JPS62129246A - ２，４−ペンタジエン酸誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １０発明の費用 交」Ｌ」＝１ 本発明は、新規な２，４−ペンウジェン酸誘う９休おＪ
：びこれを含有する血小板凝集１ｆｌｌ　ａ＋’ｌ剤に
関するものである。本発明によって提供される２、４−
ペンタジェン酸誘導体は新規化合物であって、強力な血
小板凝集抑制作用を右する。従って血小板凝集←二起囚
する疾患叩ら血栓症等の予防に有効である。また血小板
の凝集ｈ（ガンの転移にも関ちしていることが知られて
４３す、本発明の化合物はガン転移の予防効果も有する
。

友」Ｌ」Ｌ韮 抗血小板凝集作用を有する物質は種々知られている。し
かしながら従来の化合物は、たとえば、プロスタグラン
ディンｌ　　ＣＰＧＩ２）のように分子内に不安定なビ
ニルエーテル基を＠するため、生体内生＠１ｇ１が知か
く、この点を改良するものとしてＰＧＩ２の６，９−酸
素原子を炭素原子でて模したノノルバサイクリン類ら知
られている。しかし４工がらいまだ真に有効な治療薬が
なく、より改善された薬剤の出現が望まれている。また
心筋梗塞や脳血栓といった血栓症は、近年成人病の中で
大きな割合を占めるに至っており、しれを有効に予防す
る抗血栓症剤の出現が強く望まれている。

■１発明の目的 木発明者等は、２．４−ペンタジェン酸誘導体を種々合
成し、それらの薬理活性を鋭意研究した結末、特定の２
．４−ペンタジェン酸誘導体が優れた血小板凝集抑制作
用を有することを見い出し本発明を完成さＶるに至った
。

したがって本発明は新規な２，４−ペンタジェン酸誘導
体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤を提供するこ
とを目的どする。本発明に係る２、４−ペンタジェン酸
誘導体は強力な血小板凝集抑制剤川を右し、血小板凝集
に起因する疾患叩ら血栓症史ガン転移等の予防剤として
有用ｒある。

かｌ）＼る目的を達成する本発明を上下２の構成をｈす
る。

１）　一般式（Ｉ） ０’Ｈ （式中ｒｔｔま式 （式中［＜　および１マ２は同一または異なって水素原
子または低級アル４ル基を示す）を右づるを右りるＬｔ
　Ｊ：たはｊ＋Ｃ Ｃ（ＣＩ−１３＞２ を右Ｊ゛る基を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。〕 で表わされる２、４−ペンタジェン酸誘導体またはその
エステルもしくは薬理学的に許容しうる塩。

２）　上記式（１）を有する２、４−ペンタジェン酸誘
導体またはそのエステルもしくは薬理学的に許容しうる
塩から４Ｔる血小板凝集抑制剤。

■　発明の詳細な説明 本発明によれば前記式（Ｉ）で表わされる新規な２，４
−ペンタジェン酸誘導体、そのエステルもしくは薬理学
的に許容しつる塩が提供される。

前記式（Ｉ）の置換基の定義中低級アルキル基とは炭素
数１ないし４の直鎖状または分校鎖状のアルキル基を意
味し、メチルまたはエチル基が好ましい。

前記式（Ｉ）を有する２、４−ペンタジェン酸誘導体の
エステルとしては、該カルボン酸の低級アル１−ルエス
デル、例えばメチル、エチルもしくはｎ−ブチルニスデ
ル、低級アルコキシメブルエスデル、例えばメトキシメ
チルもしくはエトキシニブルエステル、低級脂肪族アシ
ルオキシメチルエステル例えばアセトキシメチルもしく
はプロピオニルオキシメヂルエスデルまたはベンジルエ
ステル等があげられる。薬理学的に許容しうる塩として
は該カルボン酸のアルカリ金属塩例えばナトリウム、カ
リウムもしくはリチウム塩またはアンモニウム塩例えば
アンモニウム、シクロヘキシルアンモニウムもしくはシ
イツブ１コビルアンモニウム塩等があげられる。

これらのエステルまたは塩は２，４−ペンタジェン酸誘
導体（Ｉ）を常法に従ってエステル化するかまたは相当
する塩基（例えば苛性アルカリ等）と反応させることに
よって容易に得ることができる。

２．４−ペンタジェン酸誘導体（Ｉ）は、式中のｎの数
に従って次のようにして製造される。

前記一般式（Ｉ＞にａ３いてｎがＯである２、４−ペン
タジェンＭ誘導体、即ち一般式 （式中Ｒは萌）ホしたしのと同一意義を有する〕で表わ
される２、４−ペンタジェン酸誘導体は、式＜■＞ （式中ＴＩＩＰはデ１−ラヒド１］ピラニル基を示し、
１（３はし一ブヂルジメチルシリルＬ（を示す〕で表わ
されるアルデヒド話導体をトリエヂルー４−ホスホツク
０トネートと縮合させて式（ＩＩＩ）〔式中ＴＩＩＰお
よびＲ３は前述したものと同−意義を有する〕 で表わされる２、４−ペンタジェンＭ誘導体を（９、こ
の生成物中の赫Ｒ３を脱離したのち酸化して式（ｒＶ） 〔式中ＴＩＩＰは前）ホした乙のと同一意義を右する〕
で表わされる２、４−ペンタジェン酸アルデヒド誘導体
を得、この生成物を式（Ｖ） 〔式中Ｒは前述したものと同−意義を有する〕ｒ表わさ
れるホスホネートと反応させて式（ＶＩ） 〔式中ＴＩＩＰおよびＲは前述したものと同一意義を有
する〕 で表わされる２、４−ペンタジェンケトン誘導体を得、
この生成物を水素化ホウ素ナトリウムまたはけレフ１〜
ライト等で還元し、次いで保護基（ＴＩＩＰ）を脱離す
ることによって製造することができる。

前記一般式（Ｉ）においてｎが１ないし３の整数である
２、４−ペンタジェン酸誘導体、即ち、一般式 〔式中Ｒは前述したものと同一意義を有し、ｎ′は１な
いし３の整数を示す〕 で表わされる２、４−ペンタジェン酸誘導体は前記式（
ｎ）で表わされるアルｊ？ヒト誘ど）体をメチルトリフ
ェニルホスホニウムブロマイドと反応させて式（Ｖｌ　
） 〔式中ＴＩＩＰおよびＲ３は前述したものと同一意義を
有する〕 で表わされるビニル誘導体を得、この生成物をジシアミ
ルボランによりヒドロホウ素化し、酸化して式（■） 〔式中ＴＩＩＰおよびＲ３は前述したものと同一意義を
有する〕 で表わされるアルコール誘導体を青、この生成物を酸化
して前記化合物（Ｉ）よりメヂレン塞が１個多い式（Ｉ
Ｘ） 〔式中ＴＩＩＰおＪ：びＲ３は前述したものと同一意義
を有する〕 で表わされるアルデヒド誘導体を得、これにさらにメチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイドを反応させる操
作を（ｎ’　　−２）回繰り返して式〔式中ＴＩＩＰ　
、　Ｒ３およびｎ′は前述しｌ〔ものと同一意義を有す
る〕 で表わされるアルコール誘導体を冑、この生成物をアセ
デル化し、次いで保ａｐｒ＜３を脱離したのち酸化して
式（ＸＩ　） 〔式中ＴＩＩＰおよびｎ′は前述したものと同一意義を
有する〕 で表わされるアルデヒド誘導体を得、この生成物を前記
式（Ｖ）で表わされるホスホネートと反応さｔ！τ式（
ＸＩ） 〔式中ＴＩＩＰ　、　Ｒおよびｎ′は前述したものと同
一意義を有する〕 ぐ表わされるケトン誘導体を得、この生成物を水素化ホ
ウ素す１−リウムまたはセレクトライト等で）７元し、
生成物中の水Ｍｕをテトラヒドロピラニル基で保護し、
メタノール、炭酸カリウムでアセチル基を脱離し、酸化
して式（ＸＩＩＩ）〔式中ＴＩＩＰ　、　Ｒおよびｎ′
は前述したものと同一意義を有する〕 で表わされるアルデヒド誘導体を得、この生成物をトリ
エチル−４−ホスホツク［１トネートと反応させて式（
Ｘ　ＩＶ　） ○ＩＨＰ （式中ＴＩＩＰ　、　Ｒおよびｎ′は前述したものと同
一意義を有する） で表わされる２、４−ペンタジェン酸誘導体を得、この
生成物から保護１（ＴＨＰ）をｌ１５２離することによ
って製造される。

本発明の前記式（Ｉ＞で示される２、４−ペンタジェン
酸誘導体は血小板凝集抑制剤の有効成分若しくは有効、
成分の１つとして使用可能である。血小板凝集に起因す
る疾患であれば有効に作用するが、特に四肢動脈開基症
治療薬、脳血栓症治療薬またガン転移予防剤どして使用
される。投与量は投与剤型により異なるが一般に成人１
日ｍ５μＵ〜５００μグであり、必要により１〜３回に
分けて投与するのがよい。投与方法は投与に適した任意
の形態をとることができ、特に経口投与が望ましいが静
注も可能である。

本発明の化合物は単独または通なの方法で製剤担体ある
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤に製剤化される。担体あるいは賦形剤の例として炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ糖、乳
糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム等があげられる
。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に脂肪乳剤、シ
ロップのような液剤あるいは注射剤とすることもできる
。

本発明の化合物をサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に代表的な実施例−３よび試験例を示して本発明をさ
らに具体的に説明づるが、本発明はこれらに何ら限定さ
れるものではない。

実施例　１ （ＩＦ） （Ｉ［［） 水素化ナトリウム（油性６０％、１２０＃Ｉ９．３ｍｍ
ｏｎ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、２．５ｄのＴＩＩＦ　
　（テトラヒドロフラン）に懸濁した。トリエチル−４
−ホスホノクロトネート（７５０１１！９．３ｍｍｏｊ
ｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。そこへ９−３−
ホルミル−６−エキソ−ｔ−ブチルシリルオキシメチル
−７−エンドーテトラヒドロピラニルオキシビシクロ（
３，３，０）−オクト−２−エン（ＩＩ　）　（６２０
ｍｇ、１．５６ｍ　　ｍｏｎ　）の■肝溶液（２゜５ａ
ｄ）を加え室温で１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ＴＩＩＦを減圧で留去し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
した。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：エーテル＝９：１）により精製し、ｆＪ−３−（４
−エトキシカルボニル−トランス、トランス−１，３−
ブタジェニル）−６−エキソ−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−７−エンド−テトラヒドロビラニルオ
キシビシクロ（３，３，０）オクト−２−エン（Ｉｌｌ
）（３９０■、５０％）を冑た。

ＩＲ（ＣＩｌＣｊ）　　）　ｃｍ−’：２９５０．２８
７！ｌ、　１７０２．１６１８ＰＨＩＩ　　（ＣＤ（１
！　３　　）　　δ：　　０．０８（Ｓ、　　６１１）
　、　０．９２（ｓ　。

９（１）、　１．２７（ｔ　、　　３１＋、　　Ｊ＝７
　ＨＺ　）、　４．１８（Ｑ、　　２＋１．　　Ｊ＝７
１１２）、　４．６０（ｂｓ、　　１１１）　　、５．
８０（ｄ　、　　１１１．　　Ｊ＝１６１１２）　　、
５．８６（ｂｓ、　　１１１）　　、　６．０８（ｄｄ
。

ｉｌｌ、　　Ｊ＝ＩＧ、　１１１＋２）、　６．７１　
　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６１１２）　　、　７．２８（ｄｄ。

１１１、　　Ｊ＝１６．１１１１ｚ） （Ｉ［［） （ＸＶ） 該２．４一ペンタジエン酸誘導体（ＩＩ［）（３００■
、０．６ｍ　ｍｏｎ）をＴＩＩＦ（２ｍ）に溶解した。

テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１１４Ｔ
ＩＩＦ溶液、２ｄ、　２１１１　ｍｏｌ！　）を加え、
室温で３時間攪拌した。飽和食塩水を加え、ＴＩＩＦを
減圧で留去した。残留水層をエーテルで抽出し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した１ｒ！、溶媒を留去した。残留物を
シリ・′″′″″″−一 ノ」ゲルカラムクロマドグラフイー（ヘキサン：エーテ
ル＝１＝１）により精製し、ｊ　−３−（４−１１−１
−ジカルボニル−トランス、トランス−１，３−ブタン
１ニル）−６−ニキソーヒドロキシメブルー７−エンド
ーデ１−ラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０
）　：４−りｌ−−２−ｘン（ＸＶ）　（１８６η、８
５％）を得た。

ｔＲ（ＣＩＣＮ　３　）　ｃｍ−’　：　３Ｇ２５．３
５２０．２９５０．２Ｂ７５゜１７０２、　　ｌＧ１８ ＰＨロ　（ｃｏｃｆＪ　　　）　　δ　：　　　１．２
７（ｔ　　、　　３＋ｌ、　　Ｊ＝７１１２）、４．１
７（ｑ、　　２１１．　　Ｊ＝７１１７）、４．６５（
ｂｓ、　　１１１）、　５．８１（ｄ　。

ＩＩＩ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、　５．８７（ｂｓ。

１１１）、　６．１０（ｄｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝１
６゜１１１１２）、　６．７０（ｄ　、　　ＩＩＩ。

Ｊ＝１６１１ｚ）　、　７．２８（ｄｄ、　　ＩＩＩ。

Ｊ＝１６．１１１１ｚ） ＜ＸＶ＞ Ｏ （Ｘ　Ｖ［） アルゴン雰囲気下、コリンズ試薬（ＣｒＯ３・２Ｐｙ　
、　　１．２９　ｇ、５１１１１１１０ｊ）及び廿ライ
ト（１，３シ）を塩化メチレン（２０ＩＩＪｉ）に懸濁
した。ｔＪ−３−（４−エトキシカルボニル−トランス
ス−　１．３−ブタジェニル）−６−ニキソーヒドロキ
シメヂルー７ーエンドーテトラヒドロビラニルオキシビ
シクロ（　３．３．０）オクト−２−エン（ＸＶ）（９
３ｍｇ、０．２５ｍ　　ｌｎｏｆＪ）の塩化メチレン溶
液（５ｍ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。硫酸水素
ナトリウム−水和物（２．５６　ｇ）を加え、更に０℃
で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾過助剤として
反応液を濾過し、塩化メヂレンで洗浄した。濾液を合わ
せ溶媒を留去し、３−（４−エトキシカルボニル−　１
，３−ブタジェニル）−６−ニキソーホルミルー７ーエ
ンドーテトラヒドロビラニルオキシビシクロ（　３．３
．０）オクト−２−エン（ｒＶ）を得た。

一方、水素化ナトリウム（油性６０％、２０１１ｔｇ、
０、５ｍ　ｓｏｎ　）をｎ−ヘキサンで洗浄し、５＃ｌ
ｉ！の叶Ｅ　（ジメトキシエタン）に懸濁した。ジメチ
ル（２−オギソヘブチル）ホスホネート（１１１■、０
、５ｍ　ｌＩＯＮ　＞のＤ）４Ｆ溶液（５ｄ）を加え室
温テ２５分間攪拌した。この液に先に得た３−（４−エ
トキシカルボニル−トランス タジェニル）−６−ニキソーホルミルー７ーエンドーテ
トラヒドロビラニルオキシビシクロ（　３．３．０）オ
クト−２−エンのＯＨ［溶液（５ｄ）を加え、室温で１
時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。減
圧下、ＯＮＥを留去後、エーテルで抽出し、エーテル層
を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキザン：エーテル＝１；１）によ
り精製し、３−〈４−エト４ニジカルボニル−トランス
、トランス−　１．３−ブタジェニル）−６−ニキソー
（３−オキソ−トランス−１−オクテニル）−７−ニン
ドーテトラヒドロビラニルオキシビシクｏ　（　３．３
．０）　ｔ’ｙト−　２　−　エン（ＸＶＩ）　　（６
７ＩＩｔｇ、５７％）を得た。

１Ｒ（ＣｔｌＣｊ　３　）　ｃｒｐｒ　　：　２９４０
，　２８８０，　１７０２，　１６６５。

ＰＨＲ　（ＣＤＣｆＪ３）δ：　　０．８８（ｔ　、　
３１１，　Ｊ＝５１１ｚ）、１、２８（ｔ　、　３ｔｌ
，　Ｊ＝７１１ｚ）、４、１８（ｑ，　２１１　　、　
ｊ＝７１１ｚ）、４、５７　　（ｂｓ，　ＩＩＩ）、５
．８３（ｄ　、　ＩＩＩ，　Ｊ＝１６１１７）、５、８
５（ｂｓ，　１１１）、６．１２（ｄｄ。

ｉｌｌ，　Ｊ＝１６．２１１ｚ）、６．７０（　ｄ　、
　１１１，　Ｊ＝１６Ｈｚ）、６、８０（ｍ，　１１１
）、７．　２８（ｄｄ。

１１１、　Ｊ＝１６．　ｔｌｌｌｚ） （　Ｘ　Ｖｌ　） ０１」 （ＸＶＩ） ３−（４−エトキシカルボニル−トランス。

トランス−　１．３−ブタジェニル）−６−ニキソー（
３−オキソ−トランス−１−オクテニル）−７−ニンド
ーテトラヒドロビラニルオキシビシクロ（　３．３．０
）　オフＩ”　−　２　−　エン（ＸＶＩ）　＜６７／
ＩＩｇ、０、１４ｎ＋　　ｍｏｕ　）をメタノール（１
０ｄ）に溶解した。

−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ノトリウム＜２７ｍ’
Ｊ、０．７１１　　ＩｏｆＪ）を加え、−２０℃で２０
分間攪拌後、過剰のアセトンを加えた。室温にもどした
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下、メタ
ノールおよびアセトンを留去した。残留水層をエーテル
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
、３−（４−エトキシカルボニル−トランス、トランス
−１，３−ブタジェニル）−６−ニキソー（３−ヒドロ
キシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニンドーテト
ラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０）オクト
−２−エン（ＸＶＩ）　　（６８ｑ、１００％）を得た
。

１１１（ＣＩＩＣＵ　　）α−’　：　３６２０．３４
００．２９４０．２８７０゜１７０２、１６１９ ＰＨＲ（ＣＤＣρ３）δ：　　０．８８（ｔ　、　３Ｎ
、　Ｊ＝５１１ｚ）、４．６Ｈｂｓ、　１８）、５．５
３（ｍ　。

２１１）、５．７８（ｄ　、　ｉｌｌ、　Ｊ＝１６１１
２）、５．８２（ｂｓ、　１１１）、６．０５（ｄｄ、
　１１１．　Ｊ＝１６．１１１１ｚ）、６．６５（ｄ　
、　ｉｌｌ、　Ｊ＝１６１１ｚ）、７゜２０（ｄｄ、　
ｉｌｌ、　Ｊ＝１６．１１１１ｚ）Ｈ （ＸＶＩ） （Ｘ■） 十 〇Ｈ （ＸＩＸ） ３−（４−エトキシカルボニル−トランス、トランス−
１，３−ブタジェニル）−６−ニキソー（３−ヒドロキ
シ−トランス−１−オクテニル）ニアーニンドーテトラ
ヒドロビラニルオキシビシク１ｍ　（３，３，０）オク
ト−２−エン（ＸＶＩ）　　（６８＃１９．０．１４ｍ
　　ｌｌ１ｏｆＪ）を酢酸：水：■肝　（ｌｔｄ）（３
：１：１容積比）混合液に溶解し、４５〜５０℃で３時
間攪拌した。エーテルで希釈後、飽和重曹水で中和した
。エーテル層は飽和食塩水で洗浄後、無水！ｌｌ！ｉＭ
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーメタノール−４
０：１）により精製し、極性のより高いフラクションと
して３−（４−エトキシカルボニル−トランス、トラン
ス−　１，３−ブタジェニル）−６−ニキソー（３α−
ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニンド
ーヒドロキシビシクロ（　３．３．０）オクト−２−エ
ン（Ｘ■）（３０＃＋９、５７％）及び極性のより低い
フラクションどして３−（４−エトキシカルボニル−ト
ランス。

トランス−　１．３−ブタジェニル）−６−ニキソー（
３β−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）ニアー
ニンドーヒドロキシビシクロ（　３．３．０）　Ｊクト
−２−エン（ＸＩＸ）　　（１６ｍｇ、２８％）を１！
′？だ。

（Ｘ■）のスペク１〜ルデータ Ｉｎ（ＣＩＩＣ．Ｑ　３）　ｃｍ−１：　３Ｇ１０，　
３４００，　２９７０．　２’Ｊ４０。

２８６０、　１７００，　ＩＧ１８ ＰＨＲ（ＣＤＣＪＩ　３）　　δ：　　０．８８（　ｔ
　、　　３１１，　　Ｊ＝５１１ｚ）、１、２８ｆ　ｔ
　、　３１１，　Ｊ＝７１１ｚ）、４、２０（（１　、
　２１１，　Ｊ＝７１１ｚ）、５、５３（ｍ，　２１１
）、５．８３（ｄ。

ｉｌｌ，　Ｊ＝ＬＧｌｌＺ）、５．８７（ｂｓ。

Ｉｌｌ）、６．１０（ｄｄ，　１１１．Ｊ＝ＩＧ．１１
１１２）、　６．７３（ｄ　、　　ｉｌｌ，　’Ｊ＝１
（１＋１７＞、７．　３０（ｄｄ，　ｉｌｌ。

、Ｉ＝１６．　１１１１２） （　Ｘ　ＩＸ　）のスペクトルデーク ｒＲ（ＣＩＩＣρ３　）　ｃｍ−’　：　３Ｇ１０，　
３４００，　２０７０，　２９４０。

２８ＧＯ，　１７００，　ＩＧ１８ ＰＨＲ　（ＣＤＣｊ　３　）δ：　０．８８（ｔ　、　
３１１，　Ｊ＝５１１ｚ）、１．２８（ｔ　、　　３１
１．　　Ｊ＝７１１ｚｌ、４．２０（Ｑ　、　　２１１
．　　Ｊ＝７ｔｌｚ）、！＋、６０（ｍ、　　２１１）
　　、　５．８３（ｄ　。

１１１、　　Ｊ＝ＩＧｌｌｚ）　、　５．８５（ｂｓ。

１１１）、　６．１Ｈｄｄ、　　ｉｌｌ、　　Ｊ＝［，
１１１１２）、　６．７０（ｄ。１１１゜Ｊ＝１６１１
２）　、　７．２８（ｄｄ、　　１１１゜Ｊ＝１（ｉ、
　１１１１ｚ） Ｎ （Ｘ■） ０’Ｈ （ＸＸ） ３−（４−エトギシｈルボニルートランス。

トランス−１，３−ブタジェニル）−６−ニキソー（３
α−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニ
ンドーヒドロキシヒシクロ（３，３，，０）オクト−２
−エン（Ｘ■）＜３０Ｒｇ、０．０８ｍ　　ｍｏｎ　）
をメタノール（０，６ｄ）に溶解した。０℃で１０％水
酸化ナトリウム水溶液（０，４ｍｌりを加えた。０℃で
９時間攪拌後、冷ｉＪＩ下１０％塩酸水溶液にて中和し
た。減圧下メタノールを留去後、溶媒を留去して３−（
４−カルボキシ−トランス、トランス−１，３−ブタジ
ェニル）−６−ニキソー（３α−ヒトＯキシートランス
ー１−オクテニル）−７−ニンドーヒドＯキシビシクロ
（３，３，０）オクト−２−エン（ＸＸ）　　（２８＃
１９．１００％　）　ヲｍ　ＴＣｏ　　　。

−１。

１ｆｔ（にＢｒ）ｃｍ　　　　、　３４００．２９７０
．２９４０．２８６０゜１６９０、１６１５ Ｐ）４Ｒ（ｄ６−　ａｃｅｔｏｎｅ）δ：　　０．８７
（ｔ　、　３１１．　Ｊ＝５１１ｚ）、５．５２（ｍ、
　２８）、５．８３（ｄ　。

ＩＨ，Ｊ＝１６１１７）、５．８８（ｂｓ。

１１１）、６．１８（ｄｄ、　ｉｌｌ、　Ｊ＝１６．１
１１１７）、　６．８０（ｄ　、　　１＋１゜Ｊ＝１０
１１７）　、　７．２２（ｄｄ、　　１＋１゜、＋＝１
６．１１１１ｚ） 同様に３β−エピマ一体も加水分解した。

（ＸＩＸ） （ＸＸ） １Ｒ（Ｋ（ｌｒ）　ｃｍ　　　　　　　：　　３４００
．　２９７０．　２９４０．　２８６０゜１６９０、　
ＩＧＩ５ ＰＨＩＩ　（ｄ６−　ａｃｅｔｏｎｅ）δ：　　０．８
７（ｔ　、　３１１．　Ｊ＝５１１ｚ）、５．５２（ｍ
、　　２１１）　　、　５．８５（ｄ　。

１１１、　　Ｊ＝１６１１Ｚ）　　、　５．８８（ｂｓ
。

１１１）、　６．２２（ｄｄ、ｉｌｌ、Ｊ＝１６．１１
１１７）、　６．８２（ｄ、　　ｉｌｌ。

Ｊ＝１６１１２）　　、　７．２５（ｄｄ、　　１１１
゜Ｊ＝１６．１１１１２） 実施１１ｉ１１２〜５ 実施例１と同様の方法で、各種ジメチル（２−オギソア
ル駐ル）ホスボネーｈどの縮合反応及び水素化ホウ素ナ
トリウムによる還元、脱保護間反応により、第１表に示
す各←Ｆ２．４−ペンタジ玉ン酸誘導体を１９だ。いず
れの場合も極性の高い異性体をα−エピマー、極性の低
い異性体をβ−エピマーとした。スペクトルデータを第
２表に示す。

第　　　１　　　表 第２表 実施例　６ （ＩＩ） （Ｖｌ） アルゴン雰囲気下、ｔ−ブトキシカリウム（６７２ｍｇ
、６ｍ　１ＩｌａｆＪ）　Ｔｌ１ｌ”　　（テ１−ラヒ
ドロフラン）（１０ｄ）に溶解し、メチルトリフェニル
ホスホニウムブロマイド（２，１ｇ、６ｍｍｏｎ）を加
え、ｌ　７ｍ　Ｔ”　Ｉ　９分間攪拌した。そこへｊ−
３−ホルミル−６−エ４ソーｔ−ブチルジメチルシリル
オニ ７−ニンドーテトラヒドロビラニルオキシビシクロ（　
３．３．０）オクト−２−エン（　ＩＩ　）　（７６ｈ
＋ｙ、２＋１１１＋１０Ｊ））の丁１１「溶液（５ｄ）
を加え、空温テ１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を加え、■１１［を減圧で留去し、エーテルで抽
出した。

有機層を飽和塩化プトリウム水溶液で洗浄し、硫酸す１
〜リウムで乾燥後溶媒を留去して得られた残留物をシリ
ノコゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキＩナン：酢酸
エチル＝２０：ｌ）により精製し、３−ビニル−６−ニ
キソーｔーブヂルジメヂルシリルオギシメヂル−７−エ
ンド−テトラヒドロビラニルオキシビシクロ（　３．３
．０）オクト−２−エン（Ｖｌ）　（７２０Ｉｒｔｇ、
９５％）を１９だ。

ＰＨＲ　（ＣＤＣＪ　３）δ：　　０．０７（Ｓ，　６
＋１）、０．９２（ｓ。

９１１）、４．６３（ｍ，　１１１）、４、８８（ｂｓ
，　ＩＩＩ）、５．　１０（ｍ　。

ＩＨ）、５．６２（ｂｓ，　１ｔｌ）、６、５０（ｄｄ
，　Ｊ＝９．　１６１１７）ＣＩＩＣり　　　ー１ １ｎ　　ν　　　３　　（ｃｍ　　）　：　２９ＥｌＯ
，　２８７０．　１６３９。

ｍａ× （■） （■） 該ビニル誘導体（Ｖｌ）　（７２０１１ｇ、１．９ｗ＋
　ｒａｏｌ）をＴＩＩＦ５ｄに溶解し、０℃でジシアミ
ルボランの０．５モルＴＩＩＦ溶液４０ｍに加え、アル
ゴン雰囲気下、０℃で２時間攪拌した。６Ｎ−水酸化ナ
トリウム水溶液（１３，５−）および３０％過酸化水素
水（１１，５厩）を０℃で加えたのら、室温で１時間半
攪拌した。反応液を減圧濃縮したのち、酢酸エチルで抽
出した。有機層は、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
ヘキ會ナン：エーテル＝２　：　１　）により精製し、
３−ヒドロキシエチル−６−ニキソーし一ブチルジメチ
ルシリルＡキシメチル−７＝エンド−テトラヒドロピラ
ニルオキシビシクロ〔３゜３．０）　７１クトー２−エ
ン（■）　（６５７■、８７％）を得た。

Ｐｕ１ｌ　（ＣＤＣｊｌ　３）δ：　　０．０７（ｓ、
　３１１）、０．９２（Ｓ。

９１１）、３．２〜４．２（ＩＩＩ、　７＋１）、４、
ＧＯ（ｂｓ、　１１１）、５．３７（ｂｓ。

ｌ１ｌ） ＣＩＩＣＪ） ＩＲｖ　　　　３　（ｃＩＲ−’）　：　３６２０．３
４９０．２９５０゜ａＸ ２８５０、　８３５ （■） （ＸＸＴ） 該アルコール体（■）　（６５７１１ＦＪ、　　１．６
７ｍ　　ｍｏｌｌ　）をピリジン２＃！ｉ！に溶解し、
無水酢ＭｉＩＩＩｉ！を加え、室温で一夜攪拌した。反
応液を減圧濃縮し、残留１８！ｌをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン：ニーデル−９＝１）によ
り精製し、３−アセトキシエチル−６−ニキソーｔ−ブ
ブルジメチルシリルオキシメチル−７−エンドーテトラ
ヒドロビラニルＡキシビシクロ（３，３，０）オクト−
２−−［ン（ＸＸＩ）　（７０２＃Ｉ９．９６％）　ヲ
１！？り。

ＰＨＲ（ＣＤＣｊ　３）δ：　　０．０７（ｓ、　６ｔ
ｌ）、０．９０（ｓ　。

９１１）、２．００（ｓ　、　３１１）、３．２５〜３
．９２　（ｍ　、　５１１　）、４．１２（ｔ　、　Ｊ
＝７１１ｚ　、　２１１）、４．５８（ｂｓ、１＋１＞
　　、　５．３０（ｂｓ。

ＣＩＩＣＪ ＩＲｖ　　　　３　（ｃｊｂ−１）　：　２９５０．２
８５０．１７３０゜ａｘ （ＸＸ［） （ＸＸＩ） 該アセチル誘導体（Ｘ　Ｘ　Ｉ　）　（７０２ｍｇ、１
、ＧＯ１ｌ＋　　ｍｏｆＪ　）をＴＩＩｒ５ｍｅに溶解
し、アルゴン雰囲気下、テＩ・シーｎ−ブチルアン七ニ
ウムフルオリド（Ｉ　ＨＴＩＩＦ溶液、３．２−１３．
２ｍ　ｍｏｎ　）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和
食塩水を加え、ｌ１ｌ［を減圧で留去した。残留水層を
エーテルで抽出し、ぼ【酸ナトリウムで乾燥した侵、溶
媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキｌ）ン：聞酸エヂルー１＝１）で精製し、
３−アヒトキシエチルー６＝エキソーヒト［１キシメヂ
ルー７−１ンドーテトラヒド［１ピラニルＡキシビシク
ｏ　（３，３，０）オクト−２−エン（Ｘ　ＸＩ　）（
４９７ｍｇ、９６％）を得た。

ＰＨＲ（ＣＤＣｆＪ３）δ：　　２，０３（Ｓ、　３＋
１＞、３．３３へ・３．９５（ｍ、　ｓｌ＋）、４．１
３（ｔ。

Ｊ＝７ｔｌｚ　、　２Ｈ）、４．６０（ｍ。

１１１）、５．３３（ｂｓ、　ｉｆｆ　）ＣＩＩＣρ　
　　−１ １Ｒν　　　３　　＜ｃｍ　　）　：　３Ｇ２０．３４
ＧＯ，１７３０゜ａｘ （ＸＸＮ） （Ｘ■） アルゴン雰囲気下、コリンズ試薬（ＣｒＯ３・２ＰＶ　
１７．７４　ｇ、３０ｎｒ　ｍｏ、Ｑ　）及びセライト
（７，７４ｇ）を塩化メチレン（１２０ｍ！ｌ）に懸濁
した。

３−アセトキシエチル−６−エキソーヒ１口キシメチル
−７−エンド−テトラヒト０ピラニルオキシビシクロ（
３，３，０）オクト−２−エン（ＸＸＩ）（４９７１１
１９，１，５３ｍ　　ｍｏｆｌ　）の塩化メチレン溶液
（１〇−）を加え、０℃で３０分間ｌ！拌した。、硫酸
水素ナトリウム−水和物（１３，３ｅ９　）を加え、更
に０℃で１０分間攪拌した。硫酸ナトリウムで濾過助剤
として反応液を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。１液
及び洗液を合わせ溶媒を留去し、３−アセトキシエチル
−６−ニキソーホルミルー７−エンドーテトラヒドロビ
ラニルオキシピシクロ（３，３，０）オフ１〜−２−エ
ン（ＸＸＩＩ［）を得た。

一方、水素化す１〜リウム（油性６０％、１２０Ｉｔｇ
、３ｍｍｏｆ）をｎ−ヘキサンで洗浄し、３０戒のＤＨ
［（ツメ１−キシエタン）に懸濁した。ジメチル（２−
オキソヘブヂル）ホスボネート（６８６ｍｇ、３ｍｍｏ
！Ｊ）のＤＨ［溶液（３０ｍ）を加え、室温で２５分間
攪拌した。この液に先に１９た３−アセトキシエチル−
６−エキソ−ホルミル−７−エンド−テトラヒドロビラ
ニルオキシビシクロ（３，３，０）オクト−２−１ン（
ＸＸＩＶ）　（７）ＯＮＥ　ｍＨ（３０）Ｂｅ＞　ヲ加
え、室温で１時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液
を加えた。減圧下、ＤＨ［を留去後、エーテルで抽出し
、］ニーチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル−９：１）により精製し、３−アセトキシエチル−６
−ニキソーく３−オキソ−トランス−１−オクテニル）
−７−ニンドーデトラヒドロビラニルオキシビシクロ（
３，３，０）オクト−２−エン（Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　）　（
２７５ｍｇ、４３％）を得た。

ＰＨＩＩ　　（ＣＤＣｊ）　　３　）　　δ　：　　　
０．８８（ｔ　　、　　Ｊ＝５１１７　　、　３＋１）
　　、２．０２（ｓ、　３１１）、４．１２（ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ　、　２１１）、４．５５（ｍ。

１１１）、５．３３（ｂｓ、　１１１）、６．１０（ｄ
ｄ、Ｊ＝１（ｉ、２１１ｚ、　　１１１）　　、６．７
８（ｍ、　１１１） ＩＩＣＵ １１ｔ　　ν　　　３　（ｔ、ｍ　　）　：２９５０．
２８６０．１７３０゜ｍａ× １６７０、１６２５ −ン一 ０　　　　　（ＸＸＩＶ） ３−アセトキシエチル−６−エキソ−（３−オキソ−ト
ランス−１−オクテニル）−７−ニンドーテトラヒドＯ
ピラニルオキシビシクロ（３，３，０）オフ１−−２−
エン（Ｘ　Ｘ　■）　（２７５Ｉｔ１ｇ、０．６５１Ｔ
１ｍｏ１）をメタノール（４０ｍ　）に溶解した。

−２０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２２６Ｉ
ｔ９．６ｍｍｏｊ）を加え、−２０℃で２０分間攪拌俊
、過剰のアセトンを加えた。室温にもどした後、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え減圧下、メタノール及びア
セトンを留去した。残留水層をエーテルで抽出し、無水
硫酸す１−リウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−アヒト
キシエチルー６．エキソ−（３−ヒドロキシ−トランス
−１−オクテニル）−７−ニンドーデ１−ラヒドロビラ
ニルオキシビシクｏ　（３，３，０）　；Ｊ’ｙ　ト−
２−ｘン（ＸＸＶ）　（２７３町、ｉｏｏ％）を得た。

１’Ｈｎ　（ＣＤＣρ３）δ：　　０．９０（ｔ　、　
Ｊ＝５１１ｚ　、　３１１）、２．０５（ｓ　、　３１
１）、４．１！＋（ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ　、　２１１）、４．６６（ｂｓ。

１１１）、５．３５（ｂｓ、　１１１）、５．５２（ｍ
、　２１１） ＣＨＣρ ｒＲｖ　　　　３　（ｃｔｘ−１）　：　３６０５．３
４５０．２９５０゜ａｘ ２８６０、１７３０ Ｈ （ＸＸＶ） ＴＨＰ （ＸＸＶＩ） アルゴン雰囲気下、３−アゼトギシェチルー６−エー１
：ソー（３−ヒドロキシ−トランス−１＝オクデニル）
−７−ニンドーテ１〜ラヒドロビラニルオキシビシクロ
（３，３，０）オクト−２−エン（Ｘ　Ｘ　Ｖ　）　（
２７３ｍｙ、０．６５ｍ　　ｌ１１０１　）を塩化メチ
レン（１０ｄ　）に溶解し、ジヒドロピラン（２１８ｍ
ｇ、２．６ｍ　ｍｏｌ）及び、ピリジニウム−ｐ−トル
エンスルホネーｌ”　１５ｒＩｔｇ（０，０６１１１ｍ
ｏ！Ｊ）を加え、室温テ４時間攪拌した。エーテルで希
釈後、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗
浄し、硫酸すｌ・リウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１．）により精製し、３−アセトキ
シ１ブルー６−ニキンー（３−テ１〜ラヒドロビラニル
オキシー１ヘランス−１−オクテニル）−７−ニンドー
テトラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０）オ
クト−２−エン（Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　）　（３０１＃＋９．
９２％）を得た。

ＰＨＩ　（ＣＤＣＦ　３）δ：　　０．８７（ｔ　、　
Ｊ＝５１１７　、３１１）、２．００（Ｓ、　　　３１
１）へ　、　　　４．１２（ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ　、　２１１＞、４．６５＜ｍ。

２１１）、５．３５（＋１３．　ＩＩ＋）、４．５２（
ｍ、　２１１） ＩＩＣＩ ＩＲν３　（ｃｓ−’）　：　２９５０．２８６０．１
７３０ａｘ ０ＴＨＰ （ＸＸＶＩ） ＴＨＰ （ＸＸＶＩ） アルゴン雰囲気下、３−アｔ？＋−キシエチルー６−１
キソー（３−テ１〜ラヒドＬ］ピラニルオキシーｈラン
ス−１−オクテニル）−７−ニンドーテトラヒドロビラ
ニルオキシビシクロ（３，３，０）オフ１−−２−エン
（Ｘ　Ｘ　Ｖｌ　）　（３０１１Ｉｔｇ、０．５９１１
１　　ｍｏｌ！　）をメタノール（１０ｄ）に溶解し、
無水炭酸カリウム（ｆｌｏｏｍｇ、５．８１１１　ｍｏ
ｎ　）を加え、室温にて１時間攪拌した。飽和食塩水を
加え、減圧下、メタノールを留去後、残留水層をエーテ
ルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキナン：酢醒エチル＝
９＝１→４：１）により精製し、３−ヒドロキシエチル
−６−ニキソー（３−テトラヒドロピラニルオキシ−ト
ランス−１−オクテニル）−７−ニンドーテトラヒドロ
ビラニルオキシビシクロ（３，３，０）オクト−２−エ
ン＜ＸＸ■）　（２４５ｍ５．９０％）を１９だ。

ＰＨＩＩ　（ＣＤＣＵ　３）δ：　　０．８８（ｔ　、
　Ｊ＝５１１Ｚ　、　３１１）、４．６７（ｍ、　２ｔ
ｌ）、５．１１２（ｒｒｌ。

ＩＩＣＪＩ Ｉｎ　　ν　　　３（α−’）　：　３６１０．３４６
０．２９５０゜ａｘ ＯＴ）−ＩＰ （ＸＸ■） ＴＨＰ （ＸＸ■） ＴＨＰ （ＸＸＩＸ） アルゴン雰囲気下、コリンズ試薬（ＣｒＯ３・２ＰＶ、
２．０’ｉ、１０．２ｍ　ｍｏｆＪ）及びセライト（２
，６ｇ）を塩化メヂレン（４０ｍ＞に懸濁した。３−ヒ
ドロキシニブ−ルー６−エキソ−（３−テトラヒドロピ
ラニルオキシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニン
ドーデトラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０
）オクト−２−Ｌン（ＸＸ■）　（２１１５ｍｇ、０．
５３ｍ　　ｍｏＩＪ）の塩化メチレン溶液（５ｄ）を加
え、０℃で３０分間攪拌した。硫酸水素ナトリウム−水
和物（５，２ｇ）を加え、更に１０分間攪拌しｌこ。硫
酸ナトリウムを濾過助剤として反応液を認過し、塩化メ
ヂレンで洗浄した。濾液及び洗液を合わけ溶媒を留去し
、３−ホルミルメチル−６−エキソ−（３−テ１〜ラヒ
ドロビラニルオキシートランス−１−オクテニル）−７
−ニンドーテ１〜ラヒドロビラニルオキシビシクロ（３
，３，０）　；４クトー２−エン（ＸＸ■）を１９だ。

一方、水素化すトリウム（油性６０％、４０／ＩＩ！］
、１　ｍ　ｍｏＩＪ）をｎ−ベキ１ナンで洗浄し、１０
ｎｄのＤＨＥに懸濁した。トす１チル−４−小スホノク
ロトネ−ｈ　（２５０ｍ９．１　ｍ　ｍｏｎ　）を加え
、室温で２０分間贋拌した。この液に、先に得た３−ホ
ルミルメチル−６−ニキソー（３−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−１−ランス−１−オクテニル）−７−ニンド
ーテトラヒドロビラニルオキシピシクロ（３，３，０）
オクト−２−エン（ＸＸ■）（７）ＤＩＥ溶液（５ｄ）
を加え、室温で１時間臣拌後、飽和塩化アンモニウム水
溶液を加えた。減圧下、ＯＮＥを留去後、エーテルで抽
出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝９　：　１　）により精製し、３−（５−エトキ
シカルボニル−トランス、トランス−２，４−ペンタジ
ェニル）−６−ニキソー（３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−トランス−１−オクテニル）−７−ニンドーテト
ラヒドロビラニルオキシビシクロ（３，３，０）オクト
−２−工＞　（ＸＸＩＸ）　　（６２１１１ｆｆ、２１
％　）　ヲ４８　だ。

川（ＣＤＣ，Ｉｌ　３）δ：０．９２（ｔ　、　Ｊ＝５
１１ｚ　、　３ｔｌ）、１．３３（ｔ　、　Ｊ＝７１１
ｚ　、　３１１）、２．９２（ｍ、　　２１１）　、　
４．２３（（１。

Ｊ＝７１１ｚ　、　　２１１）　、　４．７２（ｍ。

２１１）、　５．３３（ｂｓ、　　１１１）、５．４８
（ｍ、　２１１）、　５．７７（ｄ　。

Ｊ＝１５ｔｌｚ、　　１１１）　、　６．１３（ｍ　。

２１１）、　７．２０（ｍ、　　１１１）■１　　νＣ
ＩＩＣｊ！　３（α−’）　：　２９５０．２８６０．
１７００゜ａＸ １６４０、　１６１９ ＴＨＰ （ＸＸＩＸ） ０’Ｈ （ＸＸＸ） （ＸＸＸ［） ３−（５−エトキシカルボニル−トランスランス−　２
，４−ペンタジェニル）−６−ニキソー（３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−トランス−１−オクテニル）−７
−ニンドーヒドロキシビシクロ（　３．３．０）　オ’
ｙ　ト−　２　−　エン（ＸＸＩＸ）　　（６２ｍｇ、
０．１１ｍ　　ｍｏ．Ｇ　）を酢酸：水：　ＴＩＩＦ　
　（　１　ｒｄ’）（３：３：１容積比）混合液に溶解
し、４５°〜５０℃で２４時間攪拌した。反応液を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（エーテル：メタノール−４０：１）により精製し、極
性のより高いフラクションとして３−（５−１１〜キシ
カルボニル− タジェニル）−６−ニキソー（３α−ヒドロキシ−トラ
ンス−１−オクテニル）−７−ニンドーヒドロキシビシ
クロ（　３．３．０）オクト−２−エン（ＸＸＸ）　　
（２０ＩＲｇ、４６％）及ヒ極性ノヨリ低イフラクショ
ンとして３−（５−エトキシカルボニル−トランス、ト
ランス−　２．４−ペンタジェニル）−６−ニキソー（
３β−ヒドロキシ−トランス−　　　　′１ーオクテニ
ル）−７−ニンドーテトラヒドロビラニルオキシビシク
ロ（　３．３．０）オクト−２−エン（ＸＸＸＩ）　　
（１２ｒｎｇ、２８％）　ヲ１！？　ｔｃ。

（ＸＸＸ）の ＰＨＲ　（ＣＤＣ．ｌｌ　３）δ：　　０．８７（ｔ　
、　Ｊ＝５１１２　、　３１１）、１、２７（ｔ　、　
Ｊ＝７１１ｚ　、　３１１）、２、８５（ｍ，　２１１
）、４．１５（ｑ　。

Ｊ＝７１１ｚ　、　２旧、５．２７（ｂｓ。

１１１）、５．４７（ｍ，　２１１）、５、７０（ｄ　
、　Ｊ＝１５１１２，　ｉｌｌ）、６、０３（ｍ，　２
１１）、７．２０（ｍ　。

（ＸＸＸ）の ＩＩＩ　　ν　　　３　＜ｃｍ−’）　：　３６００，
　３４００．　２９６０。

Ｃ　１１　Ｃ　ｆＪ ａｘ ２８７０、　１７００．　１６４０゜ （Ｘ　Ｘ　ＸＩ　’）のＰＨＩＩおよびＩＲも同様であ
る。

Ｈ （ＸＸＸ） Ｈ （ＸＸＸＩ） アルゴン雰囲気下、３−（５−エトキシカルボニル−ト
ランス、トランス−２，４−ペンタジェニル）−６−ニ
キソー（３α−ヒドロキシ−トランス−１−オクテニル
）−７−ニンドーヒドロキシビシクロ（３，３，０）オ
クト−２−エン（ＸＸＸ）（２０１ｆｔｇ、０．０５ｍ
　　ｍｏｆＪ）をメタノール１ｍｌに溶解した。０℃で
１０％水酸化ナトリウム水溶液（０，！７）を加え、室
温で１時［ｉ！ｌａ拌後０℃に冷Ｗし、１０％塩酸水溶
液で中和した。減圧下、メタノールを留去後、酢酸エヂ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、３−（５−カルボキシ
−トランス、トランス−２，４−ペンタジェニル）−６
−ニキソー（３α−ヒドロキシ−トランス−１−オクテ
ニル）−７−ニンドーヒドロキシピシクｏ　（３，３，
０）オクト−２−エン（ＸＸ刈）（１８ＩＩｔｇ、１０
０％）を得た。

ＰＨＩＩ　（ｄ６−ａｃｅｔｏｎｅ）δ：　　０．８２
（ｔ、　Ｊ＝５１１．３１１）、２．９０（ｍ、　２１
１）、５．２５（Ｍ。

１１１）、５．４２（ｍ、　２１１）、５．７０（ｄ　
、　Ｊ＝１５１１２．１１１）、６．１０（ｍ、　２＋
１）、７．２０（ｍ。

ＣＩＩＣρ ＩＲν　　　３　（ｃ、−’）　：　３４００．２９Ｇ
０．２８６０゜ａｘ １６９０、　１６１０ 実施例　７〜１０ 実施例〇と同様の方法で、各種ジメチル（２−オキソア
ルキル）ホスホネートとの縮合反応及び水素化ホウ素ナ
トリウムにより還元、保３ｇ導入反応、脱アセデル化反
応、酸化反応およびトリエチル−４−ホスホノクロトネ
ートとの縮合反応、脱保護基反応により、第３表に示す
各種２．４−ペンタジェン酸誘導体を得た。いずれの場
合も極性の高い異性体をα−エピマー、極性の低い異性
体をβ−エピマーとした。スペクトルデータを第４表に
示す。

第　　　３　　　表 第　　　４　　　表 試験例 血小板凝集抑制作用 ３．８％クエン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射
器を用いてウサギ頚動脈より９容の血液を採取する。該
血液を遠心分離し、血小板に富む血漿（ＰＩＩＰ　：　
７　ｘ　１０”個／μ］）を得る。

該ＰＲＰ　２５０μｍをキュベツトに入れ、３７℃恒温
槽で２分間加温し、試験する２、４−ペンタジェン酸誘
導体の生食緩衝液２０μｇを加え３分間インキュベート
した後、血小板の凝集惹起剤であるアラキドン酸溶液、
コラーゲン溶液あるいはへＤＰ溶液を加え、血小板凝集
をボーン（Ｂｏｒｎ）の比濁法（たとえばジャーナル・
オブ・フィジオＯジー（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、第１６８
巻、第１７８頁、　１！ＪＧ８年発行）に記載されてい
る］で測定した。アラキドン酸（６０マイクロモル）、
コラーゲン（１０μグ／ｄ＞、ＡＤＰ（５マイクロモル
）によって惹起される血小板凝集に対する５０％抑制濃
度をプロスフグランデイン１２、アスピリンまたはジビ
リダモールを比較例として第５表に示す。

試験の結果、代表例として下記の第５表に示す如く、α
−エピマ一体は著名な抗血小板＆集活性を示した。また
第５表に示さない本発明に係る２、４−ペンタジェン酸
誘導体についでら同様な抗血小板凝集活性を有すること
が確認された。尚、表中５０％阻害濃度とは本発明に係
る２、４−ペンタジェン酸誘導体を導入しない場合の血
小板の凝集能を１００％とした場合、該２．４一ペンタ
ジエン酸誘導体の導入により前記血小板の凝集能を５０
％まで抑制する為に要した２、４−ペンタジェン酸誘導
体の溶液濃度を意味する。

（以下余白） 急性毒性 ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いた腹腔内投与によ
る急性毒性試験を行った。本発明の化合物の［Ｄ５ｏ値
はいずれも２１ＦＪ／に９以上であり、有効ｍに比べて
高い安全性が確認された。

■０発明の効果 本発明によれば新規な２，４−ペンタジェン酸誘導体お
よびこれを含有する血小板凝集抑制剤が提供される。

本発明の上記化合物はアラキドン酸、コラーゲン、八Ｄ
Ｉ’によって誘起される血小板凝集作用を顕著に抑制す
るので、血小板凝集に起因する疾患、特に心筋梗塞、脳
出血後の虚血性発作、脳梗塞等血小板凝集の関与する血
栓症の予防剤として使用。

することができる。またガン転移には血小板凝集が関与
しているので、本発明の上記化合物はガン転移予防剤と
しても使用することができる。

（ほか２名） 手　　続　　（市　　市　　書 昭和６２年　３月２０（ヨ 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 ■、事件の表示 昭和６１年特許願第５７０８４号 ２、発明の名称 ２．４−ペンタノエン酸誘導体およびこれを自存する血
小板１疑集抑制剤 ３、ｈｌｉ正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　東京都渋谷区幡ケ谷２丁目４４番１号呂弥　テル
モ法式会社 ・１代理人 ｌｈｎ圧の内容 特許請求の範囲を別紙のと１３：っ１１１ｉ正し上層以
　　」− ２、特許請求の範囲 １）　一般式（Ｉ） ○Ｈ 〔式中Ｒは式 （式中ＲおよびＲ２は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を示す）を有する示す） を有する基または式 ％式％） を有する基を示し、ｎはＯないし３の整数を示す〕 で表わされる２、４−ペンタジェン酸誘導体またはその
エステルもしくは薬理学的に許容しつる塩。

２）　一般式（Ｉ） ○Ｈ 〔式中Ｒ【ユ式 ■ （式中ＲおよびＲは同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を示す）を右寸Ａを有する基または式 Ｃ（ＣＨ３）２ を有する基を示し、ｎはＯないし３の整数を示す〕 で表わされる２、４−ペンタジェン酸誘導体またはその
エステルもしくは薬理学的に許容しうる塩からなる血小
板凝集抑制剤。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素原
   子または低級アルキル基を示す）を有する基、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中ｍはｍは１または２
   を 示す） を有する基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。〕 で表わされる２，４−ペンタジエン酸誘導体またはその
   エステルもしくは薬理学的に許容しうる塩。 ２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なって水素原
   子または低級アルキル基を示す）を有する基、式▲数式
   、化学式、表等があります▼（式中ｍは１または２を 示す） を有する基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基を示し、ｎは０ないし３の整数を示す。〕 で表わされる２，４−ペンタジエン酸誘導体またはその
   エステルもしくは薬理学的に許容しうる塩。