JPS62502776A

JPS62502776A - 核型を生じるオペレ−タ−対話式自動化染色体分析システム

Info

Publication number: JPS62502776A
Application number: JP61502676A
Authority: JP
Inventors: レツドリー，ロバート・エス
Original assignee: ナシヨナル・バイオメデイカル・リサ−チ・フアウンデ−シヨン
Priority date: 1985-05-06
Filing date: 1986-05-02
Publication date: 1987-10-22
Also published as: EP0219544A4; EP0219544A1; US4656594A; WO1986006854A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】技術分野この発明は、核型を生じるオペレータ一対話式自動化染色体分析に関する。より特定的には、この発明は、受入れ可能な中期拡散培養の位置を確認し、かつ同定し、核型を形成し、かつ表示スクリーンもしくはプリントアウトのいずれか、または両方の上に核型を表示するように、オペレータにより利用可能なシステムに関する。

背景技術長い間、染色体分析は、非常に退屈でかつ時間のかかる手動技術を用いて行なわれた。最新技術の到来で、手動技術は、半自動化染色体分析システムの開発に道を論ったが、それでもなおもオペレータによる重要な手動の介在をさらに必要とした。

従来の染色体分析技術は、白血球を入手し、かつそれらが成長する１瓶の培養基にそれらを配置することで始まる。

成長過程において、染色体は様々な段階を通過し、かつ成る既知の化学薬品の付加が所与の中期で段階の進行を停止する。その点で、結合された染色体は動原体から広がる４個の腕からなる。正常な人には２３対の染色体がある。

第１Ａ図は、正常な人に見られる２３対の染色体の例示である。しかしながら、染色体分析技術を行なう間、最初に見られるとき、様々な染色体の対は、第１Ｂ図および第１Ｃ図で例示されるようにランダムに位置決めされる。

従来の技術に従って、染色体拡散培養は顕微鏡のスライドの上に置かれ、染色されかつ第１Ｄ図で例示されるように、各々の染色体が、長さがおよそ３ミクロンないし１０ミクロン、幅が２ミクロン、および厚さが１ミクロンである、５０ミクロンないし６０ミクロンの範囲の寸法の配列に、平らに伸ばされる。

従来の技術はそれから、手動方法を用いて見つけられるべき「良好な」中期拡散培養をめる。「良好な」中期拡散培養は、染色体が重なることなく、拡大され過ぎることなく、顕微鏡試験の視野内に適合し、かつ十分に染色するものとして規定される。一旦「良好な」中期拡散培養が得られると、核型が生じられる、すなわち、核型は拡散培養の各々の染色体が、正常な人に見られる２３対の染色体の所与の１個であるとして同定する。核型手順は、第１Ｅ図で示されるのと同様の染色体拡散培養の映像を生じる。

一旦染色体拡散培養の映像が得られると、異なる型の染色体を識別するように２段分析がおこなわれ得る、すなわち２３対の染色体が１０個のグループに分けられ得る「腕の長さの比および大きさ」技術に基づいた第１の技術、ならびに各グループの様々な染色体の対の間で識別するために利用され得る「結合」に基づいた第２の技術が行なわれ得る。後者の技術は、先行技術で周知である。

さらに染色体分析に関する情報は、「コンピュータ生物医学（Ｃｏｍｐｕｔ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）　Ｊ　、第２巻、１０７頁ないし１２８頁（１９７２年）に見られる、ロバート・ニス・レッドリー（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｓ、　Ｌｅｄｌｅｙ）他による「染色体分析概論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　）　Ｊを参照して得られる。染色体の自動化分析のための、より早い時期のシステムは、エイチ・エイ・ラブズ（Ｈ，Ａ、　Ｌｕｂｓ）およびアール・ニス・レツドリー（Ｒ，Ｓ、　Ｌｅｄｌｅｙ）による「区別的に染色された人間の染色体の自動化分析（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆＤｉｆｒｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ　５ｔａｉｎｅｄ　ｔ（ｕｍａｎ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ）　Ｊ、「ノーベル２３：染色体同定（Ｎｏｂｅｌ　２３：　ＣｈｒｏｌＩｌｏｓｏｍｅＩｄｅｎｔｊｆｉｃａｔｉｏｎ）　Ｊ　、６１頁ないし７６頁（１９７３年）、およびトーマス・ジエイ・ゴラブ（Ｔｈｏｍａｓ　Ｊ、　Ｇｏｌａｂ　）によるｒＭＡＣＤＡＣ−一　安価でかつ完全な生物医学的入力表示システム（ＭＡＣＤＡＣ−−Ａｎ　１ｎｅｘｐｅｎｓｉｖｅ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｂｌｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｉｎｐｕｔ　Ｄｉｓｐｌａｙ　Ｓｙｓｔｅｍ　）　Ｊ　、第２３ＡＣＥＭＢ　（２３ｒｄ　ＡＣＥＭＢ）　、ワシントン・ヒルトン・ホテル、ワシントン　Ｄ、Ｃ，（１９７０年１１月１５日ないし１９日）に開示される。さらに他の、より早い時期のシステムおよび背景の情報は、以下の米国特許に開示される、すなわち米国特許第３，８３３，７９６号、第３，９０８．０７８号、第４，０５４，７８２号、第４，１２２゜５１８号、および第４，２１０，４１９号に開示される。

発明の開示この発明は、核型を生じるオペレータ対話式自動化染色体分析システムに関し、かつより特定的には受入れ可能な中期拡散培養の位置を確認し、かつ同定し、核型を形成し、かつテレビジョン（ＴＶ）表示スクリーンもしくはプリントアウトのいずれか、または両方の上に核型を表示するように、オペレータにより利用され得るシステムに関する。

特に、この発明のシステムは以下の要素を含む、すなわち機械化された顕微鏡段階を制御し、中期の位置および等級を決定するように中期検出器電流出力を分析し、モニタ上に患者同定子を表示し、染色体拡散培養を再位置確認しし、かつ表示し、核型を形成しかつそれを表示し、かつそのハードコピーをプリントする前に核型を対話式に修正するための、ビデオインタフェイスを含むコンピュータ、染色体拡散培養の顕微鏡の検視を手動でまたは自動的に制御するための機械化された顕微鏡段階、顕微鏡および閉回路ＴＶ左カメラ配列、中期検出を示す出力を生じる中期検出器、テレビジョンモニタおよび関連の制御回路、ならびにハードコピー出力を生じるための写真プリンタを含む。

それゆえに、この発明の目的は、核型を生じるオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

この発明のさらに他の目的は、ビデオインクフェイスを含むコンピュータシステムが染色体拡散培養を試験し、再位置確認しかつ表示するための機械化された顕微鏡段階を制御するオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

この発明のさらに他の目的は、中期の位置および等級を決定するように中期検出器出力を分析するコンピュータシステムを有するオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

この発明のさらに他の目的は、核型を形成しかつそれを表示するコンピュータシステムを有し、またその／）−トコピーをプリントする前に核型の対話式修正の能力を与えるオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

この発明のさらに他の目的は、分析して中期の位置および等級を決定する中期検出器出力を生じるために中期検出器を有するオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

この発明のさらに他の目的は、テレビジョンモニタ上に核型を表示し、かつ核型のハードコピーをプリントする能力を有するオペレータ一対話式自動化染色体分析システムを提供することである。

以下で述べられる上記のおよび他の目的、ならびにこの発明の性質は、以下の説明、添付の請求の範囲、および添付の図面を参照することにより、より明らかに理解されるであろう。

図面の簡単な説明第１Ａ図は、正常な人に見られる２３対の染色体の例示第１Ｂ図および第１Ｃ図は、染色体拡散培養に最初に見られるとき、染色体の対のランダムな位置決めの例示である。

第１Ｄ図は、染色体の例示である。

第１Ｅ図は、２３対の染色体が同定される核型の例示である。

第２図は、この発明のシステムのブロック図である。

第３図は、第２図のコンピュータシステムのブロック図である。

第４図は、第２図の機械化された顕微鏡システムのブロック図である。

第５Ａ図は、第２図の中期検出器のブロック図である。

第５Ｂ図ないし第５Ｅ図は、第５Ａ図の中期検出器回路の論理図である。

第６図は、第２図の顕微鏡およびＴＶカメラのブロック図である。

第７図は、第２図のモニタのブロック図である。

第８図は、第２図のコンピュータシステムにより行なわれる動作の一般的なフローチャートである。

第９図は、第２図のコンピュータシステムにより行なわれる動作の一般的なフローチャートである。

第１０図、第１１図および第１２図は、第２図のコンピュータシステムにより行なわれる、より詳細な動作のフローチャートである。

この発明を実施するための最良のモードさて、上記のようにこの発明のシステムのブロック図である第２図を参照し、かつ第３図ないし第８図をさらに参照して、この発明がより十分に述べられる。

第２図で見られるように、この発明のシステムはコンピュータシステム２０、機械化された顕微鏡システム２２、顕微鏡およびＴＶ左カメラ４、モニタ２６、写真プリンタ２８、および中期検出器３０を含む。

さて第２図ないし第８図を参照して、システムの動作が述べられる。一旦染色体サンプルが得られ、スライド上に置かれ、染色されかつ配列内に平らに伸ばされると、スライドは機械化された顕微鏡システム２２（第２図）における機械化された段階７０（第４図）に置かれる。スライドはそれから、プログラム制御の下でコンピュータシステム２０により発生された駆動出力信号３２により、顕微鏡およびＴＶ左カメラ４に関する段階７０上で移動される。

良好な中期拡散培養が顕微鏡およびＴＶ左カメラ４の下で（光学径路３６を介して）見えてくるとき、良好な中期拡散培養の存在は、（光学経路４４を介して顕微鏡およびＴＶ左カメラ４に接続された）中期検出器３ｏにより検出され、かつコンピュータシステム２ｏが出力４６の発生を介して中Ｍ検出器３０により通知される。この点で、対話式モードで動作するコンピュータシステム２ｏは、中期拡散培養の検出のオペレータに通知し、かつ（顕微鏡およびＴＶ左カメラ４の出力３８を介して）モニタ２６上に中期拡散培養を表示する。この態様で、オペレータは、その品質に基づいた「良好な」中期拡散培養を選択する機会を与えられる。一旦この手順が中期拡散培養の各々に対して染色体スライド上で行なわれると、コンピュータシステム２０はオペレータにより選択された「良好な」中期拡散培養の場所の各々を記憶する。

後者の手順が２段階の処理で行なわれ得ることが、認識されるべきである。第】の段階は、予め定められた態様でのスライドサンプルの自動化走査に等しく、各々の中期拡散培養は中期検出器３０により検出され、かつ各々の検出された中期拡散培養の位置はコンピュータシステム２０により記憶される。第２の段階の間、段階７０は、各々の、前に検出された中期拡散培養が顕微鏡およびＴＶ左カメラ４により見えるように、再び自動化態様で各々の記憶された位置に移動され、各々の、前に検出された中期拡散培養はそれから、モニタ２６上で順にオペレータに示され、それによってオペレータは中期拡散培養を選択するかまたは選択しない機会を与えられる。

一旦コンピュータシステム２０が、オペレータにより選択された、検出された中期拡散培養の各々の位置を記憶すると、核型手順が行なわれ、それによって各々の、検出さ′れかつ選択された中期拡散培養が２３対の中期拡散培養の所与の１個として同定される。後者は、半自動化または自動化モードのいずれかで達成され得る。半自動化モードでは、各々の、前に検出されかつ選択された中期染色体が順にオペレータに示され、オペレータはそれから特定の染色体を２３対の染色体の１個であるとして同定し、従来のコンピュータコンソール制御の利用によりコンピュータ内にオペレータの同定をインプットする。自動化モードでは、各々の染色体の同定は、周知の画像処理技術に従って動作するコンピュータシステム２０により完全に行なわれる。

検出されかつ選択された中期染色体の各々が一旦同定さ定子のような他の関連の情ｆ２）がコンピュータシステム２０により、（出力３４を介して）モニタ２６上に表示され得て、かつ写真プリンタ２８により（モニタ２６の出力４８を介して）ハードコピーにプリントされ得る。この態様では、第１Ｅ図の核型に一般的に似ている映像が得られる。

当然、他の能力がこの発明のシステムにおいて提供され得る。たとえば、オペレータは、検出されかつ選択された中期染色体を配列または再配列する能力を提供され得て、それは、一旦上記の態様で後者が形成されると核型を形成する。この能力および同様に他の能力の提供は１、利用可能なプログラミング技能のレベルのみにより限定される。

第３図は、第２図のコンピュータシステムのブロック図である。そこで見られるように、コンピュータシステム２０は、コンソールを有するコンピュータ６０．ビデオインタフェイス６２、ライトベンまたはディジタル化バッド６４、およびテキストプリンタ６６を含む。

前記の２段階処理の第１の段階の間、染色体スライドは好ましくは２０Ｘ顕微鏡の下で試験され、かつ（第２図の出力３８を介して）モニタ２６上に表示される。コンピュータ６０は、出力３２を介してシステム２２における段階７０の動きを制御しく当然、もし所望であるならば他の手段が段階７０の動きを制御するように用いられ得る）、中期の位置および等級／品質を決定するように中期検出器３０の中期検出出力４６を分析し、がっ（出力３４を介して）モニタ２６上に患者同定子を表示する。

２段階手順の第２の段階の間、染色体スライドは顕微鏡およびＴＶ左カメラ４の下で検視され、好ましくは１００Ｘ検視のために設定される。前に検出された各々の染色体拡散培養は、（出力３８を介して）モニタ２６上に再位置確認されかつ表示され、各染色体拡散培養の選択または非−選択がコンピュータ６ｏの固有のメモリ（図示せず）に記録され、かつもし所望であるならば、各々の選択された中期拡散培養が、写真プリンタ２８により（出力４２または４８を介して）プリントされ得る。オペレーダによる中期拡散培養の選択に関して、オペレータは特定の中期拡散培養の選択または非−選択をコンピュータ６ｏに勧告するように、従来の態様でライトベンまたはディジタル化バッド６４を利用し得る。

上記のように、２段階処理の第２の段階を続けるために、中期拡散培養の核型およびその結果の表示がコンピュータ６０により行なわれる。このことについては、核型の対話式修正および（出力４８を介する）写真プリンタ２８による核型のプリントの能力が与えられる。

さらに第３図を参照すると、ビデオインクフェイス６２は以下の機能を行なうために従来の回路を含む、すなわち（１）出力４０を介して顕微鏡およびＴＶ左カメラ４から受取られたアナログ信号のディジタル化、（２）出力３４を介してモニタ２６に送信するための、コンピュータ６０からのディジタル信号（たとえば、患者ＩＤ）の、アナログ型への変換、および（３）必要となる他のインクフェイス能力または機能（たとえば、コンピュータ６０によるビデオメモリ６２のアドレス動作）、を行なうために従来の回路を含む。ビデオインクフェイス６２は、マサチューセッツ州つォバーンのイメージング・テクノロジー・インコーホレーテッド（Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、　Ｉｎｃ、）により製造されたビデオメモリボードＭＦＢ−５１２−８−４−ＭおよびＡ／Ｄ、Ｄ／ＡボードＭＦＢ−５１２−８−１−Ｍにより実現され得る。

第３図のプリンタ６６は、通常コンピュータ６０に相関のいかなる従来のテキストプリンタであってもよい。後者については、コンピュータ６０は、映像蓄積のための固有のディジタルメモリを宵し、大規模（１０Ｍバイト）ディスクメモリを含む（カリフォルニア州すニーベイルのモトロラ・インコーホレーテッド（Ｍｏｔｏｒｏｌａ、　Ｉｎｃ、）により製造されたＭＣ６８０００またはコスマ・システムズ・インコーホレーテッド（Ｃｏｓｍａ　Ｓｙｓｔｅｍｓ、　Ｉｎｃ、　）により製造された［ライク（１０）Ｊのような）いかなる大規模ディジタルコンピュータであってもよい。

第４図は、第２図の機械化された顕微鏡システムのブロック図である。そこで見られるように、システム２２は機械化された段階７０、および機械化された段階７０の手動制御のための手動制御７２を含む。機械化された段階７０の自動化制御は、出力３２を介してコンピュータシステム２０から与えられる。こうして、システム２２は（たとえば）Ｘ−駆動モータおよびＹ−駆動モータ、自動焦点ホルダ、段階ギヤおよびハンドボックスを含む、いかなる従来の機械化された段階および手動制御でもあり得る。たとえば、システム２２はアエロタック・インコーホレーテッド（Ａｅｒｏｔａｃｈ、　Ｉｎｃ、）により製造されたステージおよびモータＡＴ３３０３ＭＭ／６５　ＳＭＷおよびコントローラ１０に／７４００５を用いることにより実現され得る。

第５Ａ図は、第２図の中期検出器３０のブロック図である。そこで見られるように、中期検出器３０は線走査８６および中期検出器回路８８を含む。

コンピュータシステム２０による染色体拡散培養の自動化検出に関して、染色体拡散培養が存在しているかしていないかを決定するだめの、「被覆」技術として知られている周知の技術があることが理解されるべきである。この「被覆」技術は、「コンピュータ生物医学（Ｃｏｍｐｕｔ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、）　Ｊ　、第２巻、１０７頁ないし１２８頁（１９７２年）、ロバート・ニス・レッドリー（Ｒｏｂｅｒｔ　Ｓ、　Ｌｅｄｌｅｙ）他による、前記の論文［染色体分析概論（Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ　Ａｎａｌｙｓｉｓ　）　Ｊで述べられる　−一　第５Ａ図を参照されたい。この発明は、第５Ａ図の線走査８６および中期検出器回路８８を用いて染色体拡散培養の自動化検出を達成する際に、そこで述べられる理論的原理を利用する。

後者については、一旦染色体拡散培養の視野（４００ミクロンの視野）が得られると、それは中期検出器３０内に含まれる線走査８６の１０２４個の要素上に投射される。

それから、プログラム制御の下でコンピュータシステム２０は、動きの方向にかかる染色体拡散培養の輪郭を得るために線走査８６の線配列に対して垂直な方向にスライドを動かすように段階７０を駆動する。以下でより詳細に見られるように、「被覆」として規定される、そこから生じる一連の電気パルスは、染色体拡散培養が存在することを示す。

この態様で、中期検出器回路８８は、コンピュータ２゜に関連して、染色体拡散培養を検出するだけでなく染色体拡散培養がどこで始まりかつ終わるのがを決定し得る。また、コンピュータシステム２ｏはプログラム制御の下で、（拡散培養がないことを示す）見せがけの「被覆」が存在するかどうか、または（拡散培養の存在を示す）「被覆」の収集が存在するがどぅがを決定するように、直列の出力４６を処理する。

特別なプログラミングにより、通常の当業者のプログラマの技能の範囲内でコンピュータシステム２ｏは優れているか、良好であるか、がなり良いかなどにより「被覆」に等級をつける能力もまた与えられ得る。

第５Ａ図を参照すると、動作において、より特定であるために、線走査８６は走査のラインに沿った各点での目的物の有無を検出するように顕微鏡およびＴＶ左カメラ４の光学出力４４に興味のある視野またはラインを走査する、たとえば所与の点での目的物の存在により低電圧（おおよそ０ボルト）の発生を生じ、また所与の点での目的物の不在により正の電圧（おおよそ１ボルト）の発生を生じる。

このようにして、線走査８６は中期検出器回路８８により処理するのに適するアナログ信号を生じる。例として、線走査８６は、フェアチャイルド・カメラ・アンド・インスツルメント・コーポレーション（Ｆａｌｒｃｈｉｌｄ　Ｃａｍｅｒａ　ａｎｄ　１ｎｓｔｒｕｍｅｎｔ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　）により製造されたラインー走査カメラ、モデルＳＳＤ／３００を用いて実現され得る。

第５Ｂ図は、第５Ａ図の中期検出器回路８８の検出部分８８ａの論理図である。

そこで見られるように、部分８８ａは、弁別装置８８０、ＡＮＤゲート８８２、遅延段階８８４および８８６、一致ゲート８８８、ＡＮＤゲート８９０、およびワン−ショット装置８９２を含む。

動作において、弁別装置８８０は線走査８６からの入力を受取り（第５Ａ図）、かつ従来の態様で検出することにより目的物（染色体拡散培養）が見えるとき、その点でのスポットの電圧レベルが部分のしきい値よりも大きいかまたは小さいかを決定する。電圧レベルがしきい値未満である（すなわち、０ボルトに等しく、考慮されるべきスポットに存在する目的物を介する光の経路がないことを示す）とき、弁別装置８８０はＡＮＤゲート８８２に論理「１」の出力を与える。逆に、電圧レベルがしきい値を越える（すなわち、１ボルトに等しく、スポットを介する光の経路を示す）とき、論理「０」の出力が与えられる。

（第２図のコンピュータシステム２０からの）入力ＥＮＡＢＬＥにより可能化されるＡＮＤゲート８８２は、弁別装置８８０の出力を遅延段階８８４に通過させる。弁別装置８８０が、さらに２つのスポットで順に動作する時、対応する出力は、ＡＮＤゲート８８２を介して遅延段階８８４およびゲー１−８８８（第５Ｃ図の上部入力）に与えられ、前の（第１の）弁別装置出力は遅延段階８８６にシフトされる。こうして、一旦第３のシーケンシャルな弁別装置出力が通過されると、遅延段階８８４および８８６における前の弁別装置出力の遅延によりそれぞれ、一致ゲート８８８が３個のシーケンシャルな弁別装置出力を並列にかつ同時に受取る。

入力ＥＮＡＢＬＥが走査のライン上のスポットの所望のサンプリング速度に対応する周波数で発生することが理解されるべきである。遅延要素８８４および８８６の遅延が、走査のラインで分けられたスポットを予め定められた距離だけサンプリングするように設定されていることもまた理解されるべきである。こうして、弁別装置８８０が「０」および「１」のシーケンシャルなディジタル出力を与えるとき、ＥＮＡＢＬＥにより可能化されるＡＮＤゲート８８２は、たとえば、以下のディジタル出力（右から左へ読出す）、すなわち００００１１１１００００を与える。要素８８４および８８６の結合された遅延に等しい期間の後、一致ゲート８８８は（ディジタル出力００００１１１１００００の下線を施されたビットから得られた）００１人力を受取る。その後の期間の後、ＥＮＡＢＬＥのサンプリング速度に対応して、０１１人力がゲート８８８に与えられる。後の入力は０１０．０１０．１１０および１００である。

一致ゲート８８８が０１０人力を検出するように設計され、しきい値レベルを越えないスポットにより側面に位置された、しきい値レベルを越えるスポットが検出されることを示す。こうして、一致ゲート８８８の出力は、パターン０１０が生じ、染色体拡散培養の存在を示すとき、（上記の例において）それら２つの段階の間論理「１」であり、そうでなければゲート８８８は論理「０」の出力を有する。

一致・ゲート８８８の出力は、第２図のコンピュータシステム２０からのＣＬＯＣＫ入力により可能化され、かつ第５Ａ図の線走査８６からのＸＦＬＹＢＡＣＫ入力の反転によりさらに可能化されるように、ＡＮＤゲート８９０を介してワン −ショット装置８９２に通過される（すなわち、Ａ、　Ｎ　Ｄゲート８９０は線走査のＸ−フライバック期間に対応しない期間のみ作用する）。周知のように、ワン−ショット装置８９２は、論理「１」の入力を受取った後予め定められた期間、論理「１」の出力を発生する。

第５Ｂ図の検出処理が行なわれる時、検出された目的物のカウントがなされる。

しかしながら、各々の０１０パターンは、（上記の例でのように）それが特定の染色体拡散培養に対して数回生じる可能性があるので、目的物としてカウントされ得ないことが認識されるべきである。それゆえ、第５Ｃ図で示される幅カウンタ配列が用いられる。第５Ｃ図の幅カウンタ配列８８ｂは、幅カウンタ９１０と組合わされたＡＮＤゲート９０２．９０４および９０６、ならびにＯＲゲート９０８を含むことがわかる。

動作において、目的物カウントがまず、第５Ｂ図の回路８８ａによりなされ、それが対応するＺ出力を生じた後、幅カウンタ９１０は、ＡＮＤゲート９０２へのＦＵＬＬＣＯＵＮＴおよびＺ入力により可能化され、かつＡＮＤゲート９０４およびＯＲゲート９０８により搬送される「１」までカウントする。カウント動作は、ＯＲゲート９０８を介して搬送される、ＦＵＬＬ　Ｃ０ＵＮＴの反転およびＡＮＤゲート９０６へのＣＬＯＣＫ人力によるカウンタ９１０の可能化により続く。このようにして、一旦目的物が最初に検出されと、入力Ｚは出力Ｗとして通過されるが、そのとき人力Ｚは、カウンタ９１０がその「フルカウント」にカウントするまで、ＦＵＬＬ　Ｃ０ＵＮＴの反転によりＡＮＤゲート９０２を介する経路から阻止され、かつこうしてカウンタ９１０がそのカウントを完了するまで他の目的物は得点され得ない。この態様で、％ｆ５Ｂ図の回路により検出される目的物は、一般的に（以下で述べられるべき）第５Ｅ図の配列により一度だけカウントされる。

第５Ｄ図は、第５Ａ図の中期検出器回路８８の部分８８Ｃを構成する全被覆幅測定回路を規定する論理図である。

そこで見られるように、部分８８ｃは、ＡＮＤゲート９１２．９１６．９２２．９２４および９２８、被覆カウンタ９１４、検出フリップ−フロップ９１８、Ｊ −にフリップ−フロップ９２０、および開始または終了フリップ−フロップ９２６を含む。

この配列の目的は、単一の染色体拡散培養を構成するようにともに充分に接近する、検出された目的物上に「被覆」を保持することである。こうして、部分８８ａのＺ出力により示されるように（第５Ｂ図）、染色体が検出されるとき、被覆カウンタ９１４はリセットされかつ開始され、かつ被覆が「アップコする。もしカウンタ９１４が駆動する前に他の染色体が検出されるならば、カウンタ９１４は最初の状態からカウントするのを再開するように再びリセットされ、かつこのようにして、被覆はともに充分に接近するすべての染色体上で「アップ」を維持される。染色体の最初の検出は検出フリップ−フロップ９１８を「オン」にするが、もし他の染色体が検出される前に被覆カウンタ９１４が駆動するならば、検出フリップ−フロップ９１８はＡＮＤゲート９１６を介して「オフ」にされる。

各被覆は、「開始」および「終了」を特徴とする。被覆の初めで、検出フリップ −フロップ９１８はオンにされ、かツコれは、出力５ＴＡＲＴ　Ｃ０ＶＥＲがＡＮＤゲート９２２により与えられるようにフリップ−フロップ９２０のリセットを生じる。逆に、被覆が終了されるとき、検出フリップ−フロップ９１８はオフにされ、かつこれは、出力ＡＮＤ　Ｃ０ＶＥＲがＡ、　Ｎ　Ｄゲート９２４により与えられるようにフリップ−フロップ９２０のセットを生じる。

後者の出力、５ＴＡＲＴ　Ｃ０ＶＥＲおよびＥＮＤ　Ｃ０ＶＥＲは、フリップ− フロップ９２６をそれぞれセットおよびリセットするのに用いられる。フリップ −フロップ９２６の状態は、コンピュータ２０からのＲＥＡＤ　５ＴＡＴＥ入力により可能化されるように、ＡＮＤゲート９２８を介してコンピュータ２Ｇ（第２図）に与えられる。

この態様で、適当なタイミングによりコンピュータ２０は被覆の「開始」および被覆の「終了」の座標を決定する。

フレームまたはストリップが完全に走査されるとき、コンピュータ２０はそのとき、その特定のフレームまたはストリップに対する被覆の収集を見て染色体拡散培養の位置を決定し、後者の動作は単に、当業者による、コンピュータ２０の適当なプログラミングの機能であるにすぎない。

第５Ｅ図は、第５Ａ図の中期検出器回路８８の目的物−カウント動作部分８８ｄの論理図である。そこで見られるように、部分８８ｄは、カウンタ９３２およびＡＮＤゲート９３４ないし９３７を含む。

部分８８ｄの目的は、各被覆で見られる目的物の数をカウントし、かつ第２図のコンピュータ２０にそのカウントを送ることである。この態様で、コンピュータ２０は、適当にプログラムされるとき、もし染色体拡散培養が「良好である」ならば、すなわちもし確実な染色体拡散培養を構成するために充分な目的物が「被覆される」ならば、評価することが可能である。一般に、考え方は、充分に粗野な走査がわずかに３個または４個の被覆での染色体拡散培養を交差させるようになされることである。分離された目的物は、あまりに小さすぎる被覆を有する。

こうして、染色体拡散培養の位置は視野の迅速な走査により検出され得る。

動作において、検出された各目的物は第５Ｃ図の部分８８ｂから出力Ｗを発生し、かつ連続する出力Ｗはカウンタ９３２でカウントされる。第２図のコンピュータシステム２０による指令で、入力指令５ＥＮＤ　Ｃ０ＵＮＴを介して、ゲート９３４ないし９３７はカウンタ９３２の内容をコンピュータシステム２０に伝送するように可能化される。

４ビツトのカウンタ出力が第５Ｅ図で示されるが、いかなるマルチビットのカウンタおよびカウンタ出力が用いられてもよい。

第６図は、第２図の顕微鏡およびＴＶ左カメラブロック図であり、かつ顕微鏡７４、テレビジョンカメラ７６および光学スイッチ７７を含むことがわかる。顕微鏡７４は、多数の目的パワーセット能力を有する（たとえば、代わりに２０Ｘまたは１００Ｘパワーセツトにセ・ソト可能な）いかなる従来の顕微鏡であってもよい。顕微鏡７４への入力ライン３６は、顕微鏡７４への光学入力を例示し、またテレビジョンカメラ７６への出力ライン７５は、そこへの光学経路を表わす。

テレビジョンカメラ７６は、従来のモニタ２６へアナログビデオ出力３８を（第２図）、またはコンピュータシステム２０　（特定的には第３図のビデオインクフェイス６２）へアナログビデオ出力４０を与える、いかなる従来のテレビジョンカメラであってもよい。

光学比カフ３もまた、顕微鏡７４から光学スイ・ソチ７７に与えられることが注目されるべきである。スイッチ７７は、写真プリンタ２８への直接的光学通路４２、または中期検出器３０（特定的には第５図の線走査８６）への代わりの線走査光学通路４４を与える。スイッチ７７は、いかなる従来の光学スイッチ（たとえば、ニューシャーシー州バーリントンのニドマント・サイエンティフィック・カンパ＝　−（ｔ’：ｄｍｕｎｄ　５ｃｉｅｒ＋ｔｉＮｃ　Ｃｏｍｐａｎｙ）により製造されたビームスプリッタＮｏ、５７８）によっても実現され得る。

第７図は、第２図のモニタのブロック図である。モニタ２６は、アナログ人力サ７８および従来のテレビジョンモニタ８０を含むことがわかる。動作の第１のモード（顕微鏡スライドの最初の試験）では、ミキサ７８はコンピュータシステム２０（第３図のビデオインクフェイス６２）からのアナログ人力３４を受取り、好ましくは患者１０情報に対応し、かつまた顕微鏡およびＴＶ左カメラ４（特定的には第６図のテレビジョンカメラ７６）のビデオ出力３８を受取る。ミキサ７８は、コンピュータシステム２０からの患者固定子情報をテレビジョンカメラ７６からのビデオ情報と混合するように働き、テレビジョンモニタ８０に、結合されたビデオ出力を与える。モニタ８０は、ビデオ信号を表示するだめの任意の従来のテレビジョンモニタである。さらに、モニタ８０は、もしハードコピーが所望されるならば、第２図の写真プリンタ２８にビデオ出力４８を与える能力を有する。

動作の第２のモード（核型の後の表示）では、ミキサ７８は、モニタ４８上の表示のための核型および患者固定子情報の組合わせからなる（コンピュータシステム２４における）ビデオインタフェイス６２からアナログビデオ信号を受取る。

このモードでは、入力３４を介して受取られたアナログビデオ信号は混合されないが、むしろそれはモニタ８０へ通過される。

第８図は、写真プリンタ２８のブロック図であり、かつ（いかなる従来のモニタ装置によっても実現される）スレーブモニタ８２および（いかなる従来のプリンタユニットによっても実現される）写真プリンタユニット８４を含むことがわかる。写真プリンタユニット８４は、出力４８およびスレーブモニタ８２を介して搬送されるモニタ２６のビデオ表示、または顕微鏡およびＴＶ左カメラ４の直接的光学出力４２のいずれかの表示をハードコピーでプリントすることができる。

写真プリンタ二二ッ）・８４は、たとえばニューヨーク州ニューヨークの４７番街ダークルームセンター（ｔｈｅ　４７ｔｈ　５ｔｒｅｅｔ　Ｄａｒｋｒｏｏｍ　Ｃｅｎｔｅｒ）により製造された「４７番街写真速度プリンタ」のような自動プリントプロセッサにより実現される。

第９図は、上記のような核型の生産を含む、オペレータ一対話式自動化染色体分析を与える際にコンピュータシステム２０により行なわれる動作のフローチャートである。

第１０図は、中期の最初の位置確認を行なう際にコンピュータシステム２０により実現されるプログラムの一実施例のフローチャートである。第１１図は、中期評価を行なう際コンピュータシステム２０により実現されるコンピュータプログラムの一実施例のフローチャートである。第１２図は、コンピュータ核型動作を行なう際コンピュータシステム２０によるフローチャートである。

第９図ないし第１２図のフローチャートは自明であり、したがってそれらはここではさらに詳細には述べられない。

好ましい形式および配列は、この発明を例示する際に示されるが、詳細および配列の様々な変更が、この開示の精神および範囲を逸脱することなくなされてもよいことが明らかに理解されるべきである。

Ｆ／に、　／Ａ。

Ｆ／θ３゜ＦＩＧ、５Ｃ。

ＦＩＧ、　５Ｅ。

ＦＩＧ　６゜Ｆ／θ／ＬＦＩＧ　／２゜国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．顕微鏡スライドに配置された染色体拡散培養を見つけ、かつ核型を生じるためのオペレーター対話式自動化染色体分析システムであって、前記システムが顕微鏡スライドが染色体拡散培養の顕微鏡検視を制御するために位置決めされる、機械化された顕微鏡段階と、その間に光学通路が存在するように前記機械化された顕微鏡段階に隣接して位置決めされた顕微鏡とを含み、前記顕微鏡が染色体拡散培養を検視しかっ第１のおよび第２の光学出力を与えるために有用であり、さらに前記第１の光学出力を受取り、かっ対応するビデオ出力を生じるためのテレビジョンカメラ手段と、前記テレビジョンカメラ手段に接続され、かつ前記ビデオ出力に応答して前記染色体拡散培養のテレビジョン画像を表示するためのモニタ手段と、面接的光学通路を介して前記顕微鏡の第２の光学出力に接続され、染色体拡散培養のハードコピー表示を生じるための写真プリンタ手段と、線走査光学通路を介して前記顕微鏡の前記第２の光学出力に接続され、光学データを受取るための中期検出器手段とを含み、前記光学データが、前記染色体拡散培養の不在を示す第１の論理状態および前記染色体拡散培養の存在を示す第２の論理状態を有するディジタルデータに変換され、前記中期検出器手段が染色体拡散培養の範囲内で確実な中期拡散培養を検出するように前記ディジタルデータを処理し、さらに前記中期検出器手段に接続されかつ対話式モードで動作可能であり、確実な中期拡散培養の検出をオペレータに通知するためのコンピュータ手段を含み、前記コンピュータ手段がさらに、人間に自然に生じる中期拡散培養の予め定められた順序に対応する順序ですべての検出された確実な中期拡散培養を配列するために動作可能であり、前記モニタ手段が、前記コンピュータ手段からの指令に応答して、前記コンピュータ手段により配列された前記検出された確実な中期拡散培養を表示し、それによって前記核型を生じるために動作可能である、オペレーター対話式自動化染色体分析システム。
２．前記中期検出器手段が、前記光学データをディジタルデータに変換するためのディジタイザを含む、請求の範囲第１項に記載のシステム。
３．前記ディジタイザが線走査を含む、請求の範囲第２項に記載のシステム。
４．前記第１の論理状態が論理「０」を含み、かつ前記第２の論理状態が論理「１」を含む、請求の範囲第１項に記載のシステム。
５．前記受取られた光学データが予め定められたしきい値を超えるとき検出し、かっ対応する第１の出力を与え、かつ前記受取られた光学データが予め定められたしきい値未満であるとき検出し、かつ対応する第２の出力を与えるための弁別装置を前記中期検出器手段が含む、請求の範囲第１項に記載のシステム。
６．前記受取られた光学データが複数個の、シーケンシャルに受取られた光学データを含み、前記弁別装置が第１の、第２のおよび第３の弁別装置出力をそれぞれ生じるために第１の、第２のおよび第３の光学データを処理し、前記中期検出器手段がさらに、第１の遅延時間だけ前記第１の弁別装置出力を遅延するための第１の遅延回路、第１の遅延時間未満の第２の遅延時間だけ前記第２の弁別装置出力を遅延するための第２の遅延回路、ならびに前記第１の遅延回路により遅延される前記第１の弁別装置出力、前記第２の遅延回路により遅延される前記第２の弁別装置出力、および前記第３の弁別装置出力を同時に受取るための一致ゲートを含む、請求の範囲第５項に記載のシステム。
７．前記第１のおよび第３の弁別装置出力が、前記予め定められたしきい値よりも大きい、受取られた光学データを同時に示すとき、前記第２の弁別装置出力が前記予め定められたしきい値未満の受取られた光学データを示すことを前記一致ゲートが決定し、それゆえに前記一致ゲートが検出出力を与える、請求の範囲第６項に記載のシステム。
８．前記中期検出器手段がさらに、前記検出出力に応答して、予め定められたカウント値までカウントするための幅カウント回路を含み、前記幅カウント回路が、前記予め定められたカウント値が到達されるまでいかなる他の検出出力も抑制する、請求の範囲第７項に記載のシステム。
９．前記中期検出器手段がさらに、前記検出出力に応答して、染色体拡散培養の開始および終了の指示をそれぞれ発生し、それによって染色体拡散培養の幅の測定を得る、幅測定回路を含む、請求の範囲第７項に記載のシステム。
１０．前記幅測定回路が、前記検出出力に応答して最初のカウント状態をとり、かつクロック入力に応答してフルカウント状態までカウントするための被覆カウンタ、および前期検出器出力に応答して被覆の開始を示す第１の出力を与え、かつ前記被覆カウンタのフルカウント状態に応答して被覆の終了を示す第２の出力を与えるための検出フリップーフロップを含む、請求の範囲第９項に記載のシステム。
１１．前記中期検出器手段がさらに、前記検出出力に応答して、検出された目的物の数が確実な染色体拡散培養を構成するのに充分であるかどうかを決定するように染色体拡散培養の走査の間検出された目的物の数をカウントするためのカウント回路を含む、請求の範囲第７項に記載のシステム。
１２．染色体拡散培養の前記ハードコピー表示を生じるために前記写真プリンタ手段を可能化するように、前記モニタ手段が光学通路を介して前記写真プリンタ手段に接続される、請求の範囲第１項に記載のシステム。
１３．前記コンピュータ手段が、そこからビデオ信号を受取るための前記テレビジョンカメラ手段に接続され、前記コンピュータ手段が、前記ビデオ信号をディジタル信号に変換しかつディジタル信号をストアするためのビデオインタフェイスを含む、請求の範囲第１項に記載のシステム。
１４．前記コンピュータ手段が、そこに接続されたインタフェイス回路およびコンピュータを含み、前記インタフェイス回路が前記コンピュータから受取られたディジタル信号をアナログ信号に変換し、かっ前記アナログ信号を前記モニタ手段に送り、それに応答して前記モニタ手段が前期検出された確実な中期拡散培養を表示する、請求の範囲第１項に記載のシステム。核型を生じるオベレーター対話式自動化染色体分折システム発明の詳細な説明