JPS6219427B2

JPS6219427B2 -

Info

Publication number: JPS6219427B2
Application number: JP5667779A
Authority: JP
Inventors: Yoshiji Fujita; Takashi Oonishi; Takuji Nishida
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1979-05-08
Filing date: 1979-05-08
Publication date: 1987-04-28
Also published as: JPS55149244A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は補酵素ＱまたはビタミンK₂の製造中
間体として有用なハイドロキノン誘導体およびそ
の製造方法に関する。補酵素ＱおよびビタミンK₂等のイソプレン骨
格を有するキノン類は医薬として重要な位置を占
めている。

【式】補酵素Ｑ類

【式】ビタミンK₂類上記式においてｎで表わされるイソプレン単位
の数１〜12のものは天然に存在している。薬理活
性上特に重要とされているのは補酵素Ｑについて
はｎが10のもの、ビタミンK₂についてはｎが４
〜12のものである。薬理作用を含め、生物活性の
見地からこれらのキノン類の二重結合の立体化学
に関しては、全トランス体が好ましいとされてい
る。補酵素ＱおよびビタミンK₂を合成的に製造す
る方法として下記式（）で示されるハイドロキ
ノン誘導体と下記式（）で示されるポリプレニ
ルハライドとを反応させ、得られる式（）の化
合物を脱スルホン化反応したのち水酸基の保護基
を脱離し、次いで酸化する方法は、それにより高
収率かつ高立体選択性にて目的とするキノン類を
製造できるので好ましい。上記式中R²およびR³はそれぞれCH₃O基を表わ
すかもしくは一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH
−基を表わし、R⁴は芳香族炭化水素基を表わ
し、Ｚは水酸基の保護基例えばメチル基、メトキ
シメチル基、ベンジル基を表わし、ｍは１〜11の
整数である。本発明は上記方法において出発物質として使用
される下記一般式（）〔式（）中R¹は−CH₂OCH₂CH₂OCH₃基を表わ
し、R²およびR³はそれぞれCH₃O基を表わすかも
しくは一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基を
表わし、R⁴は置換されていてもよい芳香族炭化
水素基例えばフエニル、トリル、キシリル、ナフ
チルを表わす〕で示される新規なハイドロキノン
誘導体を提供するもので、本発明の上記式（）
の化合物は、その製造が極めて容易であり、かつ
酸および塩基に対して適度に安定であるので、こ
れを用いることにより補酵素Ｑまたはビタミン
K₂を有利に製造しうるという利点を有する。式（）のハイドロキノン誘導体は本発明によ
れば、(A)下記一般式（）〔式（）中R¹、R²およびR³は前記定義である〕
で示されるグリニヤール化合物と下記一般式
（）〔式（）中R⁴は前記定義であり、Ｘは塩素原
子、臭素原子等のハロゲン原子またはトシル基を
表わす〕で示される化合物とを銅化合物触媒の存
在下に反応させるか、あるいは(B)下記一般式
（）〔式（）中R¹、R²およびR³は前記定義である〕
で示される化合物と前記化合物（）とを反応さ
せることにより製造される。上記反応で用いる化合物（）は、ハロゲン化
第一銅触媒の存在下、対応するスルホニルハライ
ドとイソプレンとを反応させることにより製造す
ることができる〔J.Org.Chem.35、4217
（1970）〕。〔上記式中R⁴およびＸは前記定義である〕。本発
明の有利性の一つは、化合物（）の調製に用い
るイソプレンとスルホニルハライドが安価であ
り、両者の反応収率が高く、かつ生成物であるト
ランス体をシス体から分離するのが極めて容易で
ある点に存在する。したがつて分離されたシス体
を廃棄しても、なおかつ経済的である。上記トラ
ンス体とシス体とは一般に融点の差を利用して固
（トランス体）−液（シス体）分離することができ
る。本発明で用いるグリニヤール化合物（）は下
記式で示すように対応するブロム化ヒドロキノン
誘導体とメトキシエトキシメチルハライドとを自
体公知の方法〔Tetrahedron Letters(11)809
（1976）〕により反応させ、得られるメトキシエト
キシメチル化されたヒドロキノン誘導体をテトラ
ヒドロフラン中金属マグネシウムと約０℃〜約60
℃で反応させることにより調製することができ
る。前記(A)の方法によりハイドロキノン誘導体
（）を製造する際に用いる銅化合物触媒は例え
ばハロゲン化第一銅（CuY、Ｙは塩素、臭素、ヨ
ウ素等のハロゲン原子）、塩化銅リチウム
（LiCuCl₂、LiCuCl₄）等であり、これらは反応速
度に応じて化合物（）に対して１モル％の少量
から２倍モル程度の比較的大量で使用される。反
応はたとえば化合物（）と銅化合物触媒との混
合溶液中にグリニヤール化合物（）を添加する
ことにより行うことができる。化合物（）と化
合物（）との量比は特に制限がないが、化合物
（）の１モルあたり化合物（）を１〜４モル
の配合で使用するのが適当である。反応系の雰囲
気は窒素、アルゴン、ヘリウム等の不活性ガスが
好ましい。反応溶媒はグリニヤール化合物調製時
のものと同一である必要はなく、例えばジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂
肪族炭化水素類、ヘキサメチルホスホリツクトリ
アミド等の単独もしくは混合物を用いることがで
きる。反応は温度約−70℃〜約60℃の範囲で可能
であるが、操作上の簡便さ、反応の選択性等を考
慮すると、−20℃〜室温で行うのが好ましい。反
応時間は温度によつても異なるが、１〜20時間で
ある。本発明により前記(B)の方法でヒドロキノン誘導
体（）を製造する際に用いる化合物（）は、
次式で示されるように、(A)の方法において触媒と
して用いたハロゲン化第一銅とグリニヤール化合
物（）とを反応させることにより調製される。したがつて(B)の方法はあらかじめ化合物（）
を化合物（）に誘導するのに必要な反応剤の添
加順序を配慮する以外は、前述した(A)の方法と同
様の条件で実施することができる。式（）の化合物は２官能性であり、−SO₂R⁴
基に対してα−位炭素に結合している水素原子も
活性化されているので、ハイドロキノン誘導体
（）の合成のための反応の初期においては、次
に示すような二つの反応が競争的に進行する。上記反応において銅化合物触媒を使用しない場
合は、−SO₂R⁴基に対してα−位炭素上の水素原
子の脱離反応が主として進行し、目的とする化合
物（）の収率が極端に低下する。化合物（）
と化合物（）とを銅化合物触媒の存在下に反応
させる(A)の方法を実施する場合は、反応の進行に
つれて銅化合物が再生されるため、銅化合物触媒
の使用量は理論的には反応速度を考慮して決定す
ればよいことになるが、化合物（）とほぼ等モ
ル量使用するのが実際的である。この場合でも−
SO₂R⁴基に対してα−位炭素上の水素の脱離が生
じるので、反応系内での化合物（）から化合物
（）への変換速度と同程度の比較的緩慢な速度
で化合物（）を添加するのが望ましい。一方(B)
の方法により化合物（）の溶液中にほぼ等モル
量のハロゲン化第一銅を添加するときは、容易に
化合物（）が生成し、このものは化合物（）
と反応してハイドロキノン誘導体（）を高収率
で与える。この場合−SO₂R⁴基に対するα−位炭
素上の水素原子の脱離はほとんど生じないので、
化合物（）の添加速度はさほど緩慢である必要
はない。前述の経路により補酵素ＱまたはビタミンK₂
を製造するための中間体としての本発明の化合物
（）は、グリニヤール反応の適用によつて容易
かつ安価に製造することができるばかりでなく、
該化合物自体が酸および塩基に対して適度に安定
である点に有利性が存するものであるが、後者の
利点は水酸基の保護基がメトキシエトキシメチル
基であること、すなわち式（）においてR¹が
CH₃OCH₂CH₂OCH₂基であることに由来する。補
酵素ＱおよびビタミンＫの製造に使用されるハイ
ドロキノン誘導体の水酸基の保護基としてメチル
基、アセチル基、メトキシメチル基、テトラヒド
ロピラニル基、ベンジル基等がある。しかしなが
らこれらの保護基は化学的安定性およびグリニヤ
ール反応に関する保護作用の少くとも一方に改善
が望まれる。本発明において水酸基の保護基はグ
リニヤール反応の高い収率をもたらすものである
とともに、グリニヤール試薬の調製を容易とし、
反応中安定であり、かつグリニヤール反応後の所
望の段階で容易に脱離しうるものであることが要
求される。メチル基で保護された水酸基すなわち
メトキシ基は、酸および塩基に対して安定である
が、グリニヤール反応後メチル基を脱離して水酸
基に戻すことが容易でない。アセチル基は、それ
によつて水酸基の水素原子が置換された母核か
ら、対応するグリニヤール化合物を調製すること
ができないので、保護基として全く不適当であ
る。水酸基をベンジル基で保護する場合も、グリ
ニヤール反応が生じない。テトラヒドロピラニル
基で保護した水酸基は酸に対して不安定であるた
め、母核を注意して取扱わねばならず、反応条件
が制約される。メトキシメチル基も、それにより
保護された水酸基が酸に対して不安定であるの
で、母核をグリニヤール反応に先立つて注意深く
精製することを要する。それに対してメトキシエ
トキシメチル基で水酸基を保護した本発明のハイ
ドロキノン誘導体（）は、保護された水酸基が
酸および塩基に対して適度に安定であるために、
その調製および引続くポリプレニルハライドとの
カツプリング反応にあたつて、混入する不純物を
除去するための精製処理をとくに必要とせず、し
かも高反応収率をもたらす。加えて、メトキシエ
トキシメチル基は、目的とする反応が終了したの
ち触媒量の臭化水素酸もしくは塩酸を用いて容易
に脱離させることができるのである。次に実施例により本発明を具体的に説明する。参考例１ (1) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
ムハイドロキノンクロロホルム500mlに２・３−ジメトキシ−
５−メチルハイドロキノン46.0ｇを溶解した溶
液に臭素39.5ｇのクロロホルム70ml中溶液を窒
素雰囲気下約５℃にて滴下した。同温度で３時
間撹拌後、洗浄水の着色がみられなくなるまで
反応液を水洗した。次いで硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して２・３−ジメトキ
シ−５−メチル−６−ブロムハイドロキノン
65.5ｇを得た。 (2) メトキシエトキシメチルクロライドメチルセロソルブ152ｇとｓ−トリオキサン
66ｇの混合液を氷冷し、透明な溶液となるまで
塩化水素ガスを吹き込んだのちペンタンで抽出
した。ペンタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥
したのち溶媒を減圧下に留去し、さらに減圧蒸
留して、メトキシエトキシメチルクロライド
（沸点82℃／75mmHg）を得た。なおこの合成は
Tetrahedron Letters(11)809（1976）に記載の
方法に準拠して行なつたものである。 (3) ２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
ムハイドロキノン−１・４−ジメトキシエトキ
シメチルエーテル２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロ
ムハイドロキノン62.5ｇをジメチルホルムアミ
ド880mlに溶解した溶液を−30℃に冷却し、こ
れに50％水素化ナトリウム22.9ｇを少量ずつ添
加した。添加後同温度で１時間撹拌したのちさ
らにメトキシエトキシメチルクロライド65ｇを
−30℃で滴下した。滴下後室温で３時間撹拌
し、次いで50mlのエタノールを加えて１時間撹
拌したのち、反応液を氷水に注ぎ、イソプロピ
ルエーテルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去することにより
２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−ブロム
ハイドロキノン−１・４−ジメトキシエトキシ
メチルエーテル91.5ｇを得た。収率88％。生成
物の確認データは次のとおり。赤外線吸収スペクトル（neat） 2930、2875、1458、1410、1386、1340、1238、
1166、1115、1078、966cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ＝5.12（ｄ、4H）、4.05−3.78（ｍ、4H）、
3.80（ｓ、6H）、3.60−3.43（ｍ、4H）実施例１参考例１の方法で調製した２・３−ジメトキシ
−５−メチル−６−ブロムハイドロキノン−１・
４−ジメトキシエトキシメチルエーテル32.4ｇ
（74ミリモル）を、常法に従つて乾燥テトラヒド
ロフラン500ml中1.8ｇの金属マグネシウムと反応
させてグリニヤール化合物を調製した。得られた
グリニヤール化合物のテトラヒドロフラン溶液中
に10.6ｇの臭化第一銅を加え、室温にて１時間撹
拌した。この溶液を、１−（ベンゼンスルホニ
ル）−２−メチル−４−クロロ−２−ブテン（ト
ランス体）11.8ｇ（50ミリモル）のテトラヒドロ
フラン200ml中溶液に氷冷下に滴下した。滴下後
室温にて３時間撹拌したのち水に注いで希塩酸で
酸性としたのちエーテルで抽出した。エーテル層
を水洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られ
た残分を、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
にてジオキサン／ヘキサン＝３／７混合物を展開
溶媒として精製したところ、粘稠な淡黄色液状の
２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−（3′−メ
チル−4′−ベンゼンスルホニル−2′−ブテン−
1′−イル）−ヒドロキノンジメトキシエトキシメ
チルエーテル24.04ｇ（収率85.7％）が得られ
た。生成物の構造確認は次のとおり。核磁気共鳴スペクトル（δ^ｉｎ　^ＣＤＣｌ _３ｐｐｎ） 1.87（ｓ、3H、CH₃） 1.97（ｓ、3H、CH₃） ca.3.03−4.00（ｍ、24H、−CH₂CH₂−、−
OCH₃、

【式】−CH₂SO₂−） 4.00、4.07（each ｓ、4H、−OCH₂O−） ca.4.90−5.20（ｍ、1H、＝CH−） ca、7.23−7.80（ｍ、5H、arom.proton）赤外線吸収スペクトル（neat） 1580、1460、1305、1160、1130、1020、970cm
^-1 実施例２１−（ベンゼンスルホニル）−２−メチル−４−
クロロ−２−ブテン（トランス体）11.8ｇおよび
臭化第一銅10.6ｇを100mlのテトラヒドロフラン
に懸濁させ、これに実施例１と同様にして調製し
たグリニヤール化合物の溶液を０℃にて２時間で
滴下した。反応液を室温にてさらに３時間撹拌し
たのち実施例１と同様の処理に付して、20.92ｇ
の２・３−ジメトキシ−５−メチル−６−（3′−
メチル−4′−ベンゼンスルホニル−2′−ブテン−
1′−イル）−ヒドロキノンジメトキシエトキシメ
チルエーテルを得た（収率74.6％）。参考例２実施例１で得られた縮合生成物20.5ｇ（36ミリ
モル）をテトラヒドロフラン／ヘキサメチルホス
ホリツクトリアミド（３／１容量比）の混合溶媒
230ml中に溶解し、この溶液にｎ−ブチルリチウ
ムの15％ヘキサン溶液36.2mlを約−50℃にて滴下
した。滴下後も約１時間同温度にて撹拌を継続
し、赤色透明となつた溶液に臭化ソラネシル
30.09ｇのヘキサン／テトラヒドロフラン（１／
１容量比）50ml中溶液を−50℃〜−40℃で滴下し
た。滴下後同温度で30分間撹拌したのち反応温度
を室温に上げてさらに５時間反応させた。反応の
進行は薄層クロマトグラフイーで追跡した（展開
溶媒ジオキサン／ヘキサン＝３／７；原料Rf≒
0.2、目的物Rf＝0.55）。反応液を水にあけて希塩
酸にて弱酸性としたのちイソプロピルエーテルで
抽出し、抽出層を水洗し、乾燥した。得られたイ
ソプロピルエーテル溶液から溶媒を減圧下に留去
し、残留物46.62ｇをシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（展開溶媒ジオキサン／ヘキサン＝
３／７）にて精製して、前記式で示されるカツプ
リング反応生成物38.84ｇを得た（収率91.2％）。生成物の赤外線吸収スペクトル（neat）：1660、
1450、1300、1250、1340、1320、975、875cm^-1 参考例３ J.Am.Chem.Soc.、63、528（1941）に記載さ
れた方法に従つて２−メチル−１・４−ナフトキ
ノンの臭素化におよび塩化第１錫による臭素化物
の還元により調製した２−メチル−３−ブロムナ
フトハイドロキノン57.8ｇ、50％水素化ナトリウ
ム22ｇおよびメトキシエトキシメチルクロライド
62.5ｇを用いて、参考例１と同様の方法で反応を
行なつたのち、反応混合物を氷水に注いで固体を
析出させた。これを別してヘキサンで再結晶す
ることにより、２−メチル−３−ブロムナフトハ
イドロキノン−１・４−ジメトキシエトキシメチ
ルエーテル92.3ｇが得られた。収率94％。生成物
の確認データは次のとおり。融点51〜53.8℃。赤外線吸収スペクトル（KBr） 2915、2885、1580、1470、1450、1368、1350、
1236、1170、1105、965、925cm^-1 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ＝8.20−7.90（ｍ、2H）、7.55−7.36（ｍ、
2H）、5.18（ｄ、4H）、4.08−3.85（ｍ、4H）、
3.62−3.45（ｍ、4H）、3.33（ｓ、6H）、2.48
（ｓ、3H）実施例３参考例３で調製した２−メチル−３−ブロムナ
フトハイドロキノン−１・４−ジメトキシエトキ
シメチルエーテル6.54ｇ（15.3ミリモル）を乾燥
テトラヒドロフラン100ml中0.372ｇの金属マグネ
シウムと反応させてグリニヤール化合物を調製し
た。得られたグリニヤール化合物のテトラヒドロ
フラン溶液中に2.19ｇの臭化第一銅を加え、室温
にて１時間撹拌した。この溶液に、１−（ベンゼ
ンスルホニル）−２−メチル−４−クロロ−２−
ブテン（トランス体）3.39ｇ（13.8ミリモル）の
テトラヒドロフラン50ml中溶液を滴下した。滴下
後２時間撹拌したのち水に注いで希塩酸で酸性と
したのちエーテルで抽出した。エーテル層を水
洗、乾燥し、溶媒を減圧下に留去して得られた残
分をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開
溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて精製
したところ、粘稠な淡黄色液状の２−メチル−３
−（3′−メチル−4′−ベンゼンスルホニル−2′−ブ
テン−1′−イル）ナフトヒドロキノン１・４−ジ
メトキシエトキシメチルエーテル3.34ｇ（収率
43.3％）が得られた。生成物の構造確認は次のと
おり。核磁気共鳴スペクトル（δ^ｉｎ　^ＣＤＣｌ _３ｐｐｎ） 1.83（ｓ、3H、CH₃） 2.10（ｓ、3H、CH₃） 3.25（ｓ、6H、−OCH₃） ca.3.32−3.88（ｍ、16H、−CH₂CH₂−、−
OCH₂O−、−CH₂SO₂−、

【式】） ca.4.81−5.05（ｍ、1H、−CH＝） ca.6.94−8.08（ｍ、9H、arom.proton）赤外線吸収スペクトル（neat） 2925、2880、1590、1447、1350、1306、986cm
^-1

Claims

【特許請求の範囲】１下記一般式（）〔式（）中R¹は−CH₂OCH₂CH₂OCH₃基を表わ
し、R²およびR³はそれぞれCH₃O基を表わすか、
もしくは一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基
を表わし、R⁴は芳香族炭化水素基を表わす〕で
示されるハイドロキノン誘導体。２下記一般式（）〔式（）中R¹は−CH₂OCH₂CH₂OCH₃基を表わ
し、R²およびR³はそれぞれCH₃O基を表わすか、
もしくは一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基
を表わす〕で示される化合物と下記一般式（）〔式（）中R⁴は芳香族炭化水素基を表わし、Ｘ
はハロゲン原子またはトシル基を表わす〕で示さ
れる化合物とを、銅化合物触媒の存在下に反応さ
せることを特徴とする下記一般式（）〔式（）中R¹、R²、R³およびR⁴は前記定義であ
る〕で示されるハイドロキノン誘導体の製法。３下記一般式（）〔式（）中R¹は−CH₂OCH₂CH₂OCH₃基を表わ
し、R²およびR³はそれぞれCH₃O基を表わすかも
しくは一緒になつて−CH＝CH−CH＝CH−基を
表わす〕で示される化合物と下記一般式（）〔式（）中R⁴は芳香族炭化水素基を表わし、Ｘ
はハロゲン原子またはトシル基を表わす〕で示さ
れる化合物とを反応させることを特徴とする下記
一般式（）〔式（）中R¹、R²、R³およびR⁴は前記定義であ
る〕で示されるハイドロキノン誘導体の製法。