JPH0713018B2 - Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤 - Google Patents
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤Info
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- JPH0713018B2 JPH0713018B2 JP557387A JP557387A JPH0713018B2 JP H0713018 B2 JPH0713018 B2 JP H0713018B2 JP 557387 A JP557387 A JP 557387A JP 557387 A JP557387 A JP 557387A JP H0713018 B2 JPH0713018 B2 JP H0713018B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明はＮ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミ
ド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）含有注射剤に
関し、更に詳しくは、安定性の改善されたニコランジル
含有非溶液型注射剤に関するものである。
ド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）含有注射剤に
関し、更に詳しくは、安定性の改善されたニコランジル
含有非溶液型注射剤に関するものである。
従来技術及びその問題点 ニコランジルは強い冠血管拡張作用、末梢循環改善作用
及び抗スパズム作用等を有し、虚血性心疾患の治療とり
わけ狭心症発作の緩解又は予防に錠剤の形で広く用いら
れている。また、ニコランジルは上記作用の他に抗不整
脈作用および脳循環改善作用等をも併せ持ち、手術時の
全身循環状態の改善及び急性期の脳疾患の治療に際し、
ニコランジルの注射剤の有用性が期待されている。
及び抗スパズム作用等を有し、虚血性心疾患の治療とり
わけ狭心症発作の緩解又は予防に錠剤の形で広く用いら
れている。また、ニコランジルは上記作用の他に抗不整
脈作用および脳循環改善作用等をも併せ持ち、手術時の
全身循環状態の改善及び急性期の脳疾患の治療に際し、
ニコランジルの注射剤の有用性が期待されている。
しかしながら、ニコランジルは硝酸エステル基を有する
ので、他の硝酸エステル基を有する薬剤と同様に、水溶
液中で不安定であり、硝酸エステルの水解に始まる一連
の分解反応を引き起こす。また、熱によっても重合反応
を起こす。これらの理由により、常法によるニコランジ
ルの注射剤化は不可能であった。そこで、本発明者ら
は、ニコランジル含有注射剤の安定性を改善することを
目的として鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として無機
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有させ、かつ非溶液型とすることにより、安定性
の優れた注射剤が得られることを見い出し本発明を完成
するに至った。
ので、他の硝酸エステル基を有する薬剤と同様に、水溶
液中で不安定であり、硝酸エステルの水解に始まる一連
の分解反応を引き起こす。また、熱によっても重合反応
を起こす。これらの理由により、常法によるニコランジ
ルの注射剤化は不可能であった。そこで、本発明者ら
は、ニコランジル含有注射剤の安定性を改善することを
目的として鋭意研究を重ねた結果、安定化剤として無機
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有させ、かつ非溶液型とすることにより、安定性
の優れた注射剤が得られることを見い出し本発明を完成
するに至った。
発明の構成 本発明はニコランジルを含有する注射剤において、無機
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有することを特徴とする非溶液型の注射剤に関す
るものである。本発明に用いる無機酸またはそのアルカ
リ金属塩としては、リン酸、炭酸等またはそれらのアル
カリ金属塩、好ましくはNa及びＫ塩が挙げられる。ま
た、有機酸またはそのアルカリ金属塩としては、酢酸、
ピロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、アルギル酸、グルタミン酸等またはそれ
らのアルカリ金属塩、好ましくはNa及びＫ塩が挙げられ
る。
酸もしくは有機酸および、またはそれらのアルカリ金属
塩を含有することを特徴とする非溶液型の注射剤に関す
るものである。本発明に用いる無機酸またはそのアルカ
リ金属塩としては、リン酸、炭酸等またはそれらのアル
カリ金属塩、好ましくはNa及びＫ塩が挙げられる。ま
た、有機酸またはそのアルカリ金属塩としては、酢酸、
ピロピオン酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、
グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、アルギル酸、グルタミン酸等またはそれ
らのアルカリ金属塩、好ましくはNa及びＫ塩が挙げられ
る。
特に好ましいのは無機酸としてはリン酸、炭酸、有機酸
としては、クエン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、サリチル酸またはその
Na及びＫ塩が挙げられる。これらの無機酸もしくは有機
酸またはそれらのアルカリ金属塩は単独で用いても二種
以上の混合物として用いても良い。
としては、クエン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、サリチル酸またはその
Na及びＫ塩が挙げられる。これらの無機酸もしくは有機
酸またはそれらのアルカリ金属塩は単独で用いても二種
以上の混合物として用いても良い。
これらの無機酸もしくは有機酸および、またはそれらの
アルカリ金属塩の配合割合は、通常、ニコランジルに対
し10〜1000％，好ましくは50〜500％である。前記配合
割合がニコランジルに対し、10％未満であると、ニコラ
ンジルの安定性が不充分であり、また1000％を越えても
その効果は頭打ちとなる。
アルカリ金属塩の配合割合は、通常、ニコランジルに対
し10〜1000％，好ましくは50〜500％である。前記配合
割合がニコランジルに対し、10％未満であると、ニコラ
ンジルの安定性が不充分であり、また1000％を越えても
その効果は頭打ちとなる。
本発明の注射剤において、薬学上許容される賦形剤、溶
解補助剤、浸透圧調整剤、pH調整剤などを必要に応じて
かえることができる。賦形剤としては、マンニトール、
イノシトール、ブドウ糖、乳糖、デキストランが等が挙
げられる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
レシチン、マクロゴール、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウリレート、ポリオキシエチレンステアリン
酸、トリグリセライド、HCO−60等が挙げられる。
解補助剤、浸透圧調整剤、pH調整剤などを必要に応じて
かえることができる。賦形剤としては、マンニトール、
イノシトール、ブドウ糖、乳糖、デキストランが等が挙
げられる。溶解補助剤としては、シクロデキストリン、
レシチン、マクロゴール、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノラウリレート、ポリオキシエチレンステアリン
酸、トリグリセライド、HCO−60等が挙げられる。
浸透圧調整剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化ナトリウム、ソルビトール、ブドウ糖等が挙げ
られる。
ム、臭化ナトリウム、ソルビトール、ブドウ糖等が挙げ
られる。
pH調整剤としては、クエン酸、酒石酸、水酸化ナトリウ
ム等が挙げられる。
ム等が挙げられる。
本発明の注射剤を製造する方法は、公知の方法が使え、
なかでも凍結乾燥法や粉末充填法が好ましい。凍結乾燥
法では、ニコランジル及び安定剤である無機酸もしくは
有機酸および、またはそれらのアルカリ金属塩及び賦形
剤を始めとする添加剤を水または適当な溶媒に溶解し、
ろ過滅菌を行った後、溶液を凍結させ、水または溶媒を
昇華して除けば良い。この凍結乾燥の操作中にニコラン
ジルを結晶化させても良いし、非晶質の形態のままでも
良い。
なかでも凍結乾燥法や粉末充填法が好ましい。凍結乾燥
法では、ニコランジル及び安定剤である無機酸もしくは
有機酸および、またはそれらのアルカリ金属塩及び賦形
剤を始めとする添加剤を水または適当な溶媒に溶解し、
ろ過滅菌を行った後、溶液を凍結させ、水または溶媒を
昇華して除けば良い。この凍結乾燥の操作中にニコラン
ジルを結晶化させても良いし、非晶質の形態のままでも
良い。
粉末充填法では、あらかじめ無菌条件下で再結晶させた
ニコランジルと、別に加熱、ろ過、或いはガス等による
滅菌を行った賦形剤を始めとする添加剤及び安定化剤で
ある無機酸もしくは有機酸および、またはそれらのアル
カリ金属塩とを無菌環境下で混合、充填することにより
得られる。
ニコランジルと、別に加熱、ろ過、或いはガス等による
滅菌を行った賦形剤を始めとする添加剤及び安定化剤で
ある無機酸もしくは有機酸および、またはそれらのアル
カリ金属塩とを無菌環境下で混合、充填することにより
得られる。
発明の効果 本発明によれば、本注射剤を長期間保存しても、ニコラ
ンジルの分解による薬理作用の低下は殆どなく、安定効
果は顕著である。
ンジルの分解による薬理作用の低下は殆どなく、安定効
果は顕著である。
以下、実施例及び試験例により本発明を更に詳細に説明
するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
するが、これらは本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
実施例１ ニコランジル0.2g,クエン酸Na0.5g,マンニトール3gを注
射用蒸留水100mlに溶解する。この溶液を無菌ろ過後バ
イアル瓶に1mlずつ分注し、常法に従って凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤を得た。
射用蒸留水100mlに溶解する。この溶液を無菌ろ過後バ
イアル瓶に1mlずつ分注し、常法に従って凍結乾燥し、
凍結乾燥製剤を得た。
実施例２ ニコランジル0.2g,クエン酸Na0.5g,マンニトール3gを無
菌的に、溶媒に溶解再結晶させた結晶を、それぞれ充分
混合し、37.0mgずつバイアル瓶に充填し、粉末注射剤を
得た。
菌的に、溶媒に溶解再結晶させた結晶を、それぞれ充分
混合し、37.0mgずつバイアル瓶に充填し、粉末注射剤を
得た。
実施例３ 実施例２のクエン酸Na0.5gに代えて炭酸Na0.5gを用い、
実施例２と同様にして粉末注射剤を得た。
実施例２と同様にして粉末注射剤を得た。
実施例４ 実施例１のクエン酸Na0.5gに代えてマレイン酸Na0.5gを
用い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
用い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
実施例５ 実施例１のクエン酸Na0.5gに代えてマロン酸Na0.5gを用
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
実施例６ 実施例１のクエン酸Na0.5gに代えてフマル酸0.2gを用
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
実施例７ 実施例１のクエン酸Na0.5gに代えて、シュウ酸0.2gを用
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
い、実施例１と同様にして凍結乾燥製剤を得た。
実施例８ 実施例２のクエン酸Na0.5gに代えて、サリチル酸0.2gを
用い実施例２と同様にして粉末注射剤を得た。
用い実施例２と同様にして粉末注射剤を得た。
比較例１ 実施例１のクエン酸Na0.5gを除いた系で、以下実施例１
と同様にして安定化剤無添加の凍結乾燥製剤を得た。
と同様にして安定化剤無添加の凍結乾燥製剤を得た。
比較例２ 実施例２のクエン酸Na0.5gを除いた系で、以下実施例２
と同様にして安定化剤無添加の粉末注射を得た。
と同様にして安定化剤無添加の粉末注射を得た。
試験例 実施例１〜８及び比較例１〜２で得られた注射剤を40℃
の恒温層に保存し、経時的にニコランジルの含有をHPLC
で測定した。その結果は表１に示すとおりで、本発明の
製剤は安定性に優れていることが認められた。
の恒温層に保存し、経時的にニコランジルの含有をHPLC
で測定した。その結果は表１に示すとおりで、本発明の
製剤は安定性に優れていることが認められた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 佐伯 とも子 (56)参考文献 特開 昭56−139414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−62284（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−185727（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−53414（ＪＰ，Ａ) 特公 昭57−27087（ＪＰ，Ｂ２)
Claims (1)
- 【請求項１】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸
アミド硝酸エステルにクエン酸、フマル酸、シュウ酸、
マロン酸、マレイン酸及び酒石酸から選ばれる１種以上
の有機酸のアルカリ金属塩を含有させることを特徴とす
る非溶液型注射剤
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP574286 | 1986-01-14 | ||
| JP61-5742 | 1986-01-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252722A JPS62252722A (ja) | 1987-11-04 |
| JPH0713018B2 true JPH0713018B2 (ja) | 1995-02-15 |
Family
ID=11619552
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP557387A Expired - Lifetime JPH0713018B2 (ja) | 1986-01-14 | 1987-01-13 | Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチン酸アミド硝酸エステル含有注射剤 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4769381A (ja) |
| EP (1) | EP0236679B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0713018B2 (ja) |
| KR (1) | KR950010150B1 (ja) |
| AT (1) | ATE67406T1 (ja) |
| AU (1) | AU594266B2 (ja) |
| CA (1) | CA1285485C (ja) |
| DE (1) | DE3773017D1 (ja) |
| ES (1) | ES2038605T3 (ja) |
| GR (1) | GR3003355T3 (ja) |
| HK (1) | HK65193A (ja) |
| SG (1) | SG64693G (ja) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA1336963C (en) * | 1988-07-18 | 1995-09-12 | Gary James Grover | Method for inhibiting myocardial cell necrosis and preserving heart function during myocardial ischemia and/or reperfusion |
| DE69720602T2 (de) * | 1996-06-24 | 2004-02-12 | Tosoh Corp., Shinnanyo | Enzymsubstrat |
| SE9803517D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Ab | Pharmaceutical preparation |
| US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
| EP1421952A4 (en) * | 2001-08-22 | 2005-02-16 | Mitsuhiro Yokota | MYOKARDZELL-APOPTOSIS INHIBITORS |
| CN100417381C (zh) * | 2006-02-09 | 2008-09-10 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 尼可地尔冻干粉的制备方法 |
| CN101474161B (zh) * | 2009-01-14 | 2011-11-16 | 北京四环科宝制药有限公司 | 尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法 |
| CN103764146A (zh) * | 2011-06-30 | 2014-04-30 | 持田制药株式会社 | 含尼可地尔的药物组合物 |
| CN110123749B (zh) * | 2019-06-03 | 2022-01-25 | 太阳升(亳州)生物医药科技有限公司 | 尼可地尔脂微球制剂及其制备方法 |
| CN111606847B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶及其制备方法和应用 |
| CN111574441B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-12-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种尼可地尔与水杨酸的共晶及其制备方法和应用 |
| CN115624527A (zh) * | 2022-09-20 | 2023-01-20 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法和用途 |
| CN115487156A (zh) * | 2022-10-17 | 2022-12-20 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种注射用尼可地尔粉针剂及其制备方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3168438A (en) * | 1962-08-09 | 1965-02-02 | Synergistics Inc | Vasodilation by nitric acid ester derivatives of nicotinic acid |
| US3332848A (en) * | 1963-07-10 | 1967-07-25 | Hoffmann La Roche | Microcrystalline cellulose with starch in niacinamide ascorbic acid tablet granulations |
| US4200640A (en) * | 1976-04-02 | 1980-04-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use |
| JPS599539B2 (ja) * | 1979-11-13 | 1984-03-03 | 日本化薬株式会社 | ニトログリセリン水溶液及びその製造法 |
| JPS56139414A (en) * | 1980-04-01 | 1981-10-30 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Stabilizing method of aqueous solution |
| JPS5727087A (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-13 | Toshiba Corp | Wavelength sweeping laser |
| EP0045238B1 (en) * | 1980-07-29 | 1986-10-01 | Sanofi S.A. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds |
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| JPS5762284A (en) * | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Stabilizing method |
| US4382091A (en) * | 1981-04-30 | 1983-05-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc |
| JPS5839618A (ja) * | 1981-09-04 | 1983-03-08 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 持続性積層錠剤 |
| DE3244178A1 (de) * | 1982-11-30 | 1984-05-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS60185727A (ja) * | 1984-03-05 | 1985-09-21 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−カルバモイルイミダゾリウム−５−オレ−ト製剤の安定化法 |
| JPH0653658B2 (ja) * | 1984-12-17 | 1994-07-20 | 中外製薬株式会社 | 安定な錠剤の製造法 |
-
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- 1986-12-31 KR KR1019860011644A patent/KR950010150B1/ko not_active IP Right Cessation
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- 1987-01-13 AT AT87100334T patent/ATE67406T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-13 US US07/003,036 patent/US4769381A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 JP JP557387A patent/JPH0713018B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 DE DE8787100334T patent/DE3773017D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 EP EP87100334A patent/EP0236679B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-13 ES ES198787100334T patent/ES2038605T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1991-12-16 GR GR91401997T patent/GR3003355T3/el unknown
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- 1993-07-08 HK HK651/93A patent/HK65193A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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