NL8402002A

NL8402002A - Nieuwe azoolverbindingen.

Info

Publication number: NL8402002A
Application number: NL8402002A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1983-07-08
Filing date: 1984-06-25
Publication date: 1985-02-01
Also published as: AU3036284A; GR82244B; GB2142921A; IL72323A0; FR2548665A1; PT78859B; ZA845239B; LU85451A1; IT8448509A0; DK335684D0; PT78859A; SE8403590L; JPS6036468A; FI842726A; FI842726A0; DE3423782A1; IT1199152B; DK335684A; GB8417088D0; ES8507516A1

Description

Ïl.' 4 X - 1 -

Nieuwe azoolverbindingen.

De uitvinding beeft betrekking op o(-</-di-gesubstitueerde 1-H-azool-l-ethanolen.

5 De uitvinding geeft nieuwe t/-aryl- -R.j -1H- 1,2,4-triazool-1-ethanolen, waarin een alkenische groep is, die op de i-plaats van bet (/-koolstofatoom ten hoogste 1 H-atoom draagt en zijn dubbele binding op de 2- of 3-plaats van bet o(-koolstofatoom heeft en ethers en esters daarvan (hierna verbin-10 dingen van de uitvinding) .

De uitvinding geeft ook werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen van de uitvinding, het gebruik van deze verbindingen en preparaten, die dergelijke verbindingen bevatten.

15 De (/-arylgroep van de verbindingen van de uitvinding kan goed een aromatische koolwaterstof (bijvoorbeeld naftyl, bij voorkeur fenyl) zijn, die al of niet gesubstitueerd is, of een heteroaromatische ring, die gebonden is via een van zijn ringkoolstofatomen (bijvoorbeeld een 5- of 6-ring met 1 20 of 2 heteroatomen uit de groep 0, N en S, bij voorkeur furyl, thienyl of pyridyl) en al of niet gesubstitueerd is.

Voorbeelden van geschikte tf-arylgroepen zijn fenyl, niet gesubstitueerd of mono- of digesubstitueerd met de substituenten NO^, halogeen, alkyl, ^2-5 a^eQyl» ci_5 25 alkoxy, halogeenalkyl, halogeenalkenyl en halogeen-alkoxy, fenyl of fenoxy, al of niet gesubstitueerd. Verdere voorbeelden van geschikte 0(-arylgroepen zijn de heteroaromatische 3-pyridylgroep en 2-thienyl en 2-furyl, al of niet gesubstitueerd met halogeen of lagere alkyl (bijvoorbeeld 5-Cl-2-thienyl en 30 5-t-butyl-2-furyl).

De 0(-arylgroep is bij voorkeur fenyl, gesubstitueerd met K_2 en R^, waarbij en onafhankelijk H, halogeen, lagere alkyl, lagere alkenyl of lagere alkoxy, niet gesubstitueerd of gehalogeneerd, fenyl of fenoxy, al of niet gesub-35 stitueerd, of NÜ£ zijn.

8402002 #· » - 2 -

De uitdrukking "lagere" wordt hier in zijn algemeen aanvaarde betekenis gebruikt, dat wil zeggen, dat het hoogste aantal koolstofatomen is beperkt, gewoonlijk tot 5, bij voorkeur tot 4 koolstofatomen.

5 Een eventuele/sufstituent in de verbindingen van de uitvinding kan goed F, Cl of Br zijn.

Een subklasse van verbindingen van de uitvinding, die de voorkeur verdient, omvat verbindingen met de formule 1, waarin en R3 bovengenoemde betekenis hebben en 10 esters en ethers van dergelijke ethanolverbindingen.

De alkenische groep R^ kan recht of vertakt zijn, zij kan alifatisch zijn, cycloalkyl- of fenylgroepen dragen, respektievelijk extra meervoudige C-C-bindingen bevatten en elke vertakking kan verzadigd zijn of kan een alkenisch en/of 15 een alkinische (drievoudige) binding bevatten.

Elke fenylgroep van R^ kan gesubstitueerd zijn, in het bijzonder mono- of digesubstitueerd. Voorbeelden van geschikte substituenten van dergelijke fenylgroepen zijn halogeen, lagere alkyl, lagere alkoxy, lagere halogeenalkyl (bijvoorbeeld 20 CH^Cl, CF^), lagere halogeenalkoxy (bijvoorbeeld OCF^, OCI^) .

Als de alkenische groep (R^) vertakt is, kunnen dergelijke vertakkingen aaneengesloten zijn onder vorming van een cycloalifa-tische groep (3- tot 7-, in het bijzonder 3- tot 6-ledig). De alkenische (dubbele) binding kan daarbij zijn opgenomen in het 25 cycloalifatische systeem (onder vorming van een cycloalkenyl-groep, die tenminste 5-ledig is).

De koolstofatomen van de alkenische (dubbele) binding, alsmede die van elke extra alifatische veelvoudige C-C binding kunnen gesubstitueerd zijn met halogeen (in het bijzonder 30 Cl, bij voorkeur Br) en in een dergelijk geval is bij voorkeur slechts een van de koolstofatomen van de dubbele binding mono-gehalogeneerd en is het halogeen bij voorkeur gebonden aan het koolstofatoom, dat het verst van het C(-koolstofatoom af ligt.

Als de hydroxylgroep van de verbindingen van 35 de uitvinding veretherd is, zijn dergelijke ethers in het bij- 8402002 - 3 - * * 4 Η zonder alkyl-, Cg_^ alkenyl-, alkinyl- of aralkyl- ethers (bijvoorbeeld benzylether), bij voorkeur methyl-, allyl-of propargylethers (waarbij de laatste aan hun dubbele of drievoudige binding gehalogeneerd kunnen zijn) en als de hydroxy1-5 groep veresterd is, zijn dergelijke esters in het bijzonder van alifatische carbonzuren, zoals het acetaat.

De verbindingen van de uitvinding bevatten een of meer chirale centra. Dergelijke verbindingen worden in het algemeen verkregen in de vorm van racemische, diasteromere 10 en/of cis/transmengsels. Dergelijke mengsels kunnen echter, des gewenst, volgens in de techniek bekende methoden, geheel of gedeeltelijk in de individuele verbindingen of gewenste isomeren-mengsels worden gesplitst.

R^ is met name een groep met de formule 7, 15 waarin n 0 of 1 is, R^, Rg en Rg onafhankelijk H, C^_g alkyi, Cg_y cycloalkyl, cycloalkyl-C ^ alkyl, al of niet gesubstitueerde fe-nyl, of fenyl-G^^ alkyl, die aan zijn 20 fenylrest al of niet gesubstitueerd is, zijn, R^ C^_g alkyl of Cg_g alkenyl is, R^ H, halogeen (vooral chloor of broom), C^g alkyl, Cg_-r cycloalkyl, Cg_^~ 25 cycloalkyl-C^alkyl, al of niet ge substitueerde fenyl, of fenyl-C.^-alkvl, die aan zijn fenylrest al of niet gesubstitueerd is, is en Rg H, C^_g alkyl, Cg_g alkinyl (vooral 30 CsC-t.C^Hg) of halogeen (vooral chloor of broom) is, waarbij R^ en R,. samen (GH2)kunnen zijn,

Rg en Rg samen (®2^2-4 bunnen z^3n en R^ en Rg samen (Φ^2-5 kunnen zijn.

35 In. de groep met de formule 7 zijn bij voorkeur 8402002 * * - 4 - Ί ......... ... .. ----- -- niet meer dan twee en is liefst niet meer dan een van de symbolen R^, Rg, Ry en Rg Cg_y cycloalkyl, Cg_y cycloalkyl-C^ alkyl, fenyl (al of niet gesubstitueerd) of fenyl-C^^ alkyl (al of niet gesubstitueerd aan zijn fenylrest) en als een of twee van 5 de symbolen R^, Rg, Ry en Rg een dergelijke cyclische groep zijn, is deze bij voorkeur R^ en/of Rg, liefst R^.

Als R^ en R^ samen (CH2)2_£ zijn, is dit bij voorkeur (CH2>2_^.

Als R^ Cg_g alkenyl is, is het handzaam, als 10 de dubbele binding zich niet op de 1-plaats bevindt.

Voorkeursgroepen met de formule 7 hebben een of meer van de volgende aspekten:

Rg is H of C^g alkyl of, is samen met Rg <CV2-4> 15 Ry is H of C^-g alkyl of, is samen met Rg <cV2-5>

Rg is H of C^_g alkyl of, is samen met Rg of Ry ^CH2^2-4 °f ^CH2^2-‘5>

Rg is H, Cl, Br, alkyl of C=C-t.C^Hg, 20 R^ is H, C^_g alkyl of, is samen met R,. (^2^2-6 n is 0, Ry, Rg en Rg zijn H of C^_g alkyl, n is 0, R^ en R^ zijn elk C^g alkyl of zijn samen (Ciï2)2, Ry en Rg zijn H of C^_g alkyl en Rg is H, C^g alkyl, Cl of Br, 25 n is 0, hetzij R^ is H of C^_g alkyl en R^ is C^_g alkyl, hetzij R^ en R,. zijn samen (CH2)2_g, en Ry is H, n is 1, hetzij R^ is H of C^_g alkyl en R^ is C^_g alkyl, hetzij R^ en R^ zijn samen (CH2)2_g, en Rg, Ry,

Rg en Rg zijn H of C^_g alkyl, 30 n is 1, R^ is H of C^g alkyl en R5 is C^_g- alkyl, n is 1, R^ is H of C^-g alkyl, R^ is C^g alkyl, Rg is samen met Rg of Ry respektievelijk (CH2)2_^ of (CH2)2_^, waarbij de resterende substituent (respektievelijk Ry of Rg) H 35 is, 8402002 • * - 5 - n is 1, en tenminste twee van de symbolen Rg, R^ en Rg zijn H,

Rg en Rg zijn H o£ G^_g alkyl, R^ is H en Rg is H, C^_g alkyl, Cl of Br, 5 Rg en R^, alsmede een van de symbolen Rg en Rg zijn ïï, hetzij R^ is H of C^g alkyl, hetzij Rg is C1_g alkyl, hetzij R^ en Rg zijn samen (CHgig^·

Voor zover niet anders wordt gesteld, bevat elke C^_g alkylgroep bij voorkeur 1 tot 4, liever 1 of 2 kool- 10 stofatomen en is elke cycloalkylgroep in de verbindingen van de uitvinding bij voorkeur 3 tot 6-ledig.

De verbindingen van de uitvinding worden bereid door reaktie van een verbinding met de formule 2, waarin Μ H, een metaal of een trialkylsilylgroep is, met een 2-aryl-2-R^- 15 oxiranverbinding, waarin R^ bovengenoemde betekenis heeft, of een reaktief funktioneel derivaat daarvan, desgewenst gevolgd door de invoering een chloor- of broomsubstituent aan een van de C-atomen van de dubbele binding van R^ op de 2- of 3-plaats en/of door verethering of verestering van de hydroxylgroep.

20 De verbindingen met de formule 1 worden dien overeenkomstig verkregen door de volgende processen, waarbij men a) een verbinding met de formule 3, waarin Rj, Rg en Rg bovengenoemde betekenis hebben, of een reaktief 25 funktioneel derivaat daarvan, laat reageren met een verbinding met de formule 2, b) men een verbinding verkrijgt met de formule la, waarin Rg, Rg en R^ bovengenoemde betekenis 30 hebben, hetzij Rg* C^_g alkyl is, hetzij R^ en Rg’ samen CCH^^ 2—6 is’

Rj' H of al of niet gesubstitueerde fenyl is, en chloor of broom is, 35 door afsplitsing van uit een verbinding met 8402002 * * - 6 - de formule 4, waarin X,, R„, R- , R,, R_ ’ en R_' en n boven-1 2 3 4 5 7 genoemde betekenis hebben.

De werkwijze van de uitvinding volgens variant 5 a) kan worden uitgevoerd onder analoge omstandigheden als bekend zijn. voor de bereiding van azool-1-ethanolen door reaktie van een azool met een oxiran.

Als. ia de formule 2 Μ H is, kan men de reaktie met de oxiranverbinding goed in aanwezigheid van een base uit-10 voeren.

Als in de formule 2 M een metaal is, is dit bij voorkeur een alkalimetaal, bijvoorbeeld Na.

Als in de formule 2 M trialkylsilyl is, bijvoorbeeld trimethylsilyl, kan men de reaktie goed uitvoeren in 15 aanwezigheid van een base, zoals NaH.

Men kan de werkwijze van de reaktie goed uitvoeren in een oplosmiddel, dat onder de reaktieomstandigheden inert is, bijvoorbeeld in dimethylformamide. Een geschikte reak-tietemperatuur ligt tussen kamer temp er atuur en terugvloeitempera-20 tuur van het reaktiemengsel en wanneer M in de formule 2 trialkylsilyl is, kan deze goed hoger dan kamertemperatuur zijn, bijvoorbeeld tussen 70 en 90°C.

De uitdrukking "reaktief furiktioneel derivaat", die in verband met bovengenoemde 2-aryl-2-R^-oxiranen, zoals de 25 verbindingen met de formule 3, wordt gebruikt, wordt geacht betrekking te hebben op elk oxiranderivaat, dat, door reaktie met een azool met de formule 2, resulteert in ethanolverbindingen van de uitvinding. Verschillende voorbeelden van dergelijke reak-tieve derivaten zijn in de techniek bekend en een geschikt voor-30 beeld zijn de overeenkomstige halogeerihydrinen (waarin het halogeen bijvoorbeeld Cl of Br is).

De omstandigheden, waaronder men de verbindingen met de formule 2 met de reaktieve funktionele derivaten van de boven gedefinieerde 2-aryl-2-R^-oxiranen kan laten reageren} 35 zijn ook op zichzelf bekend. De reaktie van een verbinding met de 8402002 • » - 7 - formule 2 met het halogeenhydrinederivaat van een verbinding met de formule 3 kan worden uitgevoerd onder de voor de reaktie met de oxiranverbindingen beschreven omstandigheden, maar echter goed in aanwezigheid van een extra equivalent van een base.

5 De afslitsing van HX^ volgens variant b) van de werkwijze van de uitvinding kan worden uitgevoerd onder basische omstandigheden, bijvoorbeeld onder gebruikmaking van NaH in een organisch oplosmiddel, dat onder de reaktieomstandigheden inert is, zoals dimethylformamide. Men kan de reaktie goed uit-10 voeren onder verwarming, bijvoorbeeld op 40 tot 80°C.

Afhankelijk van de betekenis van de substitu-enten in de dihalogeenzijketen van de verbindingen met de formule 4 - en voor zo ver R^T H is - kan een deel van de verbindingen met de formule 4 ook resulteren in verbindingen met de for-15 mule 1, waarin het halogeen is gebonden aan het andere alke-nische C-atoom, dat dichter bij de carbinolgroep ligt (positie-isomeren van verbinding met de formule 1a).

Men kan de verbindingen van de uitvinding op op zichzelf bekende wijze uit het reaktiemengsel winnen en zui-20 veren.

Ester- en etherderivaten van de ethanolverbin-dingen van de uitvinding kunnen, uitgaande van de overeenkomstige ethanol, volgens bekende veresterings- of veretheringswijzen worden verkregen.

25 De verbindingen van de uitvinding kunnen voor komen in vrije basevorm, in zoutvorm, bijvoorbeeld als zuur-additiezout met een organisch of anorganisch zuur, zoals hydrochloride, of als alkoholaat, bijvoorbeeld als Na-ethanolaat en in metaalcomplexvorm, bijvoorbeeld met een metaal uit de groe-30 pen Ib, Ila, Ilb, VIb, Vllb en ?III van het Periodiek Systeem, zoals koper en zink en met anionen als chloride, sulfaat en nitraat. De zoutvormen en metaal complexvormen kunnen op op zichzelf bekende wijzen uit de overeenkomstige vrije vormen worden verkregen en vice versa.

35 De uitgangsstoffen kunnen volgens bekende werk- 8402002 m * - 8 - wijzen worden verkregen» Voorbeelden van sommige dergelijke werkwijzen worden onder gegeven* Afhankelijk van de betekenis van de substituenten kunnen andere werkwijzen beter geschikt zijn.

Hen kan de verbindingen met de formule 3 ver- 5 krij gen a) uit de overeenkomstige halogeenhydrinen door behandeling met een base, b) uit de overeenkomstige ketonen met de formule 5 10 waarin R^, R£ en Rg als boven gedefinieerd zijn, door behandeling met een verbinding met de formule 6, waarin m 0 of 1 is, X halogeen of CHgSO^ is R^2 alkyl is, 15 in aanwezigheid van een base (alkalihydroxyde of -hydride) onder omstandigheden, of analoge omstandigheden, als uit de literatuur bekend zijn. Als R^ g alkyl is, in het bijzonder rechte Gg_^g alkyl, bijvoorbeeld n-dodecyl, kan de verbinding met de formule 6 ook als faseoverdrachtskatalysa- 20 tor dienen.

Voor zoover de bereiding van de uitgangsstoffen niet wordt beschreven, zijn deze bekend of kunnen zij worden verkregen volgens, respektievelijk in analogie met^hier beschreven werkwijzen of bekende werkwijzen.

25 De verbindingen van de uitvinding hebben in vrije vorm of in de vorm van farmaceutisch (respektievelijk veterinair) aanvaardbare zout- of metaalcomplexvorm belangwekkende biologische, in het bijzonder antimykotische eigenschappen en zijn dan ook geïndiceerd als geschikt geneesmiddel voor 30 de bestrijding van fungusziekten van mensen of andere dieren.

De antimykotische werking kan worden vastgesteld door proeven in vitro, bijvoorbeeld bij de verdunningsreeksproef in vitro op verschillende families en species van mycetes, zoals gisten, schim-melfungi en dermatofyten in concentraties van ongeveer 0,05 tot 35 ongeveer 50 ^ug/ml en ook door proeven in vivo, bijvoorbeeld door 8402002 «* * - 9 - systemsclie, p.o. toedieningen van doses van circa 3 tot 100 mg/ kg lichaamsgewicht aan ratten, die intravaginaal geinfekteerd zijn met Candida albicans.

Voor bovengenoemd gebruik varieert de toege-5 diende dosis natuurlijk afhankelijk van de relatieve werking van de gebruikte verbindingen, de wijze van toediening en de gewenste behandeling. Proefresultaten met bijvoorbeeld 1-broom-4-(4-chloor-fenyl)-3 53-dimethyl-5-(1,2,4-triazo1-1-y1)pent-1-en-4-o1 aan het model van de vaginaal candidasis van de rat wijzen er op, dat 10 de toe te dienen doses analoog zijn aan die, welke in het algemeen zijn aanbevolen voor ketoconazool. In het algemeen bereikt men bevredigende resultaten bij inwendige toediening in een dagelijkse dosis van 3 tot 100 mg/kg lichaamsgewicht van het dier, die handzaam wordt toegediend in deeldoses twee tot vier maal 15 daags, of in een vorm met vertraagde afgifte. Voor grotere zoogdieren met een lichaamsgewicht van ongeveer 70 kg bedraagt de overeenkomstige dagelijkse dosis bijvoorbeeld 200 tot 2000 mg en doseervormen, die voor bijvoorbeeld orale toediening geschikt zijn, omvatten dan 50 tot 1000 mg aktieve stof.

20 De verbindingen van de uitvinding kunnen worden bereid en gebruikt in de vrije basevorm of in de vorm van farmaceutisch (respektievelijk veterinair) aanvaardbare zouten (zuur-additiezouten of alkoholaten) of metaalcomplexen. In het algemeen vertonen de zoutvormen dezelfde orde van werking als de vrije 25 basevormen. Zuren, die ter bereiding van zuuradditiezoutvormen kunnen worden gebruikt, zijn bijvoorbeeld zoutzuur, broomwater-stofzuur, zwavelzuur, salpeterzuur, fumaarzuur en naftaleen-1,5-disulfonzuur.

De verbindingen van de uitvinding kunnen met 30 gebruikelijke farmaceutisch (respektievelijk veterinair) aanvaardbare, inerte dragers en eventueel andere excipienten worden vermengd. Zij kunnen in analogie met een voor het gebruik van standaardverbindingen, zoals ketoconazooljbekende wijze worden gebruikt. Zij kunnen worden toegediend in dergelijke inwendig toe 35 te dienen doseereenheidsvormen als tabletten of capsules, of even- 8402002 - 10 - 4 9 tueel plaatselijk worden, toegediend in gebruikelijke vormen als zalven of cremes, of parenteraal worden toegediend. De concentraties van de aktieve stof wisselen natuurlijk afhankelijk van de gebruikte verbinding, de gewenste behandeling en de aard van 5 de toedieningsvorm, enzovoort. Bij plaatselijke toedieningsvor men worden in het algemeen bevredigende resultaten verkregen bij concentraties van 0,05 tot 5, in het bijzonder 0,1 tot 1 gew%.

De verbindingen van de uitvinding zijn in vrije vorm of in landbouwkundig aanvaardbare zoutvorm (zuuradditiezout 10 of alkoholaat) of metaalcomplexvorm ook geschikt als fungiciden ter bestrijding van fytopathogene fungi. Hun gunstige fungicide werking is vastgesteld door proeven in vivo met proefconcentraties van ongeveer 0,00005 tot 0,05% tegen Uromyces appendiculatus (boonroest) op stokbonen, tegen andere roestfungi (zoals Hemilei-15 a, Puccinia) op koffie, tarwe, geranium, leeuwenbek, tegen

Erysiphe cichoracearum op komkommer en tegen andere poedermeel-dauwfungi (E. graminis f.sp. tritici, E. Graminis f.sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) op tarwe, rogge, appelen en wijndruiven. Verdere belangwekkende werkingen zijn onder 20 andere in vitro waargenomen tegen Ustilago maydis met proefcon-centraties van ongeveer 10 tot 160 dpm (berekend per volume substraat) . Aangezien deze proeven ook wijzen op een goede plant-tolerantie en een goede systemische werking, zijn de verbindingen van de uitvinding geïndiceerd voor de behandeling van plan-25 ten, zaden en bodem ter bestrijding van fytopathogene fungi, bijvoorbeeld Basidiomycetes, Ascomycetes en Deuteromycetes, in het bijzonder, Basidiomycetes van de orde Uredinales (roesten), zoals Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp; Ascomycetes van de orde Erysiphales (poedermeeldauw), zoals Erysiphe spp, Podos-30 phaera spp, en Uncinula spp, en van de orde Pleosporales, zoals Venturia spp en ook als Phoma, Khizoctonia, Helminthosporium, Pyricularia, Pellicularia (=Corticium), Thielaviopsis en Stereum spp.

De toe te passen hoeveelheid verbinding hangt 35 van verschillende faktoren af, zoals de gebruikte verbinding, 8402002 - 11 -

• V

het onderwerp van behandeling (plant, bodem, zaad), het type behandeling (bijvoorbeeld drenking, besprenkeling, besproeiing, bestuiving, overgieting), het doel van de behandeling (profylactisch of therapeutisch), het te behandelen fungitype en de toe-5 passingstijd.

In het algemeen worden bevredigende resultaten verkregen als de verbindingen van de uitvinding worden toegepast in een hoeveelheid van ongeveer 0,005 tot 2,0, bij voorkeur ongeveer 0,01 tot 1 kg/ha, in geval van behandeling van planten of 10 de bodem, bijvoorbeeld 0,04 tot 0,125 kg aktief bestanddeel (a.b.) per ha in oogsten, zoals granen, of concentraties van 1 tot 5 g a.b. per hl in oogsten, als fruit, wijngaarden en groenten (bij een toepassingsvolume van 300 tot 1000 1/ha — afhankelijk van de afmeting of het bladvolume van de oogst - wat equivalent is met 15 een toepassingshoeveelheid van ongeveer 10-50 g/ha. De behandeling kan desgewenst met tussenpozen van 8 tot 30 dagen worden herhaald.

Als de verbindingen van de uitvinding worden gebruikt voor het behandelen van zaden, worden in het algemeen 20 bevredigende resultaten verkregen als de verbindingen worden gebruikt in een hoeveelheid van ongeveer 0,05 tot 0,5, bij voorkeur ongeveer 0,1 tot 0,3 g/kg zaden.

De hier gebruikte uitdrukking bodem wordt geacht betrekking te hebben op elk gebruikelijk groeimedium, het-25 zij natuurlijk, hetzij kunstmatig.

De verbindingen van de uitvinding kunnen worden toegepast op een groot aantal oogsten, zoals sojabonen, koffie, sierplanten (bijvoorbeeld geranium, rozen), groenten (bijvoorbeeld erwten, komkommer, selderie, tomaten en boneplanten), 30 suikerbieten, suikerriet, katoen, vlas, mais, wijngaarden, appelachtig fruit en steenvruchten (bijvoorbeeld appelen, peren, pruimen) en zijn bijzonder geschikt voor gebruik bij granen (bijvoorbeeld tarwe, haver, gerst, rijst) en appelen.

In het bijzonder de verbindingen met de formule 35 1 met een of meer volgende aspekten hebben waardevolle biologi- 6402002 - 12 - sche eigenschappen: R2 is 4-C1 R3 is H of 2-C1 R, is H of CH,, vooral CEL 4 3 3 5 R^ is CH^

Rg, R^ en Rg zijn H Rg is H, Cl of Br n is 0.

Zo vertonen de verbindingen no. 1, 35, 34 en 10 33 onder, en in het bijzonder de laatste verbinding, waardevolle biologische werking.

De uitvinding geeft ook fungicide preparaten, die als fungicide een verbinding van de uitvinding in vrije vorm of in landbouwkundig aanvaardbare zout- of metaalcomplexvorm 15 bevatten, eventueel in combinatie met een landbouwkundig aanvaardbaar verdunningsmiddel (hierna verdunningsmiddel). Zij worden op de gebruikelijke wijze verkregen, bijvoorbeeld door vermenging van. een verbinding van de uitvinding met een verdunningsmiddel en eventuele extra bestanddelen, zoals oppervlakteaktie-20 ve stoffen.

De hier gebruikte uitdrukking verdunningsmid-delen heeft betrekking op vloeibaar of vast, landbouwkundig aanvaardbaar materiaal, dat aan de aktieve stof kan worden toegevoegd, teneinde het in een gemakkelijker of beter toepasbare vorm 25 te brengen, respektievelijk het aktieve bestanddeel te verdunnen tot een gebruikelijke of gewenste werkingssterkte. Voorbeelden van dergelijke verdunningsmiddelen zijn talk, kaolien, diatomeen-aarde, xyleen en water.

Speciale preparaten, die in sproeivorm worden 30 gebruikt, zoals in water dispergeerbare concentraten of bevoch-tigbare poeders, kunnen oppervlakteaktieve stoffen bevatten, zoals bevochtigings- en dispergeermiddelen, bijvoorbeeld het con-densatieprodukt van formaldehyde en naftaleensulfonaat, een alky larylsulfonaat, een ligninesulfonaat, een vetalkylsulfaat, een 35 geethoxyleerde alkylfenol en een geethoxyleerde vetalkohol.

8402002 - 13 -

In het algemeen bevatten de preparaten 0,01 tot 90 gew% aktieve stof, 0 tot 20% fungicidaal aanvaardbare oppervlakteaktieve stof en 10 tot 99,99 gew% verdunningsmiddel(en). Desgewenst kunnen dergelijke preparaten voor de toepassing ver-5 der worden verdund. Geconcentreerde preparaatvormen, bijvoorbeeld emulgeerbare concentraten, kunnen in het algemeen ongeveer 2 tot 90 gew%, bij voorkeur 5 tot 70 gew% aktieve stof bevatten. Toepassingsvormen van een preparaat bevatten in het algemeen 0,00005 tot 10 gew% verbinding van de uitvinding als aktieve 10 stof. Goede voorbeelden van sproeisuspensies bevatten bijvoorbeeld 0,0005 tot 0,05, bij voorkeur 0,001 tot 0,02, bijvoorbeeld 0,001, 0,002 of 0,005 gew% aktieve stof.

Behalve de gebruikelijke verdunningsmiddelen en oppervlakteaktieve stoffen kunnen de preparaten van de uit-15 vinding verdere toevoegsels voor speciale doeleinden bevatten, bijvoorbeeld stabilisatoren, deaktivatoren (voor vaste preparaten op dragers met een aktief oppervlak), middelen ter verbetering van de aanhechting aan planten, corrosieremmers, anti-schuimmiddelen en kleurstoffen. Bovendien kunnen er in het pre-20 paraat andere fungiciden met soortgelijke of complementaire fungicide werking aanwezig zijn, zoals zwavel, chloorthalonil, dithiocarbamaten, zoals mancozeb, maneb, zineb, propineb, tri-chloormethaan-sulfenylftalimiden en analogen, zoals captan, cap-tafol en folpet, benzimidazolen, zoals benomyl, alsmede andere 25 gunstig werkende stoffen, zoals insekticiden.

Voorbeelden van fungicide preparaten voor planten zijn de volgende (delen zijn gewichtsdelen): a) Bevochtigbaar poederpreparaat.

10 delen verbinding van de uitvinding worden 30 vermengd en vermalen met 4 delen synthetisch fijn siliciumoxyde, 3 delen natriumlaurylsulfaat, 7 delen natriumligninesulfonaat, 66 delen fijnverdeeld kaolien en 10 delen diatomeenaarde, totdat de gemiddelde deeltjesgrootte ongeveer 5 mifcron is. Men verdunt het resulterende bevochtigbare poeder met water, alvorens het te 35 gebruiken voor een sproeivloeistof, die kan worden toegepast als S402002 - 14 - bladbesproeiing, maar ook als- middel voor het drenken van de wortels.

b. Korrels

Op 94,5 gewichtsdelen kwartszand in een tuimel-5 menger sproeit men 0,5 gewichtsdelen bindmiddel (nietionogene oppervlakteaktieve stof) en vermengt het geheel grondig. Daarna voegt men 5 gewichtsdelen verbinding van de uitvinding toe en zet het grondige vemengen voort, totdat men een korrelpreparaat heeft verkregen met een deeltjesgrootte van 0,3 tot 0,7 mm. Men 10 kan de korrels toepassen door ze in de bodem nabij de te behandelen planten op te nemen.

c. Emulsieconcentraat.

Men vermengt 10 gewichtsdelen verbinding van de uitvinding met 10 gewichtsdelen emulgator en. 80 gewichtsdelen 15 isopropanol. Men verdunt het concentraat met water tot de gewen ste concentratie.

d. Zaadsaus.

Men vermengt 45 delen verbinding van de uitvinding met 1,5 delen diamylfenoldecaglykoletherethyleenoxyde-20 additieprodukt, 2 delen spinolie, 51 delen fijne talk en 0,5 delen van de kleurstof Khodamine B. Men vermaalt het mengsel in een contraplexmolen bij 10.000 omwentelingen per minuut, totdat een gemiddelde deeltjesgrootte van minder dan 20 mikron is verkregen. Het resulterende droge poeder vertoont een goede aahhech-25 ting en kan worden aangebracht op zaden, bijvoorbeeld door ver menging gedurende 2 tot 5 minuten in een langzaam draaiend vat.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uitvinding nader toe. Alle temperaturen zijn in °C. Rf-waarden zijn op silicagel.

30 8402002 - 15 -

Eindverbindingen.

Voorbeeld I: 2-(4-chloorfenyl)-3,3-dimethyl-1—(1, 2,3-triazol-1-yl)-hex-5-en-5 2-ol

Trap 1

Men. voegt 5,6 g 1-(4-ch.loorfenyl)-2,2-dimethyΙ-ΙΟ pent-4-en-1-on toe aan 68 ml tolueen. Daarbij voegt men 12,9 g dodecyldimethylsulfoniummetbylsulfaat en roert het mengsel ΙΟΙ 5 minuten. Bij de aldus verkregen suspensie voegt men 2,8 g fijngepoederd KOH. Men roert dit mengsel 22 uur bij 35°, giet uit op ijs en extraheert met ether. Men wast het organische ex-15 trakt drie maal met water en daarna met verzadigde natriumchlori— deoplossing in water (pekel), droogt op MgSO^ en concentreert door rotoverdamping. Het aldus verkregen residu is een kleurloze olie, die 50,5% 2-(4-chloorfenyl)-2-(1,1-dimethyl-3-butenyl)-oxiran (volgens gaschromatografische bepaling) bevat naast dode-20 cylmethylsulfide.

Trap 2

Bij 1,6 g 1,2,4-triazool in 31 ml dimethyl-25 formamide (DMF) voegt men 5,8 g ï^CO^ en verhit het mengsel op 90° binnentemperatuur. Daarbij voegt men in 10 minuten 9,6 g onzuiver (50,5% oxiranreaktieprodukt van trap 1 en roert dit mengsel 18 uur bij 90°. Daarna koelt men het reaktiemengsel tot kamertemperatuur af, neemt het op in CH^l^ en wast het drie 30 maal met water. De organische fase wordt op MgSO^ gedroogd, ingedampt (door rotoverdamping) en onder hoog vakuum van het resterende DMF afgestript. Het residu wordt uit CH^Cl^/hexaan her-kristalliseerd, onder verkrijging van de zuivere in de titel genoemde verbinding in de vorm van witte kristallen, smpt 87-89°.

35 8402002 - 16 -

J V

Volgens de werkwijze van voorbeeld I verkrijgt men onder gebruikmaking van de passende uitgangsstoffen met de formule 3, de volgende verbindingen met de formule 1: 5 Verbinding _Rj_ R2 R3 Rf/smpt 1 C(CH3)2-CH2-CH=CH2 4-Cl H 87-89° 2 C(CH3)2-CH2-C(CH3)=CH2 4-C1 H 83-84°(1) 3 C(CH3)2-CH2-CH=CH-CH3 4-C1 H 61-63°(2) 4 CH(CH3)-CÏÏ=CH2 2-C1 4-C1 102-104° 10 (A)/135- 137°(B)(3) 5 C(CH3)2-CH2-CH=CH-CsC-t,C4H9 4-G1 H HClS115e (ontl.)

6 - CH -CH=CH9 4-Cl H

15 L—J

7 C(CH3)2-CH2-C(CH3)=CH2 4-F H

8 C(CH3)2-CH2-CH=C(CH3)2 4-Cl H

9 c(CH3)2-Q 4-Cl H

20

10 C(CH3)2-CH2—Q 4-Cl H

11 C(CH3)2-CH2-CH=CH—^^-Cl 4-Cl H

25 12 C(CH3)2-CH2-CC1=CH2 4-Cl H

13 C(CH3)2-CH2-CBr=CH2 4-Cl H

14 C—CH„-CÏÏ=CH0 4-Cl H

15 CH(CH3)-CH2-CH=CÏÏ2 4-Cl H 25°

30 16 CH(CH2-CH=CÏÏ2)2 4-Cl H

^ch9-ch=ch9

17 CH . 4-Cl H

^C6H5 18 CH/"CH2-C(CH3)-CH2_72 4-Cl H 74-76°

35 19 CH(4F-C6H5)CH2-CH=CH2 4-Cl H

8402002 - 17 -

)-CÏÏ -CÏÏ=CÏÏ_ 4-C1 H

20 CCC6%; 2 2

6 3 4-C1 H

21 5 ^,-(4-c^o-c6h4)

2 J 4-Cl E

22 <2_β3ζ-<:(0Η3)-0Η2 „ c(C%>2-CH-CH2 4-C1 2-C1

) -C(CHj=CH„ 4-Cl H

10 24 CC<%'2 3 2

25 0(003)2-^-¾ 4'01 B

26 0(0)3^2-^-°°¾^ 4‘C1 H

27 00(^-^¾ 4'01 H

28 00(02^-¾ 4'C1 E

15 c(CH )=CÏÏ 4~cl ïï 29 <<^ch2-c(ch3)-ch2 30 CS(C6S5)-CH-CH2 4-C1 ïï 31 chCch2c6h5)-g-(ch3).cïï2 4~ci ïï 20 32 H 4"C1 92’95° 33 c^cB;3)2-CÏÏ»CÏÏBr 4-Cl ïï 104-106° 34 c(ch3)2-CÏÏ=CïïC1 4-Cl ïï 114-116° 35 cïï(CH3)-CÏÏ=CïïBr 4-Cl 2-Cl 155-161° 25 (1) Zuivering door chromatografie over silica- gel met hexaan/ethylacetaat (9:1) en zuiver ethylacetaat.

Herkristallisatie uit CÏÏ2C12 /hexaan (kleurloze kristallen).

(2) Als onder (1), maar herkristallisatie uit 30 hexaan.

(3) Diastereomere vormen A en B uit de overeenkomstige diastereomere uitgangsstof.

35 1402002 - 18 -

Voorbeeld II: 1-broom-4-(2,4-dichloorfenyl)-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)~ pent-1-en-4-ol 5 Bij 1 g 4-(2,4-dichloorfenyl)-3-methyl-5- (1,2,4-triazol-1-yl)pent-1-en-4-ol in 20 ml CHCl^ voegt men onder koeling (met ijswater) en roeren een oplossing van 0,5 g Br 2 in 3 ml CHCl^. Hen laat het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen, waarna men het onder vakuum af dampt en het residu opneemt in 10 10 ml droog DMF. Na toevoeging van 77 mg NaH roert men het mengsel 20 uur bij 60° en giet het uit in water. Men extraheert dit mengsel met ethylacetaat, dampt de organische fase droog, zuivert het resulterende residu door chromatografie over silicagel met ethylacetaat en herkristalliseert uit CHCl^/diisopropyl- 15 ether (smpt 155-161°).

Men kan volgens de werkwijze van voorbeeld II onder gebruikmaking van de passende uitgangsstof, verbinding no. 33 (smpt 104-106°) verkrijgen. Verbinding no. 33 wordt echter bij voorkeur volgens de werkwijze van voorbeeld I bereid.

20

Tussenprodukten A. 5-chloor-4-(2,4-dichloorfenyl)-3-methyl- pent-1-en-4-ol: 25

Men laat 0^,2,4-trichlooracetofenon met krotyl-bromide reageren onder verkrijging van een diastereomeer mengsel, dat men splitst door chromatografie over silicagel met tolueen/ hexaan (1:.1).

30 Diastereomeer A: Rf = 0,34 B: Rf = 0,45.

B. 1-(4-chloorfenyl)-2,2-dimethyl-pent-4-en-1-on.

35 Bij een reaktiemengsel van 28 g gepoederd Κ0Η 8402002 - 19 - ia 500 ml tolueen voegt men, bij kamertemperatuur, onder roeren, in 30 minuten 45,6 g 4-chloorfenylisopropylketon en daarna 8,1 g tetrabutylammoniumbromide, waarbij de binnentemp era tuur tot 30° stijgt. Na 2 uur roeren voegt men 28,7 allylcbloride in 100 5 ml tolueen toe. Het mengsel wordt daarna een nacht bij kamertem peratuur geroerd, in ijswater uitgegoten,, met ether geextraheerd en de organische fase wordt met water en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en ingedampt. Gefraktioneerde destillatie van het ruwe residu geeft de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze 10 olie, kookpunt 95°/0,4 mm Hg.

G. 1— (4-chloorfenyl)-2,2,4-trimethyl-pent-4-en- 1-on.

Men voegt een oplossing van 36 g 4-chloorfenyl-15 isopropylketon in 40 ml DMF druppelsgewijze, onder een deken van N0, toe aan een suspensie van 12 g 80% NaH in 30 ml DMF en roert het mengsel nog 2 uur bij 40°. Daarna voegt men druppelsgewijze, binnen 15 minuten en bij kamertemperatuur een oplossing van 36,2 g 3-chloor-2-methyl-1-propeen in 40 ml DMF toe en roert het meng-20 sel nog een uur. Na toevoeging van water wordt het reaktiemengsel in ether opgenomen, met water en pekel gewassen, op MgSO^ gedroogd en ingedampt. Gefraktioneerde destillatie van het ruwe residu geeft de in de titel genoemde verbinding als een kleurloze olie, kookpunt 104-110°/0,4 mm Hg.

25 D. 1-(4-chloorfenyl)-2,2,8,8-tetramethylnon-4- en-6-yn-1-on.

Deze verbinding wordt in analogie met B. verkregen onder gebruikmaking van 4-chloorfenylisopropylketon en 30 1-broom-6,6-dimethylhept-2-en-4-yn als uitgangsstoffen.

E. (E)-1-(4-chloorfenyl)-2,2-dimethyl-hex-4-en- 1-on.

Men verkrijgt deze verbinding in analogie met 35 C. onder gebruikmaking van (E)-1-broom-2-buteen in plaats van 8402002 -20- N* V- 3-chloor-2-methyl-1-propeen.

F. l-^-chloorfenyD^Z-dimethylbut-S-en-l-on.

5 Men verkrijgt deze verbinding door alkylering van 1~(4-chloorfenyl)-2-methylbut-3-en-1-on met joodmethaan volgens de werkwijze van C.

G. 4-broom-1-(4-chloorfenyl)-2,2-dimethylbut- 10 3-en-1-on.

Men verkrijgt deze verbinding door Br2 additie aan 1-(4-chloorfenyl)-2,2-dimethylbut~3-en-1-on, gevolgd door afsplitsing van HBr uit het Br-additieprodukt.

15 Fungicide werking.

1. Laboratoriumproef.

De belangwekkende fungicide werking van de ver- 20 bindingen van de uitvinding wordt toegelicht aan de volgende proef resultaten met verbinding no. 1.

Fungus Plant EC 90*

Meeldauw 25 Erysiphe komkommer 7

Erysiphe tarwe 6

Podosphaera appel 15 ïïncinula druif 8

Roest 30 Uromyces hoon 2

Puccinia triti tarwe 25 * Concentratie van de sproeivloeistof in dpm, die 90% bestrijding van de schimmelziekte toestaat ( na besproeiing tot afdruip).

35 8402002 <* - 21 -

Bijzonder gunstige werking wordt bij deze proeven na behandeling met verbinding no. 33 waargenomen.

2 * Veldproeven 5 2.1. Meeldauwbestriiding bij tarwe.

Tarwe, die geplaagd wordt door Erysiphe grami-nis wordt behandeld met een sproeivloeistof, die verbinding no.1 als aktief bestanddeel (a.b.) bevat in een concentratie van 300 10 mg a.b./l sproeivloeistof. Men past een sproeivolume van 500 1/ha toe. De behandeling staat een aanzienlijke bestrijding van de meeldauvplaag toe.

15

Tarwe, die geplaagd wordt door Puccinia stri-iformis (gele roest) wordt behandeld met een sproeivloeistof, die verbinding no. 1 bevat in een concentratie van 100 mg a.b./l sproeivloeistof. Men past een sproeivolume van 1000 1/ha toe.

20 De behandeling laat een aanzienlijke bestrijding van de roest-plaag toe.

25 8402002

Claims

1. Nieuwe o^-aryl-o^-R.j-IH-l ,2,4-triazool-1-ethanolen, waarin een alkenische groep is, die op de 1-plaats van het tf-koolstofatoom ten hoogste 1 H-atoom draagt en zijn dubbele binding op de 2- of 3-plaats van het CX'-kool- 5 stofatoom heeft en ethers en esters daarvan, in vrije vorm of in zuuradditiezout-, alkoholaat- of metaalcomplexvorm.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat zij de formule 1 heeft, waarin R.j als gedefinieerd in conclusie 1 is en 10 Rg en Rg, onafhankelijk H, C^_^ alkyl, C0_g- alkenyl of C^_^ alkoxy, niet gesubstitueerd of gehalogeneerd, fenyl of fenoxy, al of niet gesubstitueerd, NOg, of halogeen zijn en ethers en esters daarvan, in vrije vorm of 15 in zuuradditiezout-, alkoholaat- of metaalcomplexvorm.

3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ een groep is met de formule 7, waarin n 0 of 1 is, R^, Rg en Rg onafhankelijk H, C^_g alkyl, 20 Cg_y cycloalkyl, Cg_y cycloalkyl- C^_g alkyl, al of niet gesubstitueerde fenyl, of fenyl-C^_^ alkyl, die aan zijn fenylrest al of niet gesubstitueerd is, zijn,

25 Ry H, halogeen, C^g alkyl, Cg_y cyclo alkyl, Cg_y cyeloalky1-C^alkyl, al of niet gesubstitueerde fenyl, of fenyl-C^g alkyl, die aan zijn fenylrest al of niet gesubstitueerd is, 30 is en Rg H, C^_g alkyl, Cg^g alkinyl of halogeen is, waarbij R^ en Rg samen (CHg) kunnen zijn, 8402002 φ - 23 - Rg en Rg samen (®2^2-4 bunnen zijn en R^ en Rg samen CCH^) 2—5 kunnen zijn· 4. 1H-*t ,2,4-triazool-1-ethanol volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat 5 n 0 is» R2 4-C1 is, Rg H of 2-C1 is, R, H of CH0 is, 4 3 Rg CHg is,

10 R^ en Rg H zijn en Rg H, Cl of Br is.

5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat zij a) 1-broom-4-(4-chloorfenyl)-3,3-dimethyl-5- 15 (1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-en-4-of, of b) 1-chloor-4-(4-chloorfenyl)-3,3-dimethyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-en-4-ol, of c) 1-broom-4-(2,4-dichloorfenyl)-3-methyl-5-(1,2,4-triazol-1 -yl)-pent-1-en-4-o1 is. 20 6· Werkwijze voor het bereiden van een ver binding als gedefinieerd in een der conclusies 1-5, met het kenmerk, dat men een verbinding met de formule 2, waarin Μ H, een metaal of een trialkylsilylgroep is, laat reageren met een 2-aryl-2-R^-oxiranverbinding, waarin R^ als gede- 25 finieerd in conclusie 1 is, of een reaktief fuhktioneel derivaat daarvan, desgewenst gevolgd door de invoering van een chloor-of broomsubstituent aan een van de C-atomen van de dubbele binding van R.| op de 2- of 3-p laats en/of door verethering of ver-es tering van de hydroxylgroep en de aldus verkregen verbinding 30 in vrije vorm of in de vorm van een zuuradditiezout, een alko— holaat of een metaalcomplex wint.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, nagenoeg beschreven als in de voorbeelden.

8. Produkt, verkregen een werkwijze volgens 35 conclusie 6 of 7. 8402002 - 24 - ' V-

9. Land- of tuinbouwkundig preparaat met fungicide werking, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een der conclusies 1-5 of 8 in vrije vorm of in de vorm van een landbouwkundig aanvaardbaar zuuradditiezout, alkoholaat of metaal- 5 complex bevat, eventueel in combinatie met een landbouwkundig aanvaardbaar verdunningsmiddel.

10. Farmaceutisch of veterinair preparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens een der conclusies 1-5 of 8 in vrije vorm of in de vorm van een farmaceutisch 10 of veterinair aanvaardbaar zuuradditiezout, alkoholaat of metaal-complex bevat eventueel in combinatie met een farmaceutisch of veterinair aanvaardbaar verdunningsmiddel of drager. 15 8402002