NO166281B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO166281B
NO166281B NO871052A NO871052A NO166281B NO 166281 B NO166281 B NO 166281B NO 871052 A NO871052 A NO 871052A NO 871052 A NO871052 A NO 871052A NO 166281 B NO166281 B NO 166281B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
formula
methyl
phenyl
reacted
Prior art date
Application number
NO871052A
Other languages
English (en)
Other versions
NO166281C (no
NO871052L (no
NO871052D0 (no
Inventor
Ernst Blume
Wolfgang Schaper
Heinz Ehrhardt
Wolfgang Raether
Walter Dittmar
Heinz Haenel
Burkhard Sachse
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO871052D0 publication Critical patent/NO871052D0/no
Publication of NO871052L publication Critical patent/NO871052L/no
Publication of NO166281B publication Critical patent/NO166281B/no
Publication of NO166281C publication Critical patent/NO166281C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/64—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/647—Triazoles; Hydrogenated triazoles
    • A01N43/653—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av 1,1-disubstltuerte cyklopropanderivater som har farmasøytisk virkning, spesielt antimykotisk virkning.
I DE-A-34 33 553 omtales l-aryl-l-cyklopropyl-2-azolyl-etanoler og i EP-A 0 164 246 bis-triazol som antimykotika og fungizider, deres virkning og tålbarhet er imidlertid ikke helt tilfredsstillende.
Det ble nå funnet at forbindelsene som adskiller seg fra de ovennevnte forbindelser, vesentlig ved typen av substituen-tene på cyklopropanringen, har meget gode antimikrobielle, spesielt antimykotiske egenskaper. De er derfor egnet til bekjempelse av sopp hos mennesker og dyr.
Oppfinnelsen vedrører følgelig cyklopropanderivater med formel I
hvori
A betyr t-butyl, fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-yl, indanyl, tienyl,
idet fenylgruppen kan inneholde 1-2 substituenter, som er
F, Cl, (C1-C4 )-alkyl, eller (C1-C4)-alkoksy,
Ya betyr
hvor V betyr CH eller N,
2) - X -R<1>
hvor X betyr -0-, -S-, S=0, S02 og R1 betyr (<C>2-C20)-alkenyl (rettlinjet eller for-grenet, én eller flere ganger umettet), fenyl, blfenylyl, fenoksyfenyl, fenyl(C1-C4)-alkyl, fenyl(C1-C4)-tio-(C1-C4)-alkyl, naftyl, fenoksyfenyl(C^-C4)alkyl, benzotlazol-2-yl, bénzyl, pyridy1, pyrld-3-yl-metyl, pyrld-4-yl-metyl, pyrimldln-2-yl, pyrlmidln-4-yl-metyl, furfuryl, tlen-2-yl-, tlen-2-yl-metyl, tlen-3-yl-metyl, lsoksazol-4-yl-metyl, tlazol-5-yl-metyl, tlazol-5-yl-et-2-yl, tien-2-yl-metyl, tlen-3-yl-metyl), benzotlazol-2-yl, klnollnyl-metyl,
idet de nevnte ringsystemer er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substituenter som respektivt betyr F, Cl, Br, (C1-C4)-alkoksy,
idet ringsystemene pyrimidinyl og tienyl imidlertid også er substituert med en fenylrest som er usubsti-tuert eller på sin side substituert som ovenfor,
hvor
R<2> betyr fenyl,
Yb betyr
hvor W betyr CH eller N,
2) - X -R<1>
hvor X betyr -0-, -S-, S-0, SO2 og
R<1> betyr fenyl,
idet de nevnte fenylsystemer er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substltuenter som respektivt betyr F, Cl, Br, (C1-C4)-alkoksy, CF3 Idet minst én av de to grupper Ya og Yb har betydningen av Yal eller Ybl,
Z betyr OH, CH3O,
og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av de forbindelser, hvori samtidig
a) Ya er Ya 1) og Yb er Yb 1) hvor W-N og
b) A har betydningen fenyl, eventuelt substituert med 1-2 substltuenter, som uavhengig av hverandre er valgt
blant F, Cl, Br og (C1-C4)-alkoksy og
c) Z har den ovenfor angitte betydning,
Oppfinnelsen omfatter forbindelsene I i form av de frie baser
eller et syreaddlsjonssalt eller et fysiologisk hydrolyser-bart og godtagbart derivat.
Eksempler på farmasøytisk godtagbare saltdannende syrer er uorganiske syrer som saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydro-gensyre, svovelsyre, fosforsyre eller salpetersyre eller organiske syrer som malonsyre, oksalsyre, glukonsyre, kamfersulfonsyre, benzensulfonsyre, eddiksyre, propionsyre eller p-toluensulfonsyre.
Som fysiologisk hydrolyserbare og godtagbare derivater er eksempelvis ved hydroksygruppen forestrede derivater, som under fysiologiske betingelsr er hydrolyserbare til de frie syrer, som på sin side igjen er fysiologisk godtagbare, dvs. ikke er toksiske ved de nødvendige doser.
Forbindelser med formel I, fremstilles ved at
a) en forbindelse med formel II
hvori A og Ya har ovennevnte betydninger, omsettes
med et svovelylid med formel III
hvori p betyr 0 eller 1,
til en forbindelse med formel IV
og deretter omsettes forbindelsen IV med et nukleofil med formel Yjj-M, hvori
Yfc har ovennevnte betydning, og
M betyr hydrogen eller en metallekvivalent, idet det oppstår en forbindelse I med Z - OH, og hvis ønsket, metyleres forbindelse I og oksyderes eventuelt ved svovelet av en tioetergruppe til sulfoksyd eller sul f on.
! or fremstilling av forbindelsene med formel I omsettes i et første reaksjonstrinn for fremstilling av forbindelsene med formel IV et keton med formel II, hvori A og Ya har ovennevnte betydninger, med et svovelylid med formel III i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis dimetylsulfoksyd eller i blandinger av dimetylsulfoksyd med andre inerte oppløsnings-midler, f.eks. tetrahydrofuran. Derved er det ved anvendelse av et svovelylid med formel III, hvor p - 0, hensiktsmessig
et temperaturområde mellom -10' og 50*C, fortrinnsvis mellom 0° og 30°C, ved anvendelse av et svovelylid med formel III, hvor p - 1, et temperaturområde mellom 0' og 80°C, fortrinnsvis mellom 20'C og 60<*>C.
Omdannelsen av mellomprodukter med formel IV til sluttproduk-ter med formel I med Z - OH foregår i et annet reaksjonstrinn ved omsetning med en forbindelse med formel Y^-M, hvori Y^ og M har ovennevnte betydning.
Ovennevnte omsetning foregår i et temperaturområde på 20-160° C, eventuelt i et inert oppløsningsmiddel, eventuelt i nærvær av en base.
Egnede oppløsningsmidler er eksempelvis N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, sulfolan, N-metylpyr-rolidon-2, dloksan, tetrahydrofuran, acetonitril, 4-metyl-2-pentanon, metanol, etanol, isopropylalkohol, propanol, butanol, pentanol, tert.-butylalkohol, metylglykol, iseddik, metylenklorid eller et aromatisk hydrokarbon som benzen, klorbenzen, nitrobenzen, toluen eller xylen eller vann. Det kan også anvendes blandinger av de eksempelvis nevnte oppløsningsmidler. Egnede baser er eksempelvis alkalimetall-eller jordalkalikarbonater, som hydrogenkarbonater,-hydroksyder, -alkoholater eller -hydrider som f.eks. natrium-karbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natrium-hydroksyd, natriummetylat eller natriumhydrid, eller organiske baser, f.eks. tertiære aminer som trietylamin, tributyl-amin, etylmorfolin eller pyridin, dimetylaminopyr idin, kinolin eller 1,5-diazabicyklo[5,4,0]undec-5-en(1,8,7) (DBU), 1-H-imidazol eller 1-H-l,2,4-triazol.
Omsetningen av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III til mellomproduktene med formel IV og omsetning av disse med slike med formel Yb-M til forbindelser med formel I med Z - OH kan gjennomføres i enbeholdersfremgangs-måten.
Hertil fremstiller man i første rekke som angitt ovenfor, ved omsetning av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III en oppløsning av en forbindelse med formel IV i et av de ovenfor angitte inerte oppløsnignsmidler. Deretter setter man til denne oppløsning en minst ekvivalent mengde av en forbindelse med formel Y^-M og eventuelt en katalytisk eller ekvivalent mengde av en av de ovennevnte baser og går videre fram som angitt ovenfor.
Forbindelser mned formel I, som inneholder en tioetergruppe, kan med svovel oksyderes til et sulfoksyd eller sulfon.
Hertil omsettes slike forbindeler med formel I med et oksydas j onsmi ddel som f.eks. hydrogenperoksyd eller m-klorperbenzosyre, i et inert oppløsningsmiddel, i et temperaturområde på -10 til 80"C. Til fremstilling av sulfoksyder anvender man hertil en molekvlvalent oksydasjonsmiddel, til fremstilling av sulfoner to molekvivalenter, eventuelt også et overskudd.
Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis de som er angitt til omsetning av forbindelser med formel IV med Y^-M.
Fremstilling av utgangsstoffer med formel II, forbindelser med formel II hvori A og Yahar den i krav 1 angitte betydning, fremstilles fordelaktig idet man omsetter en forbindelse med formel VI
hvori A har den i krav 1 angitte betydning, med en forbindelse med formel Ya-M, hvori Ya og M har den i krav 1 angitte betydning.
Den ovennevnte omsetning foregår enten
a) entrinnet, i et inert oppløsningsmiddel, 1 nærvær av minst to molekvivalenter av en base i et temperaturområde på 0-120-C, eller b) totrinnet, idet man i et inert oppløsningsmiddel, i nærvær av minst en molekvivalent av en base, i et temperaturområde på 0-50°C i første rekke fremstiller en forbinde med formel VII
hvori A og Yahar ovennevnte betydning.
Som oppløsningsmidler og baser anvendes som også ved den entrinnede variant a) fortrinnsvis de som er angitt til omsetning av forbindelser med formel IV medY^-M.
I et annet reaksjonstrinn omsettes forbindelsene med formel VII etter eventuelt foregått opparbeidelse og rensing under betingelsene av en fasetransferreaksjon til forbindelser med formel II. Hertil omsettes en oppløsning av forbindelsene med formel VII i et inert oppløsningsmiddel under kraftig omrøring i nærvær av en fasetransferkatalysator med en base, fortrinnsvis et pulverisert alkalihydroksyd eller -karbonat, som f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd eller karbonat eller en konsentrert vandig oppløsning derav, fortrinnsvis i et temperaturområde på 20-100<*>C.
Som oppløsningsmidler anvendes de som er angitt til omsetning av forbindelser med formel IV medY^-M.
Egnede fasetransferkatalysatorer er kvaternære ammonium-eller fosfoniumsalter samt kronetere eller polyetylengly-koler. Eksempler på slike salter finnes sammenstilt i monografien av W.P. Weber og E.W. Gockel , Phase Transfe r Catalysis in Organic Synthesis, Berlin, Springer Verlag, 1977. Som spesielt egnet for foreliggende formål har det vist seg tetrabutylammoniumbromider og benzyltrietylammonium-klorid.
Totrinnsfremgangsmåten er spesielt fordelaktig når det fremstilles forbindelser med formel II, hvori A eller Ya betyr en lett alkylerbar rest.
Forbindelsene med formel II kan også fremstilles, idet man omsetter en forbindele med formel VIII
hvori A og Ya har ovennevnte betydninger, med minst en molekvivalent 1,2-dibrometan.
Ovennevnte omsetning foregår fortrinnsvis i et temperaturområde på 20-100°C under betingelser for en fasetransferreaksjon som angitt ovenfor.
De som utgangsmaterlal anvendte forbindelser med formlene II og VII, hvis fremstilling er omtalt her, er likeledes omtalt i den parallelle norske søknad 871051.
Forbindelser med formel VI kan fremstilles fra de tilsvarende w-klorketoner ved omsetning med Br2 eventuelt i et opp-løsningsmiddel, fortrinnsvis i iseddik eller metylenklorid i et temperaturområde på 0-60°C. De nødvendige w-klorketoner er kjent og kan fremstilles analogt hertil. Utgangsproduktene med formel III, Ya-M og VIII er likeledes kjent eller kan fåes etter kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I kan videre fremstilles ved at man
b) til en forbindelse med formel II
hvori A og Y har ovennevnte betydninger,
omsettes med et fosforylid til en forbindelse med formel V
og deretter omsettes forbindelsen V med et organisk peroksyd til en forbindelse med formel IV
og deretter omsettes forbindelsen IV med en nukleofil myd formel YbM, hvori
Ybhar ovennevnte betydning, og
M betyr hydrogen eller en metallekvivalent,
idet det oppstår en forbindelse I med Z - OH, og hvis ønsket, metyleres denne forbindelse I, og eventuelt oksyderes ved svovel en tioetergruppe til sulfoksyd eller sulfon, og eventuelt overføres i saltet med en fysiologisk tålbar syre.
For fremstilling av forbindelser med formel I omsettes i et første reaksjonstrinn for fremstilling av forbindelser med formel V et keton med formel II, hvori A og Ya har ovennevnte betydning, med et fosforylid i et inert oppløsningsmiddel, i et temperaturområde på -60 til +80°C.
Det derved anvendte fosforylid fremstilles ved omsetning av et metyltriarylfosfoniumsalt, fortrinnsvis metyltrifenylfos-foniumklorid, bromid eller jodid, med en sterk base i et inert oppløsningsmiddel. Egnede baser er f.eks. alkali-eller jordalkalimetallhydrider-, -amider eller -alkoholater, natriumbistrimetylsilylamid eller litiumorganyler som f.eks. n-butyl-eller fenyllitium.
Som oppløsningsmidler anvendes de som er angitt til omsetning av forbindelser med formel IV med YbM.
I et annet reaksjonstrinn for fremstilling av forbindelser im d formel IV omsettes en forbindelse med formel V med et oksydasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel, i et temperaturområde på -10 til 80°C, eventuelt i nærvær av en base, en base og et nitril som f.eks. benzonitril eller tionyl-bis-imidazol eller -trlazol.
Egnede oksydasjonsmidler er f.eks. H2O2 eller perkarboksyl-syrer som f.eks. pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perben-zosyre eller m-klorperbenzosyre.
Som baser og oppløsningsmidler anvendes de som er angitt til omsetning av forbindelser med formel IV medYb-M.
Forbindelsene med formel I, deres syreaddlsjonssalter og deres fysiologisk hydrolyserbare derivater er verdifulle legemidler. De virker spesielt antimikrobielt og egner seg til forebygging og behandling av soppinfeksjoner hos mennesker og ved forskjellige pattedyrtyper.
De nye forbinder er in vitro meget godt virksomme mot hudsopp, som f.eks.Trichophyton mentagrohytess, Microsporum canis, Epidermophyton floccosum, mot muggsopp, som f.eks. Aspergillus niger eller mot gjær, som f.eks. Candida albicans, C. tropicalls, Torulopsls glabrata og Trichosporon cutaneum eller mot protozoer som Trichomonas vaginalis eller T. fetus, eller også mot grampositive og gramnegative bakterier.
Også in vivo.f.eks. ved den eksperimentelle nyrekandidose hos mus, har forbindelsene etter oral eller parenteral anvendelse en meget god systemisk effekt, f.eks. mot Candida albicans. Likeledes består en meget god effekt mot forskjellige frembringere av hudmykoser (f.eks. Trichophyton mentagrophytes) på marsvin etter oral, parenteral eller lokal anvendelse.
Som indikasjonsområder i humanmedisinen kan det eksempelvis nevnes: Dermatomykoser og systemmykoser frembragt ved Trichophyton mentagrophytes og andre Trichophytonarter, mikrosporontyper, Epidermophyton floccosum, spylesopp og bifasisk sopp samt muggsopp.
Som Indikasjonsområder i veterinærmedisinen kan det eksempelvis anføres: Alle dermatomykoser og systemmykoser, spesielt slike som frembringes av de ovennevnte frembringere.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
l-[l-(4-klor fenyl )-1 -hydroksy-2-( 1,2 ,4-triazol-l-yl )-etyl]-1-oktyltio-cyklopropan
Til suspensjonen av 1,65 g = 55 mmol natriumhydrid (8056-ig suspensjon i olje) i 70 ml tørr dimetylsulfoksyd ble det porsjonsvis innført under avkjøling og omrøring ved 20<*>C 12,1 g 55 mmol trimetylsulfoksoniumjodid og etteromrørt inntil slutten av hydrogenutviklingen. Deretter tildryppet man hurtig oppløsningen av 16,2 g «= 50 mmol l-(4-klorbenzoyl )-l-oktyltio-cyklopropan i 20 ml tørr dimetylsulfoksyd, omørte 1 time ved værelsestemperatur og 1 time ved 40° C. Deretter tilsatte man 5,2 g «= 75 mmol 1,2,4-tr iazol og deretter porsjonsvis 2,3 g = 25 mmol 1,2,4-tr iazol-natriumsalt og omrørte i 2 timer ved 50° C og 6 timer ved 80° C.. Til oppar-beidelsen ble oppløsningen helt i den tre ganger mengde isvann, ekstrahert med metylenklorid, den organiske fase vasket to ganger med 50, ml 2n NaOH, tørket med natriumsulfat og inndampet i vannstrålevakuum. Den gjenblivne olje oppløste man i 20 ml metanol, hvorpå stoffet krystalliserte. Man fikk 12,2 g (60% av det teoretiske) av smeltepunkt 117-118°C (fra metanol).
Fremstilling av utgangsproduktene.
l-(4-klorbenzoyl)-l-oktyltio-cyklopropan
Til oppløsningen av 8,8 g «• 60 mmcl oktylmerkaptan og 7 g - 70 mmol trietylamin i 60 ml aceton dryppet man under nitrogenatmosfære, omrøring og avkjøling ved 0°C oppløsningen av 17,8 g - 60 mmol l-brom-3-klorpropyl-(4-klorfenyl)-keton i 40 ml aceton, lot det oppvarme til værelsestemperatur og omrørte i 15 timer. Den dannede utfelling ble frasuget, vasket med aceton og kassert. Den organiske fase ble inndampet i vannstrålevakuum, det oljeaktige residuet (forbindelse med formel VII) opptatt i 50 ml metylenklorid, blandet med 20 ml 50%-ig natronlut og 0,4 tetrabutylammoniumbromid og kokt i 8 timer ved intens omrøring under tilbakeløp. I den kalde blanding satte man under omrøring 100 ml vann og opparbeidet som omtalt ovenfor. Det dannede residuet (19 g) ble destill-ert i oljepumpevakuum. Man fikk 16,1 g (82% av det teoretiske) av kokepunkt 165-170"C ved 0,1 Torr.
l-brom-3-klorpropyl-(4-klorfenyl)-keton
Til oppløsningen av 262 g = 1,2 mol 3-klorpropyl-(4-klorfenyl)-keton i 480 ml iseddikk dryppet man under omrøring og avkjøling ved 30"C 192 g - 1,2 mol brom, omrørte 4 timer ved værelsestemperatur, frasuget utfellingen, ettervasket med kald diisopropyleter, tørket og fikk 335 g (94% av det teoretiske) av smeltepunkt 73-74'C.
I henhold til ovennevnte eksempel de øvrige som utgangspro-dukter anvendte l-brom-3-klorpropyl-ketoner fremstilt.
Eksempel 2
l-[l-(4-klorfenyl )-l-hydroksy-2-(imidazol-l-yl )-etyl]-l-(4-klorfenoksy)-cyklopropan
Fremstilling av utgangsproduktet.
l-(4-klorbenzoyl)-l-(4-klorfenoksy)-cyklopropan
Til suspensjonen av 17,2 g = 125 mmol pulverisert kaliumkarbonat og 6,4 g = 50 mmol p-klorfenol i 60 ml acetonitril dryppet man under omrøring ved værelsestemperatur oppløs-ningen av 14,8 g = 50 mmol l-brom-3-klorpropyl-(4-klorfenyl)-keton 1 30 ml acetonitril. Man omrørte 5 timer ved værelsestemperatur, tilsatte 0,4 g tetrautylammoniumbromid, omrørte i 10 timer under tilbakeløp, opparbeidet som angitt i eksmpel 1 og fikk 12,6 g (82% av det teoretiske) av smeltepunkt 69-71'C (fra metanol).
Eksempel 3
l-[l-( 4-metylfenyl )-l-hydroksy-2-( 4-klorfenyltio )-etyl]-1-(imidazol-l-yl)-cyklopropan
Først omsetter man i tørr dimetylsulfoksyd 55 mmool natrlum-hydrid, 55 mmol trimetylsulfoksoniumjodid og 12,0 g ■= 50 mmol l-( 4-metylbenzoyl )-l-( imidazol-l-yl )-cyklopropan med hverandre, som angitt i eksempel 1 og fikk oppløsningen av et tilsvarende oksiran med formel IV. Dertil dryppet man under nitrogenatmosfære ved 20° C, oppløsningen av 7,2 g = 50 mmol p-klortiofenol i 15 ml tørr dimetylsulfoksyd, etteromrørte i 4 timer ved 50" C og opparbeidet, som angitt i eksempel 1. Etter utdrivning av det harpiksaktige residuet med metanol krystalliserte det ut 12,1 g (63% av det teoretiske) av smeltepunkt 158-160°C.
Eksempel 5 1-[l-( 4-klorf enyl)-l-metoksy-2-( imidazol-l-yl )-etyl]-l-(4-klorfenoksy)-cyklopropan
Til suspensjonen av 0,66 g = 22 mmol natriumhydrid (80%-ig suspensjon i olje) i 20 ml tørr dimetylformamid ble det porsjonsvis innført ved 20°C 7,8 g - 20 mmol l-[l-(4-klorfenyl)-1-hydroksy-2-(imidazol-l-yl )-etyl]-1-(4-klorfenoksy )-cyklopropan (forbindelse fra eksempel 2) og etteromrørt inntil avslutning av hydrogenutviklingen. Deretter tildryppet man oppløsningen av 3,1 g = 22 mmol metyljodid i 5 ml tørr dimetylf ormamid ved 0°C og lot det oppvarme til værelsestemperatur, etteromrørte i 15 timer og opparbeidet, som angitt i eksempel 1. Det harpiksaktige residuet (9,3 g) ble renset over en kiselgelsøyle med metylenklorid:etanol ■= 20:1 som elueringsmiddel. Residuet av de enhetlige fraksjoner krystalliserte etter oppløsning i eter. Man fikk 4,4 g (55% av det teoretiske) av smeltepunkt 117-119"C.
Eksempel 6
Analogt eksempel 5, imidlertid under anvendelse av tilsvarende forbindelser med formel I med Z - OH og et alkyl- eller benzylhalogenid kunne det fremstilles også de i tabell 2 oppførte forbindelser med formel I.
Im, triaz, a og b har samme betydning som angitt i tabell 1.
Eksempel 7 l-[l-( 4-klorfenyl)-l-klor-2-(l,2,4-triazol-l-yl)-etyl]-l-(4-klorbenzyltio)-cyklopropan
Til oppløsningen av 4 g = 30 mmol tionylklorid i 30 ml tørr acetonitril dryppet man under omrøring og avkjøling ved 0°C oppløsningen av 4,2 g = 10 mmol l-[l-(4-klorfenyl)-l-hydrok-sy-2-( 1, 2 , 4-triazol-l-yl )-etyl] -l-(4-klorbenzyltio)-cyklopropan (forbindelse 1.11, tabell 1) i 20 ml tørr metylenklorid, omrørte 15 timer ved 20°C og 1 time under tilbakeløp. Deretter ble det inndampet i vannstrålevakuum, residuet oppløst i 100 ml metylenklorid/30 ml 2n NaOH, opparbeidet som angitt i eksempel 1 og søylekromatografert som angitt i eksempel 5. Man fikk 1 g (22% av det teoretiske) av smeltepunkt 88-92°C.
Eksempel 8
1-(4-klorfenyl )-l-[l-(imidazol-l-yl)-cyklopropan-l-yl]-l-hydroksyet-2-yl-benzylsulfoksyd
Til oppløsningen av 3,8 g - 10 mmol l-[l-(4-klorfenyl )-l-hydroksy-2-benzyl tioetyl] -l-( imidazol-l-yl )-cyklopropan (forbindelse 1.74, tabell 1) i 20 ml metylenklorid dryppet man under omrøring og avkjøling ved 0"C oppløsningen av 1 g ■ 10 mmol 35%-ig hydrogenperoksyd i 5 ml iseddik, lot det oppvarme i løpet av 3 timer til 20"C, etteromrørte i 15 timer og opparbeidet som angitt i eksempel 1. Det harpiksaktige residuet krystalliserte etter flere dagers henstand fra eddiksyreetylester. Man fikk2,8 g (70% av det teoretiske) av smeltepunkt 205-207<*>C (metanol).
Eksempel 10 l-[l-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-2-(1,2, 4-triazol-l-yl)-etyl]-1-(4-klorbenzylsulfonyl)-cyklopropan
Til oppløsningen av 4,2 g *= 10 mmol l-[l-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-2-( 1, 2 , 4-triazol-l-yl )-etyl]-l-(4-klorbenzyltio)-cyklopropan (forbindelse 1.11, tabell 1) i 30 ml iseddik tildryppet man under omrøring ved 20°C 2,2 g - 22 mmol 35%-ig hydrogenperoksyd, omrørte deretter i 2 timer ved 20°C, 4 timer under tilbakeløp og opparbeidet som angitt i eksempel 1. Man fikk 2,9 g (65% av det teoretiske) av smeltepunkt 189-190°C.
Eksempel 11
Analogt eksempel 10 kan det også fremstilles de i tabell 4 oppførte forbindelser med formel I.
Im, triaz, a og b har samme betydning som angitt i tabell 1.
Eksempel 16
Fremstilling av en forbindelse med formel I l-[l-( 4-klorfenyl )-l-hydroksy-2-( imidazol-l-yl )-etyl]-l-( 4-klorfenoksy)-cyklopropan
3,2 g ■= 10 mmol 2-(4-klorfenyl )-2-[l-(4-klorfenoksy )-cyklopropan-l-yl] -oksiran (forbindelse fra eksempel 14) omsatte man med 2,04g - 30 mmol imidazol i stoff, som angitt i
eksempel 2a), og fikk 2,9 g (75% av det teoretiske) av smeltepunkt 172-173°C.
Eksempel 17
l-[l-(4-klorfenyl)-l-hydroksy-2-(4-klorfenyltlo )-etyl]-l-(imidazol-l-yl)-cyklopropan
Til oppløsningen av 4,5 g - 17,2 mmol 2-(4-klorfenyl)-2-[l-( imidazol-l-yl )-cyklopropan-l-yl]-oksiran (forbindelse fra eksempel 15) og 1,7 g = 17 mmol trietylamin i 20 ml aceton dryppet man under omrøring og nitrogenatmosfære ved 20°C oppløsningen av 2,4 g - 17 mmol p-klortiofenol i 10 ml aceton, omrørte 2 timer ved 20°C, 5 timer under tilbakeløp og opparbeidet som angitt i eksempel 1.
Man fikk 3,1 g (45% av det teoretiske) av smeltepunkt 148-150°C (fra metanol).
Som eksempel for den høye orale og parenterale in-vivo-virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen anføres behandlingsresultater på eksperimentelt med Candida albicans infiserte laboratoriedyr.
For fastslåelse av den orale og parenterale virkning ble grupper på her 5 18-20 g tunge mus (stamme HOE: NMRKF, SPF 71) infisert med 2 • IO<6> kimer/dyr.
Dyrenes behandling foregikk oralt respektivt subkutant i 8 like enkeltdoser på hver 30 mg/kg, 10 mg/kg resp. 2,5 mg/kg legemsvekt (-24/-18/-2t/+2/24/30/48/54t).
Ved siden av de med stoffene I ifølge oppfinnelsen behandlede gruppe på 5 dyr ble det til sammenligning behandlet en gruppe på likeledes 5 dyr med referansestoffene ketoconazol resp. fluconazol. En kontrollgruppe på 10 dyr forble ubehandlet etter infeksjon.
Som det fremgår av tabell 5, fantes det forbindelsene 1.11 og 1.21 ifølge oppfinnelsen en til rundt det dobbelte forlenget overlevningstid av dyrene etter infeksjonen, sammenlignet med det tidligere standardpreparat ketoconazol.
Ved forbindelsene 1.131 og 1.151 anvendes fluconazol som standard, idet det fremkom en inntil 50% øket overlevningstid av dyrene.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel I hvori A betyr t-butyl, fenyl, naftyl, 1,2,3,4-tetrahydronaft-
    yl, indanyl, tienyl,
    idet fenylgruppen kan inneholde 1-2 substltuenter, som er
    F, Cl, (C1-C4 )-alkyl, eller ( C^ C^ )-alkoksy, Ya betyr
    hvor W betyr CH eller N, 2) - X -R<1>
    hvor X betyr -0-, -S-, S-0, SO2 og R<1> betyr (C2-C20 )-alkenyl (rettlinjet eller for-grenet, én eller flere ganger umettet), fenyl, bifenylyl, fenoksyfenyl, fenyl(C!-C4)-alkyl, fenyl(Ci-C4)-tio-(C1-C4)-alkyl, naftyl, fenoksyfenyl (C1-C4)alkyl, benzotiazol-2-yl, benzyl, pyridy1,
    pyrid-3-yl-metyl, pyrid-4-yl-metyl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl-metyl, furfuryl, tien-2-yl-, tien-2-yl-metyl, tien-3-yl-metyl, isoksazol-4-yl-metyl, tiazol-5-yl-metyl, tiazol-5-yl-et-2-yl, tien-2-yl-metyl, tien-3-yl-metyl), benzotiazol-2-yl, kinolinyl-metyl,
    idet de nevnte ringsystemer er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substltuenter som respektivt bet;>r F, Cl, Br, (C1-C4 )-alkoksy,
    idet ringsystemene pyrimidinyl og tienyl imidlertid også er substituert med en fenylrest som er usubsti-tuert eller på sin side substituert som ovenfor,
    hvor
    R<2> betyr fenyl, Yb betyr
    hvor \tf betyr CH eller N, 2) - X -R<1>
    hvor X betyr -0-, -S-, S«=0, S02 og R<1> betyr fenyl,
    idet de nevnte fenylsystemer er usubstituerte eller substituerte med 1 eller 2 substltuenter som respektivt betyr F, Cl, Br, { C^- C^)-alkoksy, CF3 idet minst én av de to grupper Ya og Yb har betydningen av Ya eller Ybl,
    Z betyr OH, CH30,
    og deres salter med fysiologisk tålbare syrer, med unntak av de forbindelser, hvori samtidig a) Ya er Ya 1) og Yb er Yb 1) hvor W"=N og b) A har betydningen fenyl, eventuelt substituert med 1-2 substltuenter, som uavhengig av hverandre er valgt blant F, Cl, Br og (C1-C4)-alkoksy og c) Z har den ovenfor angitte betydning, karakterisert ved at a) en forbindelse med formel II
    hvori A ogYahar ovennevnte betydninger, omsettes med et svovelylid med formel III
    hvori p betyr 0 eller 1,
    til en forbindelse med formel IV
    og deretter omsettes forbindelsen IV med et nukleofil med formel Y^-M, hvori
    Yfc har ovennevnte betydning, og M betyr hydrogen eller en metallekvivalent, idet det oppstår en forbindelse I med Z - OH, og hvis ønsket, metyleres forbindelse I og oksyderes eventuelt ved svovelet av en tioetergruppe til sulfoksyd eller sulfon, eller b) til en forbindelse med formel II hvori A og Yahar ovennevnte betydninger, omsettes med et fosforylid til en forbindelse med formel V og deretter omsettes forbindelsen V med et organisk peroksyd til en forbindelse med formel IV og deretter omsettes forbindelsen IV med en nukleofil med formel YbM, hvori Ybhar ovennefnte betydning, og M betyr hydrogen eller en metallekvivalent, idet det oppstår en forbindelse I med Z - OH, og hvis ønsket, metyleres denne forbindelse I, og eventuelt oksyderes ved svovel en tioetergruppe til sulfoksyd eller sulfon, og eventuelt overføres i saltet med en fysiologisk tålbar syre.
NO871052A 1986-03-15 1987-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater. NO166281C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863608792 DE3608792A1 (de) 1986-03-15 1986-03-15 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO871052D0 NO871052D0 (no) 1987-03-13
NO871052L NO871052L (no) 1987-09-16
NO166281B true NO166281B (no) 1991-03-18
NO166281C NO166281C (no) 1991-06-26

Family

ID=6296513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO871052A NO166281C (no) 1986-03-15 1987-03-13 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US4870088A (no)
EP (1) EP0237917A3 (no)
JP (1) JPS62234039A (no)
KR (1) KR880007522A (no)
AU (1) AU589748B2 (no)
DE (1) DE3608792A1 (no)
DK (1) DK131787A (no)
FI (1) FI871081A (no)
HU (1) HUT43828A (no)
IL (1) IL81881A (no)
NO (1) NO166281C (no)
NZ (1) NZ219606A (no)
PT (1) PT84460B (no)
ZA (1) ZA871837B (no)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3608727A1 (de) * 1986-03-15 1987-09-17 Hoechst Ag 1,1-disubstituierte cyclopropanderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antimykotika oder als zwischenprodukte
DE3720756A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol-derivate
DE3812967A1 (de) * 1987-06-24 1989-01-05 Bayer Ag Azolylmethyl-cyclopropyl-derivate
DE3813129A1 (de) * 1987-07-01 1989-01-12 Bayer Ag Hydroxyethyl-azolyl-derivate
DE3811302A1 (de) * 1988-04-02 1989-10-19 Bayer Ag Derivate des triazolylmethyl-cyclopropyl-carbinols als materialschutzmittel
DE3837463A1 (de) * 1988-11-04 1990-05-10 Bayer Ag Substituierte bisazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3921162A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Bayer Ag Verwendung von substituierten bis-azolyl-derivaten zur bekaempfung von pilzen im pflanzenschutz
DE3942417A1 (de) * 1989-12-21 1991-06-27 Bayer Ag Triazolylmethyl-cyclopropyl-derivate
DE3942946A1 (de) * 1989-12-23 1991-06-27 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 1,1-disubstituierten cyclopropanderivaten
FI915566A (fi) * 1990-11-28 1992-05-29 Hoechst Ag B-hydroxietylaminer, vilka innehaoller en 1,1-disubstituerad cyklopropylrest, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.
US5120718A (en) * 1991-06-13 1992-06-09 Abbott Laboratories Candida acid protease inhibiting compounds
DE4240867A1 (de) * 1992-04-14 1993-10-21 Bayer Ag Ethyl-triazolyl-Derivate
EA201491031A1 (ru) 2011-11-25 2014-11-28 Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх Новые гетероциклические производные алканола
JP6404235B2 (ja) * 2013-02-04 2018-10-10 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー 新規な殺微生物剤
WO2016156282A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole compounds for controlling phytopathogenic harmful fungi
WO2018050535A1 (en) 2016-09-13 2018-03-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations
AR109545A1 (es) 2016-09-29 2018-12-19 Bayer Cropscience Ag Derivados de triazol
WO2018060076A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
TW201825448A (zh) 2016-09-29 2018-07-16 德商拜耳作物科學股份有限公司 新穎之三唑衍生物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3365739D1 (en) * 1982-01-15 1986-10-09 Ciba Geigy Ag Fungicidal and plant-growth regulating tri-azolcarbinol derivatives
DE3337937A1 (de) * 1982-10-28 1984-05-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue azolderivate
HUT36990A (en) * 1983-07-08 1985-11-28 Sandoz Ag Fungicide preparates containing azole derivatives as active ingredient and method for producing azole derivates and medicine preparates containing these compunds
NL8402755A (nl) * 1983-09-22 1985-04-16 Sandoz Ag Azool-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, preparaten die ze bevatten, en toepassing daarvan.
GB8414519D0 (en) * 1984-06-07 1984-07-11 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
EP0180850A3 (de) * 1984-11-02 1987-05-27 Bayer Ag Antimykotische Azolylmethyl-cyclopropyl-carbinol Derivate
CN1008735B (zh) * 1984-11-02 1990-07-11 拜尔公司 以取代的氮杂茂基甲基-环丙基-甲醇衍生物为活性成分的组合物
DE3440117A1 (de) * 1984-11-02 1986-05-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylcyclopropyl-azolylmethyl-carbinol-derivate
JPS61271280A (ja) * 1985-05-23 1986-12-01 サンド・アクチエンゲゼルシヤフト 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
DE3530799A1 (de) * 1985-08-29 1987-03-05 Hoechst Ag Azolyl-cyclopropyl-ethanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
PT84460B (pt) 1989-10-04
NO166281C (no) 1991-06-26
AU589748B2 (en) 1989-10-19
ZA871837B (en) 1987-09-02
HUT43828A (en) 1987-12-28
DK131787D0 (da) 1987-03-13
FI871081A0 (fi) 1987-03-12
KR880007522A (ko) 1988-08-27
EP0237917A2 (de) 1987-09-23
FI871081A (fi) 1987-09-16
JPS62234039A (ja) 1987-10-14
NZ219606A (en) 1989-09-27
US4870088A (en) 1989-09-26
NO871052L (no) 1987-09-16
IL81881A (en) 1991-01-31
EP0237917A3 (de) 1989-04-26
DK131787A (da) 1987-09-16
PT84460A (de) 1987-04-01
IL81881A0 (en) 1987-10-20
NO871052D0 (no) 1987-03-13
DE3608792A1 (de) 1987-09-24
AU6998987A (en) 1987-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO166281B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 1,1-disubstituerte cyklopropanderivater.
CA1187084A (en) Phenoxyphenyl azolylmethyl ketones and carbinols, processes for their preparation, and their use as fungicides and as intermediate products
HU201540B (en) Fungicides containing derivatives of azolil-methil-oxirane and process for production of the active substances
HU179415B (en) Process for producing hydroxy-ethyl-asole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active agents
US4661507A (en) Antifungal S-ethers of 2-aryl-3-mercapto-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl) propan-2-ols and corresponding sulfoxides and sulfones
DK145644B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolforbindelser
HU180205B (en) Fungicide compositions containing alpha asolyl-sulfide derivatives and process for producing the alph-asolyl-derivatives
IE45462B1 (en) Novel1-(2-r-ethyl)-1h-1,2,4-triazoles
JPH07138234A (ja) アゾリルメチルシクロアルカノール誘導体の製造方法
IE44040B1 (en) 1-phenyl-2-triazolyl-ethyl ether derivatives and their use as fungicides
IE48880B1 (en) New hydroxypropyl-triazole compounds,their production and their medicinal use
DK162842B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-perfluoralkyl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-ethanol-forbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0178533B1 (en) N-substituted triazole derivatives, and their production and use
US4910213A (en) Antimycotic agents
US4929735A (en) Process for the preparation of oxiranes
PL144920B1 (en) Method of obtaining novel triazole derivatives
SU1090253A3 (ru) Фунгицидное средство
JP2637824B2 (ja) 新規アゾール置換シクロアルカノール誘導体、その製造法及び該誘導体の農園芸用殺菌剤
EP0151477B1 (en) 1h-imidazole derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
NO165104B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater.
JPH0458473B2 (no)
EP0049913B1 (en) New ethenylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them; intermediates, useful in their preparation and a process for the preparation thereof
EP0227100B1 (en) N-vinylimidazoles and -triazoles and pharmaceutical compositions containing them
HU184383B (en) Process for producing phenoxy-amino-propanol derivatives
EP0927719B1 (en) Triazole derivative or salt thereof, preparation process thereof as well as pharmaceutical containing said compound