JPS62234039A - １，１−ジ置換シクロプロパン誘導体およびそれらの製造方法 - Google Patents

１，１−ジ置換シクロプロパン誘導体およびそれらの製造方法

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JPS62234039A
JPS62234039A JP62056945A JP5694587A JPS62234039A JP S62234039 A JPS62234039 A JP S62234039A JP 62056945 A JP62056945 A JP 62056945A JP 5694587 A JP5694587 A JP 5694587A JP S62234039 A JPS62234039 A JP S62234039A
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エルンスト・ブルーメ
ヴオルフガング・シヤペル
ハインツ・エールハルト
ヴオルフガング・ラエテル
ヴアルター・デイツトマル
ハインツ・ヘネル
ブルクハルト・ザクセ
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１．１−ジ置換シクロプロノ４ン誘導体、そ
れらの製造方法、およびかかる化合物を含有する薬学的
組成物、およびそれらの医薬としての、特に抗糸状菌剤
（ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃｓ　）および植物防護剤とし
て、例えば殺真菌剤（ｆｕｎｇｉｃｉｄｅａ　）および
生長調節剤としての用途に関する。
１−アリール−１−シクロプロピル−２−アゾリル−エ
タノールが特許明維書ＤＢ−Ａ−４４３４５５３に記載
され、そしてビス−トリアゾール類がＥＰ−Ａ　Ｑ、１
６４，２４６に抗糸状菌剤および殺真菌剤として記載さ
れてはいるが、それらの作用および相客性は完全に満足
しうるものではない。
今般、シクロプロノ臂ン環上の置換分のタイプにより前
述の化合物とは本質的に異なる本発明化合物が、極めて
良好な抗微生物作用、特に抗糸状菌作用を有しているこ
とを見出した。従って、それらはヒトおよび動物におけ
る菌類の防除に用いるのに適している。殺真菌および生
長調節作用を通してそれらは植物防護剤としても適して
いる。
従って本発明は、式（１） 〔式中、 Ａｔ！、ｔ−ブチル、フェニル、ピフェニル、フェノキ
シフェニル、ベンジルフェニル、ベンジルオキシフェニ
ル、フェニルチオフェニル、フェニルスルフィニルフェ
ニル、フェニルスルホニルフェニル、ナフチル、１，２
，３．４−　ｆ　）　５ヒドロナフチル、インダニル、
フルオレニル、チェニル、フリル、ピリジル、インオキ
サシリル、ピラゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチェ
ニルを表わし、そして前記環系は、未置換であるか、ま
たは同一であるかまたは異なりそしてＦ、　Ｃ１％Ｂｒ
、　Ｉ、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（直鎖状または分枝
状であ〕そして未置換であるかまたは１〜９個のＦまた
はＣｌ原子で置換されている）、（Ｃ３〜Ｃｏ）−シク
ロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ（直鎖状また
は分枝状でありそして未置換であるかまたは１〜９個の
ＦまたはＣｌ原子で置換されている）、（Ｃ５〜Ｃ８）
シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ
ｏ）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキルスルフィ
ニル、（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルスルホニル、ＮＯ２ま
たはＣＮである１〜３個の置換置により置換されていて
もよく；Ｙは、 （式中ＷはＣＨまたはＮである） を表わすか、 ２）　　−Ｘ−Ｒ１ （式中、 Ｘは、−〇−１−Ｓ−１Ｓ＝ＯまたはＳＯ２であり、そ
して Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃｌ２）−アルキル（直鎖状または分
枝状であり、そして未置換であるかまたは１〜３個のＦ
％ＣｌまたはＢｒ原子またはＣＨｓ基により置換されて
いる）、（Ｃ２〜０２０　）−アルケニル（直鎖状また
は分枝状であシ：モノーまたはポリ不飽和化であって、
純粋なＥまたは２異性体またはＥ／Ｚジアステレオマー
混合物の形態にあり、そして未置換であるかまたは１〜
３個のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子ま九はＣＢ５０基により
置換されている）、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルキニル（Ｔ
ｅａ状または分枝状であり；未置換であるかまたは１〜
３個のＦ、Ｃ２またはＢｒ原子またはＣＨｓＯ基により
置換される）　、（Ｃ２〜Ｃ２０）−アルケニニル（Ｍ
鎖状または分枝状であり：モノーまたはポリ不飽和であ
って、純粋なＥまたはＺ異性体またはＥ／Ｚジアステレ
オマー混合物の形態にあシ、また未置換であ゛　　るか
または１〜３個のＦ％ＣｌまたはＢｒ原子またはＣＨｓ
Ｏ基により置換されている）、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロア
ルキル、（ＣｓへＣ８）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、フェニル、ビフェニリル、フェノキシフ
ェニル、フェニルチオフェニル、フェニル（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、ナフチル、ビフェニリル−（Ｃ１〜Ｃ４
）−アルキル、フェニルチオフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）−
アルキル、フェノキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル
、ナフチル（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ベンゾチアゾー
ル−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、Ｎ　−
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルベンズイミダゾール−２−イ
ル、ベンジル、ピリジル、ピリド−２−イル−メチル１
、ピリｒ−３−イル−メチル、ピリド−４−イル−メチ
ル、ピリミジン−２−イル、ピリミシン−２−イル−メ
チル、ピリミジン−４−イル−メチル、ピリミジン−５
−イル−メチル、フルフリル、チェノ−２−イル、チェ
ノ−３−イル、チェノ−２−イル−メチル、チェノ−３
−イル−メチル、イソオキサゾール−４−イル−メチル
、チアゾール−２−イル−メチル、チアゾール−５−イ
ル−メチル、チアゾール−５−イルーエチー２−イル、
（Ｃ２〜Ｃ３）−アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ
５）−アルキル−オキシアリール（ここでＸは前述の如
く定義され、そしてアリールはフェニル、ベンジル、テ
エンー２−イルーメチルマタはチェンー３−イルーメチ
ル）、ベンゾチアゾール−２−イル−メチル、キノリン
−２−イル−メチルまたはピリジルフェニル−メチルで
あり、また前記環系は未置換であるか、または同一であ
るかまたは異なりそしてそれぞれＦ、　Ｃ１％Ｂｒ、　
Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキシを表わす１．２ｔたは３個の置換弁
によジ置換されているが、環系ピリミノニルおよびチェ
ニルは未置換であるか、または前記置換弁により、また
は自体未置換であるか前述の如く置換されたフェニルに
より置換される）を表わすか、 （−一） （式中 Ｂ２は、（Ｃ１〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ５〜Ｃ８）−
シクロアルキル、アセチル、フェニルまたはベンジルで
あり、そしてそのフェニル核は各各未置換であるかまた
は１〜３個のＦ、Ｃ１゜Ｂｒ、Ｉ、ＣＦｓ、（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ基に
より置換される）を表わすか、 ４）Ｒ５ Ｎ／ ＼Ｒ４ （式中Ｒ３およびＲ４は同一であるかまたは異なり、そ
して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わす）を表わすか、ま
たは （式中、２個のＹ基のうちの少くとも一方はＹ　１）の
意味を有する） ｔ−表わし、そして ｚは、ＯＨ，（Ｃ１〜Ｃ４）　−７／Ｌ’キルカル？ニ
ルオキク、Ｆ、　Ｃ１，Ｂｒ、　（Ｃ１〜Ｃ４）−アル
コキシまたはベンジルオキシ（未置換であるかまたはＦ
１Ｃｌ％ＢｒまたはＣＦ３によシモノ置換またはり置換
されている〕 で示されるシクロプロパン誘導体、およびそれらの生理
学的に許容し得る酸との塩（ただし、８）　両方のＹは
Ｙｌ）（ただしＷ＝Ｎである）の意味を有する、 ｂ）　　Ａは相互に独立的にＦ、　Ｃｌ、　Ｊ３ｒ、　
Ｉ、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１〜
Ｃ８）−アルコキシから選択される１〜３個の置換弁に
より所望により置換されたフェニルまたは５−クロロピ
リジ−２−イルを意味する、およびｃ）　　Ｚは前述の
意味を有する という条件を同時に満たす化合物を除く）に関する。
好ましい化合物夏は、少くとも１個の置換弁が次の意味
を有す、るもの、およびそれらの生理学的に許容し得る
酸との塩である。すなわち、Ａは、フェニル、ビフェニ
ル、１，２，３．４−テトラヒドロナフチル、チェニル
またはインダニル（各々、未置換であるか、または同一
であるかまたは異なシそしてそれぞれＦ、　ＣＬ、　Ｅ
ｒ。
ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８
）−アルコキシである１個または２個の置換弁により、
その芳香環が置換されている） Ｙは、 （式中、ＷはＣＢまたはＮである） ２）−Ｘ−Ｒ１（式中、 Ｘは、０またはＳであり、そして Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ１５）−アルキル（Ｍ鎖状または分
枝状）、（Ｃ２〜Ｃ１５）−アルケニル（直鎖状または
分枝状、および七ノーまたはポリ不飽和）、フェニル、
ビフェニリル、フェノキシフェニル、フェニルチオフェ
ニル、フェニル−ＣＣ＋〜Ｃ２）−アルキル、ナフチル
、ビフェニリルＣＣ＋〜Ｃ２）アルキル、ナフチルＣＣ
１〜Ｃ２）アルキル、ベンゾチアゾール−２−イル、ペ
ンダイミダゾール−２−イル、フルフリル、チェノ−２
−イル−メチル、チェノ−３−イル−メチル、イソオキ
サゾール−４−イル−メチル、ピリジ−３−イル−メチ
ル、ピリジ−４−イル−メチル、エチル−チオ−アリー
ル、（アリールはフェニル、ベンジル、テエンー２−イ
ルーメチルマタはチェノ−５−イル−メチルである）で
あり、そして前記環系は未置換であるか、または同一で
あるかまたは異なりそしてそれぞれＦ％ＣＬ、　Ｅｒ、
　ＣＦ、。
メチルまたはメトキシ基を表わす１．２または６個の置
換分によジ置換される〕、 （式中Ｒ２は、それぞれ未置換であるか、または１また
は２個のＦ％ＣＪ！、　Ｂｒ、　ＣＦ３、メチルまたは
メトキシ基により置換されるフェニルまたはベンジルで
ある） Ｚ　ｋＺ、ＯＨ、０ＣＲｓ、ＦｌたはＣｌ。
また、２個のＹ基のうちの少くとも一方はＹｌ）の意味
を有する。
格別に好ましい化合物は、少くとも１個の置換分が次の
意味を有するもの、およびそれらの生理学的に許容し得
る酸との塩である。すなわち、 Ａは、それぞれ未置換であるか、または１ｔたは２個の
ＦまたはＣｌ原子、メチルまたはメトキシによジ置換さ
れるフェニルまたはチェニル、Ｙは、 （式中ＷはＣＨまたはＮである） ２）　　−Ｘ−Ｒ１（式中、 Ｘは、０またはＳであり、そして Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃｌ２）−アルキル（直鎖状または分
枝状）、ゲラニル、ネリル、フェニル、ベンジル、ナフ
チル、チェノ−２−イル−メチル、チェ、ノー３−イル
−メチル、インオキサゾール−４−イル−メチル、ピリ
ジ−３−イル−メチルまたはピリノー４−イル−メチル
（それぞれ未置換であるか、またはｙ、ｃｔ。
メチルまたはメトキシによりモノ置換またはジ置換され
る）である〕 また、２個のＹ基のうちの少くとも一方は、Ｙｌ）の意
味を有する。
置換分として存在し、または他の置換分との関連で存在
する前記（Ｃｚ〜ｃ１２）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル基は、非分枝状または分枝状のいずれで
もよく、そして例えばメチル、エチル、プロピル、１−
メチルエチル、ブチル、２−メチルプロピル、１，１−
ツメチルエチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル、ウンデシルまたはドデシル基な
どを表わし：弗素置換または塩素置換アルキル基は、例
えハ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、１，１
．２．２−テトラフルオロエチルまたはノナフルオロブ
チル基などを表わしてもよ＜　：　（ＣｓＮＯ３）−シ
クロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シフ四ヘプチルまたは
シクロオクチル基を表わしてもよ＜　：　（Ｃ３〜Ｃ６
）−シクｔｆｆ７ルキシーＣＣ１〜Ｃ４）アルキル基は
、例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル
、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シク
ロヘプチルメチルまたはシクロオクチルメチル基などを
表わしてもよい。
本発明は、遊離塩基形態、酸付加塩形態、または生理学
的に加水分解可能で許容し得る誘導体の形態の化合物＋
１）に関する。
薬学的に許容し得る塩を形成する酸としては、例えと１
無機駿、例えば塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硫酸、
燐酸または硝酸など、あるいは有機酸例えばマロン酸、
シュウ酸、グルコン酸、カンファースルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、酢醗、プロピオン酸、またはｐ−トルエ
ンスルホン駿などが挙げられる。
適当な生理学的に加水分解可能で許容し得る誘導体とし
ては、例えばそのヒドロキシル基がエステル化されそし
て生理学的条件下に加水分解され得てそれ自体も生理学
的に許容し得るすなわち必要な用量において非毒性であ
る遊離隈を形成する誘導体が挙げられる。
化合物（１）は、少くとも１個の不斉炭素原子を有し、
従ってエナンチオマーおよびノアステレオマ−として存
在し得る０本発明は、純粋な異性体およびそれらの混合
物を包含する。ノアステレオマ−の混合物は、常法によ
り、例えば適当な溶媒から選釈的に結晶化させることに
よシ、またはシリカゲルまたはアルミナでのクロマトグ
ラフィによ〕成分に分離することができる。
ラセミ体は、常法により、すなわち例えば光学活性酸を
用いて塩を形成し、ジアステレオマー塩を分離しそして
塩基を用いて純粋なエナンチオマーを遊離させることＫ
よりエナンチオマーに分離することができる。
本発明は、更に、式（ｎ） （式中人およびＹは特許請求の範囲第１項に記載の意味
を有する） で示される化合物を式■ （式中ｐは０または１を表わす） で示される硫黄イ１７　）Ｉと反応させて式■で示され
る化合物を形成させ、そして化合物■を次いで式Ｙ−Ｍ
　（式中Ｙは特許請求の範囲第１項に記載の意味を有し
、そしてＭは水素または金属の等何物を表わす）で示さ
れる求核剤と反応させてＺ＝ＯＨである化合物Ｉｔ生成
させ、そして所望により、この化合物をアシル化するか
またはアルキル化し、そして適切な場合にはチオエーテ
ル基の硫黄１ｋｌ！化してスルホキシｒ−ｔたはスルホ
ンを形成させ、そして適切な場合には、ｚ＝ｏｎである
化合物１１　Ｚ：Ｆ、　Ｃｊ’＊たは臭素である化合物
に変え、そしてこのようにして得られた式（１３の化合
物を遊離塩基の形であるいは酸付加塩の形で単離するこ
とより成る、式中で示される化合物の製造方法に関する
。
式（１）で示される化合物を製造するには、式（Ｉｌｌ
（式中人およびＹは前述の意味を有する）で示されるケ
トンを、式拍で示される化合物を製造するための第１反
応工程で、不活性溶媒、好ましくはツメチルスルホキシ
ド中、あるいはツメチルスルホキシドと他の不活性溶媒
、例えばテトラヒドロフランとの混合物中で式ｔｍＪで
示される硫黄イリＰと反応させる。ここでｐが０である
式皿で示される硫黄イリドを用いる場合には、−１０〜
５０℃、好ましくは０〜３０℃の温度範囲が都合よく：
ｐが１である式（ＩＩＤで示される硫黄イリドを用いる
場合には００〜８０ｕ１好ましぐは２０°〜６０°の温
度範囲が都合よい。
式■で示される中間体は、第２反応工程で式Ｙ−Ｍ　（
式中ＹおよびＭは前述の意味を有する）で示される化合
物と反応させることによりＺ＝ＯＢである式Ｉで示され
る最終生成物に転化される。
前述の反応は、適切な場合には不活性溶媒中、そして適
切な場合には塩基の存在下に２０〜１６０℃の温度範囲
で行われる。
適当な溶媒としては、例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリＰン
、ジオキサン、テトラヒＰロフラン、アセトニトリル、
４−メチル−２−ペンタノン、メタノール、エタノール
、イソプロピルアルコール、フロノやノール、ツタノー
ル、ペンタノール、ｔθｒｔ−ｆチルアルコール、メチ
ルグリコール、氷酢酸、メチレンクロライド、または芳
香族炭化水素、例えばベンゼン、クロロベンゼン、ニト
ロベンゼン、トルエンマタはキシレン、または水などが
挙げられる。前述の例示溶媒の混合物を用いてもよい。
適当な塩基としては例えば、アルカリ金Ｊ＠またはアル
カリ土類金属の炭酸塩、炭駿水素塩、水酸化物、アルコ
ラードまたは水素化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、ナト
リウムメチラートまたは水素化ナトリウム、あるいは有
機塩基例えば第３級アミン、例えばトリエチルアミン、
トリブチルアミン、エチルモルホリンまたはピリジン、
ジメチルアミノビリジン、キノリンまたは１．５−ジア
ゾビシクロ〔５，４，ｏ〕−ウンデカ−５−エン（１，
８，７）　（ＤＢＵ）、１Ｈ−イミダゾールまたはＩ　
Ｂ−１，２，４−）リアゾールなどが挙げられる。
式■で示される中間体を形成するための式ｎで示される
化合物と式ｍで示される化合物との反応、およびＺ　＝
　ＯＨである式！で示される化合物を形成するためのこ
れらと式Ｙ−Ｍで示される化合物との反応もワンポット
法（ｏｎｅ−ｐｏｔ　ｐｒｏｃｅｓｓ　）で行うことが
できる。
このためには、前述の如く、式■で示される化合物を式
■で示される化合物と反応させることによシ、前述の不
活性溶媒中の式■で示される化合物の溶液ｔ−まず調脂
する１次に、少くとも当量の式Ｙ−Ｍで示される化合物
、および適切な場合には触媒ｎまたは当量の前記塩基を
この溶液に添加し、そして前述の如き以後の手ｍを行う
。
式Ｉ（式中、２は未置換の、またはＦ、ＣＬ。
Ｂｒ　ｔたはＣ１０によりモノ置換またはり置換された
ペンノルオキシまたは（Ｃ１〜ＣＪ）−アルコキシであ
る）で示される化合物は、Ｚ＝Ｏ）ｌである式Ｉで示さ
れる化合物と適切なベンシル・〜ライドまたはアルキル
−・ライド、好ましくはクロライドまたはプロマイＰと
を塩基の存在下に不活性溶媒中０〜１００℃の温度範囲
で反応させることにより製造される０式■で示される化
合物とＹ−Ｍとの反応について記載された溶媒および塩
基を用いるのが好ましい。
式Ｉ（式中２は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルカルボニル
オキシである）で示される化合物は、Ｚ＝ＯＲである式
！で示される化合物と適切なアルキルカル？ニル−・ラ
イド、好ましくはアルキルカルメニルクロライｒ１また
はアルキルカルボン酸無水物とを、塩基の存在下、不活
性溶媒中、−１０〜１２０℃の温度範囲で反応させるこ
とにより製造される。
式■で示される化合物とＹ−Ｍとの反応について記載さ
れた溶媒および塩基を用いるのが好ましい。
式■（式中２は、Ｆ、Ｃｌまたは臭素を表わす）で示さ
れる化合物は、式［（式中Ｚ＝ＯＥである）で示される
化合物とチオニルクロライｒ１チオニルブロマイド、四
弗化硫黄またはジエチルアミン硫黄トリフルオライド（
ｇｔ２ＮｓＦｇ　）とを、不活性溶媒中、適切な場合に
は塩基の存在下ＶｃＯ〜８０℃の温度範囲で反応させる
ことにより製造される。
式■で示される化合物とＹ−Ｍとの反応について記載さ
れた溶媒および塩基を用いるのが好ましい。
チオエーテル基全含む式■で示される化合物の場合には
、その硫黄を酸化してスルホキ７ドまたはスルホンを形
成してもよい、これを行うには、かかる式Ｉの化合物を
酸化剤、例えば過酸化水素またはｍ−クロロ過安息香酸
と、不活性溶媒中、−１０〜８０℃の温度範囲で反応さ
せる。
スルホキシＰの製造には１モル当量の酸化剤を添加し、
スルホンの製造には２モル当量（適切な場合には過剰量
であってもよい）を添加する。
式ｔｖで示される化合物とＹ−Ｍとの反応について記載
された溶媒を用いるのが好ましい。
出発物質の製造 式■で示される化合物の製造 式■（式中、ＡおよびＹは特許請求の範囲第１頂に記載
の意味を有する）で示される化合物は、好ましくは、式
■ Ａ−Ｃ−Ｃ）１−ＣＢ２−Ｃ）１２−Ｃｌ　　　　　　
　　　Ｍｒ （式中、Ａは特許請求の範囲第１項に記載の意味を有す
る） で示される化合物を式Ｙ−Ｍ　（式中ＹおよびＭは特許
請求の範囲第１項記載の意味を有する）で示される化合
物と反応させることにより製造される。
前記反応は、 ８）一工程で、不活性溶媒中、少くとも２モル当量の塩
基の存在下に、０〜１２０℃の温度範囲で行われるか、
ま九は ｂ）二工程で、まず式■ 工 （式中、ＡおよびＹは前述の意味を有する）で示される
化合物を不活性溶媒中、少くとも１モル当量の塩基の存
在下に、０〜５０℃の温度範囲で製造することにより行
われる。
一工程方式８）においても同様であるが、式■で示され
る化合物とＹ−Ｍとの反応について記載された溶媒およ
び塩基を用いるのが好ましい。
第２反応１穆において、式■で示される化合物は、適切
な場合には後処理および精製の後に、相転移（ｐｈａｓ
ｅ−ｔｒａｎｓｆｅｒ　）反応条件の下に式■で示され
る化合物に転化される。このためには、式■の化合物の
不活性溶媒中の溶液を激しく攪拌しながら、相転移触媒
の存在下に、塩基、好ましくは粉状のアルカリ金属水酸
化物またはアルカリ金属炭酸塩例えば本震化ナトリウム
、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
、またはその濃水溶液と、好ましくは２０〜１００℃の
温度範囲で反応させる。
式■で示される化合物とＹ−Ｍの反応について記載され
た溶媒が用いられる。
適当な相転移触媒は第４級アンモニウムまたはホスホニ
ウム塩、クラウンエーテルまたはポリエチレングリコー
ルである。かかる塩の例はＷ、Ｐ、　Ｗｅｂｅｒおよび
Ｇ、Ｗ、　Ｇｏｃｋｅｌ著に係るｒ　ＰｈａｓｅＴｒａ
ｎｓｆｅｒ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉ
ｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊと題するモノグラフ（Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ社（ベルリン）、１９７７
年）に列挙されている。テトラブチルアンモニウムブロ
マイトトペンジルトリエチルアンモニウムク四ライドが
本発明の目的に特に適していることが判明している。
式■（式中人またはＹはアルキル化されやすい残基を含
有する）で示される化合物を製造する場合には、二工程
法が特に有利である。
式ｎで示される化合物は、式■ Ａ−Ｃ−ＣＨ２−Ｙ　　　　　　　　■（式中Ａおよび
Ｙは前述の意味を有する）で示される化合物を少くとも
１モル当量の１．２−ノフロモエタンと反応させること
により製造することもできる。
前記反応は、前述の如き相転移反応条件の下に２０〜１
００℃の温度範囲で行うのが好ましい。
ここでは出発物質として用いられ、本明細書中に製造方
法の記載されている式ｎおよび■で示される化合物は並
行する西独特許（出願番号Ｐ　１６０Ｂ、７２７．　Ｏ
、Ｈｏｇ　８６／？　０５９　）　ＩＩＣｌ　記１１１
すｔ’Ｌテいる。
式■で示される化合物は、適切なω−クロロケトンとＢ
ｒ２とを、適切な場合には溶媒中、好ましくは氷酢酸ま
たはメチレンクロライド中、０〜６０℃の温度範囲で反
応させることによシ製造することができる。必要なω−
クロロケトンは公知であるか、またはこれと同様にして
製造することができる０式ｍ％Ｙ−Ｍおよび■で示され
る出発物質も同じく公知であるが、公知方法によシ得る
ことができる。
本発明は、更に、式■ （式中人およびＹは特許請求の範囲第１項に記載の意味
を有する） で示される化合物を燐イリドと反応させて式Ｖで示され
る化合物を形成し、そして化合物Ｖｔ−次いで有機過酸
化物と反応させて式■ で示される化合物を形成し、そして化合物■を次いで式
Ｙ−Ｍ　（式中Ｙは特許請求の範囲第１項に記載の意味
を有し、セしてＭは水素または金屑等価物である）で示
される求核剤と反応させて、Ｚ＝ＯＢである化合物■を
生成させ、そして所望によりこの化合物を、アシル化し
、アルキル化しまたはＺ−Ｆ、Ｃ１またはＢｒである化
合物に変え、そして適切な場合にはチオエーテル基の硫
黄を酸化してスルホキシドまたはスルホンを形成し、そ
して適切な場合には生理学的に許容し得る酸との塩に変
えることよシ成る式Ｉで示される化合物の製造方法に関
する。
式■で示される化合物を製造するには、式■（式中人お
よびＹは前述の意味を有する）で示されるケトンｔ、ｇ
ｖで示される化合物ｔａ造するための第１反応工程で、
不活性溶媒中、−６０〜＋８０℃の温度範囲で燐イリｐ
と反応させる。
ここで用いられる燐イリドは不活性溶媒中で、メチルト
リアリールホスホニウム塩、好ましくはメチルトリフェ
ニルホスホニウムクロライＰ。
ブロマイドまたはヨーダイトを強塩基と反応させること
により調製される。適当な塩基は、例えばアルカリ金属
またはアルカリ土類金属水素化物、アミド、マ九はアル
コラード、ナトリウムビストリメチルシリルアミドまた
は有機リチウム化合物、例えばｎ−ジチルリチウムまた
はフェニルリチウムなどである。
式■で示される化合物とＹ−Ｍとの反応について記載さ
れた溶媒が用いられる。
式■で示される化合物金製造する丸めの第２反応工程で
は、式Ｖで示される化合物を、不活性溶媒中、−１０〜
＋８０℃の温度範囲で、適切な場合には塩基、塩基とニ
トリル例えばベンゾニトリル、またはチオニル−ビスイ
ミダゾールまタハチオニルービストリアゾールの存在下
ＫＩｔ化剤と反応させる。
適当な酸化剤は、例えばＥ２０２または過カルがン酸、
例えば過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸または
ｍ−クロロ過安息香酸などである。
式■で示される化合物とＹ−Ｍとの反応について記載さ
れ九塩基および溶媒が用いられる。
式Ｖで示される化合物からＺ＝Ｏ）Ｉである式！で示さ
れる化合物を製造するための第３反応工程では、前記方
法において記載されたような手順がとられる。
所望により、前記方法において記載されたように、これ
らＺ＝ＯＨである式ｌの化合物は、アシル化し、アルキ
ル化し、またはＺ＝Ｆ％Ｃ／　ｔたはＢｒである化合物
に変え、そして適切な場合にはチオエーテル基の硫黄を
酸化してスルホキシドまたはスルホンを形成し、そして
適切な場合には生理学的に許容し得る酸に変えること屯
できる。
式Ｉで示される化合物、それらの酸付加塩およびそれら
の生理学的に加水分解可能な誘導体は価値ある医薬であ
る。特にそれらは抗微生物作用がアシ、ヒトおよび各徨
動物におけるＩＩ類感染症の予防および治療に適してい
る。
これら新規化合物は、試験管内で、皮膚糸状菌類例えば
、毛唐白癖菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｍｅｎｔａｇ
ｒｏｐｈｙｔｅｓ　）、大小胞子菌（Ｍｉｃｒｏ８ｐｏ
ｒｕｍ　ｃａｎｉ８）および有毛表皮糸状菌（Ｅｐｉｄ
ｓｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ）に対して
、真菌類例えば黒色麹菌クロカビ（Ａｓｐａｒｇｉｌｌ
ｕｓ　ｎｉｇｏｒ　）または酵母類例えばカンジダ・ア
ルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ　）　
、カンジダ・トロピカリＸ　（Ｃ，ｔｒｏｐｉｃａｌｉ
ｓ　）、トルロプシス・ゲラブラタ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓ
ｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ　）および皮膚毛芽胞菌（Ｔｒ
ｉｃｈｏｓｐｏｒｏｎ　ｃｕｔａｎｅｕｍ　）に対して
、あるいは原虫類例えば腫トリコモナス（Ｔｒｉｃｈｏ
−ｍｏｎａｓ　ｖａｇｉｎａｌｉｓ　）またはトリコモ
ナス命フイータス（Ｔ、　ｆｅｔｕｓ　）に対して、あ
るいはダラム陽性およびダラム陰性細菌に対して極めて
良好な作用を有する。
経口または非経腸投与の後、これら化合物はまた、生体
内（ｉｎ　ｖｌｖｏ　）で、例えばマウスの実験的腎カ
ンノダ症において、例えばカンジダ・アルビカンスに対
して極めて良好な全身作用を有する。同様に、経口、非
経腸または局所投与の後、モルモットの皮膚糸状菌症の
様々な病原体（例えば毛癒白癖ＩＮ）Ｋ対しても極めて
良好な作用を有する。
ヒト医療における適応症分野としては例えば次のものを
挙げることができる。すなわち、毛逅白癖菌およびその
他のトリコファイトン菌種、ミクロスボロン菌種、有毛
表皮糸状菌、ジエミノ譬うス真ＩＩ　（ｇｅｍｍｉｐａ
ｒｏｕｓ　ｆｕｎｇｉ　）、パイフエージツク真菌（ｂ
ｉｐｈａｓｉｃ　ｆｕｎｇｉ　）およびモールド真菌（
ｍｏｌｄ　ｆｕｎｇｉ　）に原因する皮膚糸状菌症およ
び全身糸状菌症。
獣医における適応症分野としては例えば次のものを卒け
ることができる。すなわち、すべての皮膚糸状菌症およ
び全身糸状菌症、特に前述の病原体に原因するもの。
本発明は、非毒性、不活性で薬学的に適した賦形剤のほ
かに１株以上の本発明による活性化合物金倉むか、また
は１１！Ｉｉ以上の本発明による活性化合物よシ成る薬
学的製剤を包含するほか、これら製剤の製造方法をも包
含する。
非毒性、不活性で薬学的に適した賦形剤とは、固体、半
固体ま九はあらゆるタイプの希釈剤、充填剤および組成
助剤を意味する。
適当な投与剤型は、例えば錠剤、ドラゾエ剤、カプセル
、丸剤、水性溶液、懸濁液および乳濁液、所望忙より滅
菌された注射可能溶液、非水性乳濁液、懸濁液および溶
液、軟膏、クリーム、ペースト、ローション、スプレー
などでアル。
治療活性化合物は前述の薬学的製剤中に全混合物の約１
１〜９９５、好ましくは約（Ｌ５〜９５重量慢の濃度で
存在させるのが好ましい。
本発明の活性化合物のほかに、前記薬学的製剤は、更な
る薬学的に活性化合物を含んでいてもよい。
前述の薬学的製剤は、既知の方法により、例えば活性化
合物（１種以上）ｔ−賦形剤（１種以上）と混合するこ
とにより、従来のやり方で製造される。
本発明はまた、本発明による活性化合物、および本発明
による１糧以上の活性化合物を含む薬学的製剤を前記障
害を予防し、改善しおよび／または治療するためにヒト
医療および獣医療に用いることも包含する。
活性化合物または薬学的製剤は、局所、経口、非経腸、
腹腔内および／′ｔたは直腸投与してもよい。
所期の結果を達成するには、ヒト医療、獣医療のいずれ
においても活性化合物（一種以上）を２４時間および体
重１呻あたシ全量少くとも約ａ、０５、好ましくハａ、
１、特にｏ、ｓａｙ、そして多くても２００、好ましく
は１００、特に１０岬体重７５ｋｆ成人を基準）、適切
な場合にはいくつかの個別用量に分けた形で投与するの
が一般的に有利であることが判明している。その全量は
１〜８、好ましくは１〜３回分の個別用量として投与さ
れる。
しかしながら、前述の投与量からはずれること、そして
特に治療対象のタイプおよび体重、障害の性質および軽
重、医薬の製剤および投与のタイプ、投与の行われる時
間または間隔に応じてそうすることが必要となることも
ある。従って場合によっては前述の量の活性化合物より
少量で十分なこともあれば、前述の活性化合物量を超過
しなければならない場合もある。それぞれの場合につい
て必要とされる活性化合物の至適投与量およびタイプは
、専門家により、その専門知識に基づいて容易に決定す
ることができる。
一般式（１）の新規化合物、好ましくは、Ｗが窒素を表
わすトリアゾール化合物は殺生物剤としても活性である
。それらは特に、植物病原性真菌類の場合にその殺真菌
作用に優れている。栄養組織中に既に入り込んでいる真
菌病原体でさえも首尾よく防除することができる。この
ことに゛従来の殺真菌剤を用いては感染が起こった後は
効果的に防除できない真菌症に特に重要かつ有利である
。新規化合物の作用範囲は果実、野菜、穀類および観賞
植物生育における多数の様々な植物病原性真菌類、例え
ばイモチ菌（Ｐｉｒｉｃｕｌａｒｉａｏｒｙｚａｅ　）
、プラズモノ９う・ピチコラ（Ｐｌａｓｍｏｐａｒａｖ
ｉｔｉｃｏｌａ　）　、各種の銹菌、就中ペンチュリア
・イネクアリス（Ｖｅｎｔｕｒｉａ　１ｎａｅｑｕａｌ
ｉｓ　）、セルコスボラーベデコラ（Ｃｅｒｃｏｓｐｏ
ｒａ　ｂｅｔ、１ｃｏｌａ　）および真正うどん粉病真
薗（ｔｒｕｅ　ｍｉｌｄｅｗ　ｆｕｎｇｉ　）に及ぶ。
一般式＋１）の新規化合物は更に、工業分野において、
例えば木材保護剤として、塗料、金属加工用潤滑剤の保
存剤として、あるいは穿孔および切削油の保存剤として
用いるのに適している。
それら新規化合物は、慣用の製剤、例えば湿潤可能な粉
末、乳化可能な濃縮液、噴霧可能な溶液、粉末、Ｐレッ
シング剤、分散液、顆粒または微顆粒として用いてもよ
い。
湿潤可能な粉末とは、水に均一分散でき、そして活性化
合物のほか、および適切な場合には希釈剤または不活性
物質に加えて、湿潤剤例えばポリオキシエチル化アルキ
ルフェノール、ポリオキシエチル化脂肪アルコール、ア
ルキルスルホネートｔたはアルキルーフェニルスルホネ
ートオよび分散剤例えばリグニンスルホン酸ナトリウム
、２．２′−ジナフチルメタン−６，６′−ノスルホン
酸ナトリウム、ジブチルナフタレンスルホン酸ナトリウ
ムまたはナトリウムオレオイルメチルタオリネー）１含
む製剤を意味する。
それらは、例えば成分を磨砕および混合することにより
、常法によって製造される。
乳化可能な濃縮液は、例えば活性化合物を不活性有機溶
媒、例えばブタノール、シクロヘキサノン、ジメチルホ
ルムアミド、キシレンまたはより高沸点の芳香族または
炭化水素に溶解しＩＪ’１以上の乳化剤を添加すること
により製造してもよい、液状活性化合物の場合には、溶
媒の全部または一部を省略してもよい。例えば次のもの
を乳化剤として用いてもよい、すなわち、アルキルアリ
ールスルホン酸のカルシウム塩、例えはＰデシルベンゼ
ンスルホン酸カルシウム、または非イオン性乳化剤例え
ば脂肪酸ポリグリコールエステル、アルキルアリールｙ
ｓｖｒｖコールエーテル、脂肪アルコールホ９　／　リ
コールエーテル、プロピレンオキサイド／エチレンオキ
サイド縮合生成物、脂肪アルコール／プロピレンオキサ
イド／エチレンオキサイＰ縮合生成物、アルキルポリグ
リコールエーテル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステルまたはポリオキ
シエチレンソルビトールエステル。
粉末は、活性化合物を微粉砕固体物質例えばメルク、天
然クレイ例えばカオリン、ベントナイト、ノ譬イロフイ
ライトまたは珪藻土と共に磨砕することによシ得られる
。
顆粒は活性化合物を吸着性の顆粒化され九不活性材料上
にスプレーするか、または活性化合物濃縮液を賦形剤例
えば砂、カオリナイトまたは顆粒化された不活性材料の
表面に、バインダー例えばポリビニルアルコール、ポリ
アクリル酸ナトリウムまたは鉱油忙より塗布することに
よって製造することができる。適当な活性化合物はまた
肥料顆粒の製造に慣用される方法により、所望により肥
料との混合物として顆粒化することもできる。
湿潤可能な粉末中の活性化合物濃度は、例えば、約１０
〜９０ｇ１チであり、１００重量係までの残余は、慣用
の組成成分よシ成る。活性化合物濃度番工乳化可能な濃
縮液の場合にあっては約１０〜８０重量−の活性化合物
、セして噴霧可能な溶液の場合にあっては、約１〜２０
重量％であってよい、製粒の場合、活性化合物含量は活
性化合物が液体または固体のいずれであるかおよびどの
顆粒化助剤、充填剤等を用いるかくよって一部左右され
る。
更に、前述の活性化合物組成物は、適切な場合には、そ
れぞれ慣用される接着剤、湿潤化剤、分散剤、乳化剤、
浸透剤、溶媒、充填剤または賦形剤を含有する。
使用に当たっては、商業的に入手し得る剤型中に存在す
る濃縮液を常法により、例えば湿潤可能な粉末、乳化可
能なＳａｔ液、分散液および場合によっては微顆粒の場
合には水を用いて希釈される。粉末化された、および顆
粒化された製剤およびスプレー可能な溶ｉｌｌは通常は
、使用前に不活性物質でそれ以上希釈されることはない
。
他の活性化合物例えば殺虫剤、殺ダニ剤、除草剤、肥料
、生長調節剤または別の殺真菌剤との混合物または混合
組成物も所望ならば可能であり、状況によっては、作用
を相乗的に高めることもできる。
いくつかの組成例を以下に示すことができる。
粉末は、１０重量部の活性化合物と９０重量部の不活性
物質としてのタルクを混合しそしてハンマーミル内で磨
砕することによシ得られる。
水に容易に分散し得る湿潤可能な粉末は、２５重量部の
活性化合物、６５重量部の不活性物質としてのカオリン
含有石英、湿潤化剤および分散剤としての１０重量部の
リグニンスルホン醗カリウムおよび１重量部のナトリウ
ムオレオイルメチルタウリネートを混合しそしてビンミ
ル内で磨砕することによシ得られる。
水圧容易に分散し得る分散濃縮液は、２０重量部の活性
化合物を６重量部のアル中ルフェノールポリグリコール
エーテ／Ｉ／　（Ｔｒｉｔｏｎ　ｘ　２０７　）、３重
量部のイソトリデカノール４リグリコールエーテル（８
ＥＯ）および７１重量部の／＃クラフィン鉱油（沸点範
囲は例えば約２５５〜３７７℃以上）と混合し、そして
摩擦ゴールミル内で５ミクロン以下の微則度になるまで
磨砕することにより製造される。
乳化可能な濃縮ｇ、は、１５重量部の活性化合物、７５
重量部の溶媒としてのシクロヘキサノンおよび１０重量
部の乳化剤としてのオキシエチル化ノニルフェノール（
１０ＥＯ）から製造することができる。
次の実施例は、本発明をより詳しく説明するのに役立つ
ものであるが、それを限定するものではない。
実施例　１ ｌ−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒｒロキシー
２−　（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エチ
ルツー１−オクチルチオシクロプロ／母ン１２．１Ｆ＝
５５ミリモルのトリメチルスルホキソニウムヨーダイＰ
を少量ずつ２０℃で冷却および攪拌しながら１．６５？
＝　５５　ミリモルの水素化ナトリウム（油中８０チ強
度懸濁液）の乾燥ジメチルスルホキシド７０肩ｅ中の懸
濁液に添加し、そしてその混合物を水素発生の止むまで
攪拌した６次に、１６．２Ｆ＝５０ミリモルの１−（４
−クロロベンゾイル）−１−オクチルチオシクロプロノ
母ンの乾燥ジメチルスルホキシｒ２０！ｌＬｔ中の溶液
を速やかに筒部し、そしてその混合物を室温で１時間お
よび４０℃で１時間攪拌した。
次に５．２　ｆ＝７５ミリモルの１．２．４−トリアゾ
ールを、次いで２．３　ｆ＝２５ミリモルの１．２．４
−トリアゾールのナトリウム塩を少量ずつ添加し、そし
てその混合物を５０℃で２時間そして８０℃で６時間攪
拌した。後処理のため、その溶液をその３倍量の氷水に
注ぎ、そしてメチレンクロライドで抽出し、そして有機
相’１５０１１１ｊの２ＮＮ５ＬＯＥで２回洗浄し、硫
酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして水流ポンプ真空で
濃縮した。
残留油状物ｔ−２０１！ｊのメタノールに溶解するとそ
の物質は結晶化した。融点１１７〜１１８℃（メタノー
ルよシ）のものが１２．２ｒ（理論値の６０チ）得られ
た。
出発物質の製造 １−（４−クロロベンゾイル）−１−オクチルチオシク
ロプロノ９ン １７．８ｆ＝６０ミリモルの１−ゾロモー３−クロロゾ
ロピル　４−クロロフェニルケトンのア七トン４０―中
の溶液を０℃で窒素雰囲気下に攪拌および冷却しながら
、ａ８Ｆ＝６０ミリモル　　　゛のオクチルメルカプタ
ンと７　ｆ＝７０ミリモルのトリエチルアミンのアセト
ン６〇−中の溶液に滴下して加え、そしてその混合物を
室温まで昇温させそして１５時間攪拌した。生成沈殿を
吸引炉別し、アセトンで洗浄しそして捨てた。
有機相を水流ポンプで真空中で濃縮し、油状残留物（式
■で示される化合物）ｔ５０ｔｊのメチレンクロライド
にとり、２０１ＩｊのＳＯＷ水醸化ナトリウム溶液およ
び０．４ｆのテトラブチルアンモニウムプロマイｒを添
加し、そしてその混合物を激しく攪拌しながら８時間還
流した。その冷混合物に１００−の水を攪拌しながら添
加し、そして前述の如く後処理を行った。得られた残留
物（１９９）をオイルポンプ真空中で蒸留した。１１ト
ールで１６５〜１７０℃の沸点をもつものを１４１ｆ（
理論値の８２チ）得た。
１−ｆロモー３−クロロプロピル　４−クロロフェニル
ケトン １９２り＝１．２モルの臭素ｔ−３０℃で攪拌および冷
却しながら、２６２ｔ＝１．２モルの３−クロロゾロピ
ル　４−クロロフェニルケトンの氷酢醗４８０１１４中
の溶液に滴下して加え、その混合物を室温で４時間攪拌
し、そして沈殿を吸引炉別し、冷ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、そして乾燥した。融点７３〜７４℃のもの
’１３３５ｔ（理論値の９４係）得た。
出発物質として用いられるその他の１−ブロモ−３−ク
ロロプロピルケトｙ類も前記実施例に従って製造し九。
実施例　２ ｌ−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−
２−（イミダゾール−１−イル）−エチル）−１−（４
−クロロフェノキシ）−シクロプ四　ノ臂　ン ８）　　２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４
−クロロフェノキシ）−シクロプロノ譬ンー１−イル〕
−オキシラン（式■で示される化合物） ５５ミリモルの水素化ナトリウム、５５ミリモルのトリ
メチルスルホキソニウムヨーダイトおよび１５．４ｆ＝
５０ミリモルの１−（４−クロロベンゾイル）−１−（
４−クロロフェノキシ）−シクロプロノーンを乾燥ジメ
チルスルホキシド中で相互にまず反応させ、そして実施
例１に記載した如く後処理した。油状残留物をエーテル
で磨砕後、９７℃の融点をもつもの１１．１１（理論値
の７０チ）が晶出した。
ｂ）　　１−　（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒ
ドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）−エチル）
−１−（４−クロロフェノキシ）−シクロプロノーン １１．２Ｆ＝　３５．５ミリモルの前記オキシランを溶
媒の非存在下に攪拌しながら７．２Ｆ＝１（［５ミリモ
ルのイミダゾールと共に１１０℃に加熱した。この温度
で約１３０℃までの発熱反応が開始した。内部温度が再
び１１０℃に達するまで熱源を取り除き、次いでその混
合物−ブチル１−１２０℃で２時間攪拌し、そしてその
熱混合物をその３倍量の氷水に注入し、そして実施例１
と同様に後処理した。樹脂様残留物をエーテルで磨砕し
た後、１７２〜１７３℃の融点のもの１１１（理論値の
８０８）が結晶化した。
出発物質の製造 １−（４−クロロベンゾイル）−１−（４−クロロフェ
ノキシ）−シクロプロノーン １４８ｒ＝５０ミリモルの１−ブロモ−３−クロロプロ
ピル　４−クロロフェニルケトンのアセトニトリル３０
ｇ中の溶液を室温で攪拌しながら、１１２り＝１２５ミ
リモルの粉末状炭酸カリウムと＆４り＝５０５０ミリの
ｐ−クロロフェノールのアセトニトリル６ＯＮ中の懸濁
ｉＨｃ滴下して加えた。その混合物を室温で５時間攪拌
し、（Ｌ４ｆのテトラブチルアンモニウムブロマイドを
添加し、そしてその混合物を１０時間還流しそして実施
例１と同様に後処理して融点６９〜７１℃（メタノール
）のもの１２．６Ｆ（理論値の８２％）を得た。
実施例　３ ｌ−（１−（４−メチルフェニル）−１−ヒドロキシ−
２−（４−クロロフェニルチオ）エチル〕−１−（イミ
ダゾール−１−イル）−シクロプロ５５ミリモルの水素
化ナトリウム、５５ミリモルのトリメチルスルホキソニ
ウムヨーダイトおよび１２．０ｆ＝５０ミリモルの１−
（４−メチルペンソイル）−１−（イミダゾール−１−
イル）−シフ胃プロア９ンを、実施例１と同様に乾燥ジ
メチルスルホキシド中でまず相互に反応させ、相当する
式■のオキシランの溶液を得た。
７、２　ｔ　＝　５０　？　リモルのｐ−クロロチオフ
ェノールの乾燥ジメチルスルホキシド１５ｔｘｌ中の溶
液を２０℃で窒素雰囲気下にこれに滴下して加え、そし
てその混合物を５０℃で更に４時間攪拌しそして実施例
１と同様に後処理した。樹脂状残留物をメタノールで磨
砕した後、融点１５８〜１６０℃のもの１２．ＩＰ（理
論値の６３％）が結晶化した。
出発物質の製造 １−（４−メチルベンゾイル）−１−（イミダゾール−
１−イル）−シクロプロパン ８２．６Ｆ＝０．３モルの１−ブロモ−３−クロロプロ
ピル　４−メチルフェニルケトンｔｏ〜５℃で攪拌およ
び冷却しながら、１０２ｆ＝１．５モルのイミダゾール
のツメチルホルムアミＰ中の溶液に少量ずつ添加し、そ
してその混合物全１５時間室温で攪拌した。後処理のた
めに、その混合物ｉ　１．５　Ｊの氷水に注入しそして
各々１５０Ｍのメチレンクロライドで２回抽出し、そし
てその有機相全各々１００Ｎｔの２Ｎ　ＮａＯＨで２回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥しセして濾過した。
このよりにしてＫＭＩＩＩ！された相当する式■の化合
物の溶液ｔ−２０℃で激しく攪拌し冷却しながら７０１
１７の５０チ強度水酸化す）　ＩＪウム溶液と１．６２
のテトラブチルアンモニウムプロマイＰとの混合物に筒
部し、そしてその混合物ｔ−２０℃で８時間攪拌し、そ
して実施例１と同様に後処理した。油状残留物（６＆５
Ｆ、理論値の９８係）が結晶化した。このものの試料の
融点は８８〜９０℃（メチルｔａｒｔ、ブチルエーテル
より）であった。
実施例　４ 第１表に列挙された式！（式中Ｚ−ＯＨである）で示さ
れる化合物もまた実施例１，２ｔたは３と同様にして（
ただし式■およびＹ−Ｍで示される適切な化合物を用い
る）製造することができる。
第２欄（方式）には、実施例１．２または３による手順
のどれを用いたかが記載されている。
第　　１　　表 ８）および１１１）はＹ残基の位置を示し；１．１　１
　−Ｃ−■４−４−ＯＲ−８−（ＣＥ［２）７−ＯＨ５
工ｍ９９−１０１１．２　１　　　ｒ　　　　　−５−
（ｃａ２）５−ｃａｓ　　工ｍ　　１１６−１１８１．
３　１　　１　　　　−８−（（１！Ｉ！２）５−ＯＨ
５Ｔｒｉａｚ　　１４３−１４４１．４　１　−０６Ｍ
５−２．４−ＯＱ２−８−（ＯＨ２＞３−ＣＨ３工ｍＬ
６　１　　１　　　　　　１　　　　Ｉｎ　　１６１−
１６２１．７　１ｔｔ　　　　−５−ｃｕｚ＠　　Ｔｒ
ｉａｚｌ、８　１　−０６Ｅｉ４−４−Ｆ　　　　　Ｉ
　　　　Ｔｒｉａｚ釣り一方式　　ム　　　　　　　　
　ＸａＹｌ）　　　ｍ−ｐ−（℃）１．９　１　−０６
Ｈｓ−２，４−Ｆ２−８−（！Ｈ２＠　　Ｔｒｉａｚｌ
、１ｏ　１−ａ６ａ４−ａ−ｏｘ　　−ｅ−ＣＨ２＠−
ｃＱ　　工ｍ　　１９５−１８６Ｌ１１　１　−Ｃ６Ｈ
４−４−ＯＱ　　　　　　　　ｔｔ　　　　　　Ｔｒｉ
ａｉ　　１８４−１８５１．１３　１　−Ｃ６Ｈ４−４
−ＯＱ　　　　　　　Ｉ　　　　　Ｔｒｉａｇ１１５５
１．１４　１　−０４Ｈ３−２，４−ＯＱ２−Ｂ−ＯＦ
１２（Ｅ）−０Ｑ　　工ｍ　　油状物１．１５　　１　
　−０６Ｆ１ｓ−２，４−ＯＱ２　−日−ｃｙｖ２−く
四Σ〉−（Ｊ　Ｔｒｉａｇｌ、１６　１　−ｃ６Ｈ５−
２，４−Ｆ’２　　　　　　＃　　　　　　Ｔｒｉａｚ
　　１２４−１２６１．１７　１　　　　　＃　　　　
　　　　　　　＃　　　　　　工ｍ　　　１７４−１７
５１．１ａ　１−ａａＨ−ａ−ａｘ　　　−８−ＯＨ２
（戸Ｔｒｉａｚ　１６８−７０１．１９１　　１　　−
８−ＣＨ２００ｃＨ，Ｔｒｉａｉｇｌ、２０１−０６Ｈ
４−４−ＩＰ　　−８−ｃＨ２０ｃＱ　　工ｍ　　１７
０−１７１１．２１　１　　　　１　　　　　　　　　
　１　　　　　　Ｔｒｉａｚ　　ｉ６８−１６９実施例
随方式　　Ａ １．２２　１　−Ｃ３６Ｈ４−４−００Ｈｓ１．２３１
　　　１ １．２５　１　−Ｃ６Ｈａ−４−ＯＦ１３１．２６　１
　−０６に５ １．２７　１　−ｃ６Ｆ１ａ−４−Ｏｎｌ、２８　１　
−（！６Ｈｉ−４−ａｍ１．２９１　　　　　＃ １．３０　１　−０６Ｆ１４−４−Ｃ１１１，３１１＃ １．３２　１　　　　　＃ Ｃ５５１＃ Ｃ３４１−０６Ｈ４−４−ＯＱ ｌ、５５２　　　　＃ １．３６２　　　　＃ Ｙａ　　　　　Ｙｂ　　　ｍ−ｐ、（℃）−Ｂ−ＯＦ１
２％ＣＱ　　工ｍ　　１５７−１５５！ｚ　　　　　　
Ｔｒｉａｚ　　１７１−１７３＃　　　　　　　Ｔｒｉ
ａｚ ｚ　　　　　　　Ｔｒｉａｇ −ｓ％　ＯＱ　　　工ｍ　　１６４−１６５Ｉ　　　　
　　Ｔｒｉａｍ　　１２８−１２９＃　　　　　　Ｔｒ
ｉａｚ　　１８５−１８８−８−ＣＨ２−〔づミ１３≧
）　　Ｔｒｉａｓ！実施例階方式　　ム １．３７　１　−０６Ｈｉ−４−ＯｆｆｉＩＪ８２　　
　　　＃ １．３９２　　　　１ １．４０１１ １．４１１　　　　　＃ １．４２　１　　　　　＃ １．４４１　　　　　＃ １．４５　２　−Ｃ，６Ｆ１４−４−ＣＱｌ、４６　１
　−０ｓＨｉ−４−ｃｆｆｉＹａ　　　　Ｙ、　　ｍ−
ｐ、（’Ｃ）＃　　　　　　Ｔｒｉａｇ　　１３５−１
３７１　　　　　　　Ｔｒｉａｆｆｉ ＃　　　　　　　Ｔｒｉａｚ 実施例鳳方弐　　　Ａ １．５２　５　０６Ｈ４−４−０１！ Ｌ５２３　　　　１ １−５３　３　　　　＃ １．５４　３　　　　　＃ １．５５５　　　　＃ １．５６　１　　　　　＃ Ｌ５７　１　０６Ｆｉ４−４−１１ １．５８１　　　　　　＃ １．５９　１　　（６肝−’２，４４２１．４０　１　
０４犯−２，４−ＩＦ２Ｙａ　　　　　　Ｙｂ　　ｍ、
ｐ、（Ｃ）−ｓ−ａｕ２＠−ａｆｆｉ　　Ｔｒｉａｚｔ
ｔ　　　　　　　　　Ｔｒｉａｚ ＃　　　　　　　Ｔｒｉａｇ　　１３５−１３７工ｍ　
　　　　　　　　　　　　Ｄａ　　２２１−２２！ＩＴ
ｒｉａｚ　　　　　　　　　　Ｉｎ　　１９１−１９２
Ｉｎ　　　　　　　　　　　　　Ｔｘ　　２０４−２０
６工ｍ　　　　　　　　　　　Ｔｒｉａｇ　　１９３−
１９４Ｔｒｉａｚ　　　　　　　　　　　Ｘｓ　　２０
５−２０７Ｔｒｉａｚ　　　　　　　　　Ｔｒｉａｇ　
　１ｌ４０−１４１Ｔｒｉａ　　　　　　　　　Ｔｒｉ
ａＩＩ　１８１−１８５実施例凰方式　　　人 １．６９　３　０６１１４−４−０悲 １．７０　５　　　　＃ １．７１　５　　　　＃ １．７２３　　　　＃ １．７３３　　　　＃ １．７４５　　　　＃ １．７５　３　　　　ｚ １．７６　３　　　　＃ １．７７３　　　　＃ Ｙａ　　　　　　ｘｂｍ−ｐ、（ｔｌ：）Ｔｒｉａｇ　
　ＴｒｉａＩＩ Ｔｒｉａｇ　　Ｔｒｉａｓｉ Ｔｒｉａｚ　　Ｔｒｉａｇ Ｔｒｉａｇ　　Ｔｒｉａｇ Ｔｒｉａｇ　　　Ｔｒｉａｇ −−日−（ＯＨ２）７→勧 １　　　＋（Ｃ！ｌ１１２）！−Ｃ！ＥＬｓ　　　８７
−８８Ｔｒｉａｚ　　　　　　　　ｐ 工ｍ　　　　−８−０（ＯＨ８）ｘ　　　１２８−１２
９Ｔｒｉａｍ　　　　　　　Ｉ　　　　　　１６５−１
６６実施例階方式　　Ａ　　　　　　Ｙａ １，７８３Ｃ６Ｆ１ａ　−４−ＣＱ　　　　ＩｎＬ７９
　３　　　　　　ｔｔ　　　　　　　　工ｍ１．８０　
３　　　　ｐ　　　　　　工ｍ１．８１　３　　　　Ｉ
Ｉ　　　　　　ＴｒｉａＺｌ、８２　３　　　　Ｎ　　
　　　　Ｉｎ１．８３　５　　　　ｔｔ　　　　　　工
ｍ１．８４３＃　　　　　　工ｍ １．８５　３　　　　ｔｒ　　　　　　工ｍ１．８６　
３　　　　ｔｔ　　　　　　Ｔｒｉａｚｌ・、８７　３
　　Ｃ６Ｈ３＝２．４−ＣＱ２１ｔ＋１、ａａ　　３　
　Ｃ６Ｈ４−４−ＣＲ２工ｍ１．８９　３　　Ｃ６Ｈ，
１Ｉ−４−Ｐ　　　　工ｍ１．９０　３Ｃ６Ｈ４−４−
ＯＣＨ３Ｉｍｌ、９１　３Ｃ６Ｈ５Ｉｎ ｙｌ）　　　　ｍ、１孟Ｑ− −８つ ５８Ｆ −ｓ（ｃンＣＱ　　１５０−１５２ ｐ　　　　　　１３１−１３３ −Ｂ％　Ｂｒ 〃 ４ｃＱ　　１８６−１８８ ７’　　　　　　　１６１−１６２ ７’　　　　　　　１５６−１５８ 実施例魚方式　　　ム １．９２　５　　Ｃ３６Ｆｉ４−４−０悲１．９５３　
　　１ １．９４　３　０６Ｈａ−４−Ｏｎ ｌ、９５５　　　　＃ １．９６３　　　１ １．９７３　　　１ １．９８５　　　　＃ Ｃ９９３ｇ １．１００　３　　　　ｓ １．１０１　５　　　　ｐ １．１０２　５　　　　ｐ １．１０３　１　　Ｃ６ミー２．４−Ｆ、ｃＱｌ、１０
４　１　０６Ｈｓ−２，４−ＯＡ、ＦＹ。
工ｍ 工ｍ 工ｍ 工ｍ　　−□ｅａＱ　　１ｌ９５−１９６Ｔｒｉａ　　
　　　　　　　＃ Ｉｎ 工ｍ Ｉｎ Ｉｎ　　　　０−０２Ｈ５１３９−１４０工ｍ　　　　
ｏ−（ａａ２）ｓ−ａＩＩ５工ｍ −Ｂ−ＯＴ１２−＠）−０Ｑ　Ｔｒｉａｚ　　　１３０
−１５１１　　　　　Ｔｒｉａｚ 実施例Ｎａ方木−Ａ １．１０５　１　０６ＨＡ−４−Ｆ ｌ、１０６　１　　　　　　ｐ １．１０７１−１ １．１０８　１　　　　　　ｐ １−１０９　１　　　　　　＃ １．１１０　１　　　　１ １．１１１　１　　　　　　ｐ １．１１２　１　　　　　　ｚ １．１１３　１　　　　　　＃ １．１１４　１　　　　　　＃ １．１１５　１　−Ｃ６絢−２，４−７２１，１１５１
＃ １．１１６１　　　　　　＃ Ｙａ　　　　　Ｙ１３ｍ−ｐ、（ｔ’）−日−ｏＨ＝、
−（臣＞ｔ３ｙ　　Ｔｒｉａｚ−Ｂ−ｔ１２０１　　艷
−１８０−１８３−ｓ−ｏｎ２％Ｈ５Ｔｒｉａｉ −Ｂ−Ｏｒ１２℃＠Ｔｒｉａｇ −ｓ−ａｇ２Ｐ　Ｔｒｉａｚ −Ｏ−ＯＨ２徊＞ｃｇ　Ｔｒｉａｚ −ｏ−ｃｇ２％ｙτｒｉａｓｉ −６−ｏＨ２徊→τｒｉａｇ −Ｏ−ＯＲ２％１　Ｔｒｉａｉ　１０２−４−ｔｓ−Ｃ
Ｆｌ：ＪＰａＱ　Ｔｒｉａｇ実施例隠方弐　　　Ａ １．１１７　１　−０６Ｈｓ−４−Ｏｎｌ、１１８　１
　　　１ １．１１９　１　　　　　ｐ １．１２１　１　　　　　　＃ １．１２２　１　　　　　＃ １．１２５　１　−０６Ｈ４−４−Ｏｎｌ、１２４　１
　　　　　　＃ １．１２５　１　　　　　＃ １．１２６　１　　　　＃ １．１２７　１　　　　　７’ ｔ、１２８　１　　　　＃ Ｙａ　　　　Ｙｂ　　ｍ、ｐ−（Ｔ：）□ ・： Ｔｒｉａｇ　　　　　　Ｔｒｉａｇ　　２０８−１０Ｉ
　　　　　　　− 実施例凰方弐　　　ム １．１４０　１　−０６１１４−４−０１２１．１４１
　１　　　　　　＃ １．１４２　１　　　　ｔｒ Ｌｊ４５　１　　　　ｐ １．１４４　１　−ＣＪ６Ｈａ−４４ １，１４５１ｓ １．１４６　１　　　　ｐ １．１４７　１　　　　＃ １．１４８　１　　　　ｚ １．１４９　１　　　　　　＃ １．１５０　１　　　　＃ ｙａＹｌ）　　　ｍ、ｐ・（Ｃ） 鳴 剥Ｈ２匂−ＦＪ−４ンＣ悲　１　１２４−１２７−ｅ−
ａＨ２−ｃＨ２−４３−ｃａ２＠　ｔｔ　　ｑ６−９７
−Ｅｌ−ｃＥｆ２０１　１５２−１３！１実施例ｍ方式
　　　ム Ｌ１６２　１　−０６Ｈ４−４−Ｏｎ ｌ、１６３　１　−０４Ｈ４−４−ＩＦｌ、ｔ６４　１
　−Ｃ６Ｈｔ−４−ＯＱｌ、１６５　１　　　　　ｐ １．１６６　１　　　　１ １．１６７　１　−Ｃ，６Ｆｉａ−４−ＩＰｌ、１６８
　１　０６１ｉｉ−４−００Ｈｓ１．１６９　１　　　
　　＃ １．１７０　１　　　　　ｐ １．１７１　１　　（，５Ｈ４−４−ｔ−プ９ＹａＹ１
）　　　Ｉｎ、ｐ、（’Ｃ） −Ｂ−ｃ！ＩＩ２テ１ｒ〃１３１−１３２−８−０９．
容°“。
−８−Ｃ！Ｈ２＠”　　、 ”’ｔ３−ＧＨ２イｒ”　ｌ −８−ＧＨ２☆”　＃　　１４３−１４４実施例恵方式
　　Ａ １．１７２　１　　（６Ｈ４−４−ｔ−力★１．１７３
　１　　　　１ １．１７４　１　−０６Ｆ１ａ−４−Ｃ３Ｑ１．１７５
　１　　　　　＃ １．１７６　１　　−０６ＥＩｎ＝４−ＦＹａ　　　　
　Ｙｂ　　　ｍ−ｐ−（Ｃ）−ｓ−ｃＨ２％、’○Ｉ −日−（Ｈ２−（ン）　　　　　　Ｉ −Ｂ−ＯＦ１２喝　１ −Ｅ３−ＣＦｉ２−０２”　Ｉ　　１１６−１１７実施
例随方弐　　　ム １．１８６１−０６Ｈａ−４−Ｏｎ ｌ、１８７　１　−０６Ｉジー２　、４−ＩＦ２１．１
８８　１　−ＣＩＳＥＬ５−２．４−７２１．１８９１
　　　　　＃ Ｙａ　　　　　Ｙｂ　　　ｍ、ｐ−（ｔｌ：）−８−Ｏ
Ｈ２舎−０１−１１４６−１４７実施例醜方弐　　　Ａ １．１９０　１　−０６Ｆ１４−４−ＣＱｌ、１９１　
１　−０６Ｆ１４−４−ＯＦＩｓｌ、１９２　１　−ｃ
６ＩＩ４−４−ＯＦＩｓｌ、１９６　１　−Ｃ３ａＨ４
−４−Ｏｎｌ　、１９８　１　−Ｃ６Ｈ４−４−ＯＱＹ
＆　　　　　Ｙｂ　　　ｍ、ｐ、（ｔｌ：）−ａ−ｃａ
２０°”　。
−Ｆ３−ＯＦ１２イ３．．ａｒｔ　　　。
−Ｂ−ＯＦ１２舎Ｆ　　ｚ −ｓ−ｃＨ２毛ドＤ　　　　Ｉ　　１４３−１４５実施
例隘力式　　　Ａ １．１９９１　ｃＱ立 １．２００　１　−０６ｆ！ｚ−４−ａｊｌｌ、２０１
　１　−０６Ｈａ−４−Ｏｎｌ、２０２　１　−０６Ｈ
４−４−７ １，２０５１−０６１１１ｓ−２，４−７２１，２０７
１刊６Ｆ１ｓ−４−０■５ Ｙａ　　　　　　Ｙｂ　　ｍ−ｐ、（℃）−６−ＣＨ２
−ｃ！／１１４６−１４７−８−ＯＨ２＠　　　＃　１
５０−１５１−Ｂ−ＣＨ２つ　　ｌ −８−ＣＨ２つ　　Ｉ 実施側部方式　　ム　　　　　　　　ＹａＹｌ）　　　
ｍ、ｐ、（ｔｌ：）１．２０９１Ｃ■’　　−ｋ　　　
。
１．２１１１−（６■ａ−４−ＯＦｉｓ　　−Ｂ−ＯＨ
２合　１　１５６−４５７１．２１３１−０６ＨＪ−４
−Ｏｃｒｌｓ　　−５−ｏＦＩ２＠　　　　　１２Ｂ−
１２９実施例　５ ｌ−（１−（４−クロロフェニル）−１−メトキシ−２
−（イミダゾール−１−イル）−エチル）−１−（４−
クロロフェノキシ）−シクロプロ、ｏン ７、８　ｆ　−２０ミリ４ルの１−（１−（４−り四ロ
フェニル）−１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１
−イル）−エチル］−１−（４−クロロフェノキシ）−
シクロプロノぞン（実施例２からの化合物）を２０℃で
（Ｌ６６ｆ−２２ミリモルの水素化ナトリウム（油中８
０％強度懸濁液）の乾燥ジメチルホルムアミｖ２０−中
の懸濁液に少量ずつ添加し、そしてその混合物を水素発
◆喘生の止むまで攪拌した。次に３１２−２２　ミリモ
ルのメチルヨーダイトの乾燥ジメチルホルミアミＶ５−
中の溶液を０℃で滴下して加えそしてその混合物を室温
まで昇温させ、更に１５時間攪拌しそして実施例１と同
様に後処理した。
樹脂状残留物（９，３ｆ　）をメチレンクロライｒ：エ
タノール−２０：１を溶出剤として用いてシリカゲルカ
ラムで精製した。均質画分から生成した残留物をエーテ
ルに溶解すると結晶化しも融点１１７〜１１９℃のもの
４．４ｆが得られた。
実施例　６ 第２表に列挙された式Ｉで示される化合物もまた実施例
５と同様にして（喪だし適切なＺ−ＯＨである式■の化
合物、およびアルキルハライドまたはベンジルハライド
を用いる）製造することができる。
工ｍ％Ｔｒｉａｚ、　ａおよびｂは第１表と同じ意味を
有する。
へ　　　　　　へ　　　　　　へ　　　　　　へ　　　
　　　へ　　　　　　ヘ　　　　　　四　　　　　　へ
実施例　７ １−［１−（４−クロロフェニル）−１−クロロ−２−
（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エチル）−
１−（４−クロロベンジルチオ）−シクロプロパン ４．２１■１０ミリモルの１−［１−（４−クロロフェ
ニル）−１−ヒドロキシ−２−（１，２，４−トリアゾ
ール−１−イル）−エチル〕−１−（４−クロロベンジ
ルチオ）−シクロプロパン（化合物１．１１．第１表）
の乾燥メチレンクロ２イド２〇−中の溶液を０℃で攪拌
し冷却しながら、４１−５０ミリモルのチオニルクロラ
イｒの乾燥アセトニトリル３〇−中の溶液に滴下して加
えそしてその混合物を２０℃で１５時間、そして還流下
に１時間攪拌した。次にその混合物を水流ポンプ真空下
中で濃縮し、そして残留物を１００−のメチレンクロ２
イド／３０−の２１　ＮａＯＨに溶解し、実施例１と同
様に後処理し、そして実施例５と同様にカラムでのクロ
マトグラフィにかけた。８８〜９２℃の融点を有するも
の１Ｆ（理論値の２２チ）を得た。
実施例　８ ｌ−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イオタソー
ル−１−イル）−シクロプロノン−１−イル〕−１−ヒ
ドロキシエチル−２−イルベンジルスルホキシド １　ｆ−１０ミリモルの３５−強度過酸化水素の木酢ｉ
！１５＠を中の溶液を０℃で攪拌し冷却しながら五８Ｆ
−１０ミリモルの１−［１−（４−クロロフェニル）−
１−ヒＩＪロキシー２−ベンジルチオエチル］−１−（
イミ／７’−ルー１−イル）−シクロプロパン（化合物
１．７４．　第１　表）のメチレンクロライド２０ａｇ
中の溶液に滴下して加え、そしてその混合物を５時間以
内に２０℃に昇温させ、さらに１５時間攪拌し、そして
実施例１と同様に後処理した。酢酸エチル中に数時間放
置後、樹脂状残留物が結晶化した。
２０５〜２０７℃（メタノール）の融点を有するも（７
）２．８　Ｆ　（理論値の７０ｔ８）を得た。
実施例　９ 第５表に列挙した式１の化合物は実施例８と同様に製造
することができる。工ｍ％Ｔｒｉａｉ　、　ａおよびｂ
は第１表の場合と同じ意味を有する。
８）スルホキシドのジアステレオマ一対は実施例５と同
様にして力２ムクロマトグラフイによシ分離した。１）
　　：　２）比は１：５である（ここで１）とは非極性
成分を表わし、力２ムから最初に溶出される。
実施例　１０ １−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−
２−（１，２，４−）リアゾール−１−イル）−エチル
３−１−（４−クロロベンリルスルホニル）−シクロプ
ロパン ２．２Ｆ−２２ミリモルの３５１強度過酸化水素を２０
℃で攪拌しながら、４．２Ｆ−１０ミリモルの１−（１
−（４−クロロフェニル）−１−ヒＶロキ７−２−（１
，２，４−）リアゾール−１−イル）−エチル：ｌ−１
−（４−１０ロペンジルチオ）−シクロプロパン（化合
物１．１１、ｇ　Ｉ　表）の氷酢酸３〇−中の溶液に添
加し、次にその混合物を２０℃で２時間、そして還流下
に４時間攪拌し、そして実施例１と同様に後処理した。
１８９〜１９０℃の融点を有するもの２．９　Ｆ　（理
論値の６５１）が得られた。
実施例　１１ 第４表に列挙された式■の化合物も実施例１０と同様に
製造することができる。
工ｍ　、　ＴｒＬａｚ　、ａおよびｂは第１表と同じ意
味を有する。
第　　４　　表 ４．１　１．２１−０４Ｈ４−４−Ｆ　　−８０２−Ｏ
Ｈｚ８ｏＱ　Ｔｒｉａｇ′４　、２　　１　、１６−０
６Ｆｉｓ−２，４−ＩＰ２ｙ　　　　　Ｔｒｉａｉｓ４
．３１．４４　＋ａｌｔ　　　　　ｔ　　　Ｔｒｉａｓ
ｉ４　、４　　１　、１５　−ａ６ｍ−２，４−ａｆｆ
ｉ２　　　　　　　＃　　　　　Ｔｒｉａｓｉ４．５　
　１，１０５　　づ６山−２，４寸、０２　　　　　Ｉ
　　　　　Ｔれ關第２の製造方法の方式すの方法の例 実施例　１２ 式■で示される化合物の製造 １−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−クロロ
フェノキシ）−シクロプロパン−１−イル〕−二テン ３ｖ−α１モルの水素化ナトリウム（油中８０多強度懸
濁液）と５０−の乾燥ジメチルスルホキシドとの懸濁液
を水素発生が完了するまで（約１．５時間）６０〜７０
℃で窒素雰囲気下に攪拌した。次に４１４ｆ−α１モル
のメチルトリフェニルホスホニウムヨーダイトの乾燥ジ
メチルスルホキシド１０〇−中の溶液を一１０℃で筒部
し、その混合物を２０℃に昇温させ５０．７ｆ−α１モ
ルの１−（４−りｐロベンゾイル）−１−（、ａ−クロ
ロフェノキシ）−シクロプロパンの乾燥ジメチルスルホ
キシド３０ｍ中の溶液を筒部し。
そしてその混合物を２０℃で１時間、６０℃で４時間攪
拌し、そして実施例１と同様に後処理した。残留物を等
容の沸騰酢酸エチルに溶解し、その混合物を水浴を用い
て冷却し、そして沈殿を吸引濾過しそしてエーテル洗浄
した。有機相を水流ポンプ真空中でａ縮し、そして残留
物を１００−の石油エーテルで３回振盪しそして傾瀉し
た。石油エーテル相を中性アルミナを通して濾過しそし
て真空濃縮した。２６ｆの油状物を得、これをそれ以上
精製することな〈実施例１４に用いた。
実施例　１３ １−（４−クロロフェニル）−１−（１−（イミダゾー
ル−１−イル）−シクロプロパン−１−イル〕−エデン ９４〜９５℃の融点を有するもの１４．７Ｆ（理論値の
６０ｔ８）を実施例１２と同様にして（丸だＬｌ　−（
４−／ロロベンゾイル）−１−（イミダゾール−１−イ
、ル）−シクロプロ・ぞンを使用）得た。
実施例　１４ 弐■で示される化合物の製造 ２−（４−クロロフェニル）−２−（１−（４−クロロ
フェノキシ）−シクロプロパン−１−イルツーオキシ２
ン（実施例２ａ参照）４．３ｆ■２５ミリモルの８０１
強度ｍ−クロロ過安息香駿のクロロホルム１００−中の
溶液を２０℃で攪拌しなから＆１Ｆ−２０ミリモルの１
−（４−クロロフェニル）−１−（１−（４−クロロフ
ェノキシ）−シクロプロ／ぞノー１−イルーエテン（実
施例１２よシの化合物）のクロロホルム２〇−中の溶液
に滴下して加え、そしてその混合物を２０℃で１５時間
、そして還流下に３時間攪拌した。後処理のため、その
混合物を５０−の２Ｍ水酸化ナトリウム溶液と共に３回
、そして２Ｈ重亜硫酸ナトリウム溶液と共に１回振盪し
、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその溶液を
水流ポンプ真空中で濃縮し九。残留物をその２倍容のエ
ーテルに溶解し九。実施例２＆よりの結晶を用いて種結
晶を添加すると９６〜９７℃の融点を有するもの１２Ｆ
が結晶化し九。
実施例　１５ ２−（４−クロロフェニル）−２−［１−（イミダゾー
ル−１−イル）−シクロプ費／Ｒノー１−イル〕−オキ
シラン 実施例１４と同様にして（ただし４．９Ｆ−２０ミリモ
ルの１−（４−クロロベンゾイル）−１−（イミダソー
ル−１−イル）−シクロプロパンを用いる）油状物４．
５２を得、これをそれ以上精製することな〈実施例１７
に用いた。
実施例　１６ 式１で示されゐ化合物の製造 １−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒトｏ＋／−
２−（（ミ／７’−ルー１−イル）−エチル）−１−（
４−り四ロフェノキシ）−シクロプロパン 五２Ｆ−１０ミリモルの２−（４−クロロフェニル）−
２−（１−（４−クロロフェノキシ）−シクロプロパン
−１−イル〕−オキシラン（実施例１４よシの化金物）
を溶媒の非存在下に実施例２８）と同様にして２．０４
Ｆｍ５０ミリモルのイミダゾールと反応させ、そして１
７２〜１７３℃の融点を有するもの２．９Ｆ（理論値の
７５％）を得た。
実施例　１７ １−（１−（４−クロロフェニル）−１−ヒドロキシー
２−（４−クロロフェニルチオ）−エテル）−１−（イ
ミダゾール−１−イル）−シクロプロパン ２．４り鱈１７ミリモルのｐ−クロロチオフェノールの
アセトン１〇−中の溶液を２０℃で窒素雰囲気下に攪拌
し表から４．５ｔ−１７，２ミリモルの２−（４−クロ
ロフェニル）−２−［１−（イミ１ｆｌ−ルー１−イル
）シクロゾロノぞノー１−イル〕−オキシ２ン（実施例
１５よりの比例１と１．７Ｆ−１７ミリモルのトリエチ
ルアミンのアセトン２〇−中の溶液に滴下して加えそし
てその混合物を２０℃で２時間そして還流下に５時間攪
拌し、そして実施例１と同様に後処理した。
１４８〜１５０℃（メタノールより）の融点のもの五１
ｆ（理論値の４５チ）を得た。
本発明化合物の高い経口および非経腸投与時の生体内（
ｉｎ　ｖｉｖｏ）作用を示す一例として、カンジダ・ア
ルビカンスで実験的に感染させた実験動物を処理した結
果を示す。
経口および非経腸投与時活性を測定するために体重１８
〜２０Ｆのマウス５匹（株［０１１！：ＮＭＲＫＦ：Ｅ
ＩＰＦ７１）よシ成る群を２Ｘ１０’菌数／匹で感染さ
せた。
それら動物を各体重１ＫｆあたＤ３０Ｗｇ、１０岬また
は２．５ｑという同じ個別用量を８回（−２４／−１８
／−２ｈ／＋２／２４／３０／４８１５４ｈ）経口ｔた
は皮下投与することによ）処理した。
本発明による物質！で処理された５匹の動物群のほかに
同じく５匹よシ成る動物を基準物質のケトコナゾールま
たはフルコナゾールと比較するために処理した。
第２表から分かるように、現在の標準的製剤であるケト
コナゾールに比較して１本発明化合物１．１１および１
．２１の場合、動物は感染後２倍長く生存し九。
化合物１．１５１および１．１５１の場合、標準として
用いたフルコナゾールに比較して動物は５゜Ｓ壕で長く
生存した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、 Ａは、ｔ−ブチル、フェニル、ビフェニル フェノキシフェニル、ベンジルフェニル、ベンジルオキ
    シフェニル、フェニルチオフェニル、フェニルスルフィ
    ニルフェニル、フェニルスルホニルフェニル、ナフチル
    、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル
    、フルオレニル、チエニル、フリル、ピリジル、イソオ
    キサゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリルまたはベンゾチ
    エニルを表わし、そして前記環系は、未置換であるか、
    または同一であるかまたは異なりそしてＦ、Ｃｌ、Ｂｒ
    、Ｉ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル（直鎖状または分
    枝状でありそして未置換であるかまたは１〜９個のＦま
    たはＣｌ原子で置換されている）、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）
    −シクロアルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルコキシ（
    直鎖状または分枝状でありそして未置換であるかまたは
    １〜９個のＦまたはＣｌ原子で置換されている）、（Ｃ
    ＿３〜Ｃ＿８）−シクロアルキル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
    アルキル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）アルキルチオ、（Ｃ＿１
    〜Ｃ＿８）−アルキルスルフィニル、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８
    ）−アルキルスルホニル、ＮＯ＿２またはＣＮである１
    〜３個の置換分により置換されていてもよく； Ｙは、 （１）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＷはＣＨまたはＮである） を表わすか、 （２）−Ｘ−Ｒ＾１ （式中Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞Ｓ＝Ｏまたは＞ＳＯ＿
    ２であり、そして Ｒ＾１は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル（直鎖状
    または分枝状であり）そして未置換であるかま たは１〜３個のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子またはＣＨ＿３
    基により置換されている）、（Ｃ＿２〜Ｃ＿２＿０）−
    アルケニル（直鎖状または分枝状であり；モノ−または
    ポリ不飽和化であって、純粋 なＥまたはＺ異性体またはＥ／Ｚジアステレオマー混合
    物の形態にあり、そして未置換 であるかまたは１〜３個のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子また
    はＣＨ＿３Ｏ基により置換されている）、（Ｃ＿２〜Ｃ
    ＿２＿０）−アルキニル（直鎖状または分枝状であり；
    未置換であるかまたは１〜３個 のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子またはＣＨ＿３Ｏ基により置
    換されている）、（Ｃ＿２〜Ｃ＿２＿０）−アルケニニ
    ル（直鎖状または分枝状であり；モノ− 、またはポリ不飽和であって、純粋なＥまたはＺ異性体
    またはＥ／Ｚジアステレオマー混合物の形態にあり、ま
    た未置換であるかま たは１〜３個のＦ、ＣｌまたはＢｒ原子またはＣＨ＿３
    Ｏ基により置換されている）、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シク
    ロアルキル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿８）シクロアルキル−（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、フェニル、ビフェニリル、
    フェノキシフェニル、フェニルチ オフェニル、フェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、
    ナフチル、ビフェニリル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ル、フェニルチオフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキ
    ル、フェノキシフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、
    ナフチル（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキル、ベンゾチアゾ
    ール−２−イル、ベンズイミダゾ ール−２−イル、Ｎ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルベ
    ンズイミダゾール−２−イル、ベンジル、ピリジル、ピ
    リド−２−イル−メチル、ピ リド−３−イル−メチル、ピリド−４−イ ル−メチル、ピリミジン−２−イル、ピリ ミジン−２−イル−メチル、ピリミジン− ４−イル−メチル、ピリミジン−５−イル −メチル、フルフリル、チエン−２−イル、チエン−３
    −イル、チエン−２−イル−メ チル、チエン−３−イル−メチル、イソオ キサゾール−４−イル−メチル、チアゾー ル−２−イル−メチル、チアゾール−５− イル−メチル、チアゾール−５−イル−エ チ−２−イル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿３）−アルキル−Ｘ−ア
    リール（ここでＸは前述の如く定義され、そしてアリー
    ルはフェニル、ベンジル、チ エン−２−イル−メチルまたはチエン−３ −イル−メチル）、ベンゾチアゾール−２ −イル−メチル、キノリニル−メチルまた はピリジルフェニル−メチルであり、また 前記環系は未置換であるか、または同一で あるかまたは異なりそしてそれぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
    、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルまたは（Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシを表わす１、２または３個
    の置換分により置換されているが、 環系ピリミジニルおよびチエニルは未置換 であるか、または前記置換分により、また は自体未置換であるか前述の如く置換され たフェニルにより置換される） を表わすか、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿８）−アルキル、（Ｃ
    ＿５〜Ｃ＿８）−シクロアルキル、アセチル、フェニル
    ま たはベンジルであり）そしてそのフェニル 核は各々未置換であるかまたは１〜３個の Ｆ、Ｃ＿ｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
    −アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシ基に
    より置換される） を表わすか、 （４）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は同一であるかまたは異なり
    、そして（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルを表わす） を表わすか、または （５） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数
    式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
    等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、２個のＹ基のうちの少くとも一方 はＹ（１）の意味を有する） を表わし、そして Ｚは、ＯＨ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルカルボニル
    オキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコ
    キシまたはベンジルオキシ（未置換であ るかまたはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＣＦ＿３によりモノ置
    換またはジ置換されている〕 で示される化合物、およびそれらの生理学 的に許容し得る酸との塩（ただし、 ａ）両方のＹはＹ（１）（ただしＷ＝Ｎである）の意味
    を有する、 ｂ）Ａは相互に独立的にＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ＿３
    、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルおよび（Ｃ＿１〜Ｃ＿
    ４）−アルコキシから選択される１〜３個の 置換分により所望により置換されたフェ ニルまたは５−クロロピリジ−２−イル を意味する、および ｃ）Ｚは前述の意味を有する という条件を同時に満たす化合物を除く）。 ２）少くとも１個の置換分が次の意味、すなわち、 Ａは、フェニル、ビフェニル、１，２，３，４−テトラ
    ヒドロナフチル、チエニルまたはインダニル（各々未置
    換であるか、または同一であるかまたは異なりそしてそ
    れぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）
    −アルキルまたは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルコキシであ
    る１個または２個の置換分により、その環が置換されて
    いる） Ｙは、 （１）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＷはＣＨまたはＮである） （２）−Ｘ−Ｒ＾１〔式中、 Ｘは、ＯまたはＳであり、そして Ｒ＾１は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５）−アルキル（直鎖状
    または分枝状）、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル
    （直鎖状または分枝状でモノ−またはポリ不飽和）、フ
    ェニル、ビフェニリル、フェノキシフェニル、フェニル
    チオフェニル、フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）−アルキ
    ル、ナフチル、ビフェニリル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキ
    ル、ナフチル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル、ベンゾチア
    ゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、フ
    ルフリル、チエン−２−イル−メチル、チエン−３−イ
    ル−メチル、イソオキサゾール−４−イル−メチル、ピ
    リド−３−イル−メチル、ピリド−４−イル−メチル、
    エチル−チオ−アリール、（アリールは、フェニル、ベ
    ンジル、チエン−２−イル−メチルまたはチエン−３−
    イル−メチルである）であり、そして前記環系は未置換
    であるか、または同一であるかまたは異なりそしてそれ
    ぞれＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、メチルまたはメトキシ
    基を表わす１、２または３個の置換分により置換される
    〕、 （３）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２は、それぞれ未置換であるか、または１ま
    たは２個のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ＿３、メチルまたはメ
    トキシ基により置換されるフェニルまたはベンジルであ
    る） Ｚは、ＯＨ、ＯＣＨ＿３、ＦまたはＣｌ、 を有し、そして２個のＹ基のうち少くとも一方はＹ（１
    ）の意味を有する、特許請求の範囲第１項記載の式 I
    で示される化合物、およびそれらの生理学的に許容し得
    る酸との塩。 ３）少くとも１個の置換分が次の意味、すなわち Ａは、それぞれ未置換であるか、または１ または２個のＦまたはＣｌ原子、メチルまたはメトキシ
    により置換されるフェニルまたはチエニル、 Ｙは、 （１）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＷはＣ＿ＨまたはＮである） （２）−Ｘ−Ｒ＾１〔式中、 Ｘは、ＯまたはＳであり、そして Ｒ＾１は、（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿２）−アルキル（直鎖状
    または分枝状）、ゲラニル、ネリル、フェニ ル、ベンジル、ナフチル、チエン−２−イ ル−メチル、チエン−３−イル−メチル、 イソオキサゾール−４−イル−メチル、ピ リド−３−イル−メチルまたはピリド−４ −イル−メチル（それぞれ未置換であるか、またはＦ、
    Ｃｌ、メチルまたはメトキシによりモノ置換またはジ置
    換される）である〕 を有し、そして２個のＹ基のうち少くとも一方はＹ（１
    ）の意味を有する、特許請求の範囲第１項記載の式 I
    で示される化合物、およびそれらの生理学的に許容し得
    る酸との塩。 ４）ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＡおよびＹは特許請求の範囲第１項 に記載の意味を有する） で示される化合物を式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中ｐは０または１を表わす） で示される硫黄イリドと反応させて式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される化合物を形成させ、そして化合 物IVを次いで式Ｙ−Ｍ（式中Ｙは特許請求の範囲第１項
    に記載の意味を有し、そしてＭ は水素または金属の等価物を表わす）で示 される求核剤と反応させてＺ＝ＯＨである化合物 I を
    生成させ、そして所望により、こ の化合物をアシル化し、アルキル化しまた はＺ＝Ｆ、ＣｌまたはＢｒである化合物に変え、そして
    適切な場合にはチオエーテル基の硫 黄を酸化してスルホキシドまたはスルホン を形成させ； ｂ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＡおよびＹは特許請求の範囲第１項 に記載の意味を有する） で示される化合物を燐イリドと反応させて 式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ で示される化合物を形成させ、そして化合 物Ｖを次いで有機過酸化物と反応させて式 IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV で示される化合物を形成させ、そして化合 物IVを次いで式Ｙ−Ｍ（式中Ｙは特許請求の範囲第１項
    に記載の意味を有し、そしてＭ は水素または金属の等価物である）で示さ れる求核剤と反応させて、Ｚ＝ＯＨである化合物 I を
    生成させ、そして所望によりこの 化合物をアシル化し、アルキル化しまたは Ｚ＝Ｆ、ＣｌまたはＢｒである化合物に変え、そして適
    切な場合にはチオエーテル基の硫 黄を酸化してスルホキシドまたはスルホン を形成させ、 そして適切な場合には生理学的に許容し 得る酸との塩に変える ことより成る特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の
    製造方法。 ５）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物 I を
    含有する医薬。 ６）特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の医薬とし
    ての使用。 ７）特許請求の範囲第１項記載の化合物 I の抗糸条菌
    作用を有する医薬の製造のための使用。 ８）有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物 I を
    含有する抗真菌剤。 ９）特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗真菌剤とし
    ての使用。
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