JPS6246523B2 - - Google Patents

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JPS6246523B2
JPS6246523B2 JP57180052A JP18005282A JPS6246523B2 JP S6246523 B2 JPS6246523 B2 JP S6246523B2 JP 57180052 A JP57180052 A JP 57180052A JP 18005282 A JP18005282 A JP 18005282A JP S6246523 B2 JPS6246523 B2 JP S6246523B2
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JP
Japan
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pyrimidine
carboxylic acid
pyrido
active ingredient
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JP57180052A
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JPS5877816A (ja
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Guroe Kurausu
Yoahimu Tsuairaa Hansu
Georuku Metsutsugaa Kaaru
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Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
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Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPS5877816A publication Critical patent/JPS5877816A/ja
Publication of JPS6246523B2 publication Critical patent/JPS6246523B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規な２−ピペラジニル−８−シクロ
プロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリ
ド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸化
合物を有効成分として含有する抗菌剤に関するも
のである。 ２−アミノ−８−エチル−５−オキソ−５，８
−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボン酸が抗バクテリア（anti
bacterial）特性を有することは既に報告されてい
る［Eur.J.Med.Chem.9，591〜596（1974）］。 本発明によれば、一般式 式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表
わす、 の２−ピペラジニル−８−シクロプロピル−５−
オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸又はその製薬学
的に許容しうる塩を有効成分として含有すること
を特徴とする抗菌剤が提供される。 本発明の抗菌剤は、既知のピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸よりも優れた抗
菌作用を示す。 本発明の抗菌剤の有効成分である式（）の化
合物は、 ａ 一般式 式中、X1はハロゲン原子または炭素原子数
１〜４個のアルキルメルカプトもしくはアルコ
キシ基を示す、 のピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カル
ボン酸を一般式 式中、R1は上記の意味を有する、 のアミンと反応させるか、または、 ｂ 一般式 式中、Ｒはアルキル基を示し、X11はハロゲ
ン原子を示す、 のピリド［２，３−ｄ］ピリジン−６−カルボ
ン酸エステルを、適宜酸結合剤、たとえばトリ
エチルアミンまたはピリジンの存在下に、式
（）のアミンと反応させ、次いで得られる２
−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボン酸エステルをアルカリ鹸化に付す
るか、または ｃ ２−ハロゲノ−４−（Ｎ−２−アルコキシカ
ルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピル）−アミ
ノ−ピリミジン−５−カルボン酸エステルを式
（）のアミンと反応させ、生成する化合物を
環化させ、そして得られる生成物を脱水素化お
よび鹸化するか、または ｄ ２−ハロゲノ−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エ
ステルを式（）のアミンと反応させ、そして
得られる２−アミノ−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ピ
リド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン
酸エステルを脱水素化および鹸化することによ
り製造することができる。 反応方法(c)の下記の反応式で示される。ここで
式の化合物を激しい反応条件下で式のアミン
と反応させると［２，４−ジクロ−６−メチル−
ピリミジン−５−カルボン酸エステルの２個の塩
素原子をアミン基により段階的に交換する反応条
件に関しては、Liebigs Ann.Chem.1973，1025〜
1035参照］、式（XI）の２，４−ジアミノ−ピリ
ミジンカルボン酸エステルが得られる。次いでデ
イクマン環化（Dieckmann cyclisation）、たとえ
ば臭素／トリエチルアミンによる脱水素化、およ
び鹸化により、式（）の２−アミノ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が得
られる。 反応方法(a)の過程は、たとえば、２−エチルメ
ルカプト−８−シクロプロピル−５−オキソ−
５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボン酸とＮ−メチルピペラジンと
を反応原料として使用する場合、次式で示すこと
ができる。 式（）の出発化合物は種々の方法で製造する
ことができる。 (i) ２−位置が置換されており且つ式（）を有
する４−クロロ−ピリミジン−５−カルボン酸
クロライドを式（）のβ−シクロプロピルア
ミノ−アクリル酸エステルと共にシクロアルア
シル化させて式（）のカルボン酸に対応する
エステルを生成させる。このエステルをアルカ
リ性鹸化すると式（）の所望のカルボン酸が
得られる。 この方法は、２−アルキルメルカプト−８−
シクロプロピル−５−オキソ−ピリド［２，３
−ｄ］プリミジン−６−カルボン酸の製造に対
し特に好適である。 (ii) 第２の方法は、２−位置が基X1により置換
され且つ式（）を有する４−ハロゲノ−ピリ
ミジン−５−カルボン酸エステルを出発物質と
して使用し、これを対応するアクリル酸エステ
ルとシクロプロピルアミンとの反応により容易
に得られるβ−シクロプロピルアミノ−プロピ
オン酸エステル、好ましくはメチルもしくはエ
チルエステルとほぼ選択的に反応させ、４−位
置のハロゲン原子をアミノ基で置換して式
（）の一置換生成物を生成せしめる。たとえ
ばカリウムtert.−ブタノレートまたは水素化
ナトリウムのような強塩基の存在下において、
これをデイスクマン環化により式（）のジヒ
ドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６カ
ルボン酸エステルに変換させる。 臭素もしくは塩化スルフリルおよびトリエチル
アミンもしくはピリジンを脱ハロゲン化水素化剤
（dehydrohalohenating agent）として使用すれ
ば、式（）のエステルから式（）のカルボン
酸エステルが得られ、これをアルカリにより鹸化
して式（）のカルボン酸を得ることができる。 他方、式（）の化合物における置換基X1が
ハロゲン原子を示す場合には、式（）の化合物
は好ましくは式（）のアミンにより式（）に
対応するカルボン酸エステルに変換され、次いで
このエステルをアルカリ性鹸化に付して式（）
の化合物を生成せしめる。 使用しうる希釈剤は不活性有機溶剤である。こ
れらは好ましくはトルエン、ジオキサン、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびス
ホランである。２−アルキルメルカプト−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エス
テルの代りに対応する２−ハロゲノ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エス
テルを使用する場合、好ましくは酸結合剤を添加
する。使用しうる酸結合剤は好ましくはアルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物および第３級
有機塩基たとえばトリエチルアミンおよびピリジ
ンである。 反応温度は比較的広範囲に変えることができ、
好ましくは反応は20゜〜180℃、さらに好ましく
は60゜〜140℃にて行なわれる。 反応は常圧下でまたは昇圧下でも行なうことが
できる。通常、反応は１〜100バールの圧力下、
好ましくは１〜10バールの圧力下で行なわれる。 本方法を実施する際、カルボン酸１モル当り、
好ましくは１〜４モルのアミン、さらに好ましく
は1.5〜2.5モルのアミンを使用する。 挙げうる前記式（）の新規な抗活性化合物
は、２−ピペラジノ−８−シクロプロピル−５−
オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、 ２−（４−メチルピペラジノ）−８−シクロプロ
ピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、 およびこれらの化合物の塩、アルカリ金属塩また
はアルカリ土類金属塩、特にアルカリ金属塩であ
る。 式（）の化合物は顕著な抗微生物特性を有す
る。特に、これら化合物はたとえばブドウ球菌
（staphylococci）および連鎖球菌
（streptococci）のようなグラム陽性細菌、なら
びにたとえばエツシエリヒア（Escherichia）、プ
ロテウス（Proteus）、プロビデンシア
（Providencia）、エンテロバクター
（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）お
よびシユードモナス（Pseudomonas）のような
グラム陰性細菌に対し、広範囲の制菌および殺菌
作用を示す。この病原体のリストは単なる例示と
見做すべきである。 本発明による式（）の新規化合物の改善され
た抗菌作用は、後記製造例１および２に記載した
化合物の場合に特に顕著であり、これらは２−ピ
ペラジノ−８−エチル−５−オキソ−５，８−ジ
ヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−
カルボン酸［「ピペミド酸」（pipemidic acid）］
または公知の１−エチル−７−メチル−４−ナフ
チリドン−（１，８）−３−カルボン酸［「ナリジ
クス酸」（nalidixic acid）；Ehrhart Ruschig，
Arzneimittel，Volume2：Chemotherapeutika，
Verlag Chemie，1968、第1568頁］と比較して、
たとえば大腸菌（Escherichia coli）、プロテウ
ス、クレプシエラおよびシユードモナスのような
細菌に対し、生体内および試験管内においてはる
かに優れていることが証明された。 試験管内において、下記の最少阻止濃度を測定
した［MHK測定は、寒天希釈試験におけるデン
レイー多重点−接種器（Denley−Multipoint−
Inoculator）を用いて国際標準法により行なつ
た］。
【表】 本発明の抗菌剤は、その改善された抗菌活性の
ため、人間医薬および獣医薬の両者において使用
することができ、また全身的もしくは局部的細菌
感染、特に泌尿器系疾患の予防および治療の両者
に使用することができる。本発明により、公知の
殺菌剤に対し耐性である細菌を撲滅するため新規
な殺菌剤を提供しえたことは医薬分野における進
歩である。 しかして、本発明によれば、式（）の化合物
を活性成分として、固体または液化した気体の希
釈剤との混合物として或いは表面活性剤が存在す
る場合を除いて分子量が200よりも小さい（好ま
しくは350よりも小さい）溶媒以外の液体希釈剤
との混合物として含有する製薬学的組成物が提供
される。 本発明によればさらに、式（）の化合物を活
性成分として無菌のおよび／または生理学的等張
の水溶液の形態で含有する抗菌剤組成物が提供さ
れる。 また、本発明によれば、式（）の化合物から
な 本発明によれば、式（）の化合物を含有する
錠剤［ロゼンジ（lozenge）および顆粒も含む］、
糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐
薬の形態における抗菌性剤薬剤が提供される。 本明細書において用いる「薬剤」とは、医薬投
与に適する物理的に分離した一体の部分を意味す
る。本明細書において用いる「投薬単位形態にお
ける薬剤」とは、担体との混合物としておよび／
またはエンベロブ（envelope）内に含ませた式
（）の化合物の１日当りの投薬量またはその倍
数（４倍まで）もしくは約数（１／40まで）を
各々含有する医薬投与に適する物理的に分離した
一体の部分を意味する。薬剤が１日当りの投薬量
を含むか或いはたとえば１日当りの投薬量の1/
２、1/3もしくは1/4を含むかによつて、投与する
薬剤はそれぞれ１日に１回またはたとえば２，３
もしくは４回となろう。 本発明の抗菌剤組成物はたとえば軟膏、ゲル、
塗布剤、クリーム、スプレー（エーロゾルを含
む）、ローシヨン、水性もしくは非水性希釈剤中
の活性成分の懸濁液、溶液および乳液、シロツ
プ、顆粒または粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤および丸剤に成形す
るために適合した抗菌剤粗成物（たとえば粒剤）
に用いる希釈剤としては次のものが含まれる： (a)充填剤および伸展剤、たとえば澱粉、砂糖、
マンニトールおよびケイ酸；(b)結合剤、たとえば
カルボキシルメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリ
ビニルピロリドン；(c)湿潤剤、たとえばグリセリ
ン；(d)崩壊剤たとえば寒天、炭酸カルシウムおよ
び重炭酸ナトリウム；(e)溶解遅延剤、たとえばパ
ラフイン；(f)再吸収促進剤、たとえば第四級アン
モニウム化合物；(g)表面活性剤、たとえばセチル
アルコール、グリセリンモノステアレート；(h)吸
着担体、たとえばカオリンおよびベントナイト；
(i)湿潤剤、たとえばタルク、ステアリン酸カルシ
ウムおよびステアリン酸マグネシウムならびに固
体のポリエチレングリコール。 本発明の抗菌剤組成物からつくつた錠剤、糖衣
丸、カプセル剤および丸剤には普通の被覆、エン
ベロプおよび保護基質を含させることができ、こ
れらは不透明化剤を含むことができる。それらは
活性成分のみを或いは好ましくは腸管の特定の部
分において、可能ならば長時間に亘つて放出する
ように構成することができる。被覆、エンベロプ
および保護基質はたとえば重合体物質またはロウ
からつくることができる。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種と
共にマイクロカプセル状につくることがでる。 坐薬に成形するために適する抗菌剤組成物に用
いる希釈剤は、たとえば普通の水溶性希釈剤、た
とえばポリエチレングリコールおよび脂肪（たと
えば、ココア油および高級エステル［たとえば
C14−アルコールとC16−脂肪酸とのエステル］）
またはこれらの希釈剤の混合物であることができ
る。 軟膏、塗布剤、クリームおよびゲルである抗菌
剤組成物には、たとえば普通の希釈剤、たとえば
動物性および植物性脂肪、ロウ、パラフイン、澱
粉、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチ
レングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケ
イ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。 粉剤およびスプレーである抗菌剤組成物には、
たとえば普通の希釈剤、たとえばラクトース、タ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カル
シウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質
の混合物を含ませることができる。エーロゾルス
プレーにはたとえば普通の噴射基剤たとえばクロ
ルフルオロ炭化水素を含ませることができる。 溶液および乳液である抗菌剤組成物には、たと
えば普通の希釈剤（勿論、表面活性剤が存在する
場合を除いて、分子量200以下の上記の溶媒は除
外する）、たとえば溶媒、溶解剤および乳化剤を
含ませることができる；かかる希釈剤の特定の例
は、水、エチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコ
ール、ベンジルベンゾエーテ、プロピレングリコ
ール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホ
ルムアミド、油（たとえば落花生油）、グリセリ
ン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエ
チレングリコールおよびソルビートの脂肪酸エス
テルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液および乳液は無菌に
そして適当には血液等張にすべきである。 懸濁液である製薬学的組成物には、普通の希釈
剤、たとえば水、エチルアルコール、プロピレン
グリコール、表面活性剤（たとえばエトキシル化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビツトおよびソルビタンエステル）の如き液
体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸化アル
ミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカン
トまたはこれらの混合物を含ませることができ
る。 また本発明の抗菌剤組成物には、着色剤および
保存剤ならびに芳香および風味添加物（たとえば
はつか油およびユーカリ油）および甘味剤（たと
えばサツカリン）を含ませることができる。 本発明の抗菌剤組成物は、組成物の全重量に基
いて活性成分を一般に0.1〜99.5重量％、普通に
は0.5〜95重量％含有する。 また、本発明の抗菌剤組成物および薬剤には、
式（）化合物に加えて、他の薬剤的に活性な化
合物を含ませることができる。また該組成物は式
（）の化合物の複数を含むことができる。 本発明の薬剤における希釈剤は本発明の抗菌剤
組成物について上に述べたいずれかの希釈剤であ
ることができる。かかる薬剤は単独の希釈剤とし
て分子量200よりも小さい溶媒を含むことができ
る。 本発明の薬剤を構成する分離した一体部分は一
般に、その形状または包装の理由により、医薬投
与に適合し、かつたとえば次のものであることが
できる： 錠剤（ロゼンジおよび顆粒を含む）、丸剤、糖
衣丸、カプセル剤、坐薬およびアンプル剤。これ
らの形態のあるものは活性成分を徐放性にするこ
とができる。カプセル剤の如きものは保護エンベ
ロプを含み、これは薬剤部分を物理的に分離し、
そして一体にさせる。 上記の抗菌剤組成物及び薬剤の製造は本分野に
おいて既知の方法によつて、たとえば１種もしく
はそれ以上の活性成分と１種もしくはそれ以上の
希釈剤とを混合して抗菌剤組成物（たとえば顆
粒）をつくり、次に該組成物を薬剤（たとえば錠
剤）にすることによつて行なわれる。 本発明による式（）の化合物はまた、動物飼
育、殊に肥満性（fattening）動物の飼育におけ
る成長の促進および飼料利用率の改善のため、飼
料添加物として使用することもできる。この場
合、活性化合物は好ましくは飼料および／または
飲料水を介して投与される。 本発明はさらに、たとえば動物飼育用の飼料濃
厚物を包含し、これはさらに通常のように、活性
化合物または抗菌剤組成物の他に、ビタミンおよ
び／または無機塩類を含有することもできる。し
たがつて、本発明は式（）の化合物と栄養物質
とからなる薬剤添加飼料を包含する。 以下、本発明の抗菌剤の有効成分として用いら
れる式（）の化合物の製造例を示す。 製造例 １ ２−（４−メチル−ピペラジノ）−８−シクロプ
ロピル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸［式
（）においてR1がメチル基である化合物］： Ｎ−ジメチルホルムアミド30ml中における２−
エチルメルカプト−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸2.91ｇとＮ−メチル
ピベラジン22ｇとの溶液を110℃にて2.5時間加熱
した。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールか
ら再結晶した。融点209〜210℃の２−（４−メチ
ル−ピペラジノ）−８−シクロプロピル−５−オ
キソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−６−カルボン酸2.4ｇ（理論収量の
73％）が得られた。 製造例 ２ 製造例１と同様の手順により、融点246℃（分
解）の２−ピペラジノ−８−シクロプロピル−５
−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−
ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸が得られた。 出発物質として使用される２−アルキルメルカ
プト−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，８
−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−
６−カルボン酸は２つの異なる経路により合成す
ることができる。 Ａ 上記した中間体−生成経路(i)によるもの。 Ｂ 多段階反応順序によるもの、この場合たとえ
ば出発物質として４−クロロ−２−エチルメチ
ルカプト−ピリミジン−５−カルボン酸エチル
エステルを使用する。 １ ２−エチルメルカプト−４−（Ｎ−２−エ
トキシカルボニルエチル−Ｎ−シクロプロピ
ル）−アミノ−ピリミジン−５−カルボン酸
エチルエステル［式（）においてＲ＝エチ
ルかつX1＝エチルメルカプトである化合
物］： β−シクロプロピルアミノ−プロピオン酸
エチルエステル78.5ｇとトリエチルアミン
50.5ｇとの混合物を、シクロヘキサン400ml
中の４−クロロ−２−エチルメルカプト−ピ
リミジン−５−カルボン酸エチルエステル
123ｇの溶液に対し、氷冷しながら撹拌下に
〜10℃にて急速度で滴加した。氷浴を除去す
ると温度は〜35℃まで上昇した。次いで反応
混合物を室温にて一晩放置し、水洗し、
Na2SO4で脱水しそして溶媒を減圧留去し
た。標記化合物168.1ｇが淡黄色油状物とし
て得られた。反応原料として使用したβ−シ
クロプロピルアミノ−プロピオン酸エチルエ
ステルは次のようにして製造した。 新たに蒸留したアクリル酸エチルエステル
100ｇを、−60℃に冷却した後、エタノール
150ml中のシクロプロピルアミン57ｇの−60
〜−70℃に冷却された溶液に約３時間かけて
滴加した。次いで、混合物を一晩徐々に加温
して室温となし、溶媒を減圧留去し、次いで
残留物を分留にかけた。β−シクロプロピル
アミノ−プロピオン酸エチルエステル122ｇ
が104〜110℃／22mmHgにて留出した。 ２ ２−エチルメルカプト−８−シクロプロピ
ル−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６
−カルボン酸エチルエステル［式（）にお
いてＲ＝エチルかつX1＝エチルメルカプト
である化合物］： 粗製の２−エチルメルカプト−４−（Ｎ−
２−エトキシカルボニルエチル−Ｎ−シクロ
プロピル）−アミノ−ピリミジン−５−カル
ボン酸エチルエステル168.1ｇを無水トルエ
ン600ml中に溶解させ、カリウムtert.−ブタ
レート61.5ｇを撹拌下に急速に加えた。混合
物を一晩放置し、氷酢酸35ｇと水200mlとを
加え、層を分離させ、トルエン溶液を再び水
洗した後Na2SO4で脱水しそしてトルエンを
減圧留去した。カルボン酸エステル168.1ｇ
が得られた。シクロヘキサンから再結晶した
試料は86〜89℃にて溶融する。 ３ ２−エチルカプト−８−シクロプロピル−
５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
エチルエステル［式（）においてＲ＝エチ
ルかつX1＝エチルメルカプトである化合
物］： 上記２）に従つて製造したテトラヒドロ−
ピリド−ピリミジン−６−カルボン酸エチル
エステル168.1ｇをクロロホルム400ml中に溶
解させ、クロロホルム40ml中の臭素80ｇの溶
液を氷冷しながら10〜15℃にて急速に滴加し
た。得られた混合物を次いで〜10℃にてさら
に10分間撹拌し、トリエチルアミン120ｇを
約10分間かけて加え、氷浴を除去した後、温
度を約60〜65℃に上昇させた。反応混合物を
さらに1.5時間撹拌し、冷水で２回洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去し
そして残留物をイソプロピルアルコールから
再結晶した。融点138℃の２−エチルメルカ
プト−８−シクロプロピル−５−オキソ−
５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピ
リミジン−６−カルボン酸エチルエステル
156ｇが得られた。 ４ ２−エチルメルカプト−８−シクロプロピ
ル−５−オキソ−５，８−ジヒドロ−ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
［式（）においてX1＝エチルメルカプトで
ある化合物］： 水500ml中の水酸化カリウム20ｇの溶液
を、上記３）に従つて製造されたエステル
110ｇに加えた。混合物を撹拌下に85〜95℃
で30分間加熱し、得られた溶液を室温で過
し、そして液を氷酢酸25ｇで酸性化させ
た。沈澱別し、水洗し、減圧乾燥棚中にて
塩化カルシウムで乾燥させた。228〜230℃の
融点を有しかつ後の反応に対し充分純粋であ
るピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カ
ルボン酸85.3ｇが得られた。エタノールから
再結晶した試料は235〜236℃の融点を有し
た。 融点251℃の対応する２−メチルメルカプ
ト−８−シクロプロピル−５−オキソ−５，
８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−６−カルボン酸も、同じ方法により匹
敵する収率で製造された。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式中、R1は水素原子又は低級アルキル基を表
    わす、 の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
    成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 ２ 該有効成分を、固体もしくは液化気体希釈剤
    との混合物として、または表面活性剤が存在する
    場合を除き分子量が200未満の溶媒以外の液体希
    釈剤との混合物として含有する特許請求の範囲第
    １項記載の抗菌剤。 ３ 該有効成分を無菌または生理学的等張の水溶
    液の形態で含有する特許請求の範囲第１項記載の
    抗菌剤。 ４ 0.5〜95重量％の有効成分を含有する特許請
    求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の抗菌剤。 ５ 錠剤、丸薬、糖衣丸、カプセル剤、アンプル
    剤または坐薬の形態である特許請求の範囲第１項
    記載の抗菌剤。
JP57180052A 1979-02-01 1982-10-15 抗菌剤 Granted JPS5877816A (ja)

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DE29038504 1979-02-01

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