JPS5839149B2 - ペプチド誘導体 - Google Patents
ペプチド誘導体Info
- Publication number
- JPS5839149B2 JPS5839149B2 JP51067001A JP6700176A JPS5839149B2 JP S5839149 B2 JPS5839149 B2 JP S5839149B2 JP 51067001 A JP51067001 A JP 51067001A JP 6700176 A JP6700176 A JP 6700176A JP S5839149 B2 JPS5839149 B2 JP S5839149B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phenylalanyl
- histidyl
- solution
- group
- semicarbazone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なレニン阻害作用物質に関し、に詳しくは
式 （式中、Ｒ１はメチル基、エチル基、ベンジル基、アダ
マンチル基またはベンジルオキシ基を示し、ＸはＬ−フ
ェニルアラニル基、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル基またはＬ−ヒスチジル−Ｌ−フロリルーＬ−フェニ
ルアラニル基ヲ示シ、Ｌ−ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基を
示し、Ｒ２はｉｓｏ −プロピル基、フェニル基または
３−インドリル基を示す。
式 （式中、Ｒ１はメチル基、エチル基、ベンジル基、アダ
マンチル基またはベンジルオキシ基を示し、ＸはＬ−フ
ェニルアラニル基、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル基またはＬ−ヒスチジル−Ｌ−フロリルーＬ−フェニ
ルアラニル基ヲ示シ、Ｌ−ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基を
示し、Ｒ２はｉｓｏ −プロピル基、フェニル基または
３−インドリル基を示す。
ＣはＬ配位を示す。）を有するペプチド＊
誘導体に関する。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物は酵素レニンに対して
優れた阻害作用を有し、レニンに基く高血圧を低下させ
、レニン−アンジオテンシン系による高血圧症の診断お
よび治療に有用である。
優れた阻害作用を有し、レニンに基く高血圧を低下させ
、レニン−アンジオテンシン系による高血圧症の診断お
よび治療に有用である。
前記一般式（Ｉ）を有する本発明の化合物は、常法によ
って製造することができる。
って製造することができる。
例えばカルボニル試薬で保護されたＣ−末端アルデヒド
基を有する化合物より常法によって保護基を除去し、ア
ルデヒドを再生することによって得ることができる。
基を有する化合物より常法によって保護基を除去し、ア
ルデヒドを再生することによって得ることができる。
これを化学式で表示すると次の通りである。
ものと同意義を示し、２は温和な条件でカルボニルに変
換しうるカルボニルの保護基を示す。
換しうるカルボニルの保護基を示す。
）カルボニルの保護としてはセミカルバゾン、オキシム
等通常のカルボニル保護基があげられるがセミカルバゾ
ンが特に好適である。
等通常のカルボニル保護基があげられるがセミカルバゾ
ンが特に好適である。
カルボニル保護基の除去法は通常の方法で酸例えば塩酸
のような鉱酸、酢酸、・・ロゲン酢酸のような有機酸と
アルデヒド化合物例えばホルマリン、アセトアルデヒド
、多糖類とを前記一般式（Ｉｎを有する化合と適当な溶
剤中で接触させることによって得ることができる。
のような鉱酸、酢酸、・・ロゲン酢酸のような有機酸と
アルデヒド化合物例えばホルマリン、アセトアルデヒド
、多糖類とを前記一般式（Ｉｎを有する化合と適当な溶
剤中で接触させることによって得ることができる。
反応は通常室温で行なわれるが、それ以上またはそれ以
下でも進行する。
下でも進行する。
反応は通常数分乃至数時間である。
反応終了後目的化合物は常法によって反応混合物から採
取される。
取される。
例えばそのま〜カラムクロマトグラフィーに付すること
によって得ることもできる。
によって得ることもできる。
或いは反応混合物を中和し適当な溶剤で抽出物をカラム
クロマトグラフィーに付して目的化合物を得ることもで
きる。
クロマトグラフィーに付して目的化合物を得ることもで
きる。
前記一般式（ＩＩ）を有する化合物は各アミノ酸および
アミノアルデヒド（保護された）成分よりペプチド合成
法における常法例えばアジド法、活性エステル法、混合
酸無水物法、カルボジイミド法等によって製造すること
ができる。
アミノアルデヒド（保護された）成分よりペプチド合成
法における常法例えばアジド法、活性エステル法、混合
酸無水物法、カルボジイミド法等によって製造すること
ができる。
以下に本発明の化合物の合成例を実施例とし、またその
化合物の酵素阻害作用試験方法および試験例をあげて本
発明を具体的に説明するが本発明はこれによって限定さ
れるものではない。
化合物の酵素阻害作用試験方法および試験例をあげて本
発明を具体的に説明するが本発明はこれによって限定さ
れるものではない。
実施例記載中Ｒｆ１およびＲｆ２はシリカゲルを使用し
た薄層クロマトグラフィーの展開溶剤として前者はクロ
ロホルム−メタノール（５：１）混合溶剤、後者はｎ−
ブタノール−酢酸−水（４： １：１）混合溶剤を使用
したときのＲｆ値を示す。
た薄層クロマトグラフィーの展開溶剤として前者はクロ
ロホルム−メタノール（５：１）混合溶剤、後者はｎ−
ブタノール−酢酸−水（４： １：１）混合溶剤を使用
したときのＲｆ値を示す。
実施例 Ｉ
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジンヒドラジド４．！ｌヲジメチルホルムアミド４０Ｔ
Ｌｌに溶解し、３．４規定乾燥塩化水素／ジオキサン１
４．７ｍｌを加え一５０℃に冷却する。
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、Ｎ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジンヒドラジド４．！ｌヲジメチルホルムアミド４０Ｔ
Ｌｌに溶解し、３．４規定乾燥塩化水素／ジオキサン１
４．７ｍｌを加え一５０℃に冷却する。
これに１ｓｏ−アミルナイトライド１６ｒｒＬｌを加え
た後混合物の温度を一２０℃にする。
た後混合物の温度を一２０℃にする。
ヒドラジドが消失したことを確認した後混合物の温度を
一５０℃に下げトリエチルアミン７、□ｒｕｌを加えて
中和し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ −ヒスチジン アジド溶液を調整する。
一５０℃に下げトリエチルアミン７、□ｒｕｌを加えて
中和し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ −ヒスチジン アジド溶液を調整する。
別に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −ロイシナ
ール セミカルバゾン３．１１をメタノール１００ｍ１
と酢酸３７７１１との混合液に溶かし、５％パラジウム
−炭素０．５ｆを使用して室温で４時間接触還元する。
ール セミカルバゾン３．１１をメタノール１００ｍ１
と酢酸３７７１１との混合液に溶かし、５％パラジウム
−炭素０．５ｆを使用して室温で４時間接触還元する。
触媒を沢去し、ｒ液を減圧で濃縮する。
残留物をジメチルホルムアミド２０ｒｎｌに溶かし、ト
リエチルアミン１．４ｗＬｌを加えＬ−ロイシナール
セミカルバゾン溶液を調整する。
リエチルアミン１．４ｗＬｌを加えＬ−ロイシナール
セミカルバゾン溶液を調整する。
先のアジド冷溶液に上記セミカルバゾン溶液を温和し、
４℃で一夜攪拌した後溶液より溶剤を減圧で留去し、残
留物に水を加えるとゼラチン状の物質が析出する。
４℃で一夜攪拌した後溶液より溶剤を減圧で留去し、残
留物に水を加えるとゼラチン状の物質が析出する。
これをｒ取し、メタノール５ｍｌに溶かし、セファデツ
クスＬＨ−２０（商品名）のカラム（３，３φ×６７ｃ
ｒｒＬ）に吸着させ、同じ溶剤で溶出を行なう。
クスＬＨ−２０（商品名）のカラム（３，３φ×６７ｃ
ｒｒＬ）に吸着させ、同じ溶剤で溶出を行なう。
パウリ試薬および２・４−ジニトロフェニルヒドラジン
で呈色する分画を集めて減圧下溶剤を留去し、残渣にエ
ーテルを加えるとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール
セミカルバゾン５．６ｆが不定形状に得られる。
で呈色する分画を集めて減圧下溶剤を留去し、残渣にエ
ーテルを加えるとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール
セミカルバゾン５．６ｆが不定形状に得られる。
融点１３４〜１３９℃、〔α〕廿−２２，４０（Ｃ＝１
．２３、エタノール）。
．２３、エタノール）。
Ｒｆｔ ＝ ０．７０゜
元素分析値 Ｃ３ｏＨ３８０５Ｎ８・２Ｈ２０計算値
Ｃ，５７，４９；Ｈ，６，７６；Ｎ、１７．８８゜ 実測値 Ｃ，５７，７５；Ｈ，６，６１；Ｎ１１７．４
３゜ ｂ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバ
ゾン１４８■をメタノール５ｒｕｌに溶かし、１規定塩
酸’２．５ ｍｌと３７％ホルマリン溶液０．６１ｍ１
を加え室温で２時間攪拌する。
Ｃ，５７，４９；Ｈ，６，７６；Ｎ、１７．８８゜ 実測値 Ｃ，５７，７５；Ｈ，６，６１；Ｎ１１７．４
３゜ ｂ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバ
ゾン１４８■をメタノール５ｒｕｌに溶かし、１規定塩
酸’２．５ ｍｌと３７％ホルマリン溶液０．６１ｍ１
を加え室温で２時間攪拌する。
反応液を粉末状炭酸水素ナトリウムで中和した後ｎ−ブ
タノールで抽出し、減圧で抽出液を留去する。
タノールで抽出し、減圧で抽出液を留去する。
残留物をメタノールに溶かし、セファデックスＬＨ−２
０を使用したカラムクロマトグラフィー（１，５φ×９
０ＣｒＩＬ）に吸着させ同じ溶剤で溶出させ、薄層クロ
マトグラフィーで確認し、目的化合物の存在する分画を
集め溶剤を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加える
と目的化合物９６■が白色粉末状に得られる。
０を使用したカラムクロマトグラフィー（１，５φ×９
０ＣｒＩＬ）に吸着させ同じ溶剤で溶出させ、薄層クロ
マトグラフィーで確認し、目的化合物の存在する分画を
集め溶剤を減圧下に留去し、残留物にエーテルを加える
と目的化合物９６■が白色粉末状に得られる。
融点１０１〜１０４℃、〔０９寸−４０，１°（Ｃ０，
８２、エタノール）。
８２、エタノール）。
Ｒ４１＝ ０．７３ 。元素分析値 Ｃ２９Ｎ３５ ｏ
５Ｎ５・１／２Ｈ２０計算値 Ｃ，６４，１９；Ｈ，６
，６９；Ｎ、１２．９１゜ 実測値 Ｃ，６３，９１；Ｈ，６，６８；Ｎ、１２．８
６゜ 実施例 ２ Ｎ−アセチル−Ｌ−７０リルーＬ−フェニルアラニ／Ｌ
／ −Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−ロインナール セミカルバゾン１．１１
をメタノール５０就と酢酸１ ｒｕｌとの混合溶液に溶
かし、５％パラジウム−炭素０．３ｙを使用し室温で６
時間接触還元する。
５Ｎ５・１／２Ｈ２０計算値 Ｃ，６４，１９；Ｈ，６
，６９；Ｎ、１２．９１゜ 実測値 Ｃ，６３，９１；Ｈ，６，６８；Ｎ、１２．８
６゜ 実施例 ２ Ｎ−アセチル−Ｌ−７０リルーＬ−フェニルアラニ／Ｌ
／ −Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジル−Ｌ−ロインナール セミカルバゾン１．１１
をメタノール５０就と酢酸１ ｒｕｌとの混合溶液に溶
かし、５％パラジウム−炭素０．３ｙを使用し室温で６
時間接触還元する。
触媒を戸去し、ｒ液より減圧下に溶剤全留去するとＬ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール
セミカルバゾン酢酸塩が定量的に得られる。
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール
セミカルバゾン酢酸塩が定量的に得られる。
これをジメチルホルムアミド３０ｍ１に溶かし、水冷下
にトリエチルアミン０．２８ｍ１を加え、更にＮ−アセ
チル−Ｌ−７０’Ｊ ７ １’（−ヒドロキシスクシン
イミドエステル５０８■を加え、室温で攪拌する。
にトリエチルアミン０．２８ｍ１を加え、更にＮ−アセ
チル−Ｌ−７０’Ｊ ７ １’（−ヒドロキシスクシン
イミドエステル５０８■を加え、室温で攪拌する。
薄層クロマトグラフィーで原料セミカルバゾンの消失を
確認した後反応混合物より減圧で溶剤を留去する。
確認した後反応混合物より減圧で溶剤を留去する。
残渣をメタノールに溶かし、アンバーライトＩＲＣ，−
５０（商品名、Ｈ十型）のカラム（２，９φ×３６．５
ＣｒｒＬ）に吸着させ、メタノール２００ｍ１を流した
後１％酢酸含有メタノールで溶出する。
５０（商品名、Ｈ十型）のカラム（２，９φ×３６．５
ＣｒｒＬ）に吸着させ、メタノール２００ｍ１を流した
後１％酢酸含有メタノールで溶出する。
溶離液中パウリ試薬および２・４−ジニトロフェニルヒ
ドラジンで呈色する区分を集め、溶剤を減圧で留去する
。
ドラジンで呈色する区分を集め、溶剤を減圧で留去する
。
残渣をセファデックスＬＨ−２０を使用したカラムクロ
マトグラフィー（３，３φ×６６ＣｒｒＬ、展開溶剤メ
タノール）で精製するとＮ−アセチル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾン４２０■が得られる。
マトグラフィー（３，３φ×６６ＣｒｒＬ、展開溶剤メ
タノール）で精製するとＮ−アセチル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾン４２０■が得られる。
融点１４５〜１５１℃、〔α〕Ｖ−４８，１°（Ｃ＝１
．２４、酢酸）。
．２４、酢酸）。
Ｒｆ１＝０．５４゜元素分析値 Ｃ２９Ｈ４１０５Ｎ９
・１／２ＣＨ３Ｃ０２Ｈ計算値 Ｃ，５７，５８；Ｈ
，６，９３；Ｎ、 ２０．１５゜ 実測値 Ｃ，５７，２０；Ｈ，７，２３；Ｎ、１９．９
５゜ ｂ、実施例１−ｂにおいてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイ
シナール セミカルバゾンを使用する代りにＮ−アセチ
ル−Ｌ−ゾロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバゾン１００ＴＬｌ
を使用し、実施例ｉ−ｂと同様に反応を行ない処理する
とＮ−アセチル−Ｌ−フロリルーＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール５７ｍｇが得られ
る。
・１／２ＣＨ３Ｃ０２Ｈ計算値 Ｃ，５７，５８；Ｈ
，６，９３；Ｎ、 ２０．１５゜ 実測値 Ｃ，５７，２０；Ｈ，７，２３；Ｎ、１９．９
５゜ ｂ、実施例１−ｂにおいてＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイ
シナール セミカルバゾンを使用する代りにＮ−アセチ
ル−Ｌ−ゾロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチ
ジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバゾン１００ＴＬｌ
を使用し、実施例ｉ−ｂと同様に反応を行ない処理する
とＮ−アセチル−Ｌ−フロリルーＬ−フェニルアラニル
−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール５７ｍｇが得られ
る。
融点１２１〜１２４℃。〔α〕賃−５２．７°（Ｃ＝０
．９７、エタノール）。
．９７、エタノール）。
Ｒｆｌ ＝ ０．６４゜
元素分析値 Ｃ２８Ｎ３８ ｏ５Ｎ６ ” Ｎ２０計算
値 Ｃ，６０，４１；Ｈ，７，２４；Ｎ、 １５．１
０゜ 実測値 Ｃ，６０，６０；Ｈ，７，３６；Ｎ、 １４．
６３゜ 実施例 ３ Ｎ−７’ロピオニルーＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、実施例２
− ａにおいてＮ−アセチル−Ｌ−プロリン Ｎ′−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを使用する代りにＮ−
グロピオニルーＬ−プロリンＮ′−ヒドロキシスクシン
イミドエステルを使用し、実施例２− ａと同様に反応
を行ない処理するとＮ−フロピオニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾンが得られる。
値 Ｃ，６０，４１；Ｈ，７，２４；Ｎ、 １５．１
０゜ 実測値 Ｃ，６０，６０；Ｈ，７，３６；Ｎ、 １４．
６３゜ 実施例 ３ Ｎ−７’ロピオニルーＬ−プロリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ−ルミ、実施例２
− ａにおいてＮ−アセチル−Ｌ−プロリン Ｎ′−ヒ
ドロキシスクシンイミドエステルを使用する代りにＮ−
グロピオニルーＬ−プロリンＮ′−ヒドロキシスクシン
イミドエステルを使用し、実施例２− ａと同様に反応
を行ない処理するとＮ−フロピオニル−Ｌ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾンが得られる。
融点１３８〜１４３℃、〔α）’４−４５．１°（Ｃ＝
１．２５、酢酸）。
１．２５、酢酸）。
Ｒ４１＝ ０．５７ 。
元素分析値
Ｃｓｏ Ｈ＋５ＯｂＮ９・１ ／２ＣＨ３ＣＯ２Ｈ−１
／２Ｈ２０計算値 Ｃ１５７，３９；Ｈ，７，１５；Ｎ
、 １９．４３゜ 実測値 Ｃ１５７，７５；Ｈ１７，５３；Ｎ、１９．９
３゜ ｂ、上記ａによって得られた化合物を実施例１−す法と
同様な方法で脱セミカルバゾン反応に付するとＮ−プロ
ピオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナールが得られる。
／２Ｈ２０計算値 Ｃ１５７，３９；Ｈ，７，１５；Ｎ
、 １９．４３゜ 実測値 Ｃ１５７，７５；Ｈ１７，５３；Ｎ、１９．９
３゜ ｂ、上記ａによって得られた化合物を実施例１−す法と
同様な方法で脱セミカルバゾン反応に付するとＮ−プロ
ピオニル−Ｌ−プロリル−Ｌ −フェニルアラニル−Ｌ
−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナールが得られる。
融点１１８〜１２０℃、〔α）ｇ−５４，２°（Ｃ＝１
．１１、エタノール）ＣＲｆｔ＝ ０．６５ 。
．１１、エタノール）ＣＲｆｔ＝ ０．６５ 。
元素分析値 Ｃ２９Ｈ４００５Ｎ６ ・３／ ２ Ｈ２
０。
０。
計算値 Ｃ，６０，０８；Ｈ１７，４８；Ｎ、 １４．
５０゜ 実測値 Ｃ，６０，３６；Ｈ，７，３３；Ｎ、 １４．
２８゜ 実施例 ４ Ｎ−アダマンタンカルボニル−Ｌ −フロリルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバ
ゾン５９１１ｆ１ｇをメタノール３０ｍ１および酢酸０
．５ ｒｎｌの混合溶液に溶かし、５％パラジウム−炭
素０．３１を用いて室温で４時間接触還元する。
５０゜ 実測値 Ｃ，６０，３６；Ｈ，７，３３；Ｎ、 １４．
２８゜ 実施例 ４ Ｎ−アダマンタンカルボニル−Ｌ −フロリルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール ａ、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール セミカルバ
ゾン５９１１ｆ１ｇをメタノール３０ｍ１および酢酸０
．５ ｒｎｌの混合溶液に溶かし、５％パラジウム−炭
素０．３１を用いて室温で４時間接触還元する。
触媒を沢去し、ｒ液を減圧で濃縮し乾固する。
残渣をジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶かし、水冷下
にトリエチルアミン０．１４ｍ１およびＮ−アダマンタ
ンカルボニル−Ｌ−プロリン Ｎ′−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル３７５ｍｇを加える。
にトリエチルアミン０．１４ｍ１およびＮ−アダマンタ
ンカルボニル−Ｌ−プロリン Ｎ′−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル３７５ｍｇを加える。
室温で４時間攪拌した後反応混合物より減圧で溶剤を留
去する。
去する。
残渣をアンバーライトＩＲＣ−５０（Ｈ＋型）のカラム
（２，３φＸ２４ｃｍ）、次いでセファデックスＬＨ−
２００カラム（３，３φｘ６６ｃｒｆＬ）を使用し、展
開溶剤としてメタノールを使用するクロマトグラフィー
によって精製するとＮ−アダマンタンカルボニル−Ｌ−
７”ロリルーＬ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−ロイシナール セミカルバゾン３５９■が得られ
る。
（２，３φＸ２４ｃｍ）、次いでセファデックスＬＨ−
２００カラム（３，３φｘ６６ｃｒｆＬ）を使用し、展
開溶剤としてメタノールを使用するクロマトグラフィー
によって精製するとＮ−アダマンタンカルボニル−Ｌ−
７”ロリルーＬ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル
−Ｌ−ロイシナール セミカルバゾン３５９■が得られ
る。
融点１６５〜１６９℃、〔α〕萱−５６．００（Ｃ＝１
．１２、酢酸）。
．１２、酢酸）。
Ｒ４１＝ ｏ、 ５７ 。元素分析値 Ｃ３８Ｈ５３ｏ
５Ｎ９・Ｈ２０計算値 Ｃ，６２，１９；Ｈ，７，５５
；Ｎ、 １７．１８゜ 実測値 Ｃ，６１，８７；Ｈ，７，６４；Ｎ、 １７
．１４゜ ｂ、上記ａによって得られた化合物を実施例１−す法と
同様な方法で脱セミカルバゾン反応に付するとＮ−アダ
マンタンカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール８５■が得ら
れる。
５Ｎ９・Ｈ２０計算値 Ｃ，６２，１９；Ｈ，７，５５
；Ｎ、 １７．１８゜ 実測値 Ｃ，６１，８７；Ｈ，７，６４；Ｎ、 １７
．１４゜ ｂ、上記ａによって得られた化合物を実施例１−す法と
同様な方法で脱セミカルバゾン反応に付するとＮ−アダ
マンタンカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール８５■が得ら
れる。
融点１３７〜１４２℃、〔α〕贅−２７．００（Ｃ＝１
．０７、エタノール）。
．０７、エタノール）。
Ｒｆ１＝ ｏ、 ６５ 。元素分析値 Ｃ３７Ｈ５００
５Ｎａ ・３ ／ ２ Ｈ２０計算値 Ｃ，６４，７９
；Ｈ，７，７９；Ｎ、１２．２６゜ 実測値 Ｃ，６４，１２；Ｈ，７，７６；Ｎ、１２．２
３゜ 実施例 ５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ７’ロリルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −７’ロリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド２．１
９ｆ？をジメチルホルムアミド３０ＴＬｌに溶かし、３
．４規定乾燥塩化水素／ジオキサン５．８８ｍ１を加え
一５０℃に冷却する。
５Ｎａ ・３ ／ ２ Ｈ２０計算値 Ｃ，６４，７９
；Ｈ，７，７９；Ｎ、１２．２６゜ 実測値 Ｃ，６４，１２；Ｈ，７，７６；Ｎ、１２．２
３゜ 実施例 ５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ７’ロリルーＬ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナール Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −７’ロリル−Ｌ
−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド２．１
９ｆ？をジメチルホルムアミド３０ＴＬｌに溶かし、３
．４規定乾燥塩化水素／ジオキサン５．８８ｍ１を加え
一５０℃に冷却する。
これに１ｓｏ−アミルナイトライ）０．６４ｍ１を加え
た後混合物の温度を一２０℃にする。
た後混合物の温度を一２０℃にする。
ヒドラジドが消失したことを確認した後混合物の温度を
一５０℃に下げトリエチルアミン２．８ ＴＬｌを加え
て中和し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −フロ
リルーＬ−フェニルアラニ／Ｌ／ −Ｌ−ヒスチジン
アジド溶液を調整する。
一５０℃に下げトリエチルアミン２．８ ＴＬｌを加え
て中和し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −フロ
リルーＬ−フェニルアラニ／Ｌ／ −Ｌ−ヒスチジン
アジド溶液を調整する。
別に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ロインナー
ル セミカルバゾン１．２１をメタノール５０ｍ１と酢
酸０．６ｗｔ１との混合液に溶かし、５％パラジウム−
炭素０．３？を使用して室温で３時間接触還元する。
ル セミカルバゾン１．２１をメタノール５０ｍ１と酢
酸０．６ｗｔ１との混合液に溶かし、５％パラジウム−
炭素０．３？を使用して室温で３時間接触還元する。
触媒をＰ去し、沢液を減圧で濃縮する。
残留物をジメチルホルムアミド３０ｒＩｌｌに溶かし、
トリエチルアミン０．７ ｍｌを加えＬ−ロイシナール
セミカルバゾン溶液を調整する。
トリエチルアミン０．７ ｍｌを加えＬ−ロイシナール
セミカルバゾン溶液を調整する。
先のアジド冷溶液に上記セミカルバゾン溶液を消却し、
４℃で一夜攪拌した後溶液より溶剤を減圧で留去する。
４℃で一夜攪拌した後溶液より溶剤を減圧で留去する。
残渣をクロロホルム−メタノール（７：１）混合液４ｍ
ｌに溶かし、シリカゲル５５１を使用したカラム（３，
７φＸ１６ｍ）に吸着させ、同溶剤で溶出する。
ｌに溶かし、シリカゲル５５１を使用したカラム（３，
７φＸ１６ｍ）に吸着させ、同溶剤で溶出する。
パウリ試薬および２・４−ジニトロフェニルヒドラジン
で呈色する分画を集め、減圧で溶剤を留去し残渣にエー
テルを加えるとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス−ｙ−シ／Ｌ
／Ｌ−ロイシナール−セミカルバゾン２．３５Ｐが白色
粉末状に得られる。
で呈色する分画を集め、減圧で溶剤を留去し残渣にエー
テルを加えるとＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス−ｙ−シ／Ｌ
／Ｌ−ロイシナール−セミカルバゾン２．３５Ｐが白色
粉末状に得られる。
融点１０１〜１０３℃。〔α〕甘せ２５．５°（Ｃ＝１
．１６、酢酸）。
．１６、酢酸）。
Ｒｆ１＝０．６４゜
この化合物のセミカルバゾンの脱離は次のようにして行
なう。
なう。
ｎ−ブタノール４００ＴＬｌ、酢酸１００ＴＬｌ、四塩
化炭素１００ｒＩＬｌおよび水５００ＴＬｌをよく振り
混ぜた後静置し、上下２相に分離したものを、５％酢酸
で洗ったセファデツクスＧ−２５（商品名）のカラム（
２，９φＸ８５Ｃ１１１）の上におき、静かに展開する
。
化炭素１００ｒＩＬｌおよび水５００ＴＬｌをよく振り
混ぜた後静置し、上下２相に分離したものを、５％酢酸
で洗ったセファデツクスＧ−２５（商品名）のカラム（
２，９φＸ８５Ｃ１１１）の上におき、静かに展開する
。
下層部分がカラムより流出し、更に上層が流出し始めた
ところで展開を止める。
ところで展開を止める。
前工程で得られたセミカルバゾン２４０ｒＩＴ９をｎ−
ブタノール−酢酸−四塩化炭素−水（４：１：１：５）
の上層５７７１１に溶かし、前記前処理済のセファデッ
クスカラムに吸着させ、同一溶剤で展開する。
ブタノール−酢酸−四塩化炭素−水（４：１：１：５）
の上層５７７１１に溶かし、前記前処理済のセファデッ
クスカラムに吸着させ、同一溶剤で展開する。
溶離液を薄層クロマトグラフィーにかげて目的化合物の
存在を確認し、その分画を集めて減圧で溶剤を留去し、
残渣にエーテルを加えると目的化合物１３５■が白色粉
末状に得られる。
存在を確認し、その分画を集めて減圧で溶剤を留去し、
残渣にエーテルを加えると目的化合物１３５■が白色粉
末状に得られる。
融点１２２〜１２５℃、〔α〕甘せ５６．１°（Ｃ−１
，２３、エタノール）。
，２３、エタノール）。
Ｒｆ、−０，７２。元素分析値 Ｃ３４Ｈ４２０６Ｈ６
・Ｈ２０計算値 Ｃ，６２，９４；Ｈ１６，８４；Ｎ、
１２．９６゜実測値 Ｃ，６３，２２；Ｈ，６，８６
；Ｎ、１３．１３゜実施例 ６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌフェニルアラニナ
ール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシナール セミカルバゾンを使用すル代りＫＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール
セミカルバゾンの同モルを使用する以外は実施例５と同
様に反応を行ない反応後の処理をするとＮ−ペンジルオ
キシカルボニ＃ −Ｉ、 −７’ロリルーＬ−フェニル
アラニル−Ｌヒスチジル−Ｌ−フェニルアラニナールカ
得うレる。
・Ｈ２０計算値 Ｃ，６２，９４；Ｈ１６，８４；Ｎ、
１２．９６゜実測値 Ｃ，６３，２２；Ｈ，６，８６
；Ｎ、１３．１３゜実施例 ６ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌフェニルアラニナ
ール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシナール セミカルバゾンを使用すル代りＫＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニナール
セミカルバゾンの同モルを使用する以外は実施例５と同
様に反応を行ない反応後の処理をするとＮ−ペンジルオ
キシカルボニ＃ −Ｉ、 −７’ロリルーＬ−フェニル
アラニル−Ｌヒスチジル−Ｌ−フェニルアラニナールカ
得うレる。
融点１０４〜１０６℃、〔α〕背−５６．００（Ｃ＝０
．９０、エタノール）。
．９０、エタノール）。
Ｒ４、＝ ０．７５ 。元素分析値 Ｃ３７Ｈ４ｏ ０
６ Ｈ６・１ ／ ２ Ｈ２０計算値 Ｃ，６５，９５
；Ｈ，６，１４；Ｎ、１２．４７゜実測値 Ｃ１６５，
７７；Ｈ，６，２４；Ｎ、１２．７８゜実施例 ７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −フロリルーＬ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトファ
ナール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシナール セミ力ルバゾンヲ使用スる代りにＮ−ベ
ンジルオキ７カルボニルーＬ −トリプトファナール
セミカルバゾンの同モルを使用する以外は実施例５と同
様に反応を行ない反応後の処理をするとＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ −７”ロリルーＬ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−）リプトファナールが得ら
れる。
６ Ｈ６・１ ／ ２ Ｈ２０計算値 Ｃ，６５，９５
；Ｈ，６，１４；Ｎ、１２．４７゜実測値 Ｃ１６５，
７７；Ｈ，６，２４；Ｎ、１２．７８゜実施例 ７ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ −フロリルーＬ−
フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−トリプトファ
ナール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
ロイシナール セミ力ルバゾンヲ使用スる代りにＮ−ベ
ンジルオキ７カルボニルーＬ −トリプトファナール
セミカルバゾンの同モルを使用する以外は実施例５と同
様に反応を行ない反応後の処理をするとＮ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ −７”ロリルーＬ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−）リプトファナールが得ら
れる。
融点１１８〜１２１℃、〔α）２Ｄ２−４８．７°（Ｃ
＝１．３０．エタノール）。
＝１．３０．エタノール）。
Ｒｆｔ＝ ０．５６ 。元素分析値 Ｃ３ＱＨ４１ｏ６
Ｎ９・Ｈ２０計算［直 Ｃ，６４，９０；Ｈ１６，００
；Ｎ、 １３．５８゜実測値 Ｃ１６４，９８；Ｈ，６
，２３；Ｎ、 １３．０５゜実施例 ８ Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−ロイシナール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
７’ロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ −ヒスチジン
ヒドラジドを使用する代りにＮα−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジドの同モルを使用す
る以外は実施例５と同様に反応を行ない反応後の処理を
するとＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−７’ロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−ロイシナールが得られる。
Ｎ９・Ｈ２０計算［直 Ｃ，６４，９０；Ｈ１６，００
；Ｎ、 １３．５８゜実測値 Ｃ１６４，９８；Ｈ，６
，２３；Ｎ、 １３．０５゜実施例 ８ Ｎα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ
−プロリル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−ロイシナール 実施例５においてＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
７’ロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ −ヒスチジン
ヒドラジドを使用する代りにＮα−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジドの同モルを使用す
る以外は実施例５と同様に反応を行ない反応後の処理を
するとＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｌ−７’ロリルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒス
チジル−Ｌ−ロイシナールが得られる。
融点１３１〜１３５℃、〔α〕甘せ４７．１°（Ｃ＝０
．９４、エタノール）。
．９４、エタノール）。
Ｒｆ２＝ ０．４５゜元素分析値 Ｃ４ｏＨ４，０７Ｎ
９・ＣＨ３ＣＯ２Ｈ計算値 Ｃ，６０，９３；Ｈ，６，
４５；Ｎ、 １５．２３゜実測値 Ｃ１６０，９７；Ｈ
，６，７３；Ｎ、 １４．９３゜実施例 ９ Ｎα−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ７’０１
ＪルーＬ〜フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシナール Ｎｃｔ−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド
３３４ｍ９をジメチルホルムアミド１０ｍ１および３．
４規定乾燥塩化水素／ジオキサン１．８２ｍ１の混合溶
液に溶かし、−５０℃に冷却する。
９・ＣＨ３ＣＯ２Ｈ計算値 Ｃ，６０，９３；Ｈ，６，
４５；Ｎ、 １５．２３゜実測値 Ｃ１６０，９７；Ｈ
，６，７３；Ｎ、 １４．９３゜実施例 ９ Ｎα−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ７’０１
ＪルーＬ〜フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシナール Ｎｃｔ−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジンヒドラジド
３３４ｍ９をジメチルホルムアミド１０ｍ１および３．
４規定乾燥塩化水素／ジオキサン１．８２ｍ１の混合溶
液に溶かし、−５０℃に冷却する。
これに１ｓｏ−アミルナイトライ）０．２ｍｌを加えた
後混合物の温度を一２０℃にする。
後混合物の温度を一２０℃にする。
ヒドラジドが消失したことを確認した後混合物の温度を
一５０℃に下げトリエチルアミン０．８７ｍ１を加えて
中和し、Ｎα−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジン ア
ジド溶液を調整する。
一５０℃に下げトリエチルアミン０．８７ｍ１を加えて
中和し、Ｎα−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジン ア
ジド溶液を調整する。
別に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−７’ロリル
ーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシ
ナール セミカルバゾン０．８ｆをメタノール２０ｍ１
と酢酸２１ｒｌｌとの混合液に溶かし、５％パラジウム
−炭素０．１ｚを使用して室温で４時間接触還元する。
ーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシ
ナール セミカルバゾン０．８ｆをメタノール２０ｍ１
と酢酸２１ｒｌｌとの混合液に溶かし、５％パラジウム
−炭素０．１ｚを使用して室温で４時間接触還元する。
触媒を沢去し、を液を減圧で濃縮する。
残留物をジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし、トリエ
チルアミン０．０８ ｒｒｔｌを加えてＬ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾンの溶液を調整する。
チルアミン０．０８ ｒｒｔｌを加えてＬ−プロリル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシナ
ール セミカルバゾンの溶液を調整する。
先のアジド冷溶液に上記セミカルバゾン溶液を消却し、
４℃で一夜攪拌した後溶液より減圧で溶剤を留去し真空
で乾固する。
４℃で一夜攪拌した後溶液より減圧で溶剤を留去し真空
で乾固する。
残渣に酢酸エチルを加えて可溶性の不純物を除くと、Ｎ
（ｉ−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７”ロ
リルーＬ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
ロイシナールセミカルバゾンが得られる。
（ｉ−フェニルアセチル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−７”ロ
リルーＬ −フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−
ロイシナールセミカルバゾンが得られる。
このセミカルバゾンを実施例５に示した方法で脱セミカ
ルバゾン反応に付すると目的化合物７０■が得られる。
ルバゾン反応に付すると目的化合物７０■が得られる。
融点１１２〜１１９℃、〔０９課４３．７°（Ｃ＝０．
９０、エタノール）、 Ｒｆ２＝０．４６゜ 元素分析値 Ｃ４ｏＨ４，０６Ｎ、・ＣＨ３ＣＯ２Ｈ・
２Ｈ２０計算値 Ｃ，５９，４９；Ｈ，６，７８；Ｎ、
１４．８７゜実測値 Ｃ１５９，８１；Ｈ，７，１７；
Ｎ、１４．７５゜試験例 １ 抗レニン試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 試験管（１，７φＸ１３ｃｍ）に基質液（後記１）２０
ｍｌ、阻害剤液（後記２）０．２ｍｌ、緩衝液（後記３
）１．６ｍｊおよび酵素液（後記４）０．２ｍｌを加え
、４０℃で９０分間振と５する。
９０、エタノール）、 Ｒｆ２＝０．４６゜ 元素分析値 Ｃ４ｏＨ４，０６Ｎ、・ＣＨ３ＣＯ２Ｈ・
２Ｈ２０計算値 Ｃ，５９，４９；Ｈ，６，７８；Ｎ、
１４．８７゜実測値 Ｃ１５９，８１；Ｈ，７，１７；
Ｎ、１４．７５゜試験例 １ 抗レニン試験（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 試験管（１，７φＸ１３ｃｍ）に基質液（後記１）２０
ｍｌ、阻害剤液（後記２）０．２ｍｌ、緩衝液（後記３
）１．６ｍｊおよび酵素液（後記４）０．２ｍｌを加え
、４０℃で９０分間振と５する。
反応混合物を凍結乾燥し、残渣を０．２規定クエン酸緩
衝液（ｐＨ２，２）に溶かし、スルホン酸型イオン交換
樹脂クロモビーズ（商品名、テクニコン社）を充填した
カラム（０，６φＸ２０（ニア７１）に吸着させ、０．
２規定クエン酸緩衝液（ｐＨ３，８）で展開しく外温７
０℃、溶出速度５５ ｍｌ／ ｈｒ 、）、Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−ｆロジルーＬ−セリンを分離定量
する。
衝液（ｐＨ２，２）に溶かし、スルホン酸型イオン交換
樹脂クロモビーズ（商品名、テクニコン社）を充填した
カラム（０，６φＸ２０（ニア７１）に吸着させ、０．
２規定クエン酸緩衝液（ｐＨ３，８）で展開しく外温７
０℃、溶出速度５５ ｍｌ／ ｈｒ 、）、Ｌ−ロイシ
ル−Ｌ−バリル−Ｌ−ｆロジルーＬ−セリンを分離定量
する。
阻害剤液の代りにエタノールｏ、２ｍｌを使用する以外
は全く同様の操作を行なって得られた値を０％、また酵
素液の代りに水０．２ｍｌを使用する以外は全く同様の
操作を行なって得られた値を１００％として各阻害剤の
阻害度（％）を示したのが第１表である。
は全く同様の操作を行なって得られた値を０％、また酵
素液の代りに水０．２ｍｌを使用する以外は全く同様の
操作を行なって得られた値を１００％として各阻害剤の
阻害度（％）を示したのが第１表である。
■、基質液：Ｌ−ヒスチジルーＬ−グロリルーＬ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロジ／１／ −Ｌ−セリン
３０ｒｎ＆を０．０１規定塩酸５ｎｌに溶かし、緩衝液
で５０ＴＬｌに稀釈した後不溶物をｐ去し、ｒ液を基質
液とする。
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−バリル−Ｌ−チロジ／１／ −Ｌ−セリン
３０ｒｎ＆を０．０１規定塩酸５ｎｌに溶かし、緩衝液
で５０ＴＬｌに稀釈した後不溶物をｐ去し、ｒ液を基質
液とする。
２、阻害剤液二本発明の化合物６即をエタノール０．５
ｍｌに溶解させ阻害剤液とする。
ｍｌに溶解させ阻害剤液とする。
３、緩衝液：０．１Ｍ炭酸水素アンモニウム溶液に炭酸
ガスを吸収させてｐＨ７，５に調整したものを緩衝液と
する。
ガスを吸収させてｐＨ７，５に調整したものを緩衝液と
する。
４、 酵素液：レニンにュトリショナル・バイオケミ
カルズ・コーポレーション製）２■を水１縦に溶かした
溶液を酵素液とする。
カルズ・コーポレーション製）２■を水１縦に溶かした
溶液を酵素液とする。
試験例 ２
血圧降下試験
生後１０〜１５週、体重２５０〜３００ｒのウィスター
系雄ラットをベンドパルビクールの腹腔的投与により麻
酔し、頚動脈を介して血圧計に接ｉする。
系雄ラットをベンドパルビクールの腹腔的投与により麻
酔し、頚動脈を介して血圧計に接ｉする。
他方頚静脈に通したカニユーレよりレニン生理食塩水溶
液を０．５単位注入する。
液を０．５単位注入する。
２分後に約２０％の血圧上昇が見られる。
この時点でレニン阻害剤液（後記） ０．５ ｍ９／ｋ
ｇ体重の割合で前記カニユーレより注入し、以後時間を
追って１分毎に血圧の降下塵を記録する。
ｇ体重の割合で前記カニユーレより注入し、以後時間を
追って１分毎に血圧の降下塵を記録する。
対照として阻害剤を含まない溶解液のみを投与し、同様
に記録する。
に記録する。
阻害剤としてＮ−ベンジルオキシカルボニル〜Ｌ−フロ
リルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシナールを使用した例を第１図として示す。
リルーＬ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−ロ
イシナールを使用した例を第１図として示す。
縦軸には前値を１００％としたときの血圧上昇率（％）
（５匹の平均値）をとり、横軸にはレニン投与後の時間
（分）をとる。
（５匹の平均値）をとり、横軸にはレニン投与後の時間
（分）をとる。
実線はレニン投与後２分を経てから阻害剤液を投与した
場合であり、破線は阻害剤液の代りに生理食塩水を投与
した場合である。
場合であり、破線は阻害剤液の代りに生理食塩水を投与
した場合である。
図から明らかな如く阻害剤を使用した場合には一旦上昇
した血圧は対照に比して速かに平常に降下する。
した血圧は対照に比して速かに平常に降下する。
レニン阻害剤液二本発明の化合物１．０■をジメチルス
ルホキサイド０．４ ｍｌに溶解し、更に０，０２規定
酢酸／生理食塩水Ｌ６ｍｌを加えて阻害剤液とする。
ルホキサイド０．４ ｍｌに溶解し、更に０，０２規定
酢酸／生理食塩水Ｌ６ｍｌを加えて阻害剤液とする。
１図面の簡単な説明
第１図はレニンの投与によるラットの血圧上昇と合成阻
害剤投与による血圧下降効果を示したものである。
害剤投与による血圧下降効果を示したものである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １式 （式中、Ｒ１はメチル基、エチル基、ベンジル基、アダ
マンチル基またはベンジルオキシ基を示し、ＸはＬ−フ
ェニルアラニル基、Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニ
ル基またはＬ−ヒスチジル−Ｌ−７０リルーＬ−フェニ
ルアラニル基ヲ示シ、Ｌ−ＨｉｓはＬ−ヒスチジル基を
示し、Ｒ２はｉｓｏ −プロピル基、フェニル基または
３−インドリル基を示す。 ＣはＬ配位を示す。）を有するペプチド＊ 誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51067001A JPS5839149B2 (ja) | 1976-06-08 | 1976-06-08 | ペプチド誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51067001A JPS5839149B2 (ja) | 1976-06-08 | 1976-06-08 | ペプチド誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS52151166A JPS52151166A (en) | 1977-12-15 |
| JPS5839149B2 true JPS5839149B2 (ja) | 1983-08-27 |
Family
ID=13332257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51067001A Expired JPS5839149B2 (ja) | 1976-06-08 | 1976-06-08 | ペプチド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5839149B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181110A2 (en) * | 1984-10-22 | 1986-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| WO2020153655A1 (ko) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | 동우 화인켐 주식회사 | 필름 터치 센서 및 이의 제조방법 |
| KR20220061094A (ko) | 2019-09-06 | 2022-05-12 | 다이요 잉키 세이조 가부시키가이샤 | 경화성 수지 조성물, 그의 드라이 필름 및 경화물, 및 그 경화물을 포함하는 전자 부품 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| EP0572547A1 (en) * | 1991-02-22 | 1993-12-08 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | SUBSTITUTED $g(a)-AMINOALDEHYDES AND DERIVATIVES |
-
1976
- 1976-06-08 JP JP51067001A patent/JPS5839149B2/ja not_active Expired
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0181110A2 (en) * | 1984-10-22 | 1986-05-14 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| EP0181110A3 (en) * | 1984-10-22 | 1988-05-11 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Histidine derivatives as renin inhibitors |
| WO2020153655A1 (ko) * | 2019-01-22 | 2020-07-30 | 동우 화인켐 주식회사 | 필름 터치 센서 및 이의 제조방법 |
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