JP4183750B2 - ファムシクロビル一水化物 - Google Patents

Description

本発明は、薬理学的活性を有する薬剤の新規な形態、その製法および薬剤としてのその使用に関する。
ＥＰ−Ａ−１８２０２４（Beecham Group p.l.c.）、実施例２は、ファムシクロビル（famciclovir）、該化合物の経口形態として有用である化合物、単純ヘルペス１型、単純ヘルペス２型および水痘帯状疱疹ウイルスのごときヘルペスウイルスによって引き起こされる感染に対してならびにＢ型肝炎ウイルスに対しても抗ウイルス活性を有するペンシクロビル（penciclovir）の製法を記載する。ペンシクロビルおよびその活性は、英国、マンチェスター、１９８６年９月７−１３日開催の’Abstracts of 14th Int. Congress of Microbiology’のAbstract P.V11-5p.193、（Boydら）に開示されている。
無水物形態は安定であって、商業的生産のために良い取り扱い特性を有するので、錠剤またはカプセル中に処方するために使用されるファムシクロビルの形態は、無水物形態である。しかしながら懸濁液製剤の場合、この形態のファムシクロビルは、結晶が溶液中で成長する点で不都合となる可能性がある。
純粋な結晶性のファムシクロビルの水和物が意外にも改良された特性を有し、懸濁液製剤にて有用であることが見いだされた。
よって、本発明はファムシクロビル一水化物を提供する。
水化物は、好ましくは医薬上許容される形態のものである。医薬上許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体のごとき通常の医薬添加剤を除き、通常の投薬量レベルにて有毒と考えられる物質を含まない医薬上許容されるレベルの純度のものを意味する。医薬上許容されるレベルの純度は、一般的に通常の医薬添加剤を除いて少なくとも５０％、好ましくは７５％、より好ましくは９０％およびさらに好ましくは９５％であろう。１の好ましい医薬上許容される形態は結晶性形態であり、医薬組成物におけるかかる形態を包含する。
また本発明は、無水ファムシクロビルを水性媒体に溶解し、溶液から一水化物を析出させることを特徴とするファムシクロビル一水化物の製法を提供する。
無水ファムシクロビルは、好ましくは２５℃より高い温度、通常５０〜６０℃の熱水中に溶解し、該熱溶液は連続的に撹拌しながら５℃までゆっくり冷却させる。次いで、一水化物結晶をろ過し、外界温度にて乾燥させる。
また一水化物は、ファムシクロビルの無水物形態を高濃度の水蒸気を含む雰囲気に曝すことによって形成させてもよい。
本発明はまた、ファムシクロビル一水化物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。特に、本発明は、経口投与のための水性懸濁液の形態における医薬組成物を形成する。
懸濁液製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アンモニウムゲルまたは硬化食用脂肪、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムのごとき従来の添加剤；非-水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、分留したココヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール；微晶質セルロースまたは二酸化ケイ素のごとき充填剤；コロイドシリカのごとき流動剤；防腐剤、例えばメチルもしくはプロピルｐ-ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および所望ならば香味料または着色料を含んでもよい。
経口組成物は、常法によって調製することができる。
本発明は、さらに、ファムシクロビル一水化物を投与することからなる、ヒトのごとき動物におけるウイルス感染の治療または予防の方法を提供する。
経口投薬形態におけるファムシクロビルの量は、治療すべきウイルス感染、患者の型および投与頻度に依存するであろう。単位投薬量は、１２５、２５０、５００、７５０ｍｇまたは１ｇであり、１日に１〜３回が適当である。
本発明はまた、活性治療物質として使用するための、特にウイルス感染の治療における使用のためのファムシクロビル一水化物も提供する。
以下の実施例は、ファムシクロビル一水化物の調製を説明し、以下の比較試験結果は、懸濁液製剤におけるファムシクロビル一水化物の有益な使用を説明する。European Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol ４ Suppl., September 1996, S170, abstracts P3.029は、無水物の一水化物への擬似多形性トランスフォーメーションを特徴付けるためのFT-Raman分光法の使用を記載し、AAPS 11th Annual Meeting, Seattle, WA, October 27-31, 1996, Abstract/PPD 7140, Pharm. Res., 13, S-267,1996は、無水物の圧縮誘導した固相反応性を記載する。
実施例
ファムシクロビル（１５０ｇ）を熱水（５０〜６０℃にて約２００ｍｌ）中に溶解した。熱溶液を３時間連続的に撹拌しながら、５℃までゆっくりと冷却させた。一水化物結晶をろ過し、過剰量の水を周囲の条件下で約２日間蒸発させることによって乾燥させた。
ファムシクロビルの一水化物は、赤外分光法、熱分析およびＸ-線回析法によって特徴付けられた。同定は、プロトン核磁気共鳴分光法によって確認された。
水は、クーロン滴定によって５．３％（理論上５．３１％）にて測定された。これは、５．２％重量損失を与えた一水化物の熱重量分析によって確認された。
比較試験結果
試験は、ファムシクロビル懸濁中の一水化物結晶成長で行われた。２つの懸濁液を下記の処方を用いて調製し、水で復元した。

復元した懸濁液を２５℃にて保存し、顕微鏡を用いて１週間、結晶成長をモニターした。
視覚および写真試験の結果は、無水物の懸濁液中の結晶が元の大きさの１０倍まで成長し、それらを医薬上許容できなくする一方で、一水化物懸濁液中の結晶成長はほとんど無いかまたは全く無いことを示す。

Claims (3)

1. ファムシクロビル含有水性懸濁液であって、ファムシクロビルがその一水化物として存在することにより結晶成長が実質的に生じないことを特徴とする、医薬製剤。
2. 経口投与用である、請求項１記載の医薬製剤。
3. ウイルス感染処置に使用する、請求項１または２に記載の医薬製剤。