JPS62252722A - N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤 - Google Patents
N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
発!2−技1e上厨一
本発明はN−(2−ヒドロキシエチル)ニコチン酸アミ
ド硝酸エステル(一般名:ニコランジル)含有注射剤に
関し、更に詳しくは、安定性の改善されたニコランジル
含有非溶液型注射剤に関するものである。
ド硝酸エステル(一般名:ニコランジル)含有注射剤に
関し、更に詳しくは、安定性の改善されたニコランジル
含有非溶液型注射剤に関するものである。
′ 3L ′t゛ 7 の L■11C!−
ニコランジルは強い冠血管拡張作用、末梢循環改外作用
及び抗不整脈作用等を有し、虚血性心疾患の治療とりわ
け狭心症発作の緩解又は予防に錠剤の形で広く用いられ
ている。また、ニコランジルは上記作用の他に抗不整脈
作用および脳循環改善作用等をも併せ持ち、手術時の全
身循環状態の改善及び急性期の脳疾患の治療に際し、ニ
コランジルの注射剤のイf用性が期待されている。
ニコランジルは強い冠血管拡張作用、末梢循環改外作用
及び抗不整脈作用等を有し、虚血性心疾患の治療とりわ
け狭心症発作の緩解又は予防に錠剤の形で広く用いられ
ている。また、ニコランジルは上記作用の他に抗不整脈
作用および脳循環改善作用等をも併せ持ち、手術時の全
身循環状態の改善及び急性期の脳疾患の治療に際し、ニ
コランジルの注射剤のイf用性が期待されている。
しかしながら、ニコランジルは硝酸エステル基ををする
ので、他の硝酸エステル基を有する薬剤と同様に、水溶
液中で不安定であり、硝酸エステルの氷解に始まる一連
の分解反応を引き起こす。また、熱によっても重合反応
を起こす。これらの理由により、常法によるニコランジ
ルの注射剤化は不可能であった。そこで、本発明者らは
、ニコランジル含打l主射剤の安定性を改善することを
目的として鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として無機
酸もしくはf「機酸および、またはそれらのアルカリ金
属塩を含ffさせ、かつ非溶液型とすることにより、安
定性の優れた注射剤が得られることを見い出し本発明を
完成するに至った。
ので、他の硝酸エステル基を有する薬剤と同様に、水溶
液中で不安定であり、硝酸エステルの氷解に始まる一連
の分解反応を引き起こす。また、熱によっても重合反応
を起こす。これらの理由により、常法によるニコランジ
ルの注射剤化は不可能であった。そこで、本発明者らは
、ニコランジル含打l主射剤の安定性を改善することを
目的として鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として無機
酸もしくはf「機酸および、またはそれらのアルカリ金
属塩を含ffさせ、かつ非溶液型とすることにより、安
定性の優れた注射剤が得られることを見い出し本発明を
完成するに至った。
文月Fl貧或一
本発明はニコランジルを含有する注射剤において、無機
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有することを特徴とする非溶液型の注射剤に関す
るものである。本発明に用いる無機酸またはそのアルカ
リ金属塩としては、リン酸、炭酸等またはそれらのアル
カリ金属塩、好ましくはNa及びに塩が挙げられる。ま
た、有機酸またはそのアルカリ金属塩としては、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、アルギン酸、グルタミン酸等またはそれ
らのアルカリ金属塩、好ましくはNa及びに塩が挙げら
れる。
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有することを特徴とする非溶液型の注射剤に関す
るものである。本発明に用いる無機酸またはそのアルカ
リ金属塩としては、リン酸、炭酸等またはそれらのアル
カリ金属塩、好ましくはNa及びに塩が挙げられる。ま
た、有機酸またはそのアルカリ金属塩としては、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、アルギン酸、グルタミン酸等またはそれ
らのアルカリ金属塩、好ましくはNa及びに塩が挙げら
れる。
特に好ましいのは無機酸としてはリン酸、炭酸、有機酸
としては、クエン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
ンユウ酸、酒石酸、マレイン酸、サリチル酸またはその
Na及びに塩が挙げられる。これらの無機酸もしくは有
機酸またはそれらのアルカリ金属塩は単独で用いても二
種以上の混合物として用いても良い。
としては、クエン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
ンユウ酸、酒石酸、マレイン酸、サリチル酸またはその
Na及びに塩が挙げられる。これらの無機酸もしくは有
機酸またはそれらのアルカリ金属塩は単独で用いても二
種以上の混合物として用いても良い。
これら無機酸もしくは有機酸および、またはそれらのア
ルカリ金属塩の配合割合は、通常、ニコランジルに対し
10〜1000%、好ましくは50〜500%である。
ルカリ金属塩の配合割合は、通常、ニコランジルに対し
10〜1000%、好ましくは50〜500%である。
前記配合割合がニコランジルに対し、10%未満である
と、ニコランジルの安定性が不充分であり、また100
0%を越えて、もその効果は頭打ちとなる。
と、ニコランジルの安定性が不充分であり、また100
0%を越えて、もその効果は頭打ちとなる。
本発明の注射剤において、薬学上許容される賦形剤、溶
解補助剤、浸透圧調整剤、pHa整剤などを必要に応じ
てかえることができる。賦形剤としては、マンニトール
、イノシトール、ブドウ糖、乳糖、デキストラン等が挙
げられる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
レシチン、マクロゴール、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウリレート、ポリオキシエチレンステアリン酸
、トリグリセライド、HCO−11iO笠が挙げられる
。
解補助剤、浸透圧調整剤、pHa整剤などを必要に応じ
てかえることができる。賦形剤としては、マンニトール
、イノシトール、ブドウ糖、乳糖、デキストラン等が挙
げられる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
レシチン、マクロゴール、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウリレート、ポリオキシエチレンステアリン酸
、トリグリセライド、HCO−11iO笠が挙げられる
。
浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、臭化ナトリウム、ソルビトール、ブドウ糖等が挙げら
れる。
、臭化ナトリウム、ソルビトール、ブドウ糖等が挙げら
れる。
pH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、水酸化ナトリ
ウム等が挙げられる。
ウム等が挙げられる。
本発明の注射剤を製造する方法は、公知の方法が使え、
なかでも凍結乾燥法や粉末充填法が好ましい。凍結乾燥
法では、ニコランジル及び安定化剤である無機酸もしく
は有機酸および、またはそれらのアルカリ金属塩及び賦
形剤を始めとする添加剤を水または適当な溶媒に溶解し
、ろ過滅菌を行った後、溶液を凍結させ、水または溶媒
を昇華して除けば良い。この凍結乾燥の操作中にニコラ
ンジルを結晶化させても良いし、非晶質の形態のままで
も良い。
なかでも凍結乾燥法や粉末充填法が好ましい。凍結乾燥
法では、ニコランジル及び安定化剤である無機酸もしく
は有機酸および、またはそれらのアルカリ金属塩及び賦
形剤を始めとする添加剤を水または適当な溶媒に溶解し
、ろ過滅菌を行った後、溶液を凍結させ、水または溶媒
を昇華して除けば良い。この凍結乾燥の操作中にニコラ
ンジルを結晶化させても良いし、非晶質の形態のままで
も良い。
粉末充填法では、あらかじめ無菌条件下でilf結晶さ
せたニコランジルと、別に加熱、ろ過、或いはガス簿に
よる滅菌を行った賦形剤を始めとする添加剤及び安定化
剤である無機酸もしくは有機酸および、またはそれらの
アルカリ金属塩とを無菌環境下で混合、充填することに
より得られる。
せたニコランジルと、別に加熱、ろ過、或いはガス簿に
よる滅菌を行った賦形剤を始めとする添加剤及び安定化
剤である無機酸もしくは有機酸および、またはそれらの
アルカリ金属塩とを無菌環境下で混合、充填することに
より得られる。
光l廊と従果一
本発明によれば、本注射剤を長期間保存しても、ニコラ
ンジルの分解による薬理作用の低下は殆どなく、安定効
果は顕著である。
ンジルの分解による薬理作用の低下は殆どなく、安定効
果は顕著である。
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
災皿医上
ニコランジル0.2g、クエンfil Na 0.5g
、マンニトール3gを注射用蒸留水lθOmlに溶解す
る。この溶液を無菌ろ過後バイアル瓶に1mlずつ分1
1し、常法に従って凍結乾保し、凍結乾燥製剤を得た。
、マンニトール3gを注射用蒸留水lθOmlに溶解す
る。この溶液を無菌ろ過後バイアル瓶に1mlずつ分1
1し、常法に従って凍結乾保し、凍結乾燥製剤を得た。
実遁J1と
ニコランジル0.2g、クエン酸Na O,5g、マン
ニトール3gを無菌的に、溶媒に溶解、再結晶させた結
晶を、それぞれ充分混合し、37.Oa+gずつバイア
ル瓶に充填し、粉末注射剤を得た。
ニトール3gを無菌的に、溶媒に溶解、再結晶させた結
晶を、それぞれ充分混合し、37.Oa+gずつバイア
ル瓶に充填し、粉末注射剤を得た。
天11殉J工
実施例2のクエン酸Na 0.5gに代えて炭酸Nao
、5gを用い、実施例2と同様にして粉末注射剤を得
た。
、5gを用い、実施例2と同様にして粉末注射剤を得
た。
実l■11
実施例1のクエンfIINa 0.5gに代えてマレイ
ン酸Na O,5gを用い、実施例1と同様にして凍結
乾燥製剤を得た。
ン酸Na O,5gを用い、実施例1と同様にして凍結
乾燥製剤を得た。
光嵐肚1
実施例1のクエン酸Na O,5g に代えてマロン
酸Na O,5gを用い、実施例1と同様にして凍結乾
燥製剤を得た。
酸Na O,5gを用い、実施例1と同様にして凍結乾
燥製剤を得た。
人1]1叶
実施例1のクエン酸Na O,5gに代えてフマル酸0
.2gを用い、実施例1と同様にして凍結乾燥製剤を得
た。
.2gを用い、実施例1と同様にして凍結乾燥製剤を得
た。
実11舛l−
実施例1のクエン酸Na Q、5gに代えて、シュウ酸
0.2gを用い、実施例1と同様にして凍結乾燥製剤を
得た。
0.2gを用い、実施例1と同様にして凍結乾燥製剤を
得た。
吏を肚1
実施例2のクエン酸Na O,5gに代えて、サリチル
酸0.2gを用い実施例2と同様にして粉末注射剤を得
た。
酸0.2gを用い実施例2と同様にして粉末注射剤を得
た。
止木n
実施例1のクエン酸Na O,5gを除いた系で、以下
実施例1と同様にして安定化剤無添加の凍結乾燥製剤を
得た。
実施例1と同様にして安定化剤無添加の凍結乾燥製剤を
得た。
土佼肚1
実施例2のクエン酸Na 0.5gを除いた系で、以下
実施例2と同様にして安定化剤無添加の粉末注射剤を得
た。
実施例2と同様にして安定化剤無添加の粉末注射剤を得
た。
試l目性
実施例1〜8及び比較例1〜2で得られた注射剤を40
℃の恒温槽に保存し、経時的にニコランジルの含有をH
PLCで測定した。その結果は表1に示すとおりで、本
発明の製剤は安定性に優れていることが認められた。
℃の恒温槽に保存し、経時的にニコランジルの含有をH
PLCで測定した。その結果は表1に示すとおりで、本
発明の製剤は安定性に優れていることが認められた。
表1
Claims (1)
- N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチン酸アミド硝酸エ
ステルに無機酸もしくは有機酸および、またはそれらの
アルカリ金属塩を含有させることを特徴とする非溶液型
注射剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61-5742 | 1986-01-14 | ||
JP574286 | 1986-01-14 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62252722A true JPS62252722A (ja) | 1987-11-04 |
JPH0713018B2 JPH0713018B2 (ja) | 1995-02-15 |
Family
ID=11619552
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP557387A Expired - Lifetime JPH0713018B2 (ja) | 1986-01-14 | 1987-01-13 | N−(2−ヒドロキシエチル)ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4769381A (ja) |
EP (1) | EP0236679B1 (ja) |
JP (1) | JPH0713018B2 (ja) |
KR (1) | KR950010150B1 (ja) |
AT (1) | ATE67406T1 (ja) |
AU (1) | AU594266B2 (ja) |
CA (1) | CA1285485C (ja) |
DE (1) | DE3773017D1 (ja) |
ES (1) | ES2038605T3 (ja) |
GR (1) | GR3003355T3 (ja) |
HK (1) | HK65193A (ja) |
SG (1) | SG64693G (ja) |
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DE69720602T2 (de) * | 1996-06-24 | 2004-02-12 | Tosoh Corp., Shinnanyo | Enzymsubstrat |
SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
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1987
- 1987-01-13 JP JP557387A patent/JPH0713018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 ES ES198787100334T patent/ES2038605T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 EP EP87100334A patent/EP0236679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 DE DE8787100334T patent/DE3773017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 AT AT87100334T patent/ATE67406T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1987-01-14 AU AU67562/87A patent/AU594266B2/en not_active Expired
- 1987-01-14 CA CA000527318A patent/CA1285485C/en not_active Expired - Lifetime
-
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ATE67406T1 (de) | 1991-10-15 |
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