JPH035477A - 抗ウイルス性で高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性２′，３′‐ジデオキシイノシン・モノ水和物塩、２′，３′‐ジデオキシ‐２′，３′‐ジデヒドロチミジン・モノ水和物塩及び２′，３′‐ジデオキシ‐２′‐フルオロイノシン・ヘミ水和物塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２’、　３’−ジデオキシイノシン、２’、
　３’−ジデオキシ−２７，ａ／−ジデヒドロチミジン
及び２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロイノシ
ンの非常に高い水浴性を持ち且つ安定な結晶性の抗ウィ
ルス活性（抗レトロウイルス活性も含まれる）塩、特に
はそのナトリウム塩に関する。

（従来技術） 感染性のウィルスによる疾患は、医学上の重大な問題で
あることが認識せられている。感染性ウィルス疾患に灯
する進展のためには、正常なセルラインには害を及ぼさ
ない選択性を持つ抗ウィルス活性剤の開発が求ゆられて
いる。

最近ある程度の選択性を持つと考えられる多くの抗ウィ
ルス剤が研究され、それらはヌクレオシドアナローブで
ある。

−数的には、これらの化合物は天然由来のヌクレオシド
の構造アナローブである。プリンまたはビリはジン塩基
骨格及び／又は糖部分のいずれにおけるその構造上の修
飾は、修飾された合成ヌクレオシド誘導体を生じ、それ
らはウィルスの核酸形成プロセスのうちに取り込まれて
、ウィルスの核酸のさらなる合成を中＠ぜしのるように
作用する。

これら抗ウィルス剤の作用は、宿主の＠素ではな（て、
ウィルスの酵素による相当するヌクレオチドアナローブ
への変換の選択性により影響される。というのは、その
変換された相当するヌクレオチドアナローブは、トリホ
スフェート体に変換され、次にウィルスの核酸に取り込
まれるからである。このウィルスに対する作戦上の問題
点は、そのヌクＶオシドアナローグ？僅かにしかホスホ
リル化しない酵素を持つある棟のウィルス株があること
である。この間ｌｌ！！を克服するためには、インタク
トなヌクレオチドアナローブが、そのウィルス核酸への
取り込み用の抗ウィルス剤として大変有効で優れている
ことがわかった。

Ｍｉｇｓｓｙａ及びＥｒｏｄａｒ、ＰＣＴ国際出願公開
ＷＯ３７７０１２８４号には、２’、　３’−ジデオキ
シイノシンのＡＩＤＳに対する使用が記載されている。

Ｌｉｓ及びＰｒ５ｓｏｔｔの欧州特許出願公開第２７３
．２７７号には　２’ｔ　３／−ジデオキシ−２’、　
３’−ジデヒドロチミジンのレトロウィルス感染患者を
治療するだめの使用が記載されている。Ｉｉ；ｒｉｋ　
Ｄａ　ＣｌａｒｅｑｊＰｏｔｇｓｔｉａｌ　ＤｒｌＬｇ
ｓｆｏｒ　　ｔｈｅ　　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　　ｏｆ　
　ＡＩＤＳＪ、Ｊｏｓｒ５αｌ　　ｏｆＡ、３５−４６
、（１９８９）には、ジデオキシヌクレオシドアナロー
ブをヒトの免疫不全症候群ウィルス（ＨＩＶ）の感染性
及び細胞傷害作用を阻止するのに使用されることが記載
されている。

欧州特許出願公開！２８７．３１３号には、２’、　３
’−ジデオキシ−２′−フルオロイノシン（Ｆ−ｄｄｌ
）及びそれがＨＩＶに対して活性であることが記載され
ている。

（１１題の解決） 本発明は、非常に高い水溶性を持ち且つ安定で結晶性の
塩である、 式 の２’、　３’−ジデオキシイノシン（「ＤＤＩ」）塩
、及びの２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジ
デヒドロチミジン（「Ｄ４Ｔ」）塩、及び 塩 （上記式（Ｉ）、（ｎ）及び（ｍ）において、Ｘは隣イ
オン、例えば、ＮＧ、ＫまたはＭｙである） 忙関する。

本発明はまた、固体または液体または気体の生理的に許
容される希釈剤と共に上記塩の抗ウィルス活性に有効な
量から成る医薬組成物に関する。

さらにまた、本発明は上記塩の少なくともいずれか一つ
の抗ウィルスに有効な量を温血動物、例えば、ヒトに投
与することからなる治療法も提供する。

本発明を以下さらに詳しく説明すると、上記したように
、本発明は、例えくＮ５＋、Ｌ−１Ｋ＋、Ｃα＋１また
はＭ、＋＋を含有している、２’、　３’−ジデオキシ
−イノシン。

２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジデヒドロ
チミジンまたは２’、　３’−ジデオキシ−２′−フル
オロイノシンの薬学的に許容しうる非毒性塩に関するも
のである。このような塩としては、有機陽イオン及び更
にはアルカリ金属イオンまたはアルカリ土類金属イオン
またはアンモニウムイオンまたは第四級アンモニウムイ
オンのような適当な陽イオンを含有するものであってよ
い。好適な塩としてはナトリウム塩があげられる。該金
属塩は、２’、　３’−ジデオキシイノシン、２’、　
３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジデヒドロチミジン
または２’、　３’−ジブオキツー２′−フルオロイノ
シンを該金属水酸化物と反応させることにより製造する
ことができる。溶解性の少ない金属塩は、それより溶解
性の大きい塩の溶液に適当な金属イオンを添加すること
により沈殿させることができる。

本発明の化合物は、大変優れた抗ウィルス活性を有して
いる。本発明の化合物は、抗９イルス活性、例え＆Ｌ−
例として挙ケれハ、ヘルペスシンプレックス（ｆｉ−デ
ｐｅａＳｉｎｇｌｅｍ）ウィルス１１ヘルペスシンプＶ
ツクスウイルス■、サイトメガロウィルス（ｅｇｔｏｍ
ａｇａｌｏ＊１ｒｓａ入水痘−帯状庖疹ウィルス（ｖａ
ｒｉｃｅｌｌａ−ｇ＋ｏａｔａｒ　ｖｉｅｗｓ）、イン
フルエンザウィルス、ワクシニアウィルス（１αｃｅｉ
ｎｔａｓｉｒ％ａ入風疹ウィルス（ｒ霊ｂｇｌｌａ　＊
５ｒｓａ入痘盪ウイルス（ａｔｐ＊ａｌｌｐｏｚ　　ｖ
ｉｒｕｓ）、牛痘ウィルス（Ｃｏｗｐｏｘｖｓｒｓｓ）
、ＥＢウィルス（Ｅｐａｔａｔｎ−Ｅａｒｒ　ｑｉｒｓ
ｓ）、麻疹ウィルス（ｔｎｇａａｌｍｚ　　ｖｉｒ％Ｊ
）、ヒト呼吸器ウィルス（ｈｓｍａｓ　ｒｅｓｐｉｒａ
ｔｏｒｙ　ｖｆｒｓｓ）、乳頭腫ウィルス（ｐａｐｉ　
ｌ　ｌ　ｏｔｓ、ａ　ｖｉｒｕｓ　）、シンドビス（Ｓ
ｉｎｄｂｉａ）ウィルスに対して活性を持ち、更にレト
ロウィルス、例えばヒト免疫不全症候群ウィルス（ＨＩ
Ｖ）に対し活性を有している。

上記したよ５に、本発明の化合物は、レトロウィルスに
起因する病気の治療及び予防用の医薬及び獣医薬の活性
酸物として有用である。ヒトに対する医薬としてのレト
ロウィルスに関連した適応症の例としては次のようなも
のがあげられる： （１）ヒトレトロタイルス感染症の治療及び予防、（２
）ＨＩＶＣヒト免疫不全症候群ウィルス：以前はＨＴＬ
Ｖｍ／　Ｌ　Ａ　ＶまたはＡＩＤＳと呼称）に起因する
病気及びＡＢＣ（ＡＩＤＳ関連複合症）及びＬＡＳ（リ
ンパ節腫脹症）のようなＨＩＶに関連した症状、及び本
レトロウィルスに起因する免疫の低下及び脳障害の治療
及び予防、（３）ＨＴＬＶ　Ｉ感染症またはＨＴＬＶ　
ＩＩ感染症の治療及び予防、 （４）ＡＩＤＳ保菌（キャリヤー）状態（ＡＩＤＳ伝搬
状態）の治療及び予防、 （５）肝炎Ｂ型ウィルスに起因する病気の治療及び予防
。

獣医薬における適応症の例としては、次のものがあげら
れる： （１）進行性肺炎（Ｍａ＊ｄｉｙｉｇｓａ）（ヒツジ及
びヤギ）、（２）進行性肺炎ウィルス（ｐｒｏｇｒｅｓ
ｓｉｖｅ　ｐｎｍｓｔｎｏｎｉａｖｉｒｓａ、ＰＰＶ）
（ヒツジ及びヤギ）（３）ヤギ関節炎脳炎ウィルス（ヒ
ツジ及びヤギ）（４）ツヴエケルツークテ（Ｚｗｏａｇ
ａｒｔｉｇｋｔｇ）ウィルス（ヒツジ）、 （５）感染性貧血症ウィルス（ウマ）、（６）ネコ白血
病ウィルスに起因する感染症。

ウィルス感染症に対する用途のためには、本発明の化合
物は、医薬用製剤に製剤かされることができる。このよ
うな製剤としては、薬学的に許容しうろ担体と共に１種
以上の本発明の化合物から成るものがあげられる。典型
的な製Ｇｇｎ５ａｒｏ＋　　ｅｄｉｔｏｒ　（Ｎａｃｋ
　　Ｐｓｂｌｉａに％％ｆｌ　　Ｃ６ｆｎｐＧ％訃１９
８５）Ｋ記載がある。

本発明の化合物は、温血動物、例えば、ヒ）Ｋ系統的に
投与される。系統的な投与方法とじ又は、経口投与、直
腸投与または非経口投与（すなわち、筋肉内投与、静脈
内投与、皮下投与及び経鼻投与）があげられる。−数的
には、本発明の化合物は経口投与された場合には、非経
口的に投与された場合に得られる効果と同じ効果を得る
ためにはその活性成分を多くする必要がある。臨床的に
好ましく使用するにあたっては、有害な作用あるいは望
ましくない副作用を起こさないで有効な抗ウィルス活性
を生せしめるような濃度レベルで本発明化合物を投与す
ることが好ましい。

治療及び予防にあたっては、本発明の化合物は通常上記
したように本発明の化分物の抗ウィルス活性に有効な量
と一種以上の薬学的に許容しうる担体から成る医薬組成
物として投与される。このような処置に用いられる医薬
組成物）Ｌ少なくとも一つの本発明の化合物を主要な蓋
または少量、例えば１００〜０．５％の量として、医薬
用担体（但し、該担体は、非毒性で且つ不活性であって
、楽学的に許容し５るところの固体、半固体または液体
状希釈斎良充填剤及び製剤化添加剤の１８／ｉ以上のも
のからなる）と共に含んでいるものでよい。

このような医薬組成物は、好ましくは単位投与剤形のも
の、すなわち、所期の治療効果を生ずるように計算せら
れた用量を含むものまたはそれを複数に分割したものに
相当する薬剤の所定舊を宮む物理的に別々にされている
単位物のものである。またその他の治療薬を含んでいて
もよい。

単位投与剤形たり約５０ＪＩＶ〜２ｙ−の活性成分を与
えるような医薬組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ剤、
カプセル剤、粉末、顆粒剤、水性に濁剤または油性懸濁
剤、シロップ剤、エリキシアル剤、及び水浴液剤として
通常調製される。好ましい駐口用組！ｆＪ！ｃ物として
は錠剤またはカプセル剤の形態にあるもので、結合剤（
例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ンルビトール
、トラアントまたはポリビニルピロリドン）、充填剤（
例えば、ラクトース、白糖、コーンスターチ、リン酸カ
ルシウム、ンルビトール、またはグリシン）、滑沢剤（
例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル久ポリエチレ
ングリコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、スタ
ーチ）、緩衝化剤（無機緩衝剤または有機緩衝剤）及び
湿化剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような通
常用いられる賦形剤を含んでいてよい。通常用いられる
医薬用担体を有している本発明の化合物の浴液剤または
＠濁剤は静脈注射用の水溶液剤または筋肉内注射用の油
性懸濁剤のよった非経口用組成物用に使用される。非経
口用に遇した所定の透明度及び安定性及び適応性を有す
るところのこのような組成物は、０．１ｉ重％〜３５１
Ｅｊ１％の本発明の活性化合物を、水、又はグリセリン
、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールま
たはそれらの混合物のようなポリヒドロキシ脂肪族アル
コールを富有している担体に溶解せしめることにより得
られる。該ポリエチレングリコールとしては、水及び有
機溶媒の双方に可溶・性であり且つ約２００〜１５０ｏ
の分子量を有しているところの非揮発性で、通常は液体
のポリエチレングリコールの混合物を包含するものであ
る。

本発明の化合物は、酸による加水分解を受けや丁い。最
適なバイオベイラビリティーを得るためには、経口投与
のための錠剤、カプセル剤及び顆粒剤は、腸溶性の被覆
がされるか、または胃酸に対して強く緩衝化されるか、
またはその双方がされるべきである。

本発明の塩は、非常に安定で結晶性のものであり且つ大
変に大きな水溶性（＞３００〜／ｄ）を持っており、理
論的に高濃度のＩＶ−ＩＭ　　注射可能物とし、少量の
ＩＶ−１Ｍ注射可能物とするに逸している。大変にそし
て非常に重要なことに、本発明の新規塩は、高いアルカ
リ性（ｐ＃９．５−１１）であり、それは胃酸に対しで
自己緩衝化作用を示すことである。かくして経口投与剤
においてより少ない緩衝剤で済むことになる。

本発明の塩は、エノール型に可逆的に“不動化（ｕｓｍ
−ｏｂｉＬｉｇａｄ）”　　されており、エノールエス
テル類（プロドラッグ）やエノールエーテル類のような
徨々のバイオ活性の強い訪纒体を合成するだめの中間体
と考えることかできる。またそのエステル及びエーテル
は、保護基（ブロッキング剤）として機能して、他の官
能基または分子構造を合成したつする場合にも有用であ
る。

本発明の化合物の有するところの生物活性とし又は、抗
り 云イルス活性、特にウィルス感染症を治療するのに使用
するに逸した抗ウイルス粘性を有していることがわかる
。本発明の別の態様としては、本発明の化合物の有効量
をウィルス（レトロウィルスを含む）感染症治療の必貴
な咄乳動物に系統的に投与してそのウィルス感染症を治
療する方法にある。

試賦したところによれば、その有効蓋は約０．１〜約５
〜／に９体重、好ましくは約１〜約４■／に９体重であ
ることが期待される。臨床上抗ウィルスのための適用に
あたっては、本発明の化合物は、対照薬ジドルジン←ｃ
ｉｄｏｒｓｔＬｉｓａ＊ＡＺ７“）と同様にして投与さ
れよう。しかし、臨床上使用するにあたっては、その投
与量及び投与方法は、正確な専門的判断を利用したり、
受容者の年令、体１及び身体状態、投与ルート及び疾病
の性状及び１度を考慮に入れたりしてそれぞれの場合に
注意除く会わせねばならない。−収約には、毎日の経口
投与の童は、約１５０′ｍ？〜約５ｆ、好ましくは５０
−１５００〜の本発明の化合物を１日当たり１〜３回に
分けて投与されるものから成る。ある場合においては、
光分な治療効果はもつと少ない投与量で得られようし、
一方他の場合においてはもつと多（の量が必要とされる
場合もあろう。

本発明を更に具体的な例をあげて説明する。

本発明を構成する化合物及びその製造法は、次なる実施
例を参照することＫよりより一層理解されよう。但し該
実施例は単に本発明を具体的に説明するためのものであ
って、本発明の意図するところ及びその範囲を限定する
だめのものではない。そのすべての温度は、特に規定の
ない限り、℃で示されていると理解丁べきである。すべ
ての化合物は満足すべき元素分析値を与えた。

実施例１゜ ＭＷ：ＤＤＩ＝２３６．１４ ＭＷ　：ＮａＯＨ＝　４０ １／１のモル比とするに等しいものである１、１ｒの２
’、　３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）を４．５１
ｄのＩ　Ｎ　−Ｎａ０ＩＩ水溶液（１，０５モル当量）
におだやかに攪拌しながら１０−２５℃で５分間かけて
加えｔム溶液（ｐＨ９，５−１１）、あるいはほぼ溶液
状のものを得る。

２、もし必要なら、該溶液を当量の０．２−０．４５ミ
クロンのＧｓｌｍａｓ　ＨＴ−Ｔｘｆｆｒｙｎフィルタ
ーを通して清澄化する。

工程１及び２は、１．５時間以内に完結されるべきであ
る。

３、該ＤＤＩ−Ｎａ溶液を１０−１５分間かげて、５０
−７５ゴの激しくよ（攪拌したインプロパツール（別法
として、アセトンも使用できる）に添加する。結晶が形
成される。２時間激しく攪拌を続ける（閉鎖系）。

４、該結晶を適当な減圧濾過法を用いて集める。沢山の
量の空気をフィルターケーキに通さない。形成されるか
も知れないクラックあるいは割れを除（ため（減圧下）
結晶性のフィルターケーキをとんとんとたたいて詰める
。該ケーキを通して過剰な量の空気を吸引しないこと。

５、該フィルターケーキをそれぞれ１５ゴのインプロパ
ツールで３回洗い、次にそれぞれ２０ｍ＋７のアセトン
で３回洗う。洗滌の間該フィルターケーキを通して過剰
な量の空気を吸引しないこと。とんとんとたたいて詰め
ることにより洗滌の間に形成されるかも知れないクラッ
クあるいは割れを除く。

６．２４−３５℃で２４時間高減圧下乾燥する。収量：
１−１．１ ７、所望により、アセトンをイソプロパツールに置キ換
よることができるし、所望により添加法を逆にできる、
すなわち、３０分間かけて攪拌しているＤＤＩ水溶液忙
その溶媒を加えることができる。ＫＯＨ及び／又はその
他の有機の強塩基または無機の強塩基がＮａＯＨに代え
て用いて、相当する塩を形成させるのに使用できる。

１６　　水浴性：）３００”Ｗ／ＩＩＬｌ（ｐＨ９，５
−１１）２、水溶液の安定性：１週間５０℃で５チのロ
ス；１週間７０℃で１０チのロス ３、固体の安定性＝５週間７０℃で何らのロスもない４
、元素分析：　Ｃ（ＯＨ１１Ｎ４０ｇＮａ　・Ｈ２ＯＣ
ＣｒｏＨ１ｓＮ４０＋Ｎａ）ＭＷ−２７６，２６ ％　Ｃ チＨ ％Ｎ チＮａ（灰分） チＨ，ＯＫＦ 理論値 ４３．５ ４．７ ２０．３ ８．３（モノ水和物） ６．５ ５゜ ６゜ ＩＲ：第１図参照 ＴＧＡ：第２図参照 ７゜ ｎｓｃ：第３図参照 実測値 ４３．１８ ４．６ ２０．１６ ８．２６ ６．５７ ９゜ Ｘ−Ｒａ１ｄ−線 １４．５７−１００ ８．３９−　８０ ７．４６−　２０ ６．６０−　　１０ ６．００−　２０ ５．５０−　２０ ５．１４−　２０ ４．７９−　３０ ４．４６−　３０ ３．５４−　９０ ３．２１−　４０ ３．０４−　　３０ ８．７５−　　６０ ７．８２−　８０ ６．２１−　　３０ ５．８１　　２０ ５．２８−　１０ ５．００−　　１０ ４．６５−　４０ ４．２２−　５０ ３．８９−１００ ３．４９−　２０ ３．２５−　２０ ３．０９−　　１０ ２．９２−　　５０ ２．７７−　１０ ２．６１−　２Ｏ ＮＭＲ：第４図参照（何ら溶媒は存在しない）表■ カラム： ＨＰＬＣ分析法 ＩＢＭ　Ｐｈｍ＊ｙｌ、５ミクロン、４．５Ｘ１５０ｓ
ｓ流速： リルでｐＨ７゜１とした） 水０．１１９／ゴ おおよその 滞留時間： ｄｄｌ：　　　　　　１０分間 ヒボキサンチン＝　３分間 実 施 例 ２、 Ａｆｆ　：　Ｄ、Ｔ＝　２２４．２ ＭＴ！ｌ　：　Ｎ８０Ｈ＝　４０ のモル比とするに等しいものである １、１２のり、Ｔを、４，７ｄのＩ　Ｎ　−ＮａＯＨ水
溶液（１，０５モル当量）中に５分間かけて１５−２５
℃でおだやかに攪拌しながら加える。溶ｇ（ｐＨ９，５
−１１）またはほぼ溶液のものが得られる。

２、ＤＤＩ−Ｎａ・Ｈ，Ｏの製造に関する実施例１に記
載された工程２〜７を繰り返し行う。

３、次なる収量を得る。Ｄ、Ｔ　−Ｈ２０＝　１−１．
１　ｆ０Ｄ４Ｔ　−Ｎａ　−Ｈ，Ｏの化学的及び物理的
特性１、水浴性：）３００Ｍｇ／ゴ（ｐＨ９，５−１１
）２、　　水７？！ｉ／［）安定性：１週間５０℃−２
０ｓ！！４存３、固体の安定性：１週間７０℃で何らの
ロスもない４、元素分析：　Ｃ１６Ｈ１１Ｎ２０４Ｎａ
−Ｈ２Ｏ（Ｃ，６ＨＨＮｚＯ，Ｎａ）ＭＷ：２６４．２
２ 理論値 ＊Ｃ４５，５ ｐＨ５，０ ％Ｎ　　　　　　　　１０．６ チＮａ　　　　　　　　　８．７ ％　Ｈ，ＯＤＰ６．８　Ｃモ／水’ＭＪ物）５、ＩＲ：
第５図参照 ６．７ＧＡ：第６図参照 ７、ＤＥＣ：第７図参照 ８、Ｘ−Ｒａｙ：第８図参照 実測値 ４５．０５ ４．８９ １０．３７ ８．４３ ６．９ カラム： ＨＰＬＣ分析法 ＩＥＭ　Ｐｈａ＊ｙｌ、５ミクロン、４．５Ｘ１５Ｑｓ
ｓ実施例３゜ 流速： 注入量： 処理時間： 波長： 温度： サンプル 濃度　： リルでｐＨ７，１とする） ０．１ゴ／分 ２５マイクロリツター ２０分間 ２５４　ｓｓ 常温、２０−３００ 約０．１■／ゴ水溶液 おおよその　　ｄ、Ｔ　： 滞留時間　：　チミ／： ８分間 ３分間 ＭＷ　：　ＦＤＤＩ＝２５４．２４ ＭＷ　：　Ｎａ０Ｈ＝４０ と、１：１のモル比とするに等しいものである１、　　
ＦＤＤＩ（４２６５９）を、１．８コのＩＪ／　Ｎａ０
Ｈ＝４入れスラリ−トする（　２５６１１９／ｒｍ　Ｆ
ＤＤＩ　−Ｎａ　）。ｐＨ９，９の溶液を２分間して得
た。

２．２１のインプロパツールを加える。溶液を透明に保
たれた。

３．インプロパツールをゆっくりと加えて、スラリーと
する。１５ｍ／のインプロパツールを加えた時に重味の
ある針状の結晶が生じはじめた。７混合物を１０分間か
げスラリーとした。

４．１５ｍのアセトンを加え、混合物をさらに１５分間
かげてスラリーとした。

５、結晶物を減圧濾過して取り出し、１５ゴのアセトン
で洗い次［２０−のエーテルで洗い、そして減圧下乾燥
した（５０℃で２時間そして次に２４℃で２４時間ｐ、
　ｏ、で乾燥）。収量：４３０〜。

２１〜のサンプル物質は、Ｑ、Ｑ５ａｕの水に簡単に溶
解した（ζ４００η／ゴ；　ｐＨ１０、Ｏ）。

元素分析： Ｃ＋ＪＩｌｏＮ、ＦＯ，Ｎａ 理論値 ４２．０ ３．９ １９．６ ６．６ ８．０ ３．２３（ヘミ水和物〕 ％　Ｃ ％　Ｈ 慢Ｎ ％Ｆ チＮａ ％Ｈ，０ＩｒＪ” １６．２０ ９．４０ ６．９１ ５．８１ ５．４０ 実測値 ４１．１９ ３．７３ １８．８ ６．１３ ８．１１ ３．２３ ＮＭＲ：　　第１１図参照。その値は提案した構造と一
致している。どんなアセトンもエーテルも存在しｒｌい
。

どんな異性体も存在しない。

ＩＲ：　第１０図参照 ＴＧＡ：　第１３図参照 ＤＳＣ：　第１２図参照 本明細書及びその特許請求の範囲は、それを限定するた
めでな（、それを説明するだめのものであり、本発明の
精神及びその範囲から逸脱することな（種々の修飾及び
変形を成しうろことは認められよう。

【図面の簡単な説明】

第１図は２’、　３’−ジデオキシイノシン・ナトリウ
ム・モノ水和物のＩＲ図である。 第２図は２’、　３’−ジデオキシイノシン・ナトリウ
ム・モノ水和物の熱解析ＴＧＡ図である。 第３図は２’、　３’−ジデオキシイノシン・ナトリウ
ム・モノ水和物の熱解析ＤＳＣ図である。 第４図は２７．３１−ジデオキシイノシン・ナトリウム
・モノ水和物のＮＭＲ図である。 第５図は２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジ
デヒドロチミジン・ナトリウム・モノ水和物のＩＲ図で
ある。 第６図は２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジ
デヒドロチミジン・ナトリウム・モノ水和物の熱解析Ｔ
ＧＡ図である９、第７図は２’、　３’−ジデオキシ−
２’、　３’−ジデヒドロチミジン・ナトリウム・モノ
水和物の熱解析ＤＳＣ図である。 第８図は２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジ
デヒドロチミジン・ナトリウム・モノ水和物のＸ＠解析
図である。 第９図は２’、　３’−ジデオキシ−２’、　３’−ジ
デヒドロチミジン・ナトリウム・モノ水和物のＮＭＲ図
である。 ｉｌ　（Ｉハ、　２’、　３’−ジデオキシ−２′−フ
ルオロイノシン・ナトリウム・ヘミ水和物のＩＲ図であ
る。 第１１図は、２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオ
ロイノシン・ナトリウム・ヘミ水和物のＮＭＲ図である
。 第１２図は２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロ
イノシン・ナトリウム・ヘミ水和物の熱解析ＤＥＣ図で
ある。 第１３図は２’、　３’−ジデオキシ−２′−フルオロ
イノシン・ナトリウム・ヘミ水和物の熱解析ＴＧＡ図で
ある。 ｆｆ：１Ｍ　　　入　　ブリストルーマイヤーズ　スク
イブ力／ノｆニー 代 代 代 理 埋 埋 人 人 入

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）
   の２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロチ
   ミジン塩、または 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは、有機陽イオンまたは無機陽イオンである〕
   の２′，３′−ジデオキシイノシン塩または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）
   の２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロイノシン塩
   の高い水浴性を持ち且つ安定な結晶性塩。 ２、該塩が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは、有機陽イオンまたは無機陽イオンである）
   の２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロチ
   ミジンの高い水溶性を持ち且つ安定な結晶塩である請求
   項１に記載の塩。 ３、該Ｘ基がＮａである請求項２に記載の塩。 ４、該塩が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機陽イオンまたは無機陽イオンである）の
   ２′，３′−ジデオキシイノシンの高い水溶性を持ち且
   つ安定な結晶塩である請求項１に記載の塩。 ５、該Ｘ基がナトリウムである請求項４に記載の塩。 ６、該塩が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機陽イオンまたは無機陽イオンである）の
   ２′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロイノシンの高
   い水溶性を持ち且つ安定な結晶塩である請求項１に記載
   の塩。 ７、該Ｘ基がＮａである請求項６に記載の塩。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、または ▲数式、化学式、表等があります▼ 、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機陽イオンまたは無機陽イオンである）の
   高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性塩を有効成分として
   含有する抗ウィルス剤。 ９、有効成分として請求項２または３に記載の塩を含有
   する請求項８に記載の剤。 １０、有効成分として請求項４または５に記載の塩を含
   有する請求項８に記載の剤。 １１、有効成分として請求項６または７に記載の塩を含
   有する請求項８に記載の剤。 １２、生理的に許容しうる固体希釈剤または液体希釈剤
   を含んでいる請求項８〜１１のいずれか一つに記載の剤
   。 １３、有効成分が単独であるか、または希釈剤と混合さ
   れたものであるか、または薬剤の形態にされている請求
   項８〜１１のいずれか一つに記載の剤。 １４、該塩が、経口用の、錠剤、カプセル剤または粉剤
   の形態の薬剤とされており且つ胃酸に対して腸溶性に被
   覆あるいは緩衝化されている請求項８〜１１のいずれか
   一つに記載の剤。 １５、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 、または ▲数式、化学式、表等があります▼ 、または ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘは有機陽イオンまたは無機陽イオンである）の
   高い水溶性を持ち且つ安定な結晶性塩を製造する方法に
   おいて； ２′，３′−ジデオキシ−２′，３′−ジデヒドロチミ
   ジン、または２′，３′−ジデオキシイノシンまたは２
   ′，３′−ジデオキシ−２′−フルオロイノシンを所望
   の有機または無機陽イオンを供与する塩基と不活性な水
   性媒質中で反応させ、溶液中より目的物の塩を結晶化せ
   しめることを特徴とする方法。