JP4731121B2

JP4731121B2 - キサンチン誘導体水和物

Info

Publication number: JP4731121B2
Application number: JP2004025267A
Authority: JP
Inventors: 紀恵佐藤; 正次喜多; 登青木; 達雄内村
Original assignee: Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Current assignee: Kyowa Kirin Co Ltd
Priority date: 2004-02-02
Filing date: 2004-02-02
Publication date: 2011-07-20
Anticipated expiration: 2024-02-02
Also published as: JP2005213235A

Description

本発明は、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン（以下、「化合物１」という）またはその薬理学的に許容される塩に関する。

化合物１はアデノシンA₂受容体拮抗作用を示し、アデノシンA₂受容体亢進作用に基づく各種疾患、例えばパーキンソン病、老人性痴呆症、うつ病、喘息、骨粗しょう症等の治療等に有用である（欧州特許第0590919号明細書、特開平9-040652号公報等）。また、化合物１の無水物の結晶が知られている（特許文献１参照）。上記引用文献に示された方法で合成された化合物１の無水物の結晶は、水に対する溶解性が低いことが知られている。水に対する溶解性が低い薬物は、消化管内での溶解性の低さと溶解速度の遅さから、一般的にバイオアベイラビリティーが低いと言われており、化合物１に関してもバイオアベイラビリティーの向上が望まれている。
特開平9-040652号公報

本発明の目的は、例えばバイオアベイラビリティー等が改善された形態の化合物１またはその薬理学的に許容される塩、およびその結晶を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（４）に関する。
（１）式(I)

で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の水和物。
（２）式(I)

で表される(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の水和物結晶。
（３）上記（１）記載の水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
（４）上記（２）記載の水和物結晶を有効成分として含有する医薬組成物。

本発明により、例えばバイオアベイラビリティー等が改善された化合物１またはその薬理学的に許容される塩の水和物、およびその結晶が提供される。

化合物１の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される酸付加塩等があげられ、具体的には塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メシル酸塩等の有機酸塩等があげられる。
本発明の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の水和物（化合物１またはその薬理学的に許容される塩の水和物；以下、化合物(I)の水和物という）としては、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩（以下、化合物(I)という）が水和されたものであれば、その水和数に特に制限はないが、例えば化合物(I)のｎ水和物（式中、ｎは0〜10の間の正の整数または分数を表わす）が好ましく、中でもｎが5〜7の間の整数または分数であるものが好ましい。また、本発明の化合物(I)の水和物は、上記の2種以上の水和物の混合物として存在することもあるが、該混合物も本発明の化合物(I)の水和物に包含される。

本発明の(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンまたはその薬理学的に許容される塩の水和物結晶（化合物１またはその薬理学的に許容される塩の水和物結晶；以下、化合物(I)の水和物結晶という）は、上記化合物(I)の水和物の結晶であればいずれでもよく、その結晶化度、結晶形等は特に限定されない。

化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶の調製法は特に限定されないが、例えば欧州特許第0590919号明細書、特開平9-040652号公報等に記載の方法またはそれらに準じた方法により得られる化合物(I)の無水物から化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶を調製することができる。該化合物(I)の無水物の結晶化度、結晶形、粒径等は特に限定されず、本発明の化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶の調製には該化合物(I)の無水物をそのまま用いることができるが、必要に応じて粉砕および／または篩い分けしたものを用いてもよい。化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶の具体的な調製法を下記に示すが、これは調製法の一例であって本発明を限定するものではない。
＜調製法＞
化合物(I)の無水物を水または水を含有する溶媒に懸濁させ、例えば0℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、10分間〜72時間攪拌することにより、化合物(I)の無水物を化合物(I)の水和物に変換する。得られた化合物(I)の水和物の固体または化合物(I)の水和物結晶を濾取し、水または水を含有する溶媒で洗浄した後、室温〜60℃の間の温度で、減圧乾燥、通風乾燥または凍結乾燥することにより、化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶を得ることができる。

水を含有する溶媒における溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホンアミド、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン等の水と混和する性質を有する有機溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル等の水と混和しにくい性質を有する有機溶媒等があげられ、これらは単独でまたは混合物として用いることができる。

また、化合物(I)の無水物を水を含有する溶媒から再結晶するか、化合物(I)の無水物を溶媒に溶解し、得られた溶液に水を添加して固体または結晶を析出させることにより化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶を得ることもできる。水を含有する溶媒における溶媒および溶媒としては、上記水を含有する溶媒における溶媒の例示であげたものと同様のものがあげられる。

また、さらに洗浄、乾燥、再結晶等の操作を行うことによりさらに精製することもできる。
上記調製法で得られる化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶は、化合物(I)の製造時または水和物の調製時に使用した溶媒との付加物として得られることもあるが、これら溶媒との付加物も本発明の化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶に包含される。

また、上記調製法で得られる化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶には、異なった結晶形または異なった粒度のものが存在する場合もあり、これらが単独でまたは混合物として得られることもあるが、これら異なった結晶形または異なった粒度のものの単独物または混合物も本発明の化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶に包含される。

以下に試験例により本発明の効果を具体的に説明する。
試験例１：経口吸収性および血漿中濃度推移の比較
実施例１で得られた化合物１の無水物の結晶および化合物１の６水和物結晶の0.5 重量/容量%メチルセルロール水溶液を、それぞれ30mg/kgでSD系雄性ラット（体重 263〜290g；日本チャールズ・リバー）に経口投与し、経時的にラットの尾静脈より血液を採取した。血液を遠心分離（1900 x g, 10分間, 4℃）し、血漿を採取した。採取した血漿中の化合物１の濃度を、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により測定した。下記にその測定条件を示す。
＜HPLC条件＞
ポンプ：L-7100（日立製作所）
検出器：L-7400（日立製作所）
オートサンプラー：L-7200（日立製作所）
移動相：10 mol/L酢酸アンモニウム緩衝液（pH5.6）／アセトニトリル＝53／47
分析カラム：ULTORON VX-ODS（信和化工, 5 μm, 150×4.6mm）
流速：1.0mL/分
カラム温度：室温
サンプル温度：4℃
検出波長：UV 360nm
ラット血漿中の化合物１の濃度推移を第１図に示す。なお、血漿中の化合物１の濃度は全て無水物換算した値であり、ラット4例での平均値とした。

上記の結果、以下のことが判明した。
化合物１の６水和物結晶を経口投与した場合のラット血漿中の化合物１の濃度は、化合物１の無水物の結晶を経口投与した場合と比較して高く推移した。つまり、化合物１の６水和物結晶を経口投与した場合、化合物１の無水物の結晶を経口投与した場合よりも高い最高血漿中濃度および高いＡＵＣ（血漿中濃度−時間曲線下面積）が得られ、化合物１の６水和物結晶の方が化合物１の無水物の結晶よりも優れた経口吸収性を有している。

化合物(I)の水和物および化合物(I)の水和物結晶はそのまままたは各種の医薬形態で使用することができる。本発明の医薬組成物は、活性成分として、有効な量の化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶を薬理学的に許容される担体と均一に混合して製造できる。これらの医薬組成物は、例えば直腸投与、経口または非経口（皮下、静脈内および筋肉内を含む）等の投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。

例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクトース等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類等を使用して製造できる。粉剤、丸剤、カプセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュークロース、マンニトール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は、投与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製薬担体が用いられる。

また、注射剤は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物等から成る担体を用いて調製することができる。この際、常法に従い適当な助剤を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。
化合物(I)の水和物または化合物(I)の水和物結晶は、上記医薬形態で経口的にまたは注射剤等として非経口的に投与することができ、その有効用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、1〜100mg／60kg／日、好ましくは1〜20mg／60kg／日を一日一回または数回に分けて投与するのが適当である。

以下に、実施例によって本発明の様態を説明する。

特開平9-040652号公報等に記載の方法に準じた方法により得られた化合物１の無水物の結晶（0.6g）を、水（200mL）に懸濁し、暗所にて室温で24時間攪拌した。化合物１の結晶形が完全に水和物へと転移したことを粉末Ｘ線回折測定により確認した後、結晶を濾取し、室温で一晩乾燥することにより化合物１の６水和物結晶を得た（定量的）。得られた化合物１の６水和物結晶の物性データを以下に示す。

水分含量（カールフィッシャー法）：22.8%
示差走査熱量分析：192.4℃付近に吸熱ピーク、120℃までに水和物特有の重量減少（約22%）がみられた。
粉末Ｘ線回折（回折角2θ^o）：8.0，11.5，15.0および25.5に主要ピーク

錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
化合物１の６水和物結晶40g、ラクトース286.8gおよび馬鈴薯でん粉60gを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液120gを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム1.2gを加えて混合し、径8mmの杵を有する打錠機（菊水社製RT-15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分20mgを含有する）を得る。

処方化合物１の６水和物結晶 20 mg
ラクトース 143.4 mg
馬鈴薯でん粉 30 mg
ヒドロキシプロピルセルロース 6 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.6 mg
200 mg

カプセル剤
常法により、次の組成からなるカプセル剤を調製する。
化合物１の６水和物200g、アビセル995gおよびステアリン酸マグネシウム5gを常法により混合する。この混合物をカプセル充填機（Zanasi社製、LZ-64型）により、ハードカプセル４号（１カプセルあたり120mg容量）に充填し、カプセル剤（１カプセルあたり活性成分20mgを含有する）を得る。

処方化合物１の６水和物 20 mg
アビセル 99.5 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
120 mg

注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
化合物１の５水和物1gを精製ダイズ油100gに溶解し、精製卵黄レシチン12gおよび注射用グリセリン25gを加える。この混合物を常法により注射用蒸留水で1000mLとして練合・乳化する。得られた分散液を0.2μmのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに2mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分2mgを含有する）を得る。

処方化合物１の５水和物 2 mg
精製ダイズ油 200 mg
精製卵黄レシチン 24 mg
注射用グリセリン 50 mg
注射用蒸留水 1.72 mL
2.00 mL

ラット血漿中の化合物１の濃度推移を示したものである。縦軸は血漿中の化合物１の濃度（ng/mL）を表し、横軸は経過時間（時間）を表す。

符号の説明

―○―：化合物１の無水物の結晶投与群
―●―：化合物１の６水和物結晶投与群

Claims

(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンの6水和物。
結晶である請求項1記載の6水和物。
請求項1または2に記載の6水和物を有効成分として含有する医薬組成物。
(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン無水物結晶を水に懸濁し、(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオンの6水和物に転移させる工程を含む請求項1または2に記載の6水和物の製造方法。
(E)-8-(3,4-ジメトキシスチリル)-1,3-ジエチル-7-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン無水物結晶を水に懸濁し、暗所で攪拌する工程を含む請求項1または2に記載の6水和物の製造方法。