JPS62234058A - ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルクロライドの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は、心臓薬として知られるフェニルエタノールア
ミン誘導体を製造する際の中間原料として有用な化合物
である５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニル
クロライドの製造法で、医薬製造の効率化に寄与する。

〈従来の技術〉 ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルクロラ
イドの製造法としては、これまで幾つかの方法が文献に
記載されている。例えばインディアンノヤーナルオツケ
ミストリ−１８Ｂ、２７７〜９（１９７９）には、４−
メチルアセトフェノン全クロロホルム中でクロルスルホ
ン酸と加熱反応すせて、５−アセチル−２−メチルベン
ゼンスルホニルクロライドを得る方法が記載されている
。

″１九〇Ｅ−Ｏ８２，８４３，０１６号（１９７９）に
は、３−アミノ−４−メチルアセトフェノンを低温でソ
アゾ化し念後、氷酢酸中で塩化鋼の存在下に亜硫酸がス
と反応させて、５−アセチル−２−メチルベンゼンスル
ホニルクロライドを製造する方法が記されている。更に
特開昭５８−１１８５５６号公報にけ、４−アルキルア
セトフェノンｔＳ硫酸中で無水硫酸または発煙硫酸と反
応させてスルホン化し、得うれた５−アセチル−２−ア
ルキルベンゼンスルホン酸ま之はスルホン酸塩に塩化チ
オニルを反応サセて、５−アセチル−２−アルキルベン
ゼンスルホニルクロライドを製造する方法が記されてい
る。

〈発明が解決しようとする問題点〉 ５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルクロラ
イドの製造法において、従来例えば前記インディアンジ
ャーナルオツケミスト＋３−に記載の方法では、４−メ
チルアセトフェノンから５−７セチルー２−メチルベン
ゼンスルホニルクロライドを経由し、これ全アンモニア
と反応して得られる５−ア七チルー２−メチルベンゼン
スルホ／アミドまでの収率が３０俤と低いことから、５
−アセテルー２−メチルベンゼンスルホニルクロライド
の収率も著しく低いものと推定され、工業化の際に大き
な開運となる６また、前記ＤＩ−Ｏ８に記載の方法では
、原料が高価な上、低濃度の反応である念め、工業的見
地から容積効率が悪く、経済的な方法ではない。更に前
記公開特許公報に記載の方法では、スルホン化工程にお
いてはさし九る問題はないが、クロル化工程において塩
化チオニルを使用するため、反応液は暗赤色を示し、そ
の着色は著しく、かつ得られる５−アセチル−２−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライドの純度全高速液体クロ
マトグラフ（−で分析すれば８５〜９０％位に止まって
いる。しかも後述の実施例からも明らかなごとく、５−
アセチル−２−メチル！レ ペンゼ／スルホニルクロライドを単離することくアンモ
ニアと反応すると、この着色成分がそのまま混入してく
るため、得られる５−アセチル−２−メチルベンゼンス
ルホンアミドは暗赤色ナイシ黒褐色に著しく着色してい
ると共に純度が著しく低く、この念め医薬品中間体とし
ての使用に耐えうる製品を得る九めＫは、活性炭等の脱
色剤を併用して再結晶を繰返し英雄する結果となる。こ
のため、ニーデーである医薬製造業者の受入れ基準をク
リアーし得る品質の製品の収率（以下実質収率と呼ぶ）
は、対４−プルキルアセトフェノンで５０チ程度に低下
し、到底経済的な方法とは言えない。

〈問題点を解決するための手段〉 本発明者等はかかる問題点を解決するために、鋭意検討
を重ね迄結果、４−アルキルアセトフェノ／を濃硫酸ま
たはクロルスルホン酸中で無水硫酸または発煙硫酸と反
応させ、得られた５−アセチル−２−アルキルベンゼン
スルホン酸マ九はスルホン酸塩に五塩化リンを反応させ
れば、工業的に収率１（５−アセチル−２−アルキルベ
ンゼンスルホニルクロライドが得られることを知り、本
発明を完成するに至った。即ち、本発明の目的は、高品
質の５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルク
ロライドを高収率、高能率で、換言すると工業的に極め
て有利に製造する方法を提供することにあり、本発明の
要旨は、４−アルキルアセトフェノンを濃硫酸またはク
ロルスルホン酸中で無水硫＊１念は発煙硫酸と反応させ
てスルホン化し、得られ±スルホン酸またはスルホ／酸
塩に五塩化リンを、溶媒、触媒等の存在または不存在下
で反応させることを特徴とする５−アセチル−２−アル
キルベンゼンスルホニルフロラ４　）’Ｏｌｌ造法であ
る。

これによって従来法において問題点とされていた低収率
、容積効率の低さから来る経済性の問題が解決され、更
に、得られる５−アセチル−２−アルキルベンゼンスル
ホニルクロライド（Ｄ　１４　Ｌ、色調の大幅な改善に
より、次工程への影響等の問題が解決され、より効率の
高い５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルク
ロライ−の製造が可能となう九。

本発明のスルホン化において、濃硫酸ま念はクロルスル
ホン酸の使用量は、４−アルキルアセトフェノン１モル
に対し３〜１５モル、望ましくは４〜６モルを混合する
。３モルより少ないと収率が低下し、１５モル以上を用
いてもさしたる効果が無いので、経済的でない。濃硫酸
ま念はクロルスルホン酸と混合した後に添加する無水硫
酸もしくは発煙硫酸中のＳＯ５の量は、４−アルキルア
セトフェノン１モルに対し、２〜１５モル望ましくは４
〜１０モルが適当である。２モル未満では収率が低く、
１５モルを超えてもさし九る効果がない、この反応温度
は２０℃以下が好ましく、特に０〜１０℃の範囲で行な
うと好結果が得られる。

２０℃を超えると収率が低下するので好ましくなく、１
００℃以下の低温は工業的実施において困難を伴う恐れ
がある。

反応で得られたスルホン化物は、スルホン酸のままでは
分離が困難であるので、スルホン酸塩の形で取出すのが
望ましい。一般的にはアルカリ、特に必要量の水酸化ナ
トリウムを加えてスルホン酸ナトリウムとして取出すの
が好ましい。

次にクロル化反応では、五塩化リン単独でも充分反応は
進行するが、より好結果を得るには触媒として例えばジ
メチルホルムアミド、ピリノン、Ｎ−メチルピロリドン
、ジメチルアセトアミド等の第３級窒素を有する塩基を
使用すればよい。

反応は通常有機溶媒中で行なう。溶媒としては活性水素
を有しない有機溶媒であれば、如何なるものでも使用で
き、例えばジクロルメタン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、アニソール
、エチレングリコールツメチルエーテル、エチレングリ
コールノエチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等力あげられるが、特にジクロルメタン、クロロホル
ムは、他の反応溶媒と比較して反応液の着色が極めて少
なく、その九め次工程への影響が少ないので、再結晶に
よる精製回数を減らすことができ、従って精製による収
率の低下が防止可能とされ、製品の収率向上に大きく寄
与する。

反応に用いる五塩化リンは、５−アセチル−２−アルキ
ルベンゼンスルホン酸またはその塩に対し等モル以上、
望ましくは１．１〜１．５モルの範囲が好結果を与える
。また反応温度は１０〜１００℃望ましくは３０〜７０
℃に加熱して行うのがよい。低すぎると反応速度がおそ
く、高すぎると副反応などのために収率が低下するので
好ましくない。原料の４−アルキルアセトフェノンにお
ける４−アルキル基は、メチル基で代表される炭素数１
〜４の低級アルキル基であり、その様なものであればい
ずれでもほぼ同様に目的化合物を製造することができる
。

〈発明の効果〉 本発明では、従来法において問題点とされていた低収率
、容積効率の低さから来る経済性の問題は、五塩化リン
をクロル化剤として用いることにより、収率および効率
の向上を図ることができるので解決が可能となり、更に
クロル化工程における反応液の着色による製品の純度お
よび色調の低下の問題は、クロル化剤を塩化チオニルか
ら五塩化リンに変更することで著しく軽減され、次工程
への影Ｉを最小限に食い止めることができる。これに！
　リ５−アセチルー２−アルキルベンゼンスルホン酸塩
から５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニルク
ロライドを経由して、次工程に当るアミド化工程により
得られる５−アセチルベンゼンスルホンアミドまでの実
質収率（対４−アルキルアセトフェノン）は従来法の５
０％から本発明方法の７０％へ大幅に向上する結果とな
った。

尚クロル化に用いる五塩化リンは、塩化チオニルに比し
てクロル他剤自体のコストとしては割高であるが、既述
の通り、着色の少ないクロル化物の収率が高いこと、５
−アセチルベンゼンスルホ／アミドを高収率、高能率で
製造可能とするため、工業的にはより大きな利得をもた
らすことに々る。

〈実施例〉 以下、実施例および比較例を挙げて本発明を更に具体的
に説明するが、本発明はこれらの例によって限定される
ものではない。

実施例１゜ ９８チクロルスルホン酸４７．５　Ｎ　（０，４モル）
中に、４−メチルアセトファノン１３．４Ｎ（０，１モ
ル）を内温を１５℃以下に保持しながら滴下し３０分間
同温度に保って攪拌を継続し九。次いで０〜１０℃に冷
却しながら無水硫酸５６．　ＯＩ　（０，７モル）ｉ２
０分間で滴下した後、０〜５℃に保って１２時間攪拌を
続けた。反応終了後、氷水１１に、得られ九反応液を徐
々に添加して希釈した後、４５チ水酸化ナトリウム水溶
液２３２ｆ９（２，６モル）を加えて中和した。この中
和し友反応液を５０〜６０℃に昇温した後、３５℃位ま
で徐冷して、生成した５−アセチル−２−メチルベンゼ
ンスルホン酸ナトリウムを晶析させ、Ｆ取し友。収量は
２３．０ｇで純度は９２．０％でｈす、収率は９０’ｊ
であり念。次に、五塩化リン１５．６１１　（０，０７
５モル）ｔ−１触媒のツメチルホルムアミド０．０３１
（０，００５モル）と溶媒のジクロルメタン１２０１１
との混合液に懸濁させ、室温（２５℃）にて先の反応で
得られた５−アセチル−２−メチルベンゼンスルホン酸
ナトリウム１２．８．！ｉ＋（０，０５モル）を除徐に
添加する。添加と同時に反応が始まり、内温＃ｉ３３℃
まで上り九。５分間で添加を完了し、同温度にて発熱の
止むまでそのまま待つ。添加後１゜分経ってから徐々に
昇温し、環流下（３９〜４６℃）１時間攪拌を続けた。

得られた反応液は黄色を示し、これを高速液体クロマト
グラフィーで分析したところ、５−アセチル−２−メチ
ルベンゼンスルホニルクロライド１１．３．９　（０，
０４８モル）を得た。収率は９７．０　％であり、４−
メチルアセトフェノンに対しては８７．３−であった。

実施例２゜ ９８％クロルスルホン酸ｔ−９８％濃硫酸にかえ、実施
例１と同一スケールにて同様な操作を行い、５−アセチ
ル−２−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム２３．５
Ｎ（純度９２’＃）ｔ−得た。収率は９１．６−であっ
た、更に５−アセチル−２−メチルベンゼンスルホン酸
ナトリウム１２．８＃（０，０５モル）を使用し、五塩
化すｙ　１５．６１　（０，０７５４ル）と反応させ、
５−アセチル−２−メチルベンゼンスルホニルクロライ
Ｐ１１．３ｊｌ（０，０４８モル）を含む黄色の反応液
を得た。収率は９７．０％であり、４−メチルアセトフ
ェノンに対シテハ８８．９−であ。念。

実施例３゜ 実施例１と同様（して得られた５−アセチル−２−メチ
ルベンゼンスルホン酸ナトリウム！２．８ＩＩ（ｏ、ｏ
ｓモル）を使用し、反応溶媒としてテトラヒドロフラン
１２０ｇを用い、実施例１と同様な操作を行い、５−ア
セチル−２−メチルベンゼンスルホニルクロライド１０
．０．９　（０，０４３モル）含む褐色の反応液を得意
、・収率け８６％であシ、４−メチルアセトフェノンに
対しては７７．４　％であった。

比較例 ９８％濃硫酸５３１　（０，５３モル）中１ｃ４−メチ
ルアセトフェノン１３．４．９（０，１モル）ヲ内ａを
１５℃以下に保持しながら滴下し、３０分間同温度に保
って攪拌を継続し念。次いで５〜１０℃に冷却しながら
無水硫酸５６．０　＃　（０，７モル）ｔ−２０分間で
滴下した後、５℃に保って５時間攪拌を続けた。氷水２
Ｑ□＋＋／に得られた反応液を添加して希釈した後、４
５４水酸化ナトリウム水溶液２１９＃（２，４６モル）
を加えて中和した。この中和し九反応液を６０℃に昇温
し九後、３４℃まで徐冷して、生成した５−アセチル−
２−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウムを晶析させｐ
取し九。収量は２３．ＯＦで純度は９４チであり、収率
は９１．６チであった。得られ念５−アセチルー２−メ
チルベンゼンスルホン酸ナトリウム１２．６１１（０，
０５モル）をテトラヒドロフラン５８．９中に懸濁させ
、触媒としてツメチルホルムアミド０．３７．９　（０
，００５モル）を添加し、６４℃に昇温し念後塩化チオ
ニル７．１４１　（０，０６モル）ｆ：５分間で滴下し
念。

次いで６４〜６５℃で１時間攪拌を続は念。得られ念反
応液は暗赤色を示し、これを高速液体クロマトグラフィ
ーで分析したところ、５−アセチル−２−メチルベンゼ
ンスルホニルクロライド１０．６＃　（０，０４６モル
）　ｔ−得意。その収率は９２．０１であり、４−メチ
ルアセトフェノンに対しては８３．５俤であっ念。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、４−アルキルアセトフェノンを濃硫酸またはクロル
   スルホン酸中で無水硫酸または発煙硫酸と反応させてス
   ルホン化し、得られた５−アセチル−２−アルキルベン
   ゼンスルホン酸またはスルホン酸塩に五塩化リンを、溶
   媒、触媒等の存在または不存在下で反応させることを特
   徴とする５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホニ
   ルクロライドの製造法。 ２、スルホン化反応を２０℃以下の低温で行なう特許請
   求の範囲第１項記載の製造法。 ３、５−アセチル−２−アルキルベンゼンスルホン酸を
   ナトリウム塩として単離した後、五塩化リンと反応させ
   る特許請求の範囲第１または２項記載の製造法。 ４、溶媒がジクロルメタンまたはクロロホルムである特
   許請求の範囲第１、２または３項記載の製造法。 ５、アルキル基がＣ＿１〜Ｃ＿４である特許請求の範囲
   第１、２、３または４項記載の製造法。