JPS6228799B2

JPS6228799B2 -

Info

Publication number: JPS6228799B2
Application number: JP54020126A
Authority: JP
Inventors: Toshiharu Noda; Shigeo Kuzuki; Sadami Kobari; Toyozo Sakurada; Susumu Watanabe; Tetsuo Matsuda
Original assignee: Toyo Jozo KK
Current assignee: Toyo Jozo KK
Priority date: 1979-02-22
Filing date: 1979-02-22
Publication date: 1987-06-23
Also published as: JPS55113753A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は式

〔甲状腺、副甲状腺摘出ラツトの血清カルシウム上昇による方法（平行線検定法）〕

４週令のスプラグ・ドウリ系雄ラツトを用い、
甲状腺、副甲状腺摘出後、４時間目に標準品〔ウ
シPTH（１−84）140USPU／mg〕と検体の各々
の高用量と低用量を投与し、２時間後の血清カル
シウムを測定して、標準品に対する相対力価を求
める。（）内の％は測定信頼限界を示す。実施例１〔Nle・Nle〕ｈ−PTH（１−34）；Ｈ−Ser−
Val−Ser−Glu−Ile−Gln−Leu−Nle−His−
Asn−Leu−Gly−Lys−His−Leu−Asn−Ser
−Nle−Glu−Arg−Val−Glu−Trp−Leu−
Arg−Lys−Lys−Leu−Gln−Asp−Val−His
−Asn−Phe−OHの製造 BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser（Bzl）−Glu
（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−His−Asn−Leu
−Gly−Lys（Ｚ−Cl）−His−Leu−Asn−Ser
（Bzl）−Nle−Glu（−OBzl）−Arg（−Tos）−Val−
Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg（Tos）−Lys（Ｚ
−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−Asp
（OBzl）−Val−His−Asn−Phe−OBzl1.7ｇ
（0.298ｍＭ）にスカトール0.12ｇ（0.9ｍＭ）、ア
ニソール５ml、エタンジチオール0.25ml（３ｍ
Ｍ）およびジメチルスルフイド0.22ml（３ｍＭ）
を加える。これに無水弗化水素（HF）50mlを加
え、０℃で１時間撹拌後、減圧下でHFを速かに
留去する。残渣にEt₂Oを加え、生じた沈澱物を
分離する。得られた白色粉末を1N酢酸70mlに溶
解し、Et₂Oとふりまぜる。水層をDowex1（アセ
テート型、４×45cm）に通し、流出液を凍結乾燥
して粉末1.24ｇを得る。これを8M尿素溶液80ml
に溶解し、アンモニア水でPH9.5に調節した後、
セフアデツクスLH−20のカラム（4.5×134cm）
に注入し、0.1N酢酸で溶出する。溶出液を16ml
づつ分画し、活性画分（50〜61本目）を集め、凍
結乾燥して白色粉末410mgを得る。これをできるだけ少量のブタノール−ピリジン
−酢酸−水（５：３：0.1：11）の上層液に溶か
し、セフアデツクスＧ−50のカラム（30×123
cm）にチヤージし、ブタノール−ピリジン−酢酸
−水（５：３：0.1：11）の上層で溶出する。溶
出液を８mlづつ分画し、活性画分（44〜57本目）
を集め、減圧濃縮する。濃縮液に水を加え凍結乾
燥を行ない無色粉末100mgを得る。これを0.1N酢
酸に溶解し、セフアデツクスLH−20のカラム
（3.5×120cm）に注入し、0.1N酢酸で溶出する。
12.4mlずつ分画し、活性画分（24〜32本目）を集
め、凍結乾燥して無色触粉末の目的物80mgを得
る。融点220℃以上で分解〔α〕^２４ _Ｄ−67.6゜（ｃ＝0.1、0.1N酢酸） TLC；Rf₈＝0.56、Rf₉＝0.32 活性力価（測定法）；85.6USPU／mg（82.8〜
120.8％）アミノ酸分析：Asp4.29(4)、Ser2.99(3)、Glu5.22
(5)、Gly1.04(1)、Val2.60(3)、Ile0.92(1)、
Phe0.98(1)、Nle2.26(2)、Lys3.00(3)、His2.63
(3)、Arg2.09(2)、Trp0.76(1)、Leu5(5) 元素分析〔C₁₈₃H₂₉₅O₅₁N₅₅・4CH₃COOH・10H₂O
として、P₂O₅の存在下23℃で７時間減圧乾燥後
測定〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％酢酸％計算値 50.95 7.41 17.11 5.33 測定値 50.94 7.04 16.90 5.23 上記試料は乾燥条件および保存条件により酢酸
および水分含量、特に水分含量が変化し得る。上記の原料は次のようにして製造される。Ｐ（１−34P）BOC−Ser−（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−Glu（−OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−
His−Asn−Leu−Gly−Lys−（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser−（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Phe−OBzl〔37〕の製造Ｐ（33−34P）BOC−Asn−Phe−OBzl〔１〕Ｈ−Phe−OBzl・TosOH21.4ｇ、HOBT0.2ｇ
およびBOC−Asn−ONP21.2ｇをDMF50mlに溶
解し、NMMでPH７に調節後、室温で一夜撹拌す
る。反応液に水を加え生じた沈澱物を取する。
EtOH−Et₂Oより再結晶化を３回繰り返し、
〔１〕14.7ｇ（収率62.6％）を得る。融点157〜161℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−14.0（ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.31 元素分析〔C₂₅H₃₁O₆N₃として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 63.95 6.66 8.95 測定値 63.96 6.75 8.79 Ｐ（32−34P） BOC−His−Asn−Phe−OBzl
〔２〕〔１〕14.6ｇをTFA50mlに溶かし、30分間撹
拌した後、減圧下TFAを留去する。残渣にEt₂O
を加え、生じた沈澱を取する。得られた白色粉
末とHOBT5.4ｇをDMF80mlに溶かす。一方、BOC−His（Tos）OH・DCHA28.7ｇを
酢酸エチル300mlおよび0.2N硫酸と共にふりまぜ
る。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで、乾
燥後、酢酸エチルを留去して油状物を得る。これ
を上記DMF溶液に加え、冷却下WSC17.4mlを加
え、室温で一夜撹拌する。反応後、DMFを減圧
下留去し、残渣を酢酸エチルに溶かす。５％重曹
水、1N塩酸、水の順で洗浄すると、有機層がゲ
ル状となる。この有機層にEt₂Oを加え、生じた
沈澱を取する。これを酢酸エチルに溶かし、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶出溶媒；
CHCl₃−EtOH−AcOEt（５：３：５）〕により
精製して目的物14.0ｇ（収率74.5％）を得る。融点169〜173℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−17.5゜〔Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₂＝0.21、Rf₄＝0.31 Ｐ（31−34P） BOC−Val−His−Asn−Phe−
OBzl〔３〕〔２〕13.7ｇにCH₂Cl₂10mlを加え、これを
TFA80mlに加え、45分間撹拌する。反応後、減
圧下TFAを留去する。残渣にEt₂Oを加え、生じ
た沈澱を取する。この粉末をDMFに溶かした
溶液にHOBT3.6ｇおよびBOC−Val−OH5.9ｇを
加えて溶かし、冷却下WSC4.9ｇを加え、室温で
一夜撹拌する。反応液に水を加え、生じた沈澱物
を取する。EtOH−Et₂O、DMF−Et₂Oで再沈
澱を繰り返し、目的物11.06ｇ（収率69.7％）を
得る。融点157〜161℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−6.8〔Ｃ＝１、DMF）アミノ酸分析；Val1.04(1)、His0.88(1)、Asp0.88
(1)、Phe1(1) Ｐ（30−34P） BOC−Asp（OBzl）−Val−His
−Asn−Phe−OBzl〔４〕〔３〕10.6ｇをTFA50mlに溶かし、室温で35
分間撹拌する。TFAを減圧下留去し、残渣に
Et₂Oを加えた後、生じた沈澱を取する。この
粉末をDMF50mlに溶かした溶液にHOBT0.24ｇ
およびBoc−Asp（OBzl）−OSU7.9ｇを加える。
NMMでPH７に調節し、室温で３日間撹拌する。
反応後、水を加え、生じた沈澱を取する。
EtOH−Et₂Oで再沈澱を２回繰り返し、目的物
10.66ｇ（収率76.7％）を得る。融点186〜188.5℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−9.8゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₅＝0.79 元素分析〔C₄₇H₅₈O₁₁N₈・3H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.49 6.68 11.61 測定値 58.45 6.33 11.53 アミノ酸分析；Asp2.00(2)、Val0.85(1)、His0.79
(1)、Phe1(1) Ｐ（29−34P） BOC−Gln−Asp（OBzl）−Val
−His−Asn−Phe−OBzl〔５〕〔４〕10.20ｇにCH₂Cl₂10mlを加え、これを
TFA60mlに加え、室温で45分間撹拌する。反応
後、TFAを減圧留去し、残渣にEt₂Oを加えた
後、生じた沈澱を取する。得られた粉末を
DMF100mlに溶解した溶液にHOBT0.18ｇおよび
BOC−Gln−ONP4.8ｇを加えて溶かし、NMMで
PH７に調節した後、室温で一夜撹拌する。反応
後、減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、生じた沈
澱を取する。得られた粉末をEtOH−Et₂O、
DMF−Et₂Oで再沈澱し、目的物11.34ｇ（収率
97.7％）を得る。 TLC；Rf₅＝0.15 アミノ酸分析；Glu0.85(1)、Asp1.72(2)、Val0.78
(1)、His0.76(1)、Phe1(1) Ｐ（27−28P） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−
OEt〔６〕 BOC−Lys（Ｚ−Cl）−OH・TBA80.5ｇ（165
ｍＭ）をAcOEt500mlに加え、1N塩酸、水の順で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をTHF400mlに溶解した溶液に
HOBT22.96ｇ（165ｍＭ）とＨ−Leu−OEt・
Hcl32.28ｇ（165ｍＭ）を加えて溶かす。これに
冷却下WSC30.9ml（165ｍＭ）を滴下した後、室
温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られ
た油状物を酢酸エチル500mlに溶かす。５％重曹
水、水、1N塩酸、水の順で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘ
キサンを加え、生じた沈澱を取する。酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶化して目的物86.96
ｇ（収率95％）を得る。融点78.5〜79.5℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−19.22゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.63 元素分析〔C₂₇H₄₂O₇N₃Clとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.31 7.61 7.56 測定値 58.27 7.83 7.47 Ｐ（26−28P） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ
−Cl）−Leu−OEt〔７〕〔６〕55.6ｇ（100ｍＭ）にCH₂Cl₂30mlを加
え、これをTFA150mlに加え、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、得られた油状物を
Et₂O500mlに溶かし、５％重曹水、水の順に洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して
油状物を得る。一方、BOC−Lys（Ｚ−Cl）・TBA53.7ｇ（110
ｍＭ）に酢酸エチル500mlを加え、1N塩酸、水の
順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。得られた油状物にTHF150ml、
HOBT14.86ｇ（110ｍＭ）、上記で得た油状物を
加えて溶解し、これに冷却下WSC20.13ml（110
ｍＭ）を滴下した後、室温で一夜撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル500mlに溶か
す。この溶液を５％重曹水、水、1N塩酸、水の
順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
濃縮する。残渣をEt₂Oとｎ−ヘキサンで処理し
て沈澱を得る。AcOEt−Et₂O−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶化して日的物71.4ｇ（収率95.1％）を得
る。融点88.5〜90.0℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−20.1゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.34 Ｐ（25−28P） AOC−Arg（Tos）−Lys（Ｚ−
Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−OEt〔８〕〔７〕67.66ｇ（90ｍＭ）にCH₂Cl₂50mlを加
え、これをTFA200mlに加え、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、得られた油状物に
Et₂Oとｎ−ヘキサンを加える。生じた沈澱物を
取し、これをDMF200mlに溶かし、NMMでppm
７に調節する。この溶液にHOBT13.37ｇ（99ｍ
Ｍ）、AOC−Arg（Tos）−OH43.81ｇ（99ｍＭ）
を加え、これに冷却下WSC18.12mg（99ｍＭ）を
滴下した後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣に1N塩酸１を加え、析出した沈
澱を酢酸エチル600mlで抽出する。抽出液を1N塩
酸、５％重曹水、水の順で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣にEt₂Oと
ｎ−ヘキサンを加えて沈澱を得る。AcOEt−
Et₂O−ｎ−ヘキサンから再結晶化して目的物
88.91ｇ（収率85％）を得る。融点75〜85℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−14.44゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.60 元素分析〔C₅₅H₇₉O₁₃N₉SC₁₂として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.11 6.76 10.71 測定値 56.01 7.01 10.43 Ｐ（24−28） BOC−Leu−Arg（Tos）−Lys
（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−OEt

〔９〕〔８〕87.12ｇ（74ｍＭ）にCH₂Cl₂100mlを加
え、これをTFA300mlに加え、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
た後、生じた沈澱を取する。この粉末を
DMF140mlに溶かし、Et₃Nで中和する。この溶液
にBOC−Leu−OH・H₂O20.29ｇ（82ｍＭ）、
HOBT11.00ｇ（82ｍＭ）を加えて溶解し、これ
に冷却下WSC14.9mlを滴下した後、室温で一夜
撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を水２に
注入した後、生じた沈澱を取する。さらに
MeOH−Et₂O−ｎ−ヘキサンから再結晶化して
目的物89.18ｇ（収率95％）を得る。融点159.5〜160.5℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−20.64゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.52 元素分析〔C₆₀H₈₈O₁₄N₁₀SCl₂として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.46 6.95 10.95 測定値 56.15 7.23 11.17 Ｐ（23−28P） BOC−Trp−Leu−Arg（Tos）
−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−OEt
〔10〕

〔９〕88.07ｇ（69ｍＭ）にCH₂Cl₂120mlを加
え、これをTFA350mlに加え、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
た後、生じた沈澱を取する。この粉末をDMF
に溶かし、NMMで中和する。この溶液に
HOBT11.19ｇ（83ｍＭ）およびBOC−Trp−
OH25.20ｇ（83ｍＭ）を加えて溶解し、これに冷
却下WSC15.15ml（83ｍＭ）を滴下した後、室温
で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を５
％重曹水２中に注入する。生じた沈澱を水洗、
減圧乾燥する。MeOHから結晶化し、次いで
MeOH−Et₂Oから再結晶化して目的物94.43ｇ
（収率93％）を得る。融点168〜171℃ 〔α〕^２６ _Ｄ−19.58゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.46 元素分析〔C₇₁H₉₈O₁₅N₁₂SCl₂・H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.60 6.81 11.35 測定値 57.75 6.76 11.37 Ｐ（23−28P） BOC−Trp−Leu−Arg（Tos）
−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−OH・
2H₂O〔11〕〔10〕92.98ｇ（62.8ｍＭ）をEtOH800mlに溶
かし、これに1N−NaOH水溶液189ml（189ｍＭ）
を加え、室温で約１時間撹拌する。反応液に1N
−TosOH126mlを滴下して中和し、20℃以下で
EtOHを減圧下留去する。残液に冷却下1N−
TosOH63mlを加え、さらに水１を加えた後、
生じた沈澱を取する。充分に水洗後、減圧乾燥
する。EtOH−Et₂Oから再結晶化して目的物
91.26ｇ（収率99％）を得る。融点136〜142℃ 〔α〕^２６ _Ｄ−35.3゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₂＝0.64 元素分析〔C₆₉H₉₄O₁₅N₁₂SCl・2H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.36 6.72 11.43 測定値 56.39 6.58 11.10 Ｐ（23−34P） BOC−Trp−Leu−Arg（Tos）
−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−
Asp（OBzl）−Val−His−Asn−Phe−OBzl
〔12〕〔５〕10.6ｇをTFA60mlに溶かし、室温で40
分間撹拌する。反応後、TFAを減圧下留去し、
残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を取す
る。得られた粉末をDMF50mlに溶かした溶液に
HOBT1.6ｇおよび〔11〕17.2ｇを加えて溶か
し、これに冷却下WSC2.2mgを加え、室温で一夜
撹拌する。反応液に氷水を加え、生じた沈澱を
取する。DMF−EtOHで３回再沈澱を繰り返し目
的物18.60ｇを得る。融点243〜245℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−11.8゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₄＝0.23 元素分析〔C₁₁₆H₁₅₀O₂₅N₂₂SCl₂・4H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.39 6.56 12.69 測定値 57.21 6.60 12.94 Ｐ（22−34P） BOC−Glu（OBzl）−Trp−Leu
−Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）
−Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Phe−OBzl〔13〕〔12〕18.3ｇをTFA70ml、ジメチルスルフイ
ド35mlおよびエンタジチオール７mlの混合溶液に
溶かし、室温で90分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を
取する。得られた粉末をDMF80mlに溶解した溶
液にHOBT0.14ｇおよびBOC−Glu（OBzl）−
OSU4.7ｇを加え、NMMでPH７に調節した後、室
温で３日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
に氷水を加えると粘張性物質が沈澱する。水をデ
カンテーシヨンして除き、残渣をDMFに溶か
し、これにEt₂Oを加えて固化させる。生じた沈
澱を取する。再沈澱を２回繰り返して目的物
18.5ｇ（収率93.2％）を得る。融点231〜233℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−2.5゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₄＝0.63 元素分析〔C₁₂₈H₁₆₃O₂₈N₂₃SCl₂・5H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.69 6.54 12.09 測定値 57.53 6.62 11.81 Ｐ（20−21P） AOC−Arg（Tos）−Val−OMe
〔14〕 AOC−Arg（Tos）−OH44.3ｇ、Ｈ−Val−
OMe・HClおよびHOBT13.5ｇをTHF200mlに溶
かし、これに冷却下WSC18.3mlを滴下し、室温
で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチル500mlに溶かし、1N塩酸、５％重曹水、
水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮する。残渣をAcOEt−Et₂Oで再結晶を
３回繰り返し、目的物49.8ｇ（収率89.7％）を得
る。融点75.5〜80.5℃ TLC；Rf₁＝0.8 元素分析〔C₂₅H₄₁O₇N₅Sとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 54.03 7.44 12.60 測定値 54.04 7.57 12.49 Ｐ（20−21P） AOC−Arg（Tos）−Val−OH
〔15〕〔14〕22.2ｇをEtOH80mlに溶かし、これに1N
−NaOH水溶液60mlを加え、室温で45分間撹拌す
る。反応液に1N塩酸25mlを加えてPH６とし、減
圧下EtOHを留去する。残液をEt₂Oで洗浄し、
1N塩酸でPH３とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
濃縮する。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから
結晶化して目的物17.3ｇ（収率80％）を得る。融点120〜122℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−0.76゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.4 Ｐ（20−34P） AOC−Arg（Tos）−Val−Glu
（OBzl）−Trp−Leu−Arg（Tos）−Lys（Ｚ−
Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−Asp
（OBzl）−Val−His−Asn−Phe−OBzl〔16〕〔13〕18.3ｇをTFA140ml、ジメチルスルフイ
ド70mlおよびエンタジチオール７mlの混合溶液に
溶かし、室温で75分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を
取する。得られた粉末をDMF80mlに溶解した溶
液にHOBT1.9ｇおよび〔15〕6.9ｇを加えて溶解
し、これに冷却下WSC2.6mgを加え、室温で一夜
撹拌する。反応液に氷水を加え、生じた沈澱を
取する。EtOH−Et₂Oから再沈澱を２回繰り返し
て目的物15.08ｇ（収率70.8％）を得る。融点241〜243℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−3.3゜（Ｃ＝0.5、DMF） TLC；Rf₄＝0.25 元素分析〔C₁₄₇H₁₉₂O₃₂N₂₈S₂Cl₂・6H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.68 6.36 12.02 測定値 56.69 6.32 12.13 Ｐ（19−34P） BOC−Glu（OBzl）−Arg
（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg
（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−
Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−Phe−
OBzl〔17〕〔16〕15.0ｇをTFA130ml、ジメチルスルフイ
ド70mlおよびエンタジチオール７mlの混合溶液に
溶かし、室温で80分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を
取する。得られた粉末をDMF80mlに溶解した溶
液にHOBT0.07ｇおよびBOC−Glu（OBzl）−
OSU4.4ｇを加えて溶解し、NMMでPH7.5に調節
した後、室温で３日間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣に氷水を加えた後、生じた沈澱を取
する。これにエタノールを加えて沸騰するまで加
熱する。冷却後、不溶物を取する。この操作を
４回繰り返して目的物15.61ｇ（収率97.1％）を
得る。融点247〜250℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−3.6゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₄＝0.17 Ｐ（18−34P） BOC−Nle−Glu（OBzl）−Arg
（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg
（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−
Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−Phe−
CBzl〔18〕〔17〕15.4ｇをTFA110ml、ジメチルスルフイ
ド55mlおよびエンタジチオール６mlの混合溶液に
溶かし、室温で110分間撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を
取する。得られた粉末をDMF80mlに溶かした
溶液にHOBT1.3ｇおよびBOC−Nle−OH2.2ｇを
加えて溶かし、これに冷却下WSC1.8mlを加え、
NMMでPH６に調節した後、一夜撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加えた後、生じた
沈澱を取する。これをエタノールと共に加熱
し、冷却後、不溶物を取する。この操作を２回
繰り返して目的物17.05ｇを得る。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー〔溶出溶媒CHCl₃
−MeOH−AcOH（85：15：１）〕により精製し
て目的物5.38ｇを得る。融点133〜135℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−5.3゜（Ｃ＝0.4、DMF）Ｐ（16−17P） BOC−Asn−Ser（Bzl）−
OMe・H₂O〔19〕 Bull.Chem.Soc.Japan、30(9)、976（1957）に
記載の方法で得たＨ−Ser（Bzl）−OMe・
HCl9.83ｇ（40ｍＭ）をCHCl₃50mlに加え、５％
重曹水、水の順でふりまぜる。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残渣を
CH₂Cl₂60mlとDMF50mlの混液に溶解した溶液に
HOBT0.54ｇ（４ｍＭ）およびBOC−Asn−
ONP18.32ｇ（52ｍＭ）を加えて溶解し、NMMで
PH７に調節した後、一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、得られた油状物にクロロホルム400mlを
加え、５％重曹水、1N塩酸、水の順で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する．得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶媒CHCl₃−EtOH−AcOEt（５：
１：５）〕により精製して目的物14.29ｇ（収率81
％）を得る。融点104〜107℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−2.26゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₆＝0.58 元素分析〔C₂₀H₂₉O₇N₃・H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 54.41 7.08 9.52 測定値 54.72 6.85 9.37 Ｐ（15−17P） BOC−Leu−Asn−Ser（Bzl）−
OMe〔20〕〔19〕13.9ｇ（31.6ｍＭ）にCH₂Cl₂20mlを加
え、これをTFA40mlに加え、室温で30分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
た後、生じた沈澱を取する。得られた粉末を
TMF60mlとDMF30mlの混液に溶かし、Et₃Nで中
和した後、HOBT4.70ｇ（34.76ｍＭ）および
BOC−Leu−OH・H₂O8.66ｇ（34.76ｍＭ）を加
えて溶解する。これに冷却下WSC6.36ml（34.76
ｍＭ）を滴下し、室温で一夜撹拌する。反応液を
減圧濃縮し、残渣にクロロホルム300mlを加え、
５％重曹水、1N塩酸、水の順で洗浄する。無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した後、得ら
れた油状物にEt₂Oを加える。生じた沈澱を取
し、MeOH−Et₂O−ｎ−ヘキサンから再結晶化
して目的物15.50ｇ（収率92％）を得る。融点156〜159℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−15.88゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₁＝0.39 元素分析〔C₂₆H₄₈O₈N₄として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.19 7.51 10.44 測定値 58.10 7.64 10.37 Ｐ（14−17P） BOC−His（Tos）−Leu−Asn
−Ser（Bzl）−OMe〔21〕〔20〕15.03ｇ（28ｍＭ）にCH₂Cl₂30mlを加
え、これをTFA50mlに加え、室温で25分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
た後、生じた沈澱を取する。得られた粉末を
THF120mlに溶解して溶液とする。一方、BOC−His（Tos）−OH・DCHA18.20ｇ
（30.8ｍＭ）を酢酸エチル300mlに加え、1N硫
酸、水の順でふりまぜる。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた油
状物に上記のTHF溶液を加え、これに
HOBT4.16ｇ（30.8ｍＭ）を加えた後、冷却下
WSC5.64ml（30.8ｍＭ）を滴下する。室温で一夜
撹拌後、反応液を減圧濃縮する。残渣に５％重曹
水を加え、生じた沈澱を取した後、水洗、乾燥
する。MeOH−Et₂O−ｎ−ヘキサンから再結晶
化して目的物18.57ｇを得る。この生成物は溶媒系３におけるTLCでは２ス
ポツトを示す。これはHisの側鎖保護基である。
Tos基が脱離しないものが含有するからである
が、これ以上精製することなく次の反応に用い
る。 TLC；Rf₃＝0.33、0.84 Ｐ（13−17P） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−OMe〔22〕〔21〕18.19ｇにCH₂Cl₂20mlを加え、これを
TFA70mlに加え、室温で35分間撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じ
た沈澱を取する。得られた粉末をTHF100mlに
溶かして溶液となす。一方、BOC−Lys（Ｚ−Cl）−OH・TBA15.81
ｇ（32.4ｍＭ）を酢酸エチル100mlに分散し、1N
塩酸、水の順に洗浄する。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧濃縮する。得られた油
状物をTHF90mlとDMF40mlの混液に溶かし、上
記のTHF溶液に加える。これにHOBT4.38ｇ
（32.4ｍＭ）を加えた後、冷却下WSC5.93mlを
（32.4ｍＭ）を滴下し、室温で一夜撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、得られた油状物に５％重曹水
600mlを加え、生じた沈澱を取する。充分に洗
浄し、乾燥した後、MeOH−Et₂O−ｎ−ヘキサ
ンから再結晶化を繰り返して目的物22.11ｇ（収
率85％）を得る。融点203〜205℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−28.10゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₂＝0.53 元素分析〔C₄₆H₆₄O₁₂N₉Clとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.93 6.65 12.99 測定値 56.49 6.82 13.05 Ｐ（13−17P） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−er（Bzl）−NHNH₂・H₂O〔23〕〔22〕20.38ｇ（21ｍＭ）をDMF80mlに溶か
し、これにヒドラジン水和物9.7ml（200ｍＭ）を
加え、室温で２日間撹拌する。反応液を35℃以下
でDMFを減圧下留去し、残液に冷却下氷水500ml
を加える。生じた沈澱を取し、充分水洗後、乾
燥する。DMF−MeOH−Et₂O−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶化して目的物16.79ｇ（収率81％）を得
る。融点207〜213℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−29.06゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₂＝0.13 元素分析〔C₄₅H₆₄O₁₁N₁₁Cl・H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 54.68 6.73 15.59 測定値 54.86 6.73 15.60 Ｐ（13−34P） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Phe−OBzl〔24〕〔18〕4.20ｇをTFA40ml、ジメチルスルフイ
ド20ml、エンタジチオール２mlの混合溶液に溶か
し、室温で80分間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣にEt₂Oを加えた後、生じた沈澱を取
する。得られた粉末をDMF15mlに溶かし、冷却
下５％重曹水を加え、生じた沈澱を取する。充
分に水洗後、乾燥して粉末を得る。一方、〔23〕2.50ｇをDMF10mlに溶かし、これ
に−50℃に冷却下4.49N−HCl／ジオキサン溶液
4.45ml、次いで亜硝酸イソアミル0.35mlを加え
る。−20℃で20分間撹拌後、再度−50℃に冷却
し、Et₃N3.34mlを加え、これに上記で得た粉末を
DMR20mlに溶解した溶液を加える。０〜７℃で
２日間撹拌後、反応液を減圧濃縮し、残渣に氷水
を加える。生じた沈澱を取する。得られた粉末
をシリカゲルカラムクロマトグラフイー〔溶出溶
媒CHCl₃−MeOH−AcOH（85：15：１）〕によ
り精製して目的物2.36ｇ（収率45.1％）を得る。融点130〜132℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−3.7゜（Ｃ＝0.3、DMF） TLC；Rf₄＝0.55 Ｐ（10−12） BOC−Asn−Leu−Gly−OBzl
〔25〕 BOC−Leu−OH・H₂O22.22ｇ（89.5ｍＭ）、Ｈ
−Gly−OBzl・TosOH30.12ｇおよびHOBT12.11
ｇ（89.5ｍＭ）をTHR100mlに溶かし、これに冷
却下WSC16.4mlを滴下した後、室温で一夜撹拌
する。反応液を減圧濃縮して油状物を得る。これ
を酢酸エチル300mlに溶かし、５％重曹水、1N塩
酸、水で各々３回洗浄する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧濃縮して油状物33.6ｇ
（収率99％）を得る。これをCH₂Cl₂20mlに溶かし、これを冷却下
TFA100mlに加えた後、室温で30分間撹拌する。
反応液を20℃以下で減圧濃縮し、得られた油状物
をDMF80mlに溶かし、冷却下NMMで中和する。
この溶液にHOBT1.21ｇ（8.93ｍＭ）およびBOC
−Asn−ONP39.43ｇ（112ｍＭ）を加えた後、室
温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られ
た油状物を酢酸エチル500mlに溶かす。５％重曹
水で洗浄する。生じた沈澱を過し、有機層を
1N塩酸、水の順で３回洗浄する。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣にｎ−ヘキ
サンを加え、生じた沈澱を取し、先の沈澱と合
せて酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶化して
目的物33.49ｇ（収率76％）を得る。融点159〜1605℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−34.1゜（Ｃ＝１、DMF）元素分析〔C₂₄H₃₆O₇N₄として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 58.52 7.37 11.38 測定値 58.39 7.49 11.27 Ｐ（８−12） BOC−Nle−His−Asn−Leu−
Gly−OBzl〔26〕〔25〕33.49ｇ（68ｍＭ）をCH₂Cl₂20mlに懸濁
し、これを冷却下TFA100mlに加え、室温で30分
間撹拌する。反応液を20℃以下で減圧濃縮して油
状物を得る。こらにEt₂Oを加えて生成物を沈澱
させる。デカンテーシヨンでEt₂Oを除去し、こ
れにDMF100mlを加えこて溶解して溶液となす。一方、BOC−His（Tos）−OH・DCHA51.3ｇ
（87ｍＭ）を酢酸エチル400mlに懸濁し、0.1N硫
酸600ml、水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られた油状物を少量
のDMFに溶解し、上記のDMF溶液に加える。こ
れにHOBT12ｇ（87ｍＭ）を加え、冷却下
WSOC16.2ml（87ｍＭ）を滴下した後、室温で一
夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、得られた油状
物を酢酸エチル500mlに溶かした後、５％重曹
水、水で３回づつ洗浄する。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣にEt₂O
を加え、生じた沈澱を取する。MeOH−Et₂O
から再沈澱させてBOC−His−Asn−Leu−Gly−
OBzlを得る。この生成物は溶媒系１における
TLCでは２スポツトを示す。これはHisの側鎖保
護基である。Tos基が脱離しないものが含有する
からであるが、これ以上精製することなく次の反
応に用いる。上記で得た生成物37.86ｇ（53.6ｍＭ）を
CH₂Cl₃30mlに懸濁し、これを冷却下TFA150mlに
加えた後、室温で30分間撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、得られた油状物にEt₂Oを加えた後、生
じた沈澱を取する。得られた粉末をDMF100ml
に溶解した溶液BOC−Nle−OH12.39ｇ（53.6ｍ
Ｍ）およびHOBT7.24ｇ（53.6ｍＭ）を加え、こ
れに冷却下WSC9.75ml（53.6ｍＭ）を滴下した
後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、
残渣を水500mlに注ぎ、生じた沈澱を取する。
５％重曹水、水で洗浄し、乾燥後、MeOH−
Et₂Oで再沈澱して目的物31.71ｇ（収率79.5％）
を得る。この生成物は溶媒系２におけるTLCで
は２スポツトを示す。これはHisの側鎖保護基で
あるTos基が脱離しないものが含有されるからで
あるが、これ以上精製することなく、次の反応に
用いる。Ｐ（６−７） BOC−Gln−Leu−OEt〔27〕Ｈ−Leu−OEt・HCl13.1ｇ（67ｍＭ）、BOOC
−Gln−ONP24.6ｇ（67ｍＭ）およびHOBT900mg
（6.7ｍＭ）をDMF50mlに溶かし、冷却下NMMで
中和した後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチル200mlに溶かす。５％
重曹水、1N塩酸、水で各々３回づつ洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔溶出溶媒CHCl₃−EtOH−AcOEt（５：１；
５）〕により精製して目的物20.96ｇを得る。融点117.5〜118℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−25.3゜（Ｃ＝１、DMF）元素分析〔C₁₈H₃₃O₆N₃として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.79 8.58 10.85 測定値 55.97 8.91 10.91 Ｐ（５−７） BOC−Ile−Glno−Leu−OEt
〔28〕〔27〕24.0ｇ（62ｍＭ）をCH₂Cl₂20mlに溶か
し、これを冷却下TFA100mlに加え、室温で30分
間撹拌する。反応液を20℃以下で減圧濃縮し、得
られた油状物をDMF300mlに溶解した後、NMM
で中和する。この溶液にBOC−ile−OH・1/2
H₂O15ｇ（62ｍＭ）、HOBT8.4ｇ（62ｍＭ）を加
え、さらに冷却下WSC11.5ml（62ｍＭ）を滴下
した後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣を水500mlに注ぐ。生じた沈澱を取
し、乾燥後、MeOH−Et₂Oより再沈澱して目的
物27ｇ（収率87％）を得る。融点203〜206℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−26.3゜（Ｃ＝１、DMF）Ｐ（５−７） BOC−Ile−Gln−Leu−NHNH₂
〔29〕〔28〕28ｇ（56ｍＭ）をDMF400mlに溶かし、
これにヒドラジン水和物50mlを加え、室温で２日
間撹拌する。反応液を減圧下DMFを留去し、残
液を水500mlに注ぐ。生じた沈澱を取し、乾燥
後、DMF−Et₂Oから再沈澱して目的物26.4ｇ
（収率97.3％）を得る。融点239〜241℃ Ｐ（５−12） BOC−Ile−Gln−Leu−Nle−His
−Asn−Leu−Gly−OBzl〔30〕〔26〕31.71ｇ（42.69ｍＭ）をCH₂Cl₂20mlに懸
濁し、冷却下TFA150mlを加え、室温で35分間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加
えた後、生じた沈澱を取する。得られた粉末を
DMF250mlに溶かして溶液となす。一方、〔29〕24.3ｇ（50.2ｍＭ）をDMF250mlと
DMSO50mlの混液に懸濁し、−50℃に冷却下撹拌
しながら4.49N−HCl／ジオキサン溶液33.5mlお
よび亜硝酸イソアミル7.75ml（55ｍＭ）を加え
る。−20℃で20分間撹拌した後、−50℃で冷却下
Et₃N21mlを加える。得られた溶液に上記のDMF
溶液を加え、０℃で一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣を水１に注ぐ。生じた沈澱を1N
塩酸、５％重曹水、水の順で洗浄し、乾燥後、
DMF−Et₂Oから再沈澱させて目的物43.12ｇ（収
率91.6％）を得る。融点253〜255℃ （５−12）Ｈ−Ile−Gln−Leu−Nle−His−Asn
−Leu−Gly−OH〔31〕〔30〕7.0ｇ（6.38ｍＭ）にアニソール15mlを
加え、これを無水HF80mlに加え、０℃で１時間
撹拌する。反応後、HFを減圧下留去し、残渣に
Et₂Oを加えた後、生じた沈澱を取する。Et₂O
で洗浄、乾燥して粗生成物4.80ｇを得る。これを
５％酢酸100mlに溶かし、ダウエツクス１（×
２、アセテート型）のカラム（４×44cm）に通
し、流出液を集めて凍結乾燥して生成物3.98ｇを
得る。これを0.04N酢酸300mlに溶かし、CM−セ
ルロース（Whatman CM52）のカラム（40×47
cm）にチヤージし、水500mlで流した後、水から
20％酢酸各１を用いる連続濃度勾配法により溶
出する。溶出画分はFolin−Lowry発色法で検出
し、目的物3.62ｇ（収率63％）を得る。融点241℃（分解） TLC；Rf₇＝0.36 アノ酸分析；Asp1.02(1)、Gln0.96(1)、Ile0.94
(1)、Leu1.83(2)、Nle0.97(1)、His0.95(1)、Gly1
(1) Ｐ（４−12） BOC−Ilu（OBzl）−Ile−Gln−
Leu−Nle−His−Asn−Leu−Gly−OH〔32〕〔31〕11.74ｇ（12.94ｍＭ）をDMF100mlとＮ
−メチルピロリドン160mlの混液に溶かし、NMM
でPH７に調節した後、これにBOC−Glu（OBzl）
−OSU0.25ｇ（46−59ｍＭ）を４回に分けて加え
る。適時NMMでPH７に調節しながら室温で３日
間撹拌する。反応液を減圧濃縮した後、残渣に氷
水を加える。生じた沈澱を取し、充分に水洗い
し、メタノールで洗浄を繰り返した後、減圧乾燥
して目的物13.10ｇ（収率82％）を得る。融点267〜270℃ TLC；Rf₇＝0.56 元素分析〔C₅₇H₉₁O₁₆N₁₃・H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.55 7.61 14.77 測定値 55.74 7.67 14.66 アミノ酸分析；Asp1.08(1)、Glu1.97(2)、Ile1.02
(1)、Leu1.97(2)、Nle1.02(1)、His0.98(1)、Gly1
(1) Ｐ（２−３） BOC−Val−Ser（Bzl）−OMe
〔33〕Ｈ−Ser（Bzl）−OMe・HCl9.8ｇ（40ｍＭ）、
BOC−Val−OH8.7ｇおよびHOBT5.4ｇ（40ｍ
Ｍ）をTHF50mlとDMF20mlの混液に溶かし、こ
れに冷却下WSC7.4ml（40ｍＭ）を適下した後、
室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し。、残
渣をクロロホルム300mlに溶解した後、５％重曹
水、1N塩酸、水で各々３回洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣にｎ−
ヘキサンを加え、冷却する。生じた沈澱を取、
乾燥して目的物13.2ｇ（収率80.7％）を得る。融点72〜74℃、昇華性を有する。Ｐ（１−３） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−OMe〔34〕〔33〕12.66ｇ（31ｍＭ）をCH₂Cl₂20mlに溶か
し、これを冷却下TFA80mlに加えた後、室温で
20分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
Et₂Oを加えた後。生じた沈澱を取する得られ
た粉末をDMF50mlに溶かし、冷却下NMMで中和
した後、この溶液にBOC−Ser（Bzl）−OH10.06
ｇ（34.1ｍＭ）およびHOBT4.6ｇ（34.1ｍＭ）を
加える。これに冷却下WSC6.24ml（34.1ｍＭ）を
滴下した後、室温で一夜撹拌する。反応液を減圧
濃縮し、残渣に５％重曹水500mlを加えた後、生
じた沈澱を取する。充分に水洗、乾燥した後、
酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再沈澱させて目的
物17.42ｇ（収率91.5％）を得る。融点143〜146℃ 〔α〕^１９ _Ｄ12.74゜（Ｃ＝１、DMF）元素分析〔C₃₁H₄₃O₈N₃として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 63.57 7.40 7.17 測定値 63.44 7.65 7.19 Ｐ（１−３） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−NHNH₂〔35〕〔34〕16.4ｇ（28ｍＭ）をDMF100mlに溶か
し、これにヒドラジン水和物14mlを加え、室温で
一夜撹拌する。反応液を減圧下でDMFを留去
し、残渣を水500mlに注ぐ。生じた沈澱を取
し、充分に水洗、乾燥後、DMF−Et₂Oで再沈澱
させて目的物15.95ｇ（収率97.25％）を得る。融点174〜176℃ 〔α〕^１９ _Ｄ3.96゜（Ｃ＝１、DMF）元素分析〔C₃₀H₄₃O₇N₅として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 61.52 7.40 11.96 測定値 61.61 7.72 11.94 Ｐ（１−12） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）Glu（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−His
−Asn−Gly−OH〔36〕〔32〕11.60ｇ（9.32ｍＭ）をCH₂Cl₂50mlに懸
濁し、これを冷却下TFA100mlに加え、室温で50
分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
Et₂Oを加えた後、生じた沈澱を取し、減圧乾
燥する。これをＮ−メチルピロリドン120mlに溶
解した溶液となす。一方、〔35〕10.91ｇ（18.6ｍＭ）にＮ−メチル
ピロリドン30mlとDMF30mlを加えて溶解し、こ
れに−40℃に冷却下4.49N−HCl／ジオキサン溶
液16.92ml（76ｍＭ）を加え、さらに−20℃で亜
硝酸イソアミル2.75ml（20.49ｍＭ）を加え、20
分間撹拌する。次いで−40℃で冷却下Et₃Nで中
和した後、上記のＮ−メチルピロリドン溶液と
Et₃N2.61mlを加え、０℃で３日間撹拌する。反応
液を0.1N酢酸1.5に注ぎ、生じた沈澱を取し
た後、充分水洗する。沈澱物をメタノールに懸濁
し、５％重曹水を加えて洗浄し、水洗後、メタノ
ールで洗浄して目的物15.57ｇ（収率99％）を得
る。融点274〜276℃ TLC；Rf₇＝0.66 元素分析〔C₈₂H₁₂₂O₂₁N₁₆として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.34 7.32 13.34 測定値 59.06 7.51 13.26 アミノ酸分析；Asp1.08(1)、Ser1.80(2)、Glu1.98
(2)、Val1.09(1)、Ile1.02(1)、Leu1.96(2)、
Nle1.01(1)、His0.96(1)、Gly1(1) Ｐ（１−34P） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−Glu（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−
His−Asn−Leu−Gly−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Phe−OBzl〔37〕〔24〕2.3ｇおよびスカトール50mgをTFA15
ml、ジメチルスルフイド7.5mlおよびエタンジオ
ール0.75mlの混合溶液に溶かし、室温で65分間撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加
えた後、生じた沈澱を取する。得られた粉末を
DMF10mlに溶かし、これに冷却下５％重曹水を
加える。生じた沈澱を取し、充分に水洗した
後、減圧乾燥する。これをDMF80mlアミノ酸Ｎ
−メチルピロリドン40mlの混液に溶かし、これに
HOBT450mgおよび〔36〕1.28ｇを加え、さらに
WSC0.60mlを加え、35℃で一夜撹拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣に氷水を加え、生じた沈澱
を取して目的物3.41ｇを得る。実施例２〔Nle⁸・Nle¹⁸、Tyr³⁴〕ｈ−PTH（１−34）；
Ｈ−Ser−Val−Ser−Glu−Ile−Gln−Leu−
Nle−His−Asn−Leu−Gly−Lys−His−Leu
−Asn−Ser−Nle−Glu−Arg−Val−Gln−
Trp−Leu−Arg−Lys−Leu−Gln−Asp−Val
−His−Asn−Tyr−OHの製造 BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser（Bzl）−Glu
（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−His−ASn−Leu
−Gly−Lys（Ｚ−Cl）−His−Leu−Asn−Ser
（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−Arg（Tos）−Val−
Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg（Tos）−Lys（Ｚ
−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−Asp
（OBzl）−Val−His−Aan−Tyr−（Bzl−Cl₂）−
OBzl5.9ｇにスカトール31mg、アニソール６ml、
ジメチルスルフイド0.62mlおよびエタンジチオー
ル0.94mlを加える。これに無水HF70mlを加え、
０℃で１時間撹拌する。反応液を減圧下でHFを
速やかに留去する。残渣にEt₂Oを加え、生じた
沈澱を取する。得られた白色粉末を3N酢酸100
mlに溶かし、同量の酢酸エチルとふりまぜる。水
層をDowex−１（アセテート型）のカラム（3.0
×40cm）に通し、流出液を凍結乾燥して粉末4.47
ｇを得る。これを8M尿素水溶液50mlに溶かし、
アンモニア水でPH9.5に調節した後、室温で30分
間放置する。次いで、れをセフアデツクスLH−
20のカラム（4.5×133cm）にチヤージし、0.1N酢
酸で溶出する。溶出液を14.5mlづつ分画し、活性
画分（52〜70本目）を進め、凍結乾燥して白色粉
末2.86ｇを得る。これをできるだけ少量のブタノール−ピリジン
−酢酸．水（５：３：0.1：11）の上層液に溶か
し、セフアデツクスＧ−50のカラム（2.8×120
cm）にチヤージし、ブタノール−ピリジン−酢酸
−水（５：３：0.1：11）の上層液で溶出する。
溶出液を８mlづつ分画し、活性画分（43〜68本
目）を集め、減圧乾固する。得られた白色粉末を
できるだけ少量の0.1N酢酸に溶かし、セフアデ
ツクスLH−20のカラム（3.0×90cm）にチヤージ
し、0.1N酢酸で溶出する。溶出液を８mlづつ分
画し、活性区分（37〜43本目）の画分を集め、凍
結乾燥して白色粉末の目的物を得る。融点240℃℃以上で分解〔α〕_D−63.1（Ｃ＝0.10、0.1N酢酸） TLC；Rf₈＝0.56、Rf₉＝0.32 活性力価（測定法）；98.8USPU／mg（84.7〜
118.0％）アミノ酸分析；Asp4.05(4)、Ser2.76(3)、Glu5.15
(5)、Gly0.92(1)、Val2.81(3)、Ile0.90(1)、
Try1.06(1)、Nle2.12(2)、Lys3.09(3)、His2.59
(3)、Arg（2.09(2)、Trp0.79(1)、Leu5(5) 元素分析〔C₁₈₃H₂₉₅O₅₂N₅₅・4CH₃COOH・12H₂O
として、P₂O₅の存在下23℃で７時間減圧乾燥後
測定〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％酢酸％計算値 50.37 7.41 16.92 5.27 測定値 50.06 6.89 16.76 4.96 上記試料は乾燥条件および保存条件により酢酸
および水分含量、特に水分含量が変化し得る。上記の原料は次のようにして製造される。Ｐ（１−34T） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−Glu（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−
His−Asn−Leu−Gly−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−Ble−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Tyr（Bzl−ClB）−OBzl〔48〕の製造Ｐ（33−34T） BOC−ason−Tyr（Bzl−Cl₂）
−OBzl〔38〕 BOC−Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl26.5ｇに
CH₂Cl₂30mlとを加え、これをTFA80mlに溶か
し、室温で30分間撹拌した後、減圧濃縮する。残
渣にEt₂Oを加え、生じた沈澱を取する。得ら
れた粉末をDMF50mlに溶かし、これにBOC−
Asn−ONP21.2ｇおよびHOBT0.2ｇを加え、室
温で一夜撹拌する。反応液に多量の水を加え、生
じた沈澱を取するDMF−EtOH−Et₂Oから再
結晶して目的物25.98ｇ（収率80.4％）を得る。融点180〜186℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−10.3（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₁＝0.50 元素分析〔C₃₂H₃₅O₇N₃Cl₂として〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 59.63 5.47 6.52 測定値 59.80 5.50 6.44 Ｐ（32−34T） BOC−His−Asn−Tyr（Bzl−
Cl₂）OBzl

〔９〕〔38〕24.5ｇにCH₂Cl₂30mlを加え、これを
TFF75mlに溶かし、室温で25分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生
じた沈澱を取する。得られた粉末をDMF50ml
に溶解して溶液となす。一方、BOC−His（Tos）−OH・DCHA26.5ｇ
を酢酸エチル300mlに懸濁し、これに0.2N硫酸
300mlを加え、ふりまぜる。有機層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をDMF25mlに溶かし、上記のDMF溶液に加え
る。これにHOBT6.2ｇ、WSC8.3mlを加え、室温
で一夜撹拌する。反応液に水を加え、生じた沈澱
を取する。この粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔溶出溶媒CHCl₃−EtOH−
AcOEt（１：１：１）〕により精製する。相当す
る溶出区分を減圧濃縮し、残渣をEtOH−Et₂Oで
２回再結晶化して目的物28.0ｇ（収率94.1％）を
得る。融点166〜167℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−8.56゜（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₂＝0.12、Rf₄＝0.57 元素分析〔C₃₈H₄₂O₈N₆Cl₂・2H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 55.81 5.67 10.28 測定値 55.72 5.34 10.24 Ｐ（36−34T） BOC−Val−His−Asn−Tyr
（Bzl−Cl₂）−OBzl〔40〕〔39〕27.4ｇにCH₂Cl₂20mlを加え、これを
TFA100mlに溶かし、室温で35分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生
じた沈澱を取する。得られた粉末をDMF60ml
に溶かし、これにBOC−Val−OH9.12ｇ、
HOBT5.67ｇおよびWSC7.7mlを加え、室温で一
夜撹拌する。反応液に水を加え、生じた沈澱を
取する。これをEtOH−Et₂OおよびDMF−Et₂O
で再沈澱を繰り返し、目的物24.6ｇ収率79.6％）
を得る。融点181〜184℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−5.62゜（Ｃ＝1.0、DMF）アミノ酸分析；Val1.05(1)、His0.90(1)、Asp0.89
(1)、Tyr1(1) Ｐ（30−34T） BOC−Asp（OBzl）−Val−His
−Asn−Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl〔41〕〔40〕23.8ｇにCH₂Cl₂20mlを加え、これを
TFA100mlに溶かし、室温で45分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生
じた沈澱を取する。得られた粉末をDMF70ml
に溶かし、これにHOB0.5ｇおよびBOC−Asp
（OBzl）−OSU14.2ｇを加えた後NMMでPH７に調
節し、室温で一夜撹拌する。反応液に水を加え、
生じた沈澱を取する。これをEtOH−Et₂Oおよ
びDMF−EtOH−Et₂Oから再沈澱を繰り返して
目的物25.8ｇ（収率86.6％）を得る。融点189〜192℃ 〔α〕^２４ _Ｄ−8.42゜（Ｃ＝1.0、DMF）アミノ酸分析；Asp2.00(2)、Val0.78(1)、His0.67
(1)、Tyr1(1) 元素分析〔C₅₄H₆₂O₁₂N₈Cl₂・3H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.89 6.01 9.83 測定値 56.72 5.59 9.57 Ｐ（29−34T） BOC−Gln−Asp（OBzl）−Val
−His−Asn−Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl〔42〕〔41〕25.4ｇにCH₂Cl₂20mlを加え、これを
TFA80mlに溶かし、室温で45分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加えた後、生
じた沈澱を取する。得られた粉末をDMF80ml
に溶かし、これにHOBT0.4ｇ、BOC−Gln−
ONP10.2ｇを加えた後、NMMでPH７に調節し、
室温で２日間撹拌する。反応液に水を加える。水
をデカンテーシヨンして除き、残つたのり状生成
物をEtOHに溶かし、これにEt₂Oを加えて沈澱さ
せる。生じた沈澱を取し、DMF−Et₂Oから再
沈澱して目的物23.6ｇ（収率83.4％）を得る。融点203〜207℃ 元素分析〔C₅₉H₇₀O₁₄N₁₀Cl₂・H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.68 5.97 11.20 測定値 56.57 5.72 10.96 Ｐ（23−34T） BOC−Trp−Leu−Arg（Tos）
−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−
Asp（OBzl）−Val−His−Agn−Tyr（Bzl−
Cl₂）−OBzl〔43〕〔42〕10.8ｇにCH₂Cl₂10mlを加え、これを
TFA50mlに溶かし、室温で40分間撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加える。生じ
た沈澱を取し、DMF80mlに溶かす。こらに
HOBT1.4ｇ、実施例１記載の〔11〕15.1ｇおよ
びWSC1.9mlを加え、一夜撹拌する。反応液に水
を加え、生じた沈澱を取する。EtOH−Et₂Oか
ら再沈澱して目的物20.1ｇ（収率90.3％）を得
る。融点250〜253℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−11.5゜（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₄＝0.45 元素分析〔C₁₂₃H₁₅₄O₂₆N₂₂Cl₄S・2H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.55 6.21 12.01 測定値 57.32 6.24 12.01 Ｐ（22−34T） BOC−Gln（OBzl）−Trp−Leu
−Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）
−Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl〔44〕〔43〕19.5ｇをTFA140ml、ジメチルスルフイ
ド70mlおよびエタンジチオール７mlの混合溶液に
溶かし、室温で90分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加える。生じた沈澱を取
し、DMF80mlに溶かす。これにHOBT1.0ｇおよ
びBOC−Glu（OBzl）−OSU5.0ｇを加え、NMM
でPH７に調節した後、室温で３日間撹拌する。反
応液に水を加え、生じた沈澱を取する。これに
EtOHを加えて加熱し、冷却後、取する。この
操作を２回繰り返し、目的物19.02ｇ（収率89.8
％）を得る。融点238〜24.4℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−4.0゜（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₅＝0.5 元素分析〔C₁₃₅H₁₆₇O₂₉N₂₃Cl₄S・5H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 57.09 6.28 11.35 測定値 57.20 6.09 11.17 Ｐ（20−34T） AOC−Arg（Tos）−Val−Glu
（OBzl）−Trp−Leu−Arg（Tos）−Lys（Ｚ−
Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−Gln−Asp
（OBzl）−Val−His−Asn−Tyr（Bzl−Cl₂）−
OBnl〔44〕〔43〕19.0ｇをTFA140ml、ジメチルスルフイ
ド70mlおよびエンタジチオール７mlの混合溶液に
溶かし、室温で75分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加える。生じた沈澱を取
し、DMF60mlに溶解する。これにHOBT1.3ｇお
よび実施例１記載の〔15〕5.2ｇを加え、さらに
WSC1.8mlを加え、室温で一夜撹拌する。反応液
に水を加え、生じた沈澱を取する。これにエタ
ノールを加えて加熱し、冷却後取する。この操
作を３回繰り返し、目的物16.8ｇ（収率76.5％）
を得る。融点243〜245℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−3.5゜（Ｃ＝１、DMF） TLC；Rf₄＝0.48 元素分析〔C₁₅₄H₁₉₆O₃₃N₂₈S₂Cl₄・5H₂Oとして〕Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値 56.68 6.36 12.02 測定値 56.69 6.32 12.13 Ｐ（19−34T） BOC−Glu（OBzl）−Arg
（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg
（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−
Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−Tyr
（Bzl−Cl₂）−OBzl〔45〕〔44〕16.8ｇをTFA120ml、ジメチルスルフイ
ド60mlおよびエンタジチオール６mlの混合溶液に
溶かし、室温で75分間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣にEt₂Oを加える。生じた沈澱を取
し、これをDMF50mlに溶解する。これに
HOBT70mgおよびBOC−Glu（OBzl）−OSU3.5ｇ
を加え、NMMでPH７に調節した後、室温で３日
間撹拌する。反応液に水を加え、生じた沈澱を
取する。これにEtOHを加えて加熱し、冷却後、
取する。この操作を２回繰り返し、目的物14.8
ｇ（収率82.1％）を得る。融点250〜252℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−1.6゜（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₄＝0.50 Ｐ（18−34T） BOC−Nle−Glu（OBzl）−Arg
（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−Arg
（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−Leu−
Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−Tyr
（Bzl−Cl₂）−OBzl〔46〕〔45〕14.6ｇをスカトール56.0mgと共に
TFA100ml、ジメチルスルフイド50mlおよびエタ
ンジチオール５mlの混合溶液に溶かし、室温で90
分間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
Et₂Oを加える。生じた沈澱を取し、DMF100
mlに溶かす。これにHOBT1.0ｇ、BOC−Nle−
OH1.8ｇおよびWSC1.4mlを加え、室温で一夜撹
拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、
生じた沈澱を取する。AcOEt−Et₂Oから再沈
澱を３回繰り返し、目的物14.6ｇ（収率96.5％）
を得る。融点130〜132℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−2.7゜（Ｃ＝0.5、DMF） TLC；Rf₄＝0.46 アミノ酸分析；Asp2.10(2)、Glu3.42(3)、Val1.77
(2)、Tyr1.14(1)、Nle1.14(1)、Lys1.77(2)、
His0.63(1)、Arg1.65(2)、Trp0.68(1)、Leu2(2) Ｐ（13−34T） BOC−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl〔47〕〔46〕14.4ｇとスカトール530mgをTFA100
ml、ジメチルスルフイド50mlおよびエタンジチオ
ール５mlの混合溶液に溶かし、室温で70分間撹拌
する。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
る。生じた沈澱を取し、DMF20mlに溶かす。
これに冷却下５％重曹水を加え、生じた沈澱を
取し、充分に水洗後、40〜50℃で減圧乾燥する。
得られた粉末をDMF60mlに溶かして溶液とな
す。一方、実施例１記載の〔23〕8.1ｇを乾燥
DMF40mlに溶かし、これに−50℃に冷却下4.49N
−HCl／ジオキサン溶液17.8mlを加える。これに
−20℃に冷却下亜硝酸イソアミル1.14mlを加え、
20分間撹拌する。これに上記のDMF溶液を加
え、−20℃の冷却下Et₃N12.5mlを加えた後、０〜
７℃で２日間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残
渣に水を加えた後、生じた沈澱を取する。得ら
れ粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフ
イー〔溶出溶液CHCl₃−MeOH−AcOH（85：
15：１）〕により精製し、目的物10.4ｇ（収率
58.5％）を得る。融点148〜150℃ 〔α〕^１９ _Ｄ−3.3゜（Ｃ＝1.0、DMF） TLC；Rf₄＝0.65 アミノ酸分析；Asp3.17(3)、Ser1.30(1)、Glu3.18
(3)、Val1.61(2)、Tyr0.97(1)、Nle0.97(1)、
Lys2.70(3)、His1.59(2)、Arg1.49(2)、Trp0.62
(1)、Leu3(3) Ｐ（１−34T） BOC−Ser（Bzl）−Val−Ser
（Bzl）−Glu（OBzl）−Ile−Gln−Leu−Nle−
His−Asn−Leu−Gly−Lys（Ｚ−Cl）−His−
Leu−Asn−Ser（Bzl）−Nle−Glu（OBzl）−
Arg（Tos）−Val−Glu（OBzl）−Trp−Leu−
Arg（Tos）−Lys（Ｚ−Cl）−Lys（Ｚ−Cl）−
Leu−Gln−Asp（OBzl）−Val−His−Asn−
Tyr（Bzl−Cl₂）−OBzl〔48〕〔47〕9.85ｇとスカトール250mgをTFA50ml、
ジメチルスルフイド25mlおよびエタンジチオール
2.5mlの混合溶液に溶かし、室温で50分間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣にEt₂Oを加え
る。生じた沈澱を取し、DMF30mlに溶かす。
これに冷却下５％重曹水を加え、生じた沈澱を
取し、水洗後、40〜50℃で減圧乾燥し、生成物
9.51ｇを得る。上記の生成物4.2ｇ、実施例１記載の〔36〕
2.18ｇおよびHOBT0.7ｇをDMF200mlとＮ−メチ
ルピロリドン100mlの混液に溶かし、これに冷却
下WSC0.92mlを滴下した後、０℃で30分、20℃
で３時間、36℃で一夜撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水を加え、生じた沈澱を取する。
EtOH−Et₂Oから再沈澱して目的物5.96ｇを得
る。

【図面の簡単な説明】

第１図はＮ−末端フラグメント（１−12）の製
造の工程図、第２図および第３図はTyr³⁴−Ｃ−
末端フラグメント（13−34）の工程図、第４図は
Phe³⁴−Ｃ−末端フラグメント（13−34）の工程
図を示す。

Claims

【特許請求の範囲】１式Ｈ−Ser−Val−Ser−Glu−Ile−Gln−Leu−Nle−His−Asn−Leu−Gly−Lys−His −Leu−Asn−Ser−Nle−Glu−Arg−Val−Glu−Trp−Leu−Arg−Lys−Lys−Leu−Gln −Asp−Val−His−Asn−Ａ−OH （式中、ＡはPheまたはTyrを示す）で表わされる
ペプチドまたはその塩。