PL163999B1

PL163999B1 - Sposób wytwarzania trwalej, krystalicznej, rozpuszczalnej w wodzie soli 2’,3’-dideoksy- 2’,3’- didehydrotymidyny, 2’,3’-dideoksylnozyny lub 2’,3’-dldeoksy-2’-fluoroinozyny PL

Info

Publication number: PL163999B1
Application number: PL28517590A
Authority: PL
Inventors: Murray A Kaplan; Robert K Perrone; Joseph B Bogardus
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; Bristolmyers Squibb Co
Priority date: 1989-05-15
Filing date: 1990-05-14
Publication date: 1994-06-30
Also published as: CZ288463B6; CA2016765A1; YU92890A; CZ9602347A3; SK127397A3; JP2926257B2; JPH035477A; ZA903662B; DD298406A5; CA2016765C; NZ233646A; SK279253B6; SK237290A3; MY116824A; PL285175A1; TW233301B; SK279130B6

Abstract

Sposób wytwarzania trwalej, krystali- cznej, rozpuszczalnej w wodzie soli 2’,3’-di- deoksy-2’,3’-didehydrotymidyny o wzorze 1 2’,3’-dideoksyinozyny o wzorze 2 lub 2’,3’- -dideoksy-2’-fluoroinozyny o wzorze 3, w których to wzorach X oznacza sód, potas lub magnez, znamienny tym, ze 2’, 3’-dideo- ksy-2’,3’-didehydrotymidyne, 2, 3’-dideo- ksyinozyne lub 2 ’,3 ’-d id eo k sy -2 ’- -fluoroinozyne poddaje sie reakcji w obojet- nym, wodnym ukladzie rozpuszczalniko- wym z zasada dostarczajaca wymagany kation i otrzymana sól krystalizuje sie z roztworu. Wzór 3 Wzór 2 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania trwałej, krystalicznej, rozpuszczalnej w wodzie soli jednowodzianu 2' 3'-dideoksy-2', 3'-didehydrotymidyny o wzorze 1, jednowodzianu 2' 3'-dideoksyinozyny o wzorze 2 lub półwodzianu 2' 3'-dideoksy-2'-fluorolnozyny o wzorze 3 o działaniu przeciwwirusowyn.

Jak wspomniano, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania dobrze rozpuszczalnej w wodzie, trwałej krystalicznej przeciwwirusowej , również przeciwretrowirusowej soli 2', 3'-dideoksylnozyny, 2'3'-dideoksy-2' 3'-didehydrotymidyny lub 2' 3'-dideoksy-2*-f luromozyny, zwłaszcza soli sodowej tych związków.

Infekcyjne choroby wirusowe stanowią ważny problem medyczny. Postęp u zwalczaniu infekcyjnych chorób wirusowych wymaga opracowania leków o selektywnej aktywności przeciwwirusowej, które jednocześnie są nieszkodliwe względem linii komórek normalnych. Szereg środków przeciwwirusowych, które znajdują się obecnie w badaniach i wydają się wykazywać pewną selektywność, to analogi nukleozydowe. Zwykle związki te są strulturalnymi analogami neukleozydów występujących w przyrodzie. Zmiany strukturalne albo w pierścieniu puryny albo pirynidyny i/lub , składniku cukrowym powodują otrzymanie zmienionej syntetycznie pochodnej nukleozydowej, która po włączeniu do procesu tworzenia wirusowego kwasu nukleinowego przerywa dalszą syntezę nukleinowego wirusa.

Skuteczność tych środków przeciw/irusowych zależy od selektywnej konwersji przez enzymy wirusowe, a nie przez enzymy gospodarza, w odpowiedni analog nukleotydowy, który jest następnie przekształcany w trójfosforan i włączony w kwas nukleinowy wirusa. Trudność w tej strategii przecmrusowej polega na pojawieniu się pewnych szczepów wirusowych, których enzymy słabo wspomagają fosforylowanie analogów nukleozydowych. W celu pokonania tej trudności wydaje się, ze nienaruszone analogi nukleotydowe są potencjalnie bardzo przydatne jako składniki przeciwurusowc po włączeniu do kwasu nukleinowego wirusa.

W zgłoszeniu PCT nr W087/01204 opisano zastosowanie 2' 3'-dideoksyinozyny przeciwko AIDS. W Europejskim opisie patentowym nr CP 273 277 przedstawiono zastosowanie 2- 3'-dideoksy-2' 5'-dedehydrotymidyny w leczeniu chorych zakażonych retrowirusem. W artykule Erika De Clerg, Potential Drugs for the Treatment of AIDS” w Journal of Antiomicrobial Chemotherapy 23, Suppl.A. 55-Λ6 /1939/ opisaoo zastosowanie anaioeow dicieoksynukleozydowych do do hamollnia Plraźlil/Scl i Oziała/il eytolat/logiCPicgo wirusa braku /dl/r//Scl u ludzi

163 999 /HIV/. W patencie Europejskim nr EP 287 313 ujawniono 2' 3'-dideoksy-2'-fluroinozynę F-ddl i jej aktywność przeciwko HIV.

Sposobem według wynalazku wytwarza się bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie, trwałe, krystaliczne sole 2' 3'-dideoksy-2' 3'-didehydrotymidyny D4T o wzorze 1,2'3'-dideoksy4nozyny DDI o wzorze 2 i 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozyny F-ddI” o wzorze 3, w których to wzorach X oznacza sód, potas lub magnez.

Sposób według wynalazku polega na tym, ze 2' 3'-dideoksy-2',3'-dedehydrotymidynę , 2',3' -dideoksyinozynę lub 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozynę poddaje się reakcji w obojętnym, wodnym układzie rozpuszczalnikowym z zasadę dostarczającą wymagany kation o otrzymaną sól krystalizuje się z roztworu..

Preparaty farmaceutyczne zawierają skuteczną przeciwwirusową ilość takich soli oraz stały, ciekły lub gazowy, obojętny fizjologicznie rozcieńczalnik.

Na załączonych rysunkach przedstawiono odpowiednie na fig. 1 widmo IR soli sodowej 2',3'-didsoksyinozyny, na fig. 2 wykres TGA soli sodowej 2',3'-dideoksyinozyny, na fig. 3 wykres DSC soli sodowej 2',3'-dideoksymozyny, na fig. 4 widmo NMR soli sodowej 2',3'-dideoksyinozyny, na fig. 5 widmo IR soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2*,3*-didehydrotymidyny, na fig. 6 wykres TGA soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2' 3'-dedehydrotymidyny, na fig. 7 wykres DSC soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyny, na fig. 8 rentgenogram soli sodowej 2' 3 '-di d e oks y - 2', 3' - d i de li y d r otym i dyny , na fig. 9 widmo NMR soli sodowej 2',3'-dideoksy-2',

3'-didehydrotymidyny. na fig. 10 widmo IR soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozyny, na fig. 11 widmo NMR soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozynyf na fig. 12 wykres DSC soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozyny, na fig. 13 wykres TGA soli sodowej 2' 3'-dideoksy-2 -fluoroinozyny.

Jak wspomniano, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nietoksycznych, dopuszczalnych farmaceutycznych soli 2',3'-dideoksymozyny, 2',3'-dideoksy-2',3'-didehydrotymidyny i 2', 3' -dideoksy-2'-fluoromozyny, zawierających Na+ , K+ lub Mg + + . Zalecaną solą jest sól sodowa.

Mniej rozpuszczalna sól metalu wytrąca się z roztworu bardziej rozpuszczalnej soli przez dodanie odpowiedniego jonu metalu.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają pożądaną aktywność przeciwwirusową, Wykazuję aktywność przeciwko takim wirusom, np. Herpes Simplex virus I, Herpes Simplex wirus II, cytomegalovirus. Varicella Zoster wirus, wirusowi grypy, krowianki /vaccina/, porażenia dziecięcego, różyczki, ospy, krowianki /cowpox/, wirusowi Epstein-Barra, wirusowi odry, wirusowi zapalenia płuc u ludzi, wirusowi brodawczaka i wirusowi Sinbis, aby wymienić tylko kilka z nich, a także przeciwko retrowirusom, np. wirusowi braku odporności u ludzi /HIV/.

Jak wspomniano powyżej, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są użytecznymi składnikami aktywnym w medycynie i weterynarii do leczenia i zapobiegania chorobom spowodowanym przez retrowirusy. Przykłady zastosowań w medycynie w odniesieniu do retrowirusów podano poniżej:

1/ leczenie infekcji retrowirusowych u ludzi i zapobieganie im, „

2/ leczenie chorób lub zapobieganie chorobom wywołanym przez HIV /wirus braku odporności u ludzi nazywany dawniej HTLV'III /LAV lub AIDS/ i związanym z nimi stanom takim jak ARC konpleks związany z AIDS lub LAS syndrom adenopatii limfy oraz w osłabieniu odporności i encefalopatii spowodowanej przez ten retrowirus,

3/ leczenie infekcji HTLV I lub KTLV II lub zapobieganie im,

4/ leczenie lub profllaktyka nosicielstwa /przenoszenie/ AIDS lub zapobieganie mu,

5/ leczenie chorób wywołanych przez wirus 8 zapalenia wątroby lub zapobieganie im,

Przykłady zastosowań w weterynarii podano poniżej:

1/ Maedivisna /u owiec i kóz/,

2/ wirus postępującego zapalenia płuc /PPV/ /u owiec i kóz/

3/ wirus zapalenia stawów i mózgu /u owiec i kóz/,

4/ wirus Zwoegerziekte u owiec,

163 999

5/ infekcyjny wirus anemii /u koni/ oraz

6/ choroby zakaźne spowodowane wirusem białaczki kociej.

Do stosowania przeciwko infekcjom wirusowym związki wytwarzane sposobem według wynalazku przygotowuje się postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty takie zawierają jeden lub kilka związków w połączeniu z nośnikami dopuszczalnymi do stosowania w farmacji.

monografii i?emington's Pharmaceutical Sciences, wyd. 17, wydawca A.R. Gennaro, wydawnictwo Mack Publishing Company, 1985, podano zwykle stosowane nośniki i sposoby przygotowania preparatów.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku podaje się systemowo zwierzętom ciepłokrwistym, np. ludziom. Przez podawanie systemowe rozumie się podawanie doustne, odbytnicze lub pozajelitowe /tj. domięśniowe, dożylne, podskórne lub przez nos/. Zwykle stwierdza się, że gdy związek wytwarzany sposobem wynalazku podaje się doustnie, to potrzeba większej ilości środka aktywnego, aby wywołać taki sam skutek, jaki daje mniejsza ilość podawana pozajelitowo. Zgodnie z przyjętą praktyką lekarską zaleca się podawanie omawianych związków w takich ilościach, aby miały one skuteczne działanie przeciwwirusowe bez powodowania jakichkolwiek szkodliwych skutków ubocznych.

Omawiane związki stosuje się w leczeniu i profilaktyce w postaci preparatów farmaceutycznych złożonych ze skutecznej przeciwwirusowo ilości związku czynnego i jednego lub kilku nośników dopuszczalnych do stosowania farmaceutycznego jak podano powyżej. Preparaty farmaceutyczne stosowane w leczeniu zawierają mniejszą lub większą ilość np. od 100% do 0,5% co najmniej jednego związku otrzymanego sposobem według wynalazku w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym, przy czym nośnik ten zawiera Jeden lub kilka stałych, pół stałych lub ciekłych rozcieńczalników, napełniaczy lub środków pomocniczych, które są nietoksyczne, obojętne i dopuszczalne do stosowania farmaceutycznego.

Takie preparaty farmaceutyczne korzystnie występują w postaci dawek jednostkowych, tj. w postaci fizycznie oddzielnych jednostek zawierających założoną ilość leku, odpowiadającą ułamkowi lub wielokrotności dawki, jaką obliczono dla uzyskania pożądanego działania leczniczego. Mogę one zawierać także inne środki lecznicze.

Korzystne są preparaty farmaceutyczne dostarczające od 50 mg do 2g składnika aktywnego na jednostkę da·.kowania. Przygotowuje się je zwykle w postaci tabletek, pastylek, kapsułek, proszków, granulek, zawiesin wodnych lub oleistych, syropów, nalewek lub roztworów wodnych. Korzystnymi preperatam doustnymi są tabletki lub kapsułki, które mogą zawierać zwykłe ćedatki, takie jak środki więżące /np. syrop, gunę arabską, żelatynę, sorbit, tragakantę lub poliwmylopirolidon/, napełniacze /np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbit lub glicerynę/, środki smarne np. stearynian magnezowy, talk, poli/gli kol etylenowy lub krzenonkę/, nieorganiczne lub organiczne bufory i środki żwilżające /np. laurylosiarczan sodowy/. Roztwory lub zawiesiny związku wytwarzanego sposobem według wynalazku ze zwykłymi nośnikami farmaceutycznymi stosuje się w preparatach do podawania pozajelitowego takich jak wodny roztwór do zastrzyków dożylnych lub oleista zawioeina do zastrzyków domięśniowych. Takie preparaty o pożądanej klarowności, trwałości i możliwości podawania pozajelitowego, otrzymuje się przez rozpuszczenie 0,1 - 35% wagowych związku aktywnego w wodzie lub nośniku zawierającym wielowodorotlenowy alkohol alifatyczny, taki jak glicerynę, glikol propylenowy lub poli/glikol etylenowy/lub ich mieszaniny. Poli/glikole etylenowe/ stanowią mieszaninę nielotnych, zwykle ciekłych poli/glikoli etylenowych/ które są rozpuszczalne zarówno w wodzie jak i w cieczach organicznycn i mają masy cząsteczkowa w zakresie od około 200 do 1500.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku są skłonne do hydrolizy kwasowej. Dla zapewnienia najlepszej dostępności biologicznej, tabletki, kapsułki i granulki oo podawania doustnego powinny być powlekane, aby rozpuszczały się dopiero w jelitach lub silnie buforowane przeciwko działaniu kwasów trawiennych, lub powinny byc zastosowane oba te sposoby.

Sole wytwarzane sposobem według wynalazku są trwałe, krystaliczne i bardzo dobrze rozpuszczalne w wodzie /powyżej 300 mg/ml/, dzięki czemu bardzo dobrze nadają się do stężonych zastrzyków dożylnych lub domę smowych o małych obje teściach. Dardzo woźny jest fakt, że dzięki wysokiej alkaliczności tych nowych soli /pH 9,5-11/ buforują eię one same przeciwko

163 999 działaniu kwasów żołądkowych. Dzięki temu w postaciach do podawanie doustnego potrzeba mniej buforu.

Sole wytwarzane sposobem według wynalazku są odwracalnie unieruchamiane w postaci enolowej i dlatego można je uważać za związki pośrednie do syntezy różnych, potencjonalnie bioaktywnych pochodnych, takich Jak estry enolowe /proleki/ lub etery enolowe. Te estry i etery mogę także działać Jako grupy ochronne /blokujące/ umożliwiające reakcje syntezy na innych grupach funkcyjnych lub ugrupowaniach cząsteczek.

Rozpatrując aktywności biologiczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można stwierdzić, ze związki te mają właściwości przeciwwirusowe i nadają się do zwalczania zakażeń wirusowych. Inne zastosowanie polega na leczeniu zakażeń wirusowych i retrowirusowych u ssaków, które polega na systemowym podawaniu takim ssakom skutecznej dawki omawianych związków.

Na podstawie póbO mżzaa oczkiiaićć, ża skuteczaa aawaa wynoia da kkoło 0,1 Oo około 5 mg na 1 kg wagi iaaaa , pzw o zzoa eateeza o anna a wz^i a d b kOłO o b O o kOłO o b g aa od kg wagi ciała. Przewiduje się, ze do klinicznych zastosowań przeeiawlrkskwyeh związki wytwarzane sposobem według wynalazku będę podawane w taki sam sposób, Jak lek odniesienia, czyli zidorudina /AZT/. Jednakże w klinicznych zastosowaniach dawkowanie i przebieg dawkowania winny być dokładnie dobrane w każdym wypadku z uwzględnieniem fachowej oceny oraz wieku, wagi i stanu pacjenta przyjmującego lek, sposobu podawania leku oraz charakteru i nasilenia stanu chorobowego. Ogólnie, doustna dawka dzienna będzie zawierać od około 150 mg do około 5g korzystnie 50-1500 mg związku podawanego od 1 do 3 razy dziennie. pewnych wypadkach dostateczne działanie osiąga się przy użyciu mniejszych dawek, natomiast w innych będę konieczne większe dawki.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku i sposoby ich otrzymywania przedstawiono dokładniej w przykładach. Dla wszystkich związków uzyskano zadowalające wyniki analizy żlemżnuapnżJ.

Przykład I. Wytwarzanie JedzowkdzeJ soli sodowej DDI /wzór 4/

Masa cząsteczkowa DDI = 236,14 Masa cząsteczkowa NaOH = 40 g DDI X 159 mg NaOH 4,3 mg 1 N NaOH jest równoważne

236.14 ⁼20 ⁼ 40 ⁼ a a tos z u10kUkku molowym

1. Dodano 1g 301 do 4,51 ml wodnego 1 N NaOH, tj. 1,05 molowego równoważnika z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 1 h— 25°O w ciągu 5 minut. Otrzymuje się roztwór o pH 9,5-11 lub w pobliżu.

2. Jeśli to jest potrzebne, przepuszcza się roztwór przez sączek odpowiadający sączkowi 0,2-0,45 mikrona Gelman HT-Tuf^yn w celu sklarowania. Etapy 1 i 2 należy zakończyć w ciągu 1,5 godziny.

3. Dodano roztwór Na-ODI w ciągu 10-15 minut do 50-75 ml bardzo silnie mieszanego izopropayolu /można także zastosować aceton/. Tworzą się kryształy. Nadal intensywnie mieszano /układ zamknięty/ w ciągu 2 godzin.

4. Zebrano kryształy za opoo^ dkdθwliżnyiżg dkssąecżyi aoO dznyetsockym ciśnienien, pi^zy czym nie pcżeiąąaykd adOnerreej lOcjcii kawżupcad pceco pacekO flUpeecyynIa Ubijano pΓoue-lieyny placek filtracyjny pod zmniejszonym ciśnieniem!, aby usunąć ewentualnie powstałe pęknięcia lub szczeliny. Nie przeciągano nadmiernej ilości powietrza przez placek.

5. Przemyto placek filtracyjny trzema porcjami po 15 ml lyooPkOayolUć a następnie trzema OorcJaπo po 20 ml acetonu. Nie przeciągano nadmiernej llości powietrza przez placek filtracyjny między orz^e,ϋy''afyaπoI Usuwano przez ubijanie ewentualne pęknięcia i szczeliny pomiędzy orzżoyl·αylemi.

6. Suszono kryształy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 24-35°O w ciągu 24 godzin. Oczekiwana wydajność 1-1,1g.

7. Jeśli to pożądane, to zalecany izoppkpayol można całkowicie zastępie acetonem i odwrócić kolejność dodawania, przy czyo rozpuszczalniki dodano z jednoczesnym mieszaniem, do wodnego roztworu DDI w ciągu pół godziny. NaOH można zastępie przez KOH i/lub inna oocną zasadę w celu utworzenia odpowiedniej soli.

ο

133 99S

Właściwości chemiczne i fizyczne Na-DDI-HgO

1. Rozpuszczalność w wodzie: powyżej 300 rng/ml pH 9,5-11

2. Trwałość roztworu wodnego: w t/ieeaaturze 50°C strata 3% w ciągu 1 tygodnia iw temperaturze 70°C strata -0% w ciągu - tygodnia

3. Trwałość w stanie stały/: w temperaturze 70°C bez straty w ciągu 9 tygodni

4. Wyniki analizy elementarnej dla C-qH--N4^3Na H.,0 ^.-θΗ-^Ι^Ο^Νβ . masa cząsteczkowa 276,26

Obliczono Znaleziono

θ' p /0	43,9	43,18
0/ 11 % H	4,7	4,6
% ¹*	20,3	20,16
% Na /popiół/	8,3	8,26
% H₂C pnnd KF/	o,5 dlz aoupwodzianu	6,57

9. Widmo IR - fig. 6. Wykres TGA - fig. 2

7. Wykres DSC - fig. 3

8. Widmo rentgenowskie /błona/

Linie d widma rentgenowskiego

DDI	Na-DDI H₂O
i	I/IO	d	I/O
-4,97	-	Ί00	8 .79	-	60
8 ·3Η	-	80	7,82	-	80
7,46	-	20	6,2-	-	30
6,60	-	-0	9,8-	-	20
6 .00	-	20	9,28	-	-0
9,90	-	20	9,00	-	-0
9,-4	-	20	4,69	-	40
4 ,7H	-	30	4,22	-	90
4 .46	-	30	3 .8H	-	-00
3,94	-	H0	3 .4H	-	20
3,2-	-	40	3,29	-	20
3 .04	-	30	3,0H	-	-0
			2,H2	-	90
			2,77	-	-0
			2,6-	-	20

9. Widmo NMR - fig. 4 /bez żadnych rozpuszczalników/

Kolumna Faza ruchomo

Szybkość przepływu Przybliżone czasy retencji :

T a b e la I

Ocena metodę HPLC

I SM Phenyl. 9 mikronów 4,5 x -90 nn

98% 0,0-.9 -I Nf^l-gFOp w v:od=ie Milli-Q pH 7,- przy pomocy stężonego I!H . OH/2% aceaonlauylu 0,- mg/ml w w , odzie /2-0,- ml/min!/ ddl -0 minut hilckslnayna 3 minuty

Przykład II. Wytwarzanie wodzianu soli sodowej D4T /wzór 9/ Masa cząsteczkowa D4T = 224,2 Masa cząsteczkowa NaOH = 40

163 999 g X 178,4 mg NaOH 4,46 ml 1 N NaCH jest równoważne

224 21 ^_40 = 40 ^{* 1} g ^D4^T w stosunku molowym 1/1

1. Dodano 1g D4T do 4,7 wodnego 1 N NaOH tj. 1,05 molowego równoważnika z jednoczesnym miszeniem w temperaturze 15-25°C w ciągu 5 minut. Otrzymano roztwór o pH 9,5-11 lub w pobliżu.

2. Powtórzono etapy 2-7 z przykaduu I w celu wytwarzania Na-DOU H₂0.

3. Occekkwaaa wydajność D^T-H^O 1-1,lg.

Właściwości chemiczne i fizyczne Na-D₄T<H2O

1. Rozpuszczalność w wodzie: powyżej 300 mg/ml pH 9,5-11

2. Trwaic>śś rootwaru wadnogo: 1 tydznei y temperaturze 50°C - pozostaje 20%

3. ΐτι^ο^ w stanie stałym: bez straty w nąuu I dygdnniu u kempeiyturk u 70°C

4. Wyniki analizy elementarnej dla C^u^O^a^O, masa cząsteczkowa /^^3^05^/; 2641,:22

Znaleziono

Obliczono

^c/ Γ 0 C	45,5	45,05
0 H	5,0	4.89
0 N	10,6	10,,7
0 Na	8,7	8
0 H2O /nad KF/	6,8 /dUa monowodzianu/	6.9

5. Widno IR - fig. 5

6. Wykres T6A - fig. 6

7. Wykres DSC - fig. 7

8. 'Widmo rentgenowskie - fig. 8

Ocena metodę HOLC

Kolumna

Faza ruchowa

Szybkość przepływu Objętość wprowadzona Czas próby

Długość fali T emperatura Stężenie próbki Przybliżone czasy retencji:

I DM Ohenyl, 5 mikronów 4,5 x 150 nm

98% 0,015 M NH4H2OO4 w wodzie Mili--y hI 7,I pryy ommoyy stężonego NH4OH/20 αckyonltPdlu 0^ ml/Minytę

2U mkrmilypóavί rniutt

254 nn pokooowa 20-30°C około 0% mg/U rnU wody

D^4T	8	n inut
tymina	5	minuty

O r z y k ł e d III. Wytwarzanie półwodzianu soli sodowej F-ddI /wzór 6/ Masa cząsteczkowa: FDDI = 254,24 Masa cząsteczkowa NaOH = 40

435 mg FDDI X 68,6 mg NaOH

1,72 ml NaOH jest równoważne

436 ng rDDU w stosunku molowym 1/1

225^,25 40 40

1. Sporządzono zawiesinę 426 rg FDDI w 1,3 ml 1 NaOH 256 mg/ml NaFDDI. Oo 2 minutach otrzymano pH roztworu 9,9.

2. Dodano 2 ml irmppmpanoiu. Roztwór pozostawał klarowny.

3. Oowmii dodawano izopropanol, przy czym otrzymywano zawiesinę. Oo dodaniu 15 ml izopropanolu rozpuściły się kryształy w postaci grubych igieł. Mieszaninę utrzymywać w zawiesinie w ciągu 10 minut.

4. Dodano 15 ml acetonu i mieszaniny utrzymywano w zawiesinie w ciągu dalszych 15 minut.

5. Kryształy oddzielono przez odsączenie pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto 15 ml acetonu i 20 ml eteru i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad Ρ_0_ς w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin, a następnie w temperaturze 24 C w ciągu 24 godzin. Wydajność: 430 mg.

163 999

Oróbka 21 mg rozpuszcza się szybko w 0,05 ml wody, co odpowiada stężeniu	około 400 mg/ml
pH 10,0.
Wyniki analizy	elementarnej: Co₀Ho₀N4O0J	Na
	Obliczono	Znaleziono
% C	42,0	41,19
% H	3 ,9	3,73
% N	19,6	1,,8
% ^Na	8.0	0,11
0 F	6,6	6,13
0 H₂O /KF/	3,23 /dla	półi^/odziam/ 3,23
Widno rentgenowskie	/błona/
Linie d widma	rentgenowskiego
z	^I/^Io
16,20	50
9,40	50
6,91	50
5,81	50
5,40	100
Widmo NMR - fig. 11	. Dane są zgodne z proponowany strukturą. Drak acetonu	lub eteru. Drak

izomeru.

Widmo IR - fig. 10 Wykres TGA - fig. 13 Wykres DSC - fig. 12

163 999

ΗΟΟΧ <' ι ϊ ν^ν-¹

<' I I

η.

0.5 Η₂Ο

Wzór 4

Wzór 3

ΟΝα

Ν <Η • Η2Ο

Wzór 6

Wzór 5

163 999

System analizy termicznej serii cn e

m cr

-X o

o.

σ

Fig.13

CO tn

CM

CM co_ co o

CM o

U»' o

o*

LP o

ltT

CM o

c?

o co in o

co tn (%) JD?3Q

CM

CO o' un

CM

Temperatura (° C)

Temperatura 1, 40°C Czas 1, 0,0min Szybkość 1, 10,0C/min Temperatura 2, 300° C

163 999

System analizy termicznej serii cn e

a rθ' σ

σι σ

Fig. 12

1%) JD?&9 c

J uj o* a u l_ to ź a 2.

U- M QJ ΙΖΊ

C ε

o c>

to o

UJ o

o σ

a u

φ

CL e

a

Temperaturo 2, 250°C

163 999

o rn o ? o. o.

lC

O

CO

- .....J

-j o

ao o

Ch

163 999

Fig. 10

S9Sl'0‘S'6i0l^{t9610 S} Β*⁷⁰¹ tssvo'6 sta

S*)Zl'O‘T6ZU— ♦łSZl‘0 ’</l£Zl— EZSIO ‘1 S6ZI—

ΙΙΖί'ο ' 1'EZ.El— 6SZZ'₀-VE^^^0Zl'°'^toEEiCÓTOSS

Ζ6ΕΙ'Ο'ΕΪ15

iOZl'0 '6*0Z6Z

4000 3500 3000 2500 2000 1800 1600 1400 1200 1000 800 600

Liczby falowe

Rozdzielczość - 1,0 Gęstosc wybierania - 16 obuoqjosqv

163 999

l-s ο

rS <Λ σ>

Cu

163 999

Fig. 8

oos ooz

007

00£

001 o

o o

o lp o

o tP σ' cm

O

O sO*

CM

O

CM*

CM stopnie

O

O** o

tP iP

O co

CM o

tP

OD*

O

LP

163 999

System analizy termicznej serii cn £

GO sO σγ co*

JO o

u

o.

σ σ

σ

Fig. 7

(Λ\ω) ojdeo MAjdazjd

Temperatura 1, 40°C Czasi, 0,0min Szybkość 1, 10,0C/min

Temperatura 2, 250° C

163 999

System analizy termicznej serii

Fig.6

( %l Jozeij

Temperaturo 2 , 300 °C

163 999

Fig. 5

O o

o o

OJ

O

DbuDqjosqv

L S'O

Rozdzielczość = L,0 Gęstosc wybieramo = 16

163 999

CC

o α

«Ί i-S o

K.

o o σ>

O O O iZ> c. α n α s ωα u- O Q <D c:

X

163 999

System analizy termicznej serii cn £

GO

O □c o

o u

a.

σ σ

a

Fig.3

(/v\uj) ojdap ttAjdazjj

Temperatura 1, 40°C Czas 1, 0,0 min Szybkość 1, 10,0C/min

Temperatura 2, 300° C

163 999 <u (Z)

OJ c

rsj u

E ω

σ c

σ

Ε <u lZ>

(/) σ>

Ε

ΓΜ

Ο

J3

Ο

Ο.

Fig.2

( % ) ^JD?^aD

Ο_χ <ζ?

ΓCS

Ο

Ο σ'»

ΓΜ

Ο ιη*

ΓΜ

ΓΝΙ

C3

Ο*

Ο

ΓΜ

Ο

LT?

ο ιη

ΟΜ

Ο cT ο

<—· ο

νη σ

V»

Ο ω

α.

Ε .ω

Μ (Λ

Ο

-X £3 >*

Μ

ΟΊ

C e

ο d

ο

-4“ ε

□ σ

<_ φ

ο.

Temperatura 2, 300°C

163 999

1567,1

Fig.1

Rozdzielczość = 4,0 Gęsłosc wybierania = 16

DiDuoqjosqv

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena I0 000 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania trwałej, krystalicznej, rozpuszczalnej w wodzie soli 2' 3'-dideoksy-2' 3'-didehydrotymidyny o wzorze 1, 2' 3'-dideoksyinozyny o wzorze 2 lub 2' 3'-dideoksy-2'-fluoroinozyny o wzorze 3, w których to wzorach X oznacza sód, potas lub magnez, znamienny tyn, że 2' 3 '-dideoksy-2' , 3'-didehydrotymidynę , 2' 3 '-dideoksyinozynę lub 2' 3'-dideoksy-2'-fluroinozynę poddaje się reakcji w obojętnym, wodnym układzie rozpuszczalnikowym z zasadą dostarczającą wymagany kation i otrzymaną sól krystalizuje się z roztworu.