JPS6217994B2 - - Google Patents
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- JPS6217994B2 JPS6217994B2 JP56029060A JP2906081A JPS6217994B2 JP S6217994 B2 JPS6217994 B2 JP S6217994B2 JP 56029060 A JP56029060 A JP 56029060A JP 2906081 A JP2906081 A JP 2906081A JP S6217994 B2 JPS6217994 B2 JP S6217994B2
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
- C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
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- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記一般式〔〕で表わされるＮ−
（メルカプトアシル）アミノ酸類およびその塩類
のβ−シクロデキストリン包接化合物に関する。
（メルカプトアシル）アミノ酸類およびその塩類
のβ−シクロデキストリン包接化合物に関する。
〔式中、Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基
を示し、R1は水素または低級アルキル基を示
し、R2は水素またはメルカプト低級アルキルを
示し、R1およびR2は一緒になつてピロリジン環
またはヒドロキシフエニルで置換されたチアゾリ
ジン環を示す。〕 一般式〔〕で表わされる化合物〔〕は薬効
の知られている既知化合物であるＮ−（メルカプ
トアシル）アミノ酸であり、化学的に活性なスル
フイドリル基を有するために安定性が低く、水に
対する溶解度も小さい。
を示し、R1は水素または低級アルキル基を示
し、R2は水素またはメルカプト低級アルキルを
示し、R1およびR2は一緒になつてピロリジン環
またはヒドロキシフエニルで置換されたチアゾリ
ジン環を示す。〕 一般式〔〕で表わされる化合物〔〕は薬効
の知られている既知化合物であるＮ−（メルカプ
トアシル）アミノ酸であり、化学的に活性なスル
フイドリル基を有するために安定性が低く、水に
対する溶解度も小さい。
本発明者等は化合物〔〕の安定性の増大並び
に水溶性の増大を目的として、化合物〔〕およ
びそれらの塩にβ−シクロデキストリンを作用さ
せ、包接化合物形成の有無および形成した包接化
合物の安定性並びに水溶性を検討した結果、β−
シクロデキストリンを作用させると安定な包接化
合物が得られ、しかもこれらの包接化合物の水に
対する溶解性が化合物〔〕に比しはるかに高い
ことを見い出し、本発明を完成した。
に水溶性の増大を目的として、化合物〔〕およ
びそれらの塩にβ−シクロデキストリンを作用さ
せ、包接化合物形成の有無および形成した包接化
合物の安定性並びに水溶性を検討した結果、β−
シクロデキストリンを作用させると安定な包接化
合物が得られ、しかもこれらの包接化合物の水に
対する溶解性が化合物〔〕に比しはるかに高い
ことを見い出し、本発明を完成した。
本発明を実施するには、β−シクロデキストリ
ンを水または水と混和し得る有機溶媒と水との混
合溶媒に溶かした溶液に、化合物〔〕を水と混
和し得る有機溶媒に溶かしてあるいは溶媒なしで
加え、好ましくは加温溶解した後放冷あるいは減
圧濃縮するか凍結乾燥して目的とする包接化合物
が得られる。本発明で使用する水と混和し得る有
機溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、水との
混合比は原料および生成物の溶解度により適当に
調節する。
ンを水または水と混和し得る有機溶媒と水との混
合溶媒に溶かした溶液に、化合物〔〕を水と混
和し得る有機溶媒に溶かしてあるいは溶媒なしで
加え、好ましくは加温溶解した後放冷あるいは減
圧濃縮するか凍結乾燥して目的とする包接化合物
が得られる。本発明で使用する水と混和し得る有
機溶媒としてはメタノール、エタノール、ｎ−プ
ロパノール、イソプロピルアルコール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、水との
混合比は原料および生成物の溶解度により適当に
調節する。
本発明によつて得られた包接化合物は結晶もし
くは粉末で一定の組成を示し、赤外吸収スペクト
ル（IR）では1700〜1750cm-1にカルボキシル基に
基づく吸収を示した。含量は紫外吸収における吸
光度測定およびヨードメトリー等により求められ
る。本包接化合物に含まれる化合物〔〕の水に
対する溶解度並びに安定性が元の化合物よりはる
かに高められた。
くは粉末で一定の組成を示し、赤外吸収スペクト
ル（IR）では1700〜1750cm-1にカルボキシル基に
基づく吸収を示した。含量は紫外吸収における吸
光度測定およびヨードメトリー等により求められ
る。本包接化合物に含まれる化合物〔〕の水に
対する溶解度並びに安定性が元の化合物よりはる
かに高められた。
以下に実施例を示す。
実施例 １
（2R・4R）−２−（２−ヒドロキシフエニル）−
３−（３−メルカプトプロパノイル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸（化合物Ａ）−β−シクロ
デキストリン包接化合物 化合物Ａは特開昭54−48783号第４頁右上欄の
実施例６に開示されており、血圧降下剤として既
知化合物である。
３−（３−メルカプトプロパノイル）−４−チア
ゾリジンカルボン酸（化合物Ａ）−β−シクロ
デキストリン包接化合物 化合物Ａは特開昭54−48783号第４頁右上欄の
実施例６に開示されており、血圧降下剤として既
知化合物である。
化合物A0.6ｇとβ−シクロデキストリン2.3ｇ
を熱水70mlに溶解し、ろ過後減圧濃縮する。析出
する結晶をろ取して標記化合物2.3ｇを得る。
を熱水70mlに溶解し、ろ過後減圧濃縮する。析出
する結晶をろ取して標記化合物2.3ｇを得る。
融点250℃以上
IR（nujol）3340、1730、1655、1335、1290、
1240、1205、1155、1080、1030、940、860cm-1 結晶中の化合物Ａの含量20％ 溶解度試験 化合物Ａのβ−シクロデキストリン包接化合物
の水に対する溶解度は下記のように、元の化合物
よりはるかに高められた。
1240、1205、1155、1080、1030、940、860cm-1 結晶中の化合物Ａの含量20％ 溶解度試験 化合物Ａのβ−シクロデキストリン包接化合物
の水に対する溶解度は下記のように、元の化合物
よりはるかに高められた。
実施例１の化合物 1.0ｇ／100ml
化合物Ａ 0.16ｇ／100ml
安定性試験
実施例１の化合物および化合物Ａの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例１の化合物は化合物Ａより
もはるかに安定であつた。
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例１の化合物は化合物Ａより
もはるかに安定であつた。
実施例 ２
（2S）−１−〔（2S）−３−メルカプト−２−メチ
ルプロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸
（化合物Ｂ）−β−シクロデキストリン包接化合
物 化合物Ｂは特開昭52−116457号第16頁左下欄〜
右下欄の実施例34に開示されており、血圧降下剤
として既知化合物である。
ルプロパノイル〕−２−ピロリジンカルボン酸
（化合物Ｂ）−β−シクロデキストリン包接化合
物 化合物Ｂは特開昭52−116457号第16頁左下欄〜
右下欄の実施例34に開示されており、血圧降下剤
として既知化合物である。
化合物B0.4ｇとβ−シクロデキストリン2.3ｇ
を熱水50mlに溶解し、ろ過後減圧下濃縮乾固す
る。残渣に少量の水を加えてろ過すると標記化合
物2.2ｇが得られる。
を熱水50mlに溶解し、ろ過後減圧下濃縮乾固す
る。残渣に少量の水を加えてろ過すると標記化合
物2.2ｇが得られる。
融点250℃以上
IR（nujol）3340、1730、1640、1330、1240、
1200、1155、1080、1025、940、870cm-1 結晶中の化合物Ｂの含量14％ 安定性試験 実施例２の化合物および化合物Ｂの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例２の化合物は化合物Ｂより
も安定であつた。
1200、1155、1080、1025、940、870cm-1 結晶中の化合物Ｂの含量14％ 安定性試験 実施例２の化合物および化合物Ｂの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例２の化合物は化合物Ｂより
も安定であつた。
実施例 ３
Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロパノイ
ル）−Ｌ−システイン（化合物Ｃ）−β−シクロ
デキストリン包接化合物 化合物Ｃは特開昭53−5112号第２頁右下欄〜第
３頁右上欄の実施例１に開示されており、喀痰溶
解剤として既知化合物である。
ル）−Ｌ−システイン（化合物Ｃ）−β−シクロ
デキストリン包接化合物 化合物Ｃは特開昭53−5112号第２頁右下欄〜第
３頁右上欄の実施例１に開示されており、喀痰溶
解剤として既知化合物である。
化合物C1.1ｇおよびβ−シクロデキストリン
5.7ｇを熱水50mlに溶解し、一夜静置する。析出
する結晶をろ過し、標記化合物5.4ｇを得る。
5.7ｇを熱水50mlに溶解し、一夜静置する。析出
する結晶をろ過し、標記化合物5.4ｇを得る。
融点250〜251℃（分解）
IR（KBr）3360、1735、1655、1360、1327、
1150、1075、1023、937、850cm-1 結晶中の化合物Ｃの含量14％ 安定性試験 実施例３の化合物および化合物Ｃの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例３の化合物は化合物Ｃより
も安定であつた。
1150、1075、1023、937、850cm-1 結晶中の化合物Ｃの含量14％ 安定性試験 実施例３の化合物および化合物Ｃの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例３の化合物は化合物Ｃより
も安定であつた。
実施例 ４
Ｎ−（２−メルカプトプロパノイル）グリシン
（化合物Ｄ）−β−シクロデキストリン包接化合
物 化合物Ｄは特公昭39−5464号第２頁の実施例１
に開示されており、強肝、解毒用治療剤として既
知化合物である。
（化合物Ｄ）−β−シクロデキストリン包接化合
物 化合物Ｄは特公昭39−5464号第２頁の実施例１
に開示されており、強肝、解毒用治療剤として既
知化合物である。
化合物D0.8ｇおよびβ−シクロデキストリン
5.7ｇを熱水60mlに溶解後、凍結乾燥し標記化合
物を得る。
5.7ｇを熱水60mlに溶解後、凍結乾燥し標記化合
物を得る。
安定性試験
実施例４の化合物および化合物Ｄの水並びにリ
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例４の化合物は化合物Ｄより
も安定であつた。
ン酸緩衝液（PH7.0）中室温１カ月の保存試験を
行なつた結果、実施例４の化合物は化合物Ｄより
も安定であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式〔〕で表わされるＮ−（メルカ
プトアシル）アミノ酸類およびその塩類のβ−シ
クロデキストリン包接化合物。 〔式中、Ａは直鎖または分枝の低級アルキレン基
を示し、R1は水素または低級アルキル基を示
し、R2は水素またはメルカプト低級アルキルを
示し、R1およびR2は一緒になつてピロリジン環
またはヒドロキシフエニルで置換されたチアゾリ
ジン環を示す。〕
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