JPH07503025A - 側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロール類、それらの使用法及び調製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 球　れた１５−　スーロール　そ　（”の及Ｕ調裂抹 光１勿圀見 本発明は、側鎖誘導体化された１５−酸素化スチロールおよび側鎖誘導１５−酸 素化スチロール化合物を製造する方法に関する。側鎖誘導１５−酸素化スチロー ルは、ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼの活性の低下から誘導されるすべての効果 を包含する、ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼの活性を低下するために有用である 。　ｔｌＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼの活性の低下から誘導される効果は、ステ ロールの生合成を抑制し、その結果血清コレステロールレベルを減少することを 包含する。

見１■宜員 多くの場合において、ステロールの抑制は望ましい。例えば、ヒトを包含する動 物におけるコレステロールの生成を抑制し、これにより動物における血清コレス テロールレベルを低下されることはしばしば望ましい。

血清中のコレステロールの濃度は、ある数の疾患、とくにアテローム性動脈硬化 症に関係づけられてきている。アテローム性動脈硬化症は、動脈系の中の脱髄帯 の形成により顕著な状態である。コレステロールおよびコレステロールエステル はこれらの脱髄帯の主要な成分である。この疾患の病因論は完全には知られてい ないが、血清コレステロールレベルの増加はアテローム性動脈硬化症の発生およ び進行に寄与すると思われる。

動物の中のコレステロールは２つの源から誘導され、第１に食物のコレステロー ルの摂取および竪収でありそして第２に体の種々の器官、例えば、肝臓、腸、お よび皮膚の細胞によるアセテートからのコレステロールの生合成である０体にお けるアセテートからのコレステロールおよび他のステロールの生合成は、反応の 複雑な序列を包含し、それらの１つは３−ヒドロキシ−３−メチルゲルトアリル 補酵素へのメバロン酸への変横である。この反応は、細胞の中のコレステロール の通常の生合成における主要な調節点であると考えられる。メバロン酸の酵素的 生成のＬノベルに関係する主要な調節酵素は、３−ヒドロキシ−３−メチルグル タリル補酵素Ａレダクターゼ（）ｔＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）である、　ＨＭ Ｇ−ＣｏＡ　レダクターゼの活性の低下は、細胞の中のメバロン酸の生合成を阻 止する働きをする。

メバロン酸の生合成をｉｎ　ｖｔｖｏ　′７！ＴＪＢ止することができる場合、 ステロールの生産は減少し、これにより血清コレステロールレベルを低下させる ことができる。

さらに、高等生物の細胞およびある種の微生物、例えば、酵母菌および真菌の成 長および増殖はステロールの形成を包含する。したがって、メバロン酸の生合成 の阻止、こうしてステロール形成の減少は、正常およびＩＩＩ瘍性である、細胞 の増殖を阻止するために有効である。ステロールの生合成の阻止は、また、ある 種の微生物の増殖を阻止し、これにより感染を防除するという効果を有する。

ステロールの生合成におけるその役割に加えて、こうして、細菌は一般にステロ ールを要求しないか、あるいはステロールを含有しないと考えられるが、それら の成長および増殖はメバロン酸およびそれらから誘導される生成物の合成を必要 とする。したがって、メバロン酸の合成の阻止は細菌の増殖を阻止するであろう 。

米国特許第４．２０２．８９１　号（これを引用によって加える）から知られて いるように、ある種の１５＝酸素化ステロールはメバロン酸およびステロールの 生合成の阻止において有効である。ある数の所望の副作用は、動物におけるコレ ステロールの形成の阻止を包含する、メバロン酸の生合成の阻止から誘導させる ことができ、これにより血清コレステロールレベルを低下することができる。

本発明によれば、飽和側鎖が誘導された１５−酸素化スチロールはＨＭＩ’；− Ｃｏ＾レダクターゼの活性を低下するために、こうしてステロールの生合成を阻 止するためにとくに有効であることが発見された。

さらに、これらの１５−酸素化スチロールは、コレステロールの生合成を阻止し 、コレステロールの吸収および／または他のメカニズムを遮断することによって 、血清コレステロールレベルを低下することができる。

ステロールの飽和側鎖を誘導することができる円滑な方法を誘導する、多数の試 みがなされてきている。しかしながら、これらの方法は、低い収量および多数の 生成物のような問題に悩まされ、側鎖誘導ステロールの製造への適用に不適当で ある。トリフルオロ過酢酸を使用する飽和側鎖の酸化は、とくに、興味あるもの であった。

参照、例えば、Ｄｅｎｏおよび門ｅｙｅｒ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、、　 ４４．３３８３−３３８５゜およびＴａｋａｎｏら、ＣｈｅＩＩｌ、　ＬｅｔＬ 、、　１２６５−１２６６　（それら開示をここに引用によって加える）。

光里■叉豹 本発明の目的は、３−ヒドロキシ−３−メチルゲルトアリル補酵素Ａレダクター ゼの活性を低下し、そして血清コレステロールを低下するステロールを提供する ことである。

また、本発明の目的は、３−ヒドロキシ−３−メチルゲルトアリル補酵素Ａレダ クターゼを低下する活性および血清コレステロールレ・＼ルを低下する活性を有 するステロールを製造する方法を提供することである。

これらおよび他の目的に従い、ｌ（ＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼの゛活性を低下 するおよび／または血清コレステロールを低下するために有効量の式（Ｉ） 基本的環構造は飽和もしくは不飽和である、式中、 エート基、糖部分、またはサルフェート基の”ｇ＋　Ｎａまたはに塩であり、 Ｒ２は−Ｈ９−０）１．　＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ，−Ｃ， アルキル基（前記アルキル基は不飽和であるが、あるいはハロゲンで置換される ことができる）であり、Ｒ１は−Ｈ，−０１（、ハロゲン、またはＣ，−Ｃ，ア ルキル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されるこ とができる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ１βＨ１またはαＣ，−Ｃ，アルキル基であり、 Ｒ６は−ＣｔｌｔＣＨ（Ｃｌｌｉ）ｚ　（ココテ水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）　、ＣＨ＝　Ｃ（ＣＨｚ）ｚ　（ここで水 素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、ま たは−ＣＩｂＮ　（ＣＴｏ）　２　（ここで水素原子の１または２以上はＯＨま たはハロゲンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子は またハロゲンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ１はＣ１Ｃ６アルキル基で あり、 Ｒ８はＣ，−Ｃ，。脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する側鎖誘導１５−酸素化スチロール（ただし前記ステロールは３β、２６ −シヒドロキシー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンではない）お よび必要に応じて製剤学的に許容されうる担体または賦形剤からなる、）ＩＭＧ −ＣｏＡ　レダクターゼの活性を低下するため−の製剤組成物が提供される。こ こにおいて使用するとき、ｒｔｓ−酸素化スチロール」は３および１５位置にお ける酸素化された官能性、例えば、ヒドロキシ、オキシカルポニルオキシ、およ びオキシムを有するステロールを呼ぶ。

また、本発明の目的において、側鎖誘導１５−酸素化スチロールを含有する製剤 組成物を使用する方法が提供される。

また、側鎖誘導１５−酸素化スチロールを製造する方法が提供される。この方法 は、ｌ・リフルオロ酢酸無水物および強酸でステロールの飽和側鎖を切り離して （ＰＩ鎖トリフルオロアセテートを生成し、引き続いてこのエステルを加水分解 することを包含する。生ずる側鎖アルコールは、側鎖誘導１５−酸素化スチロー ルの製造のための価値あるかつ進歩した中間体である。

虻ｌ−レＵ態−Ｉ争■ 本発明は、飽和側鎖がステロールの生合成のインヒビターとして誘導された１５ −酸素化スチロールに関する。本発明の側鎖誘導１５−酸素化スチロールは、式 （Ｉ）： 基本的環ｉ造は飽和もしくは不飽和である、式中、 Ｑ　ＯＯ ＩＩ　ＩＩ　ｌｌ Ｒ３は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ，、〜０ＣＲｓ、ＱＣ（ＣＨｚ）ＩＩＣＯＨ、サル フェートｉ、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ、　Ｎａまたはに塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−〇）１．−０、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ＋　Ｃｂア ルキル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されるご とができる）であり、Ｒ１は−Ｈ，−ＯＨ，ハロゲン、またはＣ，−Ｃ，アルキ ル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることが できる）であり、 Ｒ，は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはα］（、β１１、またはαＣ＋　Ｃｂアルキル基であり、 Ｒ４は−ＣＨＩＣＨ（ＣＨｓ）　ｚ　（ココで水素原子の１または２以上はＯＨ またはハロゲンで置換されている）　、ＣＨ＝　Ｃ（ＣＮｓ）ｚ　（ここで水素 原子の１または２以上はＯ）Ｉまたはハロゲンで置換されることができる）、ま たは−〇Ｈ！Ｎ　（Ｃｌｌｓ）ｔ　（ここで水素原子の１または２以上はＯＲま たはハロゲンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子は またハロゲンまはた追加のＯＨで置換されてぃず、Ｒ７はＣ，−Ｃｂアルキル基 であり、 Ｒ１はＣ，−ｃ、。脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する（ただし前記ステロールは３β、２６−シヒドロキシー５α−コレス１ Ｂ（１４）−エン−１５−オンではない）基本的環構造は化合物の性質に悪影響 を及ぼさない置換基を含有できることが、もちろん、理解される。基本的環構造 は飽和もしくは不飽和であることができる０例えば、６　（７）　、８　（１４ ）　、および９　（１１）の１または２以上において、そして、Ｒ４がアルキル であるとき、７（８）または８（９）において不飽和が存在することができる。

存在するとき、位置５における水素はαまたはβ位置のいずれであることができ る。ここにおいて使用するとき、−〜〜−〜Ｒはαまたはβ位置のいずれかにお ける置換基に示す。

好ましい側鎖誘導１５−酸素化スチロールは、弐（■）：式中、 ニー　ト基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ、　ＮａまたはＩ（塩であり 、 Ｒ２は−Ｈ，−０１１，冨Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ，−Ｃ，ア ルキル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されるご とができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−０）１、ハロゲン、またはＣ，、−Ｃ６ア ルキル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されるこ とができる）であり、 ＩＩ Ｒ７は一０Ｈ９＝○、　＝ＮＯＩ＋　、または−ｏｃｐｓであり、Ｒ＆は−ＣＩ ＩｚＣＩＩ　（ＣＩｌｌ）！　（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたは ハロゲンで置換されている）　、−ＣＩＩ＝Ｃ（Ｃ１ｈ）ｚ　（ここで水素原子 の１または２以上は０１（またはハロゲンで置換されることができる）、または −Ｃｌ−１□Ｎ　（ＣＨ３）２　（ここで水素原子の１または２以七は０１１ま たはハロゲンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子は またハロゲンまはた追加の０１１で置換されていす、Ｒ７はＣ，−Ｃ６アルキル 基であり、 Ｒ６はＣ＋　Ｃｚ。脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する。

好ましくは、Ｒ２は−ＯＨまたは一〇、より好ましくは−０である。

好ましくは、Ｒ７は−Ｈ，＝Ｏ１またはＣ，−Ｃ，アルキル、より好ましくは− ＣＨ３または−Ｈである。好ましくは、Ｒ１は−１１，−ＯＨ，−Ｆである。最 も好ましくは、Ｒ１は−Ｈである。Ｒ７および／またはＲ３がハロゲンであると き、ハロゲンは好ましくはフッ素である。

とくに好ましくは、好ましい側鎖誘導１５−酸素化スチロールは、３β、２４− ジヒドａキシ−５α−コレスト−８（１４）　−４ンー１５−オン、３β、２５ −ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒド ロキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オン、３β− ヒドロキシ−２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オ ン、３β−ヒドロキシ−２５，２６゜２６、２６．２７．２７．２７−へブタフ ルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エンー１５−オン、３β−ヒドロキシ− ９α、　２５．２６．２６．２６．２７゜２７、２７−オクタフルオロ−５α− コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α−メチル− ２５，２６，２６，２６，２７，２７゜２７−へ、ブタフルオロ−５α−コレス ト−８（１４）−エン−１５−オン、３β、９α−ジヒドロキジー２５．２６． ２６．２６．２７．２７．２７−へブタフルオロ−５α−コレスト−８（１４） −エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α、　２５．２６．２６．２６．２ ７．２７．２７−オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５− オンおよび３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘ ブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである。３β− ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブ タフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンおよび３β−ヒド ロキシ−２５゜２６、２６．２６．２７．２７．２７−へブタフルオロ−５α− コレスタン−８（１４）−エン−１５−オンは、よりとくに好ましい。３β−ヒ ドロキシ−７α、　２５．２６．２６．２６．２７．２７．２７−オクタフルオ ロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンは、最もとくに好ましい。

本発明の側鎖誘導１５−＃素化ステロールを含有する製剤組成物はＨＭＧ−Ｃｏ Ａ　レダクターゼの活性を低下するために、こ・）シ、てステロール、例えば、 コレステロールの生合成を阻止するために有用である。

これらの組成物は、また、コレステロールの生合成を阻止し、コレステロールの 吸収、および／または他のメカニズムを遮断することによって、血清コレステロ ールレベルを低下するために有用である。

ある場合において、これらの組成物は、食物の消費に悪影響を及ぼさないで血清 コレステロールを低下させる。

本発明の側鎖誘導１５−酸素化スチロールは、それを必要とする宿主に、単独デ あるいは適当な製剤学的担体および賦形剤と組み合わせて投与することができる 。適当な投与の形態はこの分野において知られており、そして主として達成しよ うとする効果にとくに依存する。

典型的な投与の形態は、経口的投与の形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、 顆粒、および経口的溶液を包含する。他の投与の形態は、舌下的、経直腸的、お よび頬的投与の形態、局所的適用の形態、および皮下的、筋肉的、または静脈内 の投与のために有用である非経口的投与の形態を包含する。

所望の効果を得るために必要な活性を側鎖誘導１５−酸素化スチロールの投与量 は、広い範囲にわたって、投与する特定のステロール、所望の効果、および投与 のモードに依存して可変である。典型的には、適当な投与量は約０．１〜約２５ ０　ｍｇ／ｋｇ体重／日体重四日ある。

本発明の側鎖誘導１５−酸素化スチロールの投与のための配合物において使用で きる適当な製剤学的担体は、この分野においてよく知られている。例えば、化合 物を固体の組成物、例えば、錠剤として投与すべきとき、側鎖誘導Ｉ５−酸素化 スチロールを製剤学的賦形剤、例えば、ゼラチン、澱粉、タルク、アラビアゴム またはラクト−スと混合することができる。このような錠剤は製剤のための既知 の任意の被膜で、任意の既知の技術に従い、コー】・インクして、製剤の崩壊を 遅延しぞして持続した解放を提供することができる。

カプセル調製物は、活性の側１１誘導１５−酸素化スチロールを不活性の製剤学 的担体剖または希釈剤と混合し、そして生ずる混合物を硬質ゼラチンのカプセル の中に、あるいは軟質カプセルの中に充填することによって得ることができる。

好ましくは、脂肪酸を側鎖誘導１５−酸素化スチロールと混合する。シロップま たはエリキシルの調製物は、活性の側鎖誘導１５−酸素化スチロールを甘味剤、 防腐性化合物、および／または適当な着色剤と一緒に含有することができる。

局所的調製物は、活性の側ｔ１誘導１５−酸素化スチロールを適当な軟膏の基剤 と混合することによって調製することができる。典型的には、このような基剤は ポリビニルアルコール、ワックス状ポリエチレングリコール、または他の無毒の 脂肪酸親和性の物質または賦形剤である。

非経口的液体は、活性成分を無菌の液状賦形剤、例えば、水またはブライン、非 揮発性液状ポリエチレングリコール、動物油または植物油、あるいはカイロミク ロンまたは他のりボタンバク質の組成に近領するタンパク質、トリグリセリド、 コレステロール、およびリン脂質の混合物の中に熔解または懸濁させることによ って調製することができる。非経口的液体は、また、有利には既知の滑剤、殺菌 剤、殺真菌剤、安定剤、張度１１節削などを含有することができる。

本発明は、また、飽和側鎖をもつステロール、例えば、３β−アセ（・キシ−５ α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを、トリフルオロ過酢酸および強 酸と接触させることからなる、側鎖誘導１５−酸素化スチロールを製造する方法 に関する。過酸、例えば、トリフルオロ過酢酸を使用する酸化的方法は一般に知 られているが、低い収率に悩まされる。しかしながら、Ｃ−１５に酸素の官能性 を有するステロールを使用する本発明の方法は、比較的純粋な生成物の首尾一貫 して高い収率を生成することができる。

本発明の方法は、広く具体化して、１５−酸素化スチロール、例えば、８　（１ ４）−エン−１５−オンを、側鎖トリフルオロアセテート、例えば、２４−トリ フルオロアセトキシコル−８（１４）−エン−１５−オンに変換し、引き続いて １−リフルオロアセテートエステルを加水分解することを包含する。次いで、側 鎖の遊離アルコールは、ＨＭＧ−ＣｏＡ　レダクターゼの活性を低下しかつ血清 コレステロールレベルを低下する能力を有する側鎖誘導１５−酸素化スチロール に容易に変換することができる。

本発明の目的のために、式（Ｉｌｌ）の任意の飽和側鎖１５−酸素化スチロール を使用することができる。

好ましい飽和側鎖１５−酸素化スチロールは、コレスト−８（１４）−エン−１ ５−オン骨格を有するものである。このようなステロールはこの分野において知 られており、そして米国特許第４，２０２，８９１号および米国特許第４．８９ ７，４７５号（それらの開示をここに引用によって加える）に記載されている方 法により容易に製造することができる。好ましくは、側鎖の酸化前に、ステロー ル上の反応性官能基、例えば、Ｃ−３ヒドロキシ基を適当な保護基、例えば、ア セテートで保護する。

とくに好まし７い飽和側鎖１５−酸素化スチロールは３β−アセトキシ−５α− コレスト−８（＋４）−エン−１５−オニ／である。

本発明の好ましい態様に従い、コレスト−８（１４）−エン−１５−オン骨格を 有するステロール、例えば、３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（１４）− エン−１５−オンを、対応する２４−ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５ −オン、例えば、３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４ ）−エン−１５−オンに変換する。

この方法は、（ａ）コレスト−８（１，４）−エン−１５−オンをトリフルオロ 過酢酸および強酸と、前記コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを対応する ２４−トリフルオロアセトキシコル−８（１４）−エン−１５−オンに変換する ために十分な時間の間接触させ；そして２４−トリフルオロアセトキシコル−８ （１４）−エン−１５−オンヲ２４−ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５ −オンに加水分解することからなる。

一般に、２４−トリフルオロアセテートの製造は、０°Ｃ以下、好ましくは一２ °Ｃ以下の温度において実施する。酸化剤はトリフルオロ過酢酸および強酸の混 合物、またはその場で過酸を発生することが知られている他の試薬または混合物 であることができる。好ましくは、酸化剤はトリフルオロ酢酸無水物、強酸、お よび過酸化物の混合物である。より好ましくは、酸化剤はトリフルオロ過酢酸、 硫酸、および過酸化水素の混合物である。

この酸化剤はこの分野において知られており、そして当業者に知られている任意 の方法によって製造することができる。本発明のより好ましい態様に従い、トリ フルオロ酢酸無水物および強酸の撹拌する混合物を一１０°Ｃに冷却し、そして 過酸化水素を−４’Ｃ〜−８°Ｃの温度においである時間か４Ｊて清々添加する 。この反応混合物に、コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを、激しく撹拌 しながら一度に、添加する。この反応混合物の温度を一２°Ｃに増加し、そして 約３．５時間撹拌したままにする。

この反応混合物を氷上に注ぐことによって、この反応を急冷し、そして生ずる沈 澱を、好ましくは真空濾過により、回収する。２４−トリフルオロアセテートは そのままを使用することができるか、あるいは任意の既知の方法、例えば、シリ カゲルのクロマトグラフィーまたは逆相ＨＰＬＣにより精製することができる。

２４−トリフルオロアセトキシコル−８（１４）−エン−１５−オンは、エステ ルの加水分解についてこの分野において知られている任意の方法により、２４− ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５−オンに変換することができる。好ま しくは、エステルはトリエチルアミンおよびメタノールとの反応により除去する 。この反応は、２４−トリフルオロアセトキシコル−８（１４）−エン−１５− オンをトリエチルアミンおよびメタノールの混合物中に溶解し、そして生ずる反 応混合物を室温において、好ましくは約３時間の間、撹拌することによって実施 することができる。２４−ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５−オンは、 有ｔ’！　溶媒、好ましくは酢酸エチルで抽出することによって単離し、引き続 いて溶媒を除去する。２４−ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５−オン生 成物は、この分野において知られている任意の方法、例えば、カラムクロマトグ ラフィーにより精製することができる。

２４−ヒドロキシコル−８（１４）−エン−１５−オン骨格を有する化合物、例 えば〜３β−アセトキソー２４−ヒドロキシ−５α−コレス１８（１４）−エン −１５−オンは、ＨＭＧ−Ｃｏ＾レダクターゼ活性を低下する側鎖誘導へｌｌｆ ＋４１　１５−ケトステロールの製造において進歩した中間体である。容易に入 手可能な出発コレスト−８（１４）−エン−１５−オンのＣ−２４における側鎖 の効率よい酸化的切り放しおよび生ずるトリフルオロアセテートの遊１１１１１ アルコールへの円滑な変換は、この主要な中間体をすぐれた収率および高い純度 で提供する。

好ましい側鎖誘導コレスト−８（１４）−エン−１５−オン化合物の製造を可能 とする好ましい合成プロトコルは当業者に知られている。

例えば、３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）−エン −１５−オンは、ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬を使用するアルコールの酸化およ び引き続くＣ−３アセテートの加水分解により、３β−アセトキシ−１５−ケト −５α−コル−８（１４）−エン−２４−オン酸に変換する。３８．２４−ジヒ ドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エンー１５−オン、３β、２５−ジヒ ドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンおよび３β−ヒドロ キシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オンのような化 合物は、共通の中間体、すなわち、３β−アセトキシ−１５−ケト−５α−コル −８（１４）−エンー２４−アールから発生する。Ｃ−２４アルデヒドは、３β −アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン から、デス（Ｄｅｓｓ）およびマーチン（Ｍａｒｔｉｎ）の方法に従いペリオジ ナンで酸化することによって容易に製造される。３β−アセトキシ−１５−ケト −５α−コル−８（１４）−エン−２４−アールをウッティヒ（Ｗｉ　ｔｔｉｇ ）オレフィン化は、２４−オレフィン、３β−アセトキシ−５α−コレスタ−８ （１４）　、　２４−ジエン−１５−オンを生じ、これは３β−ヒドロキシ−５ α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オンに加水分解すること ができる。３β−アセトキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン −１５−オンの水和およびこのエステルの加水分解は、選択した反応条件に依存 して、３β、２４−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５− オンまたは３β、２５−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１ ５−オンのいずれかを生ずる０例えば、２４−オレフィンのオキシ水銀化は３β 、２５−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを生ず るが、ホウ水素化は３β、２４−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）− エン−１５−オンを与えるであろう。３β−アセトキン−２４−ヒドロキシ−５ α−コル−８（１４）−エン−１５−オンは、オルト−ニトロフェニルセレノシ アネートで処理し、次いで過酸化水素で処理することによって、３β−アセトキ シ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オンに変換される 。この２４−オレフィンと２−ヨードへブタフルオロプロパンとの反応は、３β −アセトキシ−２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７− へブタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを生成する。

引き続く水素化トリブチル錫による還元およびＣ−アルコールの脱保護は、出発 ステロールのＦ、類似体、すなわち、３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２ ６，２７，２７，２７−へブタフルオロ−５α−コレス）−８（１４）−エン− １５−オンを生ずる。あるいは、３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６， ２７，２７，２７−ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５ −オンの中の遊離ヒドロキシを離脱基に変換し、そして親核置換基で置換するこ とができる。３β−アセトキン−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）− エン−１５−オンのＣ−２４トル−トへの転位および引き続くジメチルアミンと の反応および鹸化は、コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの２５−アザ頻 イ以体、３β−ヒドロキシ−２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）− エン−１５−オンを生成する。

以下の実施例は本発明の単なる例示であり、そして限定的に解釈すべきでない。

これらの実施例は、活性の側鎖誘導コレスト−８（１４）−エン−１５−オンを 製造する技術の好ましい態様を包含する。

これらの実施例は、また、培養しだ補乳動物細胞において）ｌｌ’１Ｇ−ＣｏＡ レダクターゼの活性を低下しそしてラットにおいて血清コレステロールレベルを 減少する側鎖誘導コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの作用を例示する。

当業者は、不都合な実験を行わないで、種々の置換および変化を行うことができ 、そして同等の手段により、実質的に同一の方法を実施して、本発明の範囲およ び精神から逸脱しないで同一の結果を得ることができる。

実施例 裏隻■互↓ ３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５− オンの製造 一１ｏ’ｃに維持したトリフルオロ酢酸無水物（１００ｍｌ）および硫酸（４０ ，８＋ｗｌ　；　９６％）の機械的に撹拌した混合物に、過酸化水素の溶液（９ ，８ｈｌ　；　３０％）を３０分かけて清々添加した。添加の間に、この混合物 の温度は一４°Ｃから一８°Ｃに変化した。３β−アセトキシ−５α−コレスト −８（１４）−エン−１５−オン（５，６５ｇ　）を、連続的に激しく撹拌しな がら、一度に添加し、そして反応混合物の温度を一２°Ｃに増加した。１時間の 間に、混合物は濃厚なスラリーとなり、これは、連続的に激しく撹拌していると 、約３．５時間後に、透明な淡黄色の移動性の溶液に変化した０反応混合物のア リコートの酢酸エチル抽出液のＴＬＣ（溶媒、ヘキサン中の３０％の酢酸エチル ）は、出発物質（３β−アセトキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５ −オン；Ｒ２０゜８６）のほとんどすべての消費により判定して反応の完結およ び０．６７のＲ２をもつ主要成分および０．６０．０．１９、および０．００の Ｒｆ値をもつ少量の成分の存在を示した。

反応混合物を氷（１０００ｇ）上に注ぎ、そして生ずる白色沈澱をポリプロピレ ンのフィルタークロスを装備したビューヒナ−漏斗上に集めた。固体をテトラヒ ドロフランおよび酢酸エチル（１：４）の混合物（３００ｍｌ）中に溶解し、そ してシリカゲル（３０ｇ）のプラグを通過させ、次いでこれを酢酸エチル（６０ ０ｓ＋Ｉ）で洗浄した。ｆ＠媒を減圧下に蒸発させると、白色固体（４，４２ｇ 　）が得られた。逆相ＨＰＬＣ（２５９ｎ−におけるＵｖ検出）は、主要成分が ３β−アセトキシ−２４−トリフルオロアセトキシ−５α−コル−８（１４）− エン−１５−オン（８３％）に相当することを示した。

粗生成物の一部分（２，０３ｇ　）をメタノール（５０ｍｌ）、トリエチルアミ ン（０，４０ｍ１）　、およびテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）の混合物ととも に室温において１時間撹拌した。溶媒を減圧下に蒸発させると、白色固体（１， ８０ｇ）が得られ、これをシリカゲル（５ｇニア０〜２３０メツツユ）上に前取 て吸着させた生成物の添加により、シリカゲル（３４ｇ　；　２３０〜４００メ ツシユ）のカラム（２，５Ｘ３０ｃ箇）に適用した。

２２−１の体積で画分を集めた。このカラムを、順次に、ヘキサン中の８％酢酸 エチル（５００＋＊ｌ）　、ヘキサン中の１６％酢酸エチル（５００ｍｌ）、ヘ キサン中の２４％酢酸エチル（１０００ｍｌ　）およびヘキサン中の２８％酢酸 エチル（２５０＋ｇｌ）で熔離し、そして最後にメタノール（１５０ｍｌ）で溶 離した。クロマトグラフィーをＴＬＣによりモニターし、そして適当な画分をプ ールし、そして減圧下に蒸発乾固した。

主要な生成物（１，５５４ｇ）は、出発物質（３β−アセトキシ−５α−コレス ト−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オン）からの６４％の全体の収率に 相当し、画分５１〜１１２の中に溶離され、そして、その融点（１４６，０〜１ ４７．５”Ｃ）、および１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，およびＭ。

Ｓ６分析により、３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４ ）−エン−１５−オンとして特徴づけられた。

実ＪＬＬΔ％ ３β−アセトキシ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）−エン−２４−オン酸 の製造 アセトン（５０ｍｌ　）中の３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル −８（１４）−エン−１５−オンに、ジョンズ（Ｊｏｎｅｓ）試薬の８Ｎ溶液を 、撹拌しながら室温において、試薬のオレンジ色が持続するまで添加した。２− プロパツール（１ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を焼結ガラスのフィルター を通して濾過し、そして減圧下に蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル中に溶解し 、そして有機溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に 蒸発乾固すると、’ＨＮＭＲにより判定して、９８％を越える純度の３β−アセ トキシ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）−エン−２４−オン酸（１，０ｇ ）が得られた。この生成物はＴＬＣ上で３つの溶媒系において単一の成分を示し た（ＣＩＩＣｈ中の２０％メタノール、ＲｒＯ，６４；イソオクタン−酢酸エチ ル−酢酸５　：　５　：　１．　ＲｔＯ，５６；およびＣＨＣｌ５−アセトン− メタノール７４５：１．Ｌｏ、１８．１造は１．　Ｒ，。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

尖施班立ユ ３β−ヒドロキシ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）−エン−２４−オン酸 の製造 脱気したメタノール（４０ｍｌ　）の中で３β−アセトキシ−１５−ケト−５α −コル−８（１４）−エン−２４−オン酸（３００ｍｇ）および無水に２Ｃ（ｈ 　（３５（１＋＋ｇ）を、密閉したバイアルの中で窒素雰囲気下に室温において ５時間撹拌した。

ＩＮ塩酸（６１）の添加後、この混合物を減圧下に蒸発乾固した。

酢酸エチルおよび水を添加し、そして分離した有機相を中性に水で洗浄した。減 圧下に溶媒を蒸発させた後、粗生成物（２７３ｍｇ）の一部分（１００Ｌｏｇ） を調製用ＴＬＣ（ｔｌｎｉｐｌａｔｅ−Ｔ　；溶媒、ＣＨＣｈ中の１０％酢酸） にかけ、そして生成物（４２ｍｇ）をさらに調製用逆相ＨＰＬＣ（溶媒、水中の ２０％メタノール）により晴製して少量の不純物を除去した。溶媒を原発させた 後、残留物を２−プロパツール中に溶解し、そしてアンバーリスト（Ｉｌｗｂｅ ｒｌｙｓｔ）　（Ｈ＋）を通過させると、溶媒の蒸発後、３β−ヒドロキシ−１ ５−ケト−５α−コル−８（１４）　−エン−２４−オン酸が得られた、融点２ ２４〜２２６°Ｃ０この生成物はＴＬＣ上で３つの溶媒系において単一の成分を 示した（ＣＨＣＩ　＊中の１０％酢酸、ＲｒＯ，８３；イソオクタン−酢酸エチ ル−酢酸５　：　５　：　１゜Ｒ，０，４１；およびヘキサン−ＣＨＣＩ３−酢 酸７　：　２　：　１．　Ｒｆ　Ｏ，１２）。

構造はＩ、Ｒ，、Ｎ９Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

実ＪｉＪｆｉｊも± ３β−アセトキシ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）−エン−２４−アール の製造 ＣＬＣｈ中の３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）− エン−１５−オン（５６５ｍｇ　；　１．３６ｎｎｏｌ）およびペリオジナン（ １，２６ｇ　ｉ　２．９９ｎｎｏｌ　）の混合物を、アルゴン雰囲気下に室温に おいて３時間撹拌した。この混合物をエーテル（２５ｍｌ　）で希釈し、そして ７倍過剰のチオ硫酸ナトリウムを含有するＮａＨＣＯｉの飽和溶液中に注いだ。

１０分間時りかきまぜた後、層を分離し、そして有機相を１０％ＮａｔｌＣＯ３ で洗浄した。溶媒の蒸発のとき得られた残留物（６００ｍｇ）をシリカゲル（Ｌ ｏｇ）のカラム（１５ｃ＊ｘ　１　ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけた。熔＃ 溶媒としてヘキサン中の１０％酢酸エチルを使用して、体積５０ｓ＋　Ｉの両分 を集めた。両分３〜７の内容物を集め、そして、Ｒ媒の蒸発後、３β−アセトキ シ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）−エン−２４〜アール（５０２密ｇ： ９１％の収率）が得られた、融点１６２〜１６４°Ｃ６この生成物はＴＬＣ上で 単一の成分（〉９９％）を示した（溶媒、ヘキサン中の４０％酢酸エチル；　Ｒ ，０，６３）。構造はＩ、Ｒ，。

Ｎ、　Ｍ、Ｒ，オＪ：びＭ、Ｓ、分析により確証された。

裏隻■立工 ３β−アセトキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オ ンの製造 無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中のヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホ ニウム（０，８３９ｓｇ　；　１．９９ｎ＋ｍｏｌ　）の冷スラリー（０’ｃ　 ）に、アルゴン雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（１，２７閘＋ｗｏｌ　）を添加 した。この赤色溶液を１５分間撹拌し、次いで一７８°Ｃの無水テトラヒドロフ ラン（４１）中の３β−アセトキシ−１５−ケト−５α−コル−８（１４）〜エ ンー２４−アール（５０２ｍｇ　；　１．２１ｎｎｏｌ　）の溶液を清々添加し た。フラスコをテトラヒドロフランで洗浄してイリドの完全な転移を確実にした 後、反応混合物を０″Ｃにおいて２時間撹拌した。

この混合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。このエーテル溶液を水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に蒸発乾固すると、残留物 （７００ｍｇ）が得られ、これをシリカゲル（１０ｇ）のカラム（１５ｃｗＸ　 ｌ　ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけた。

溶離溶媒としてヘキサン中の４％酢酸エチルを使用して、体積５０ｍ１の画分を 集めた。両分１〜６の内容物を一緒にし、そして、溶媒を蒸発させた後、３β− アセトキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オン（４ ００ｍｇ　：　７１％の収率）が得られた、融点１２９〜１３０°Ｃ０この生成 物はＴＬＣ上で単一の成分（〉９９％）を示した（７８媒、ヘキサン中の４０％ 酢酸エチル；　Ｒ，０，８６）。構造はＩ、Ｒ，。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

１施例−＃、１ ３β−ヒドロキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オ ンの製造 テトうしドロフラン（１ｍｌ）およびメタノール（２１）の混合物中の３β−ア セ１キシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−　ジエン−１５−オン（ｉ ５０　ｍｇ　；　０．３４１　ｍｅａｌ）の溶液に、にｔｃＯｓ　（８９ｍｇ　 ；　０．６５ｗＩＩｏｌ）を添加した。室温において４時間撹拌した後、この混 合物を水中に注ぎ、そしてエーテルで抽出した。溶媒の蒸発のとき得られた残留 物（１４］　ｍｇ）を、シリカゲル（４，２ｇ）のカラム（ＩＯＸ　０．８　） のクロマトグラフィーにかけた。溶離溶媒としてヘキサン中の１６％酢酸エチル を使用して、体積９１の画分を集めた０両分１５〜２６の内容物を一緒にし、そ し、て、溶媒を蒸発させた後、３β−ヒドロキシ−５α−コレスタ−８（１４） 　、　２４−ジエン−１５−オンが得られた（１０００ｍｇ　；　７０％の収率 ）。メタノールから結晶化すると、針状結晶が得られた、融点９８〜１００°Ｃ ，ｔｉＩＩ造はＩ、Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された 。

１施貫麦ユ ３β−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）　−エン− １５−オンの製造 テトラヒドロフランおよび水の１：ｌ混合物（０，６鋼１）中の酢酸第二水ＳＦ Ｉ　（１４７ｍｇ）の溶液に、テトラヒドロフラン（０，６＋ｓｌ）中の３β− アセトキシ−５α−コレスタ−８（１４）　、　２４−ジエン−１５−オンの溶 液を添加した。０°Ｃにおいて４時間撹拌し、次いで室温においで５時間撹拌し た後、３Ｎ　Ｎａ１ｌ　（０，１５ｍ１）を添加し、次いで１０’ｃの３Ｎ　Ｎ ａ０Ｈ（２，５ｍｌ）ホウ水素化すＩ・リウム（５５０ｍｇ）を添加した。

５分後、ＴＬＣ分析（７８媒、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）は、ＲｔＯ０７ ５における単一の主要成分で反応の完結を示した。反応混合物を水（１０ｓ＋１ ）中に注ぎ、そしてエーテル（５ｍｌの部分）で３回抽出した。−緒にしたエー テル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒の蒸発のとき得られた残 留物（１４０ｌＩｇ）をシリカゲルカラム（１２，５βｗＸ　０．８　ｃｍ）の クロ”７トグラフイーにかけた。熔Ｎ溶媒として−・キサン中の１６％酢酸エチ ルを使用して、体積４抛ｌの両分を集めた０画分６〜１４の内容物を一緒にし、 そして、溶媒を蒸発さゼた後、３β−アセトキシ−２５−ヒドロキシ−５α−コ レスト−８（１４）−エンー１５−オン（１１９ｍｇ　；　８７％の収率）が得 られた、融点１５１．０〜１５２．５°Ｃ０構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ， オヨびＭ、　Ｓ、分析により蚤奮証された。

スｍ炙 ３８．２５−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの 製造 メタノール（２ｍｌ　）中の３β−アセトこ１シー２５−ヒドロキシ−５α−コ レスト−８（１４）−エン−１５−オン（３０ｍｇ）の溶液に、炭酸カリウム（ ２（ｌｌＩＡｇ）を添加した。室温において４時間撹拌した後、ＴＬＣ分析（溶 媒系、ヘキサン中の７０％酢酸エチルおよびヘキサン中の４０％酢酸エチル）は 、単一の成分（２つの単一の成分において、それぞれ、０．３８および０．５５ のＲｆ（＋りで反応の完結を示した０反応混合物を水（１０＋＋ｌ）中に注ぎ、 そしてエーテル（５ｍｌの部分）で３回抽出した。−緒にしまたエーテル抽出液 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒の蒸発のとき得られた残留物（３０ ｍｇ）をシリカゲル（１，５ｇ）のカラム（６，５ｃ＋ｗＸ　０．８　ｃｍ）の クロマトグラフィーにかけた。このカラムをヘキサン中の２０％酢酸エチル（１ ００ｍｌ）で溶離し、次いでヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶離した９体積４ ０１の両分を集めた。両分４〜７の内容物を一緒にし、そして、溶媒を蒸発させ た後、３β、２５−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５− オン（２６，ｆｌｕｓｇ　；　９Ｈ％の収率）が得られた、融点１７７〜！７９ °Ｃ０この生成物はＴＬＣ上で２つの溶媒系において単一の成分（〉９９％）を 示した（−・キサン中の７０％酢酸エチル、Ｒ，０，３８ｉおよびヘキサン中の ４０％酢酸エチル、Ｒｒｏ、５５）。構造はＴ、Ｒ，。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析を使用して確証された。

Ｘ差貝皇遣− ３β１２４−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの 製造 テトラヒドロフラン（３！ｌｌ）中の３６−アセトキシ−５α−コレスタ−８（ １４）　、　２４−ジエン−１５−オン（２２０Ｂ）のｔ８液に、ポラン−ジメ チルザルファイド（０，１２５ｍｌ）を０“Ｃにおいて清々添加した。−２０° Ｃにおいて一夜放置した後、３Ｎ酢酸ナトリウム（０，４ｓ＋ｌ）を添加し、次 いで室温において３０％水性Ｈ，０□（０，４ｍ１）を添加した。

室温において３時間撹拌した後、反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ、そして エーテル（５１の部分）で３回抽出した。−緒にしたエーテル抽出液を水（５ｍ ｌ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。油状残留物 をシリカゲルカラム（１５ｃｍＸ　Ｏ，８ｃｍ）のクロマトグラフィーにかけた 。を容＋ｉｌ？容媒としてヘキサン中の１６％酢酸エチルを使用して、体積８ｍ ｌの両分を集めた。画分６４〜９９の内容物を一緒にし、そして、溶媒を蒸発さ せた後、３β−アセトキシ−２４−ヒドロキソ−５α−コル−８（１４）−エン −１５−オン（６６１１ｇ）が油として得られ、これに、メタノール（３ｌ＋Ｉ ｌ　）中に溶解した後、製剤組成物（４０ｍＨ）を添加した。室温において４時 間撹拌した後、ＴＬＣ分析（溶媒系、ヘキサン中の７０％酢酸エチルおよびベン ゼン中の％アセトン）は、１つの主要な生成物（２つの溶媒系において、それぞ れ、０．５１および０．２７のＲ，値）で反応の完結を示した。反応混合物を水 （１）中に注ぎ、エーテル（５１の部分）で３回抽出し、そして−緒にしたエー テル抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物（５５ ｍｇ）をシリカゲル（４ｇ）のカラム（ＩＯｃｍＸ　０．８　ｃｍ）のクロマト グラフィーにかけた。溶離溶媒としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用して 、体積８−１の画分を集めた。画分１１〜１７の内容物を一緒にし、そして、溶 媒を蒸発させた後、３β、２４−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）− エン−１５−オン（２１ｅ＋ｇ　；　１０％の収率）、構造はｌ、　Ｒ，、Ｎ、 　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析を使用して確証された。

実扇刊皇刊 ３８〜アセトキシ−２４−トシルオキシ−５α−コル−８（１，４）−エン−１ ５−オンの製造 乾燥ピリジン（３ｍｌ　）中の３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コ ル−８（１４）−エン−１５−オン（４００Ｂ）の溶液および乾燥ピリジン（２ ＋ｎｌ　）中のＰ−）ルエンスルホニルクロライド（３００ｍｇ）の溶液をフリ ザーの中の密閉したバイアルの中で冷却し、−緒にし、そして密閉したバイアル の中で２４時間５°Ｃに保持した０反応混合物を氷上に注ぎ、そして固体の生成 物をフィルター上に集め、そして水で洗浄した。マイクロソープ（Ｍｉｃｒｏｓ ｏｒｂ）　Ｃ＋　ｅカラム（溶媒、メタノール）の逆相Ｉｔ　ＰＬ　Ｃは、下記 の組成を示した：３８−アセトキシー２４−　トシルオキシ−５α−コル−８（ １４）−エン−１５−オン、９４％；未反応の３β−アセトキン−２４−ヒドロ キシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、３％；および３β−アセト キシ−２４−クロロ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、２％。この 粗製トシレート（４９７ｍｇ）をシリカゲル（７０〜２３０メツシユ）のカラム （２５０Ｍｓ＋Ｘ１４ｓ＋ｍ）のクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン中の５ ％酢酸エチルを使用して、体積２０１の画分を集めた０画分３９および７７にお いて、溶離溶媒を、それぞれ、ヘキサン中の２０％酢酸工チルおよびヘキサン中 の５０％酢酸エチルに変えた。画分４１〜７４の内容物は、ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析に より判定して、９９％の純度の３β−アセトキシ−２４−１”シルオキソ−５α −コル−８（１４）−エン−１５−オン（３９２１１ｇ、　６６％の収率）を含 有した。９５％の純度の追加の物質（６２ｍｇ）が、画分７５〜８３において回 収された。百分４１〜４４の内容物をエーテル−ヘキサンから再結晶化すると、 ３β−アセトキシ−２４−トシルオキシ−５α−フルー８　（１４）−エン−１ ５−オン（１５０＋ａｇ）が得られた、融点１５８．０〜１５９．０　’Ｃ，構 造はｌ、　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ。

Ｓ２分析により確証された。

夫施胡麦且 ３β−アセトキン−２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）　−エン− １５−オンの製造 乾燥ジオキサン（５ｍｌ　）中の３β−アセトキシ−２４−トシルオキ、ノー５ α−コル−８（１４）−エン−１５−オニ’　（３３７ｍｇ）のｔ８液を、密閉 したバイアルの中の乾燥ジオキサン（４１）中のジメチルアミン（２４０ｍｇ） の溶液に添加した。このジメチルアミン溶液は、ジメチルアミン塩酸塩の濃水溶 液をＫＯＩＩペレット上に滴下し、そしてトリエライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）を 含有する管に生ずるジメチルアミンのガスを通過させ、次いでジオキサンの中に 入れることによって調製し５た３反応混合物を５０°Ｃにおいて２２時間撹拌し た後、５μｍのスフヱリソーブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）　ソリ力のカラムＩ： ２５０　ｍｍＸ　４．６＋ｕ＋）の通常の相のＨＰＬＣによる分析は、下記の組 成を示した：３β−アセトキシー２４−ジメチルアミン−５α−コル−８（１４ ）−エン−１５−オン、９４．８％；未反応の３β−アセトキシ−２４−トシル オキシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、３．６％；および他の不 純物、１．６％、窒素の流れで溶媒を蒸発させた後、エーテルおよび１０％Ｎ　 ａ　ＯＩｔを添加した。エーテル層を１０％および水で洗浄し７、次いで１０％ ＨＣＩで酸性化した。生ずる白色沈澱をフィルター上に集め、そして、１０％Ｎ ａＯＨおよびエーテルを添加し、た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸 発乾固すると、３β−アセトキシ−２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１ ４）−エン−１５−オンが白色固体（１６５請ｇ、６３％の収率）として得られ た、融点１２２〜１２４°Ｃ；逆相ＨＰＬＣにより９９％の純度、構造は１．　 Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，およびＭ、Ｓ０分析を使用して確証された。

スｍもＲ ３β−ヒドロキシ−２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）　−エン− １５−オンの製造 脱気したメタノール（７，５ｍ１）中の３β−アセトキシル２４−ジメチルアミ ノ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン（１５５ｍｇ）の溶液に、脱気 したメタノール（３，７５ｍ１）中の１．１０Ｈ−ＨｘＯ（９０ｓ＋ｇ）　（Ｄ 溶液を添加した。窒素雰囲気下に室温において５時間撹拌した後、反応混合物を エーテルで抽出し、そしてエーテル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、そして蒸発乾固した。生ずる白色固体（１１０＋＊ｇ　；　７８％の収率 ）を調製用ＴＬＣ（Ｕｎｉｐｌａｔｅ４　；溶媒、ヘキサン−ＣＨＣｌ：＋−ト リエチルアミン、６＋１４：１）にかけた、主要成分（Ｒ，０，４８）をプレー トから回収すると、３β−＝ヒドロキシー２４−ジメチルアミノ−５α−コル− ８（１４）−エン−１５−オン（７１ｍｇ）が得られた、融点１６０．０〜１６ １．５°Ｃ；通常の相のＨＰ　Ｌ　Ｃにより９９％の純度；　ＴＬＣ上で２つの 溶媒系において単一の成分（ヘキサン−ＣＨＣｌ５−　トリエチルアミン、６　 ：　１４　：　１　、Ｒｔ　Ｏ，２２；　ＣＨＣｈ中の２ｏ％ＣＨＣＩ　ｚ　。

Ｒ，０，１７）　、構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析を使 用して確証された。

夫施ｊ１も１−３ ３β−アセトキシ−５α−コラ−８（１４）　、　２３−ジエン−１５−オンの 製造 乾燥丸底フラスコの中の３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８ （１４）−エン−１５−オン（１，２１７ｇ　；　２．９３ａ＋ｍｏｌ）および オルト−ニトロフェニルセレノシアネート（０，８６ｇ　；　３．８　ｍｏｌ） の混合物に、窒素雰囲気下にテトラヒドロフラン（＋５＋ｍｌ）を添加した。

トリブチルホスフィン（０，９５＊ｌ　；　３．８　ｍｍｏｌ）を、赤味がかっ た色の溶液に約２分かけて添加した。この黒みがかった黄色混合物を室温におい て２時間撹拌した後、Ｔ）ＩＦを蒸発させ、そして残留物をシリカゲル（７ｇ） 上に吸着させた。生ずる固体をシリカゲルのカラム（＋５ｃ＋＊Ｘ　８　ｍｏｌ ）に通過させ、溶離溶媒として塩化メチレン−酢酸エチル−ベキ４３齢’　（２ ：　１　：　７．５００ｍ１）を使用した。溶離液を蒸発乾固すると、粗製のオ ルト−ニトロフェニルセレニド（１，８ｇ）が得られた８ごの生成物はＴＬＣ上 で単一の成分を示した（溶媒系、ヘキサン中の３０％酢酸エチル；　Ｒ，０，５ １）　、テトラヒドロフラン（２０−１）中のこのセレニド（］、８８ｇに、３ ０％過酸化水素（１，５請１）を嫡々添加した、室温において４時間撹拌した後 、テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残留物を水（１００ｍｌ）中に注いだ 。生ずる混合物を酢酸エチル（３請２０ｍｌ）で抽出し、そして水性ＮａＨＣＯ ３および水で洗浄した。溶媒の蒸発のとき得られた残留物（１，１，６ｇ）をシ リカゲル（１６ｃｍＸ　８　ｍｍ）に通過させ、溶媒としてヘキサン中の５％酢 酸エチルを使用した。溶媒を蒸発させそしてメタノールから再結晶化させると、 ３β−アセトキノ−５α−コラ−８（１，４）　、　２３−ジエン−１５−オン （０，８５ｇ　：　７３％の収率）が得られた、融点１５８．５〜＋５９’Ｃ， この生成物は几Ｃ上で２つの溶媒系において単一の成分（〉９９％）を示した（ −・キサン中の３５％酢酸エチル、Ｒ，０，４８：ヘキサン中の１５％酢酸エチ ル、Ｒ，０，４９）　、構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ。

Ｒ１およびＭ、Ｓ、分析を使用して確証された。

実車■皇■ セレニドの中間体を単離しない３β−アセトキシ−５α−コラ−８（１４）　、 　２３−ジエン−１５−オンの製造乾燥テトラヒドロフラン（１５ｗ＋Ｉ）中の ３β−アセトキシ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５− オン（１，３４ｇ　；　３．２２１１１１０１）およびオＪレト−ニト【コフエ ニルセレノシアネート（０，９５ｇ　；４．１９ｉｎｍｏｌ　）の混合物に、ト リブチルホスフィン（１，０６＊ｌ　；　４．２８ｍｍｏｌ）を添加し、そして 反応混合物を室温において１．５時間撹拌した。

ＴＬＣにより判定して反応が完結した後、この混合物を１０°Ｃに冷却し、そし て過酸化水素（２ｍｌ、約５０％の溶液）を添加した０反応混合物を室温におい て３時間撹拌し、そして水（１００ｍｌ）中に注いだ、この混合物をエーテル（ ３Ｘ２５＋ｍｌ）で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃 縮すると、黄色残留物が得られた。この粗生成物をジクロロメタン（２１）中に 溶解し、そしてシリカゲル（１，２ｇ）のカラムクロマトグラフィーにかけた。

ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶離すると、黄色固体が得られた。この残留物を 熱メタノール（６０！ＩＩ）および水（６０＊ｌ　）から再結晶化させた。濾過 すると、暗い黄色の濾液および淡いクリーム色の沈澱が得られ、この沈澱を再び メタノール−水から再結晶化させるた、再結晶化した３β−アセトキシ−５α− コラ−８（１４）　、　２３−ジエン−１５−オン（１，０２ｇ　；　８０％の 収率）が１つの収穫物で得られた。融点１５５〜１５６゜この生成物はＴＬＣ上 でヘキサン中の４０％酢酸エチル（ＲｆＯ，４７）およびヘキサン中の５０％酢 酸エチル（Ｒ，０，４６）において単一の成分を示しそして’ＨＮ、　Ｍ、Ｒ， により５００　ｎＨ，において〉９９％の純度を示した。構造はＮ１Ｍ、Ｒ，分 析により確証された。

１１！ｉ羽〜叩 ３β−アセトキシ−・２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６，２７，２７， ２７−−Ｎブタフルオロ・−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの 製造 ３β−アセトキシ−５α−コラ−８（１４）　、　２３−ジエン−１５−オン（ １９７ｓｇ　；　０．４９４　ｖｅａｌ）を、隔壁を装備した丸底フラスコの中 のヘキサン（５０＋＋１）中に溶解した。２−コードへブタフルオロプロパン（ ０，１４幅１　：　０．９８８　ｖｅａｌ　）およびトリエチルポラン（ヘキサ ン中のＩＭ熔液；　０．１　ｍｌ　；　０．０９８８ｓｎｉｏｌ　）を順次に添 加した。室温において４時間後、ＴＬＣ分析（ヘキサン中の１０酸エチルで３回 展開した）は、わずかに微量の出発物質を示した。この混合物をシリカゲル（６ ｇ）のカラムに通過させ、溶離溶媒としてヘキサン（５１）およびヘキサン中の ５酢酸エチル（２００ｓ＋ｌ）を使用した。溶媒を減圧下に蒸発させると、３β −アセトキシ−２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６，２７゜２７、２７− ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（３１０ｍｇ 　；　９０％の収率）が得られた。この生成物はＴＬＣ上で１の溶媒系において 単一の成分（ヘキサン中の３５％酢酸エチル、Ｒ７０，４５）および他の溶媒系 （ヘキサン中の１５％酢酸エチル）において１つの主要（約９５％）成分ＣＲｔ 　Ｏ，４３）および少量の成分（Ｒ。

０．４８５）を示した。構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析 を使用して確証された。

実Ｗ　１−Ｅｉ ３β−アセトキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブタフルオ ロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造テトラヒドロフラン （４１）中の３β−アセ１−キシ−２３Ｒ−ヨード−２，５，２６，２６，２６ ，２７，２７，２７−へブタフルオロ−５α−コレス１−−８　（１４）−一エ ンー１５−オン（３１０ｍｇ　；　０．４４６割ｔｏ＋）および２゜２゛−アゾ ビスイソブチロニトリル（１０ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下に水素化トリ ブチル錫（０，１６ｗ１　；　０．６０３　ｗｏｏｌ）を添加した。

５時間後、水（２（１ｗｌ）を添加し、そして生ずる混合物をエーテル（１０■ １の部分）で２回抽出した。このエーテル溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、そして蒸発乾固した。残留物（３００ｍｇ）をシリカゲル（６ｇ） のカラムクロマトグラフノーにかけた。

溶＃溶媒としてヘキサン中の４％酢酸エチルを使用して、体積１３＋１の両分を 集めた。百分２０〜５６の内容物をプールし、そしてメタノールから再結晶化さ せると、３β−アセトキシ−２５，２６，２６，２６，２７゜２７、２７−ヘブ タフルオロー５α−コレスト−８（１４）　−エン−１５−オン（２１１ｍｇ　 ；　８３％の収率）が得られた、融点１８７〜１８８℃。この生成物はＴＬＣ上 で１の溶媒系において単一の成分（ヘキサン中の３５％酢酸エチル、Ｒ，０，４ ５）および他の溶媒系（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）において１つの主要（ 約９８％）成分（Ｒ，０，４５）および少量の成分（Ｒｆ　Ｏ，４８５）を示し た。構造は夏、Ｒ９，Ｎ、　Ｍ、Ｒ。

およびＭ、Ｓ、分析を使用して確証された。

裏隻透棗Ｈ ３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘブタフルオ ロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造メタノール（４ｅｉ １）中の３β−アセトキシ−２５，２６，２６，２６，２７゜２７、２７−ヘプ タフルオロ−・５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（５ｍｇ）の溶 液を、炭酸カリウム（３０ｍｇ）とともに室温において５時間撹拌した。酢酸エ チル（１０１）および水（７０＋ｅｌ　）を添加し、そして生ずる混合物を酢酸 エチル（２５＊Ｉの部分）で２回抽出した。

有機抽出液を水（１０＊Ｉ　）で洗浄し、無水ｇ酸ナトリウムで乾燥し、そして 蒸発乾固した。生ずる残留物（５１ｍｇ）をシリカゲルのカラム（３，５ｃｍＸ 　Ｏ，８Ｃｔａ）のクロマトグラフィーにかけた。溶＃溶媒としてヘキサン中の ５％酢酸エチルおよび−＼キサン中の１０％酢酸エチルを使用して、体積５０ｍ １の両分を集めた。画分４〜７の内容物をプールすると、溶媒を蒸発させた後、 ４βｇの物質が得られ、次いでこれをヘキサンから再結晶化させると、３β−ヒ ドロキシ−２５，２６，２６゜２６、２７．２７．２７−ヘブタフルオロー５α −コレス１−−８（１４）−エン−１５−オン（３８翔ｇ−６９％の収＊＞が得 られた、融点１７７〜１７９°Ｃ。

スフエリソーブ（Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ）　０ＤＳ−■カラムの２５９　ｎ＋ｗ および２１０　ｎｍにおいてＩＩＰＬｃ分析（溶媒、水中の７％メタノール）は 、６．９２分の保持時間をもつ単一の成分（＞９９．８％の純度）を示した。３ β−トリメチルシリル誘導のＧＣ−□　ＭＳ分析は単一の成分を示した。構造は Ｉ。

Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

１１Ｗす ３β−アセトキン−９α−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７゜ ２７−へブタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造 乾燥テトラヒドロフラン（１５＊Ｉ）中の３β−アセトキシ−２５，２６゜２６ 、２６．２７．２７．２７−−ヘプタフルオロー５α−コレスト−８（１４）− エンー１５−オン（５２５ｍｇ）の溶液に、トリエチルオルトホルメー１−　（ ０，９２＊Ｉ）およびＰ−ｔ’ルエンスルホン酸（４０＋＋ｇ）を添加した。

窒素雰囲気下に室温において９６時間撹拌した後、水（５０＊Ｉ　）およびトリ エチルアミン（３ｍｌ　）をゆっくり添加し、そして生ずる混合物をエーテル（ ２Ｘ１００　ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を水（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、 そして減圧下に蒸発乾固すると、ＮＭＲにより示されるように、△８．１４−エ ノールエーテルがトリメチルシルトホルメ−１−を含有する油（７２４ｍｇ）と して得られた。ジオキサン（２０＊Ｉ　）およびＮａＨＣＯ，の飽和溶液（３１ ）の混合物中の粗製△８．１４−エノールエーテルの一部分（５５０ｍｇ）に、 ジオキサン（１０ａ＋Ｉ　）およびＮａＨＣＯ＊の飽和溶液（２１）の混合物中 のｍ−クロロ過安息香酸（１５９町；８０％）を添加した。さらに３０分間撹拌 した後、反応混合物を水中に注ぎ、そして生ずる混合物をＣＩ（Ｃｈ　（２０％ ）を含有するエーテル（２Ｘ１００　ｍｌ）で抽出した０分離した有機相を５％ ＮａＨ３Ｏ。

（２Ｘ１００　ａｌｌ）　、５％ＮａＨＣＯ＊　（２Ｘ１００　ｍｌ）　、、お よび水（３Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧下に蒸発させると、油（５４１ｍｇ）が得られ、これをシリカゲルのＭ ＰＬＣにかけ、溶離溶媒としてヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用し７た。画 分２３〜３２の内容物をプールし、そして、減圧下に溶媒を蒸発させた後、３β −アセトキシ−９α−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６゜２７、２７．２７ −へブタフルオロ−５α−コレスト’−８（１４）−エン−１５−オフ　（２１ ０ｍｇ　；　３９％の収率）が得られた；融点２１０．５〜２１１．５’Ｃ；Ｔ ＬＣ上で２つの溶媒系において単一の成分（ヘキサン中の３０％酢酸エチル、Ｒ ，０，５５；ヘキサン中（７）５０％酢酸エチル、Ｒ，０，７６）　。

）ＩＰＬｃ分析（メタノール：水（９５：５））は、５．５分の保持時間をもつ ９９．６％の純度を示した。構造は１．Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ。

Ｓ０分析により確証された。

実施拠皇旦 ３β、９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブ タフルオロ−５α−コレスト−８（＋４）−エン−１５−オンの製造脱気したメ タノール（４ｍｌ）および脱気したテトラヒドロフラン（２１）中の３β−アセ トキシ−９α−ヒドロキシ−２５，２６，２６゜２６．２７．２７．２７−ヘブ タフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの溶液を、炭酸カ リウム（９５ｍｇ）とともに窒素雰囲気下に室温において３時間撹拌した。酢酸 エチル（５０＊Ｉ　）および水（５０＊Ｉ　）を添加し、そして分離した有機相 を水（３Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、集水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に 蒸発乾固した。

生ずる残留物（１７９ｍｇ）をシリカゲルのカラムのＭＰＬＣにかけ、溶離溶媒 としてヘキサン中の３０％酢酸エチルを使用した。画分４０〜７ｏの内容物をプ ールし、そして、減圧下に溶媒を蒸発させた後、３β。

９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブタフル オロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（１５０ｍｇ　；　３１ ％の収率）、融点２１６〜２１７°Ｃ；ＴＬＣ上で２つの溶媒系において単一の 成分（ヘキサン中の４０％酢酸エチル、Ｒｒｏ、２７；ヘキサン中の５０％酢酸 エチル、Ｒ，０，１９）。ＨＰＬＣ分析（メタノール：水（９：１））は、６． ０３分の保持時間をもつ単一の成分（＞９９．８％の純度）を示した。構造は１ ．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，およびＭ、　Ｓ、分析により確証された。

ｎ讃１φ銭 ３β−ヒドロキシ−９α、　２５，２６．２６．２６．２７．２７．２７−オク タフルオロ−５α−コレスト−８（＋４）−エン−１５−オンの製造ＣＨｔ　ｅ 　１２（２０ｍｌ）中の３β、９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６゜ ２７、２７．２７−−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１ ５−オン（１００ｍｇ）のン容液に、撹拌しなからＣＨｚＣｈ　（１ｍｌ　）お よびＨＦ−ピリジン（１ｍｌ）の冷却した（−３５°Ｃ）混合物を添加した。４ 時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ、そしてエーテル（３×５０ｍ１）で 抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下に 蒸発乾固した。生ずる黄色固体（９５ｍｇ）をシリカゲルのカラムのＭＰＬＣに かけ、順次にヘキサン中の１０％酢酸エチル（４００ｍｌ）　、ヘキサン中の１ ５％酢酸エチル（４００ｍｌ）　、およびヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離 した０画分５６〜６７の内容物をプールし、そして、減圧下に溶媒を蒸発させた 後、３β−ヒドロキシ−９α、　２５．２６．２６．２６．２７．２７．２７− オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（８βｇ；８ ６％の収率）が得られた、融点１３４〜１３５°Ｃ；ＴＬＣ上で２つの溶媒系に おいて単一の成分（ヘキサン中の４０％酢酸エチル、Ｒｒｏ、６３；ヘキサン中 の５０％酢酸エチル、Ｒｆ　Ｏ，４５）　、　１（ＰＬＣ分析（メタノール：水 （９：１））は、９．５分の保持時間をもつ単一の成分（＞９９．８％）を示し た。構造はＩ。

Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

裏路■皇■ ３β−ヒドロキシ−５α−コル−２３−エン−１５−オンの製造乾燥したフラス コの中の３β−アセトキシ−５α−コラ−８（１４）。

２３−ジエン−１５−オフ　（５０４ｍｇ、融点１５５〜１５６　’Ｃ）を乾燥 エーテル（５０ｍｌ　）中に溶解し、そしてドライアイスアセトン浴の中で冷却 した。乾燥アンモニア（約１００　ｍｌの液体）をフラスコの中で凝縮させ、次 いでリチウム（２６０ｍｇ）を１回添加した。生ずる青色溶液を１５分間撹拌し 、む−メタノール（２抛１）を添加し２、そしてこの青色溶液を氷上に注いだ。

〔注を；反応混合物を氷上に注ぐとき、発火の危険が存在する。〕溶媒で抽出し 、次いで有ｉ層を蒸発させると、残留物が得られ、これをシリカゲルのカラム（ １５ｃｍＸ　１　ｃ＋ｓ内径）のクロマトグラフィーにがけた。ヘキサン中の１ ０％酢酸エチル（２５゜−１）およびヘキサン中の１５％酢酸エチル（２５０ｍ ｌ）で抽出し、次いで両分１４〜２２　（２２ｍｌの分画の体積）を蒸発させる と、３β−ヒドロキシ−５α−コル−２３−エン−１５−オン（１００伺ｇ）が 得られた；融点１５３〜＋５４　’Ｃ；　Ｔ１．Ｃ上ノヘキサン中ノ４０％酢酸 エチ７１／　（Ｒｒ　Ｏ，４７）およびヘンゼン中の５０％酢酸エチル（Ｒ，０ ，４６）において単一の成分。構造はｌ、Ｒｏ、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、 分析により確証された。

実１１１ｕ２ ３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘブタフルオ ロー５α−コレスタン−１５−オンの製造隔壁を装備した丸底フラスコの中のヘ キサン（１２ｍｌ）中の３β−ヒドロキソ−５ａ−コル−２３−エン−１５−オ ン（５０ｍｇ、　０．１３９　ｍｍｏｆ）の混合物に、このステロールを熔解す るために十分な２−ヨードへブタフルオロプロパン（０，３＋ｉｌ）を添加した 。トリエチルボラン（ヘキサン中のＩＭ？容液；　０．　Ｉ　ｍｌ　；　０．０ ９８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を室温において２時間撹拌した。反 応の完結をオｌ／フィンの’ＨＮＭＲ信号の消失およびＴＬＣ（ヘキサン中の２ ０％酢酸エチル、３回の展開）により判定し、ここで生成物は出発物質の緑がか ったスポットよりわずかに低いＲ７に青色がかったスポットを示した。オレフィ ンのＮＭＲ信号の消失は、また、反応の完結を確証した。この混合物をン１ツカ ゲルのカラム（７ｃｍＸ０．５ｃｍ内径）に通過させ、溶離溶媒としてヘキサン （５０ｍｌ）およびヘキサン中の５０％酢酸エチルを使用した。減圧下に画分４ 　（５０Ｉ＠ｌの画分の体積）を蒸発させると、ＴＬＣ上でへ４サン中の４０％ 酢酸エチル（Ｒｔ　Ｏ，４７）およびベンゼン中の５０％のエーテル（Ｒ，０， ４７）において単一の成分を示す３β−ヒドロキシ−２３Ｒ−ヨード−２５，２ ６，２６，２６，２７，２７，２７−へブタフルオロ−５α−コレスタン−１５ −オン（約７０１１ｇ）カ得うレタ。

乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中のこのヨウ化物（約７０ｍｇ　）および ２，２”−アブビスイソブチロニトリル（８ｍｇ）の溶液に、アルゴン雰囲気下 に水素化］リプチル錫（０，４６＋ｗｌ）を添加した。６時間後、溶媒を蒸発さ せ、そして残留物をジクロロメタン（１１）中に溶解し、そしてシリカゲルのカ ラム（１９ｃｍＸ　ｌｃ剛内径）のクロマトグラフィーにかけた。順次にヘキサ ン（３００ｍｌ）　、ヘキサン中の５％酢酸エチル（５００ｍｌ）　、およびヘ キサン中の１０％酢酸エチルで抽出し、次いで減圧下に両分７０〜７７　（２０ ｍｌの両分の体積）を蒸発させると、＠量の臭気のある有機錫不純物を含有する 所望のスチロール（４８ｍｇ）が得られた。メタノールから２回再結晶化させる と、３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘブタフ ルオロー５α−コレスタン−１５−オン（２１ｍｇ）の分析用試料が得られた； 融点１４６〜１４７°Ｃ；ＴＬＣ上でヘキサン中の４０％酢酸エチル（Ｒ，０， ５８）およびヘキサン中の５０％酢酸エチル（Ｒ，０，３９）においておよびＩ ＰＬＣ上で（Ｌ＋＋６．９分、メタノール中の５％水、１ｍｌ／分、２１０　ｎ ｍにおけるＵＶ検出）中−の成分、構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ 、Ｓ、分析により確証された。

尖見桝皇η ３β−アセトキシ−７α−メチル−５α−コし・スト−８（１４）−エン−１５ −オンの製造 ３β−ヒドロキシ−７α−メチル−５α−コレスト−８（１４）　−エン−１５ −オン（６，２５ｇ）、酢酸無水物（］００ｍ１　、およびピリジン（１５ｍｌ ）の混合物をステロールが溶解するまで加熱した。−夜装置した後、反応混合物 を水（ｌりントル）中に注ぎ、そして生ずる沈澱を濾過し、そして５％Ｈ（：１ （１００ｍｌ）　、５％重炭酸ナトリウム（２００１）、水（１００Ｏｍｌ　） で洗浄した。メタノールから再結晶化させると、３β−アセトキシ−７α−メチ ル−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンが無色の針状結晶（５，８ ５ｇ　）が得られた；融点１１８．５〜１１９．５°Ｃ；　ＴＬＣ、ヘキサン中 の２０％酢酸エチル（Ｒ，０，８７）およびベンゼン中の５％のエーテル（Ｒｒ 　Ｏ，６９）において単一の成分；９：１メタノール−２−プロパツールにおい て）ＩＰＬＣ，Ｌ”　７．５分（９９，６％）。構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、 Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析によりｉ１証された。

実Ｊｌｌぢ■ ３β−アセトキシ−７α−メチル−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４） −エン−１５−オンの製造 −６°Ｃ〜−３°Ｃに維持したトリフルオロ酢酸無水物（１４１＋ｓｌ）および 硫酸（５７，８＊Ｉ　）　；　９６％）の機械的に撹拌した混合物に、過酸化水 素溶液（１４＊Ｉ　；　３０％）を２０分かけて清々添加した。３β−アセトキ シ−７α−メルチ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（７，７０ ｇ　、　Ｉ６．８８　ｍ＋ｇｏ＋）を、連続的に激しく撹拌しながら一度に、添 加し、そして反応混合物の温度を約−２°Ｃに維持した。１時間以内に、この混 合物は粘性のスラリーとなり、これは、連続的に激しく撹拌していると、約３． ５時間後に、透明な淡黄色の均質な移動性溶液に変化した０反応用合物のアリコ ートの酢酸エチルの抽出液のＴＬＣ（へキサン中の３０％酢酸エチル）は、出発 物￥ｊ　ＣＲＹ　０．６８）のほとんどすべての消費および０．１２のＲ，をも つ主要成分および０．４９（３β、２４−ジアセテート）および０．６３（３３ −アセテート−２４−トリフルオロアセテート）のＲｅ値をもつ少量の成分の存 在により判定して、反応の完結を示した。

反応混合物を氷水（１，２リツトル）中に注ぎ、そして酢酸エチル（３ｘ２００ 　＋＊Ｉ）で抽出した。有機抽出液を水性亜硫酸ナトリウム（２００ｍｌ）　、 ５％ＫＯＩ＋溶液で洗浄しく洗液がｐＨ９となるまで）、そして２％ＨＣＩ溶液 で洗浄しく洗液がｐＨ約５となるまで）、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、そし て蒸発させると、残留物（９，９ｇ）が得られた。テトラヒドロフラン−メタノ ール（１：　４．１２０　ｍｌ）中の残留物の溶液に、トリエチルアミン（２ｍ ｌ　）を添加し、そして反応混合物を室温において２時間撹拌し、その後ＴＬＣ は完全な加水分解を示した。この混合物を范発させると、残留物が得られ１．こ れをノリ力ゲルのカラムクロマトグラフィー（３０Ｘ　３．６　ｃｍ、ヘキサン 中の１５％および３０％の酢酸エチルで溶離した）にかけると、３β−アセトキ シ−７α−メルチ−２４−ヒドロキシ−５α−コル−８（１４）−エン−１５− オン（約５．１ｇ、約６８％の収率）が得られた、融点１９９．５〜２０１．５ 　”Ｃ；　ＴＬＣ、ヘキサン中（７）４０％酢酸エチル（Ｒ、０，３４）および ベンゼン中の５０％エーテル（Ｒｒ　Ｏ，３１）において単一の成分、　Ｉ（Ｐ ＬＣ、メ９）−ＪＬｔ中ノ１０％の水において、ｔｘ７．７分（９９％）。

構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

ｎ贋皇益 ３β−アセトキシ−７α−メチル−５α−コラ−８（１４）　、　２３−ジエン −１５−オンの製造 乾燥丸底フラスコの中の３β−アセトキシ−７α−メチル−２４＝ヒドロキシ− ５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン（５，４２６ｇ＋２．６１９　＋ｎ ＋ｏｌ　）およびオルト−ニトロフェニルセレノシアネート（３，２７ｇ　；　 １６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下に乾燥テトラヒドロフラン（４５ ＊Ｉ）を添加した。トリブチルホスフィン（４，０＊Ｉ；１６．４ｍｍｏｌ　） を、赤味がかった色の溶液に約２分がけて添加し、そしてこの黒みがかった黄色 混合物を室温において２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ後、残留物をシリカゲル 上に吸着させ、そしてシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにかけ、ジクロロ メタン−酢酸エチル−ヘキサン（１０：　５　：　８５．５００　ｍｌ）を溶離 溶媒として使用した。

抽出液を蒸発乾固すると、粗製ニトロフェニルセレニド（６，８ｇ。

８８％の収率）が得られた。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶化させて、分析試 料を得た：融点１５８．５〜１５９．５°ｃ；ＴＬｃ、ヘキサン中の２０％酢酸 エチル（Ｒｆ　０．３８）およびベンゼン中の５％エーテル（ＲｔＯ，４４）　 ニおける単一の成分：ｊり）−ル中（７）ＨＰＬＣ，ｔ、　６．０分（９９％） 。

テトラヒドロフラン（７０＊Ｉ）中のセレニド（６，８ｇ）に、３０％過酸化水 素（５，５ｍ１）を清々添加した。この混合物を室温において６時間撹１↑し、 テトラヒドロフランを蒸発させ、そして残留物を水（６００＋ｗｌ）中に注いだ 。生ずる混合物を酢酸エチル（３Ｘ１００　＋１１１）で抽出し、そして水性Ｎ ａＨＣＯｓ　（１，００＋ｍｌ）で洗浄した。溶媒の蒸発のとき得られた残留物 （５ｇ）シリカゲルに通過させると、黄色残留物（３，９ｇ）が得られ、これを さらにＭＰＬＣ（１２０ｇのシリカゲルを含有する５０Ｘ２．５ｃｍ０カラム、 ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶離した）により精製した０両分７５〜１１４を 戻発させそしてメタノールから再結晶化させると、３β−アセトキシ−７α−メ チル−５α−コラ−８（１４）　、　２３−ジエン−１５−オン（２，７５３ｇ 　）が得られた：融点１５５．５〜１５６．５°　；トリクロロ、ヘキサン中の １５％酢酸エチル（Ｒ，０，７１）　オヨびヘンセン中４７）５％ｘ　＝　ル（ Ｒｒ　Ｏ，５９）　；　Ｊ　タノール中のＨＩ”ＬＣ，Ｌ　＊　５．２分（９７ ％）。構造は１．Ｒ，、Ｎ、　Ｍ。

Ｒ１およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

ｎＭ互訃 セレニドの中間体を単離しない３β−アセトキシ−７α−メチル−５α−コラ− ８（１４）　、　２３−ジエン−１５−オンの製造乾燥テトラヒドロフラン（１ ００＋ｌＩ）中のβ−アセトキシ−７α−メチル−２４−ヒドロキソ−５α−コ ル−８（１４）−エン−１５−オン（１０，７ｇ　；２４．９ｍ１ｏｌ　）およ びオルト−ニトロフェニルセレノノアネート（７，２４ｇ　；３２．３閘−ｏｆ ）のン容液に、トリブチルホスフィン（８，２＊Ｉ　ｉ　３３．１ｍｍｏｌ）を 添加し、そして反応混合物を室温において１．５時間撹ｉ↑した。　ＴＬＣによ り判定して反応が完結した後、この混合物をｌＯｏＣに冷却し、そして過酸化水 素（１１閘１、約５０％の？ｇ　ＷＬ）を添加した０反応用合物を室温において ３時間撹拌し、そして水（８００ｍｌ）中に注いだ。この混合物をエーテル（３ Ｘ１５０　ｍｌ）で抽出し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃 縮すると、黄色残留物力１得られた。この粗生成物をジクロロメタン（２０＊Ｉ ）中に溶解し、そしてシリカゲル（８０ｇ）のカラムクロマトグラフィーにがけ た。

ヘキサン中の３％酢酸エチルで溶離すると、黄色固体（８，７ｇ）が得られた。

この残留物を熱メタノール（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）から再結晶化 させた。濾過すると、暗い黄色の濾液および淡いクリーム色の沈澱が得られ、こ の沈澱を再びメタノール−水から再結晶化させるた。再結晶化した３β−アセト キシ〜７α−メチルー５α−コ−ｙ−８（１４）　、　２３−ジＩンー１５−ｔ ン（８，０５ｇ　；７９％の収率）が１つの収穫物で得られた。両者は１５５〜 １５６において溶融した。

構造はＮ、　Ｍ、Ｒ，分析により確証された。

尖施桝焦だ ３β−アセトキシ−７α−メチル−２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６゜ ２７、２７．２７−ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５ −オンの製造 ヘキサン（２００ｓ＋１）中の３β−アセトキシ−７α−、メチル−２３Ｒ−ヨ ード−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブタフルオロ−５α−コ レスト−８（１４）−エン−１５−オン（２，７５３ｇ、　６．６８ｍ＊ｏｌ） の混合物に、順次にトリエチルポラン（２，３＋１．　２．３−ｍｏｌ、ヘキサ ン中のＩＭの溶液）および２−ヨードへブタフルオロプロパン（２１゜１３．３ ６　ｍ＊ｏｌ）を添加した０反応成分は溶解し、そしてこの溶液を暗所で室温に おいて６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させると、３β−アセトキシ−７α− メチル−２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６゜２７、２７．２７−ヘブタ フルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（４，１０７ｇ）が 得られた。　ＴＬＣ上の単一の主要成分、ヘキサン中の１５％酢酸エチル（Ｒ、 ０，６７）およびベンゼン中の５％エーテル（Ｒ，０，６１）。構造はＮ、　Ｍ 、Ｒ，分析により確証された。

実羞カ１ｕ旦 ３β−アセトキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造 水素化トリブチル錫（２，０４ｍ１．７．６１ｍ５＋ｏｌ）を、アルゴン雰囲気 下に、テトラヒドロフラン（３５ｍｌ　）中の３β−アセトキシ−７α−メチル −２３Ｒ−ヨード−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘブタフルオ ロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（３，９９３ｇ　；５．６ ４ｖ＋＋ｏｌ）およびＡＩＢＮ　（０，３１ｇ　）の溶液に添加した０反応混合 物を室温において６時間撹拌し、そして−１５°Ｃにおいて一夜貯蔵した。水を 添加し、そして生ずる混合物をエーテル（２Ｘ１０ｍｌ）で抽出した。

−緒にしたエーテル抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして ７発乾固した。

’ＩＵ留ｈ　（７，１ｇ）　ヲヘキサン（８０ｍｌ）中に溶解し、そしてカラム クロマトグラフィー（１３Ｘ２．Ｏｃｍのカラム）にかけた。ヘキサン（６００ ｍｌ）で溶離することによって水素化トリブチル錫を除去した後、ステロールを ヘキサン中の５％酢酸エチル（３００ｍｌ）でｆｆ１Ｒした。蒸発させると、残 留物（３，５９ｇ　）が得られ、その３．４９ｇをシリカゲル（１４ｇ）上に吸 着させ、そしてＡｇＮ０．−シリカゲル（４５）のＨＰＬＣニかりた。カラＬ　 （１００Ｘ２．５ｃｍ、　１２０　ｇ（７）１０％ＡｇＮ０．−シリカゲル）を ヘキサン中の２％酢酸エチル（６００１１１）で７８離し、次いでヘキサン中の ３％酢酸エチルで溶離した。画分１２２〜３９５を蒸発させると、３β−アセト キシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７゜２７、２７−ヘブタフル オロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オフ　（２，！１９ｇ）が得 られた；融点１２８〜１２９°ｃ；ＴＬｃ、ヘキサン中の２０％酢酸エチル（Ｒ ，０，５８）およびベンゼン中の５％エーテル（Ｒ，０，７５）中の単一の成分 ；メタノール中の５％の水中の１ｌＰ１．ｃ。

ｔ＝９．０分（９７％）。構造はＩ、　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、　Ｒ，およびＭ、　Ｓ 。

分析により確証された。

災隻撚Ｕ毅 ３β−アセトキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造 脱気したメタノール（５０ｍｌ　）および脱気したテトラヒドロフラン（２５ｍ ｌ）中の３β−アセトキン−７α−メチル−２５，２６，２６，２６゜２７、２ ７．２７−へブタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの 溶液を、炭酸カリウム（１，３７６ｇ）とともに室温において３時間撹拌した。

酢酸エチル（２５（１＋１）および水（１００ｍｌ）を添加し、そして有ＪＲ層 を水（３Ｘ２５０　ｍｌ　）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸 発乾固した。生ずる残留物（２，６５ｇ　、　ＨＰＬＣおよびＴＬＣにより約９ ９％の純度）をジクロロメタン（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてシリカゲルのカ ラム（４５ｇ　、　７０〜２３０メンシユ）のクロマトグラフィーにかけた。カ ラムを順次にヘキサン中の５％酢酸エチル（５００ｍｌ）、ヘキサン中の７％酢 酸エチル（ｌｏｏｏ−１）、ヘキサン中の１０％酢酸エチル（２５０ｍｌ）　、 およびヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離した。画分１０〜４０を蒸発させる き、出発アセテート（８６ｍｇ）が得られ、そして画分１２８〜１９７は３β− ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘブ タフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（２，５１ｇ　） を与えた；融点１５３．５〜１５４．４°Ｃ；ＴＬＣ、ヘキサン中（７１４０％ 酢酸エチ）ｌ／　（Ｒ，０，３７）およびベンゼン中の５０％エーテル（Ｒ，０ ，４４）中の単一の成分；メタノール中ノ１０％の水中（７）ＨＰＬＣ，ｔ　＊ 　１０．１分（１００％）。構造はＩ。

Ｒ，、Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析により確証された。

１施汎り側 ３β−ヒドロキシ−７α、　２５．２６．２６．２６．２７．２７．２７−オク タフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンの製造３β−ヒド ロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α− コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（２５０ｗａｇ、　０．４８＋１ＩＩ ＯりをＢＳＴＦ＾−ピリジン（１：　１．　２ｍ１）で処理すると、ビス−７Ｍ Ｓエーテルが淡い褐色油として得られた。このビス−７ＭＳエーテルを引き続い てＮ−フルオロピリジニウムトリフレート（１０５Ｂ。

０．４２ｍｍｏｌ　）で室温において２４時間の間処理し、次いでフッ素化テト ラブチルアンモニウム（１ｍｌ）で加水分解すると、褐色固体（２２３ｍｇ）が 得られた。シリカゲルを通して濾過した後、生成物を１０−ｇの量で１調製用Ｉ Ｉ　Ｐ　１．Ｃにより精製し、ヘキサン中の２０％酢酸エチルを使用すると、３ β−ヒドロキシ−７α、　２５．２６．２６．２６．２７．２７．２７＝オクタ フルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（７搦ｇ）が得られ た；融点１５１〜＋５２　’Ｃ、ＴＬＣ、ヘキサン中の５０％６１エチル（Ｒ， ０，６６）およびベンゼン中の５０％エーテル（Ｒ。

０、４４　）中の単一の成分；メタノール中の１０％の水中のＨＰＬＣ，ｔ　。

８．４分（９８％）。構造は１．　Ｒ，、Ｎ、　Ｍ、Ｒ，およびＭ、Ｓ、分析に より確証された。

Ｘ１朋麦Ｕ ＣＨＯ−、Ｋｌ細胞におけるｌ団Ｇ−ＣｏＡ　レダクターゼ活性への側鎖誘導１ ５−酸素化スチロールの作用 ］ｌ門Ｇ−ＣｏＡ　レダクターゼ活性への側鎖誘導１５−酸素化スチロールの作 用をＣｌｌ０−Ｋｌ細胞について決定した。細胞はアメリカン・タイプ・力Ｊし 升ヤー・コレクツａン（八＊ｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　（：ｏ ｌｌｅｃｔｉｏｎ）（マリイランド州口、クビレ）から入手した。　（３Ｒ５） −［３−”Ｃ）ＨＭＧ−ＣｏＡ（５６ｍＣｉ／＋ｕ＋ｏｌ　）および（３Ｒ３） −（２−２Ｈ）メバロノラクトン（１７６ｍｃｉ／ｍｍｏｌ）は、アマ−ジャム ・コーポレイション（ＡＩｌｅｒｓｈａｍ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）　（イリ ノイ州アリントン・ハイツ）から購入した。

ルックス（Ｌｕｘ）組織培養プラスチック製品は、マイルス・サイエンティフィ ック（Ｍｉｌｅｓ　５ｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）　（インジアナ州エルクバー日から 購入した。トリプシンはギブコ・ラボラトリーズ（Ｇｉｂｃｏ　Ｌａｂ。

ｒａｔｏｒｉｅｓ）　（二ｊ４−ヨーク州グランド・アイランド）から人手しそ してハム（Ｈａｍ）　Ｆ１２培地、Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃ ｉ、　ＵＳＡ、　５３．２８８−２９３　（１９６５）、およびＩＪ　７酸塩緩 衝液（ＰＢＳ　；　ＫＣＩ、　２．７　ｍＭ　；　ＫＨｚＰＯａ。

１、２　＋＋＋Ｍ　；　ＮａＣ１，１３７ｍＭ　；およびＮａＪＰＯａ＋　８． ｂ＋Ｍ）は、アービン・サイエンティフィック（Ｉｒｖｉｎｅ　５ｃｉｅｎｔｉ ｆｉｃ）　（カリフォルニア州アービン）から人手した。胎児仔ウシ血清はウィ ッチイカ−（１４ｈ　ｉ　ｔ　ｔａｋｅｒ）Ｍ、　Ａ、バイオプロダクツ（Ｂｉ ｏｐｒｏｄｕｃｔｓ）　（インジアナ州エルクハート）から購入した。

細胞培養実験のために、ステロールおよびＣｔａ酸をエタノール溶液として５％ 脱脂胎児仔ウシ血清を補充したハムＦ１２培地（脂質欠乏培地）に添加し、そし て室温において少なくとも６時間平衡化させた後、４°Ｃにおいて貯蔵した。培 養した細胞の洗浄剤可溶化抽出液の中のタンパク質を、１、ｏｗｒｙ　ら、Ｊ、 　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｌｌｌ、、　１９３．２６５−２７５の方法のベダーリン （Ｐｅｔｅｒｓｏｎ）変法、Ａｎａｌ、　Ｂｉｏｃｈｅ＋ｗ、＋　８３＋　３４ ６−３５６によりアッセイした。

ＣＨＯ−Ｋｌ細胞を、５％胎児仔ウシ血清を補充したハムＦ１２培地（脂質に冨 んだ培地）の中で、５％Ｃ０ｔ−９５％空気の加湿した雰囲気の中で維持した。

脂質に冨んだ培地（１０ｍｌ）を含有する１００　ｍ−の皿の中に３．７５　Ｘ 　１０’細胞を接種することによって、各実験を開始し、次いで４８時間インキ ユヘーソゴンした。培地を吸引しそして、プレートをＰＢＳ（１０ｍｌ　）で洗 浄した後、細胞を脂質欠乏培地（１０ｍｌ）の中で１８時間インキユヘーション した０次いで、細胞を種々の濃度の１５−酸素化ステロール（０，０βＭ〜２． ５μＭ）を含有する新鮮な脂質欠乏培地（ｌｏａｆ）と４時間インキエベーシジ ンした。細胞をこすり取ることによって収穫し、そしてＢｒｏｗｎ＋　Ｄａｎａ およびＧｏｌｄｓｔｅｉｎ＋　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、＋　２４９．７８９−７９６の方法を使用するＨＭＧ− Ｃｏ＾レダクターゼ活性のアッセイのために、洗浄剤で溶解した細胞調製物を得 た。

反復アッセイ　（ｎ＝３）をＰｉｎｋｅｒｔｏｎ　ら、Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈ ｅｗ、、　２５７＋１９２９−１９３６に記載されているように実施したが、た だしく３Ｒ３）　−〔３−ＩＣ３ｆｔＭＧ−Ｇｏへの比活性は２０．　ＯＯＯｄ ｐｍ／ｎｍｏｌであった。

結果を表１に示す。

実１讃０リー？ ラットに対する側鎖誘導１５−酸素化スチロールステロールの食物への投与の効 果 スプレィクーダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）系統の雄のラット（１ ００〜１４０　ｇ　）をバーラン・スプレィクーダウレイ（ＨａｒｌａｎＳｐｒ ａｑｕｅ−Ｄａｗｌｃｙ）　（テキサス州ハウストン）から入手し、そして日中 （Ｇ：００１１Ｍ〜６：ＯＯＰＭ）の暗いサイクルで６日間対で収容し、そして 粉砕した基礎食物（Ｐｕｒｉｎａ　Ｆｏｒｓ＋ｕｌａｂ　５００Ｂ）および水を 任意に与えた０次いで、動物を各々８匹の動物の群に分割し、こうして血清コレ ステロールおよび体重をほぼ同一にした。次いで、動物を個々に収容し、そして 食物および水を任意に与えた。第５および９日に尾の静脈からほぼ８：ＯＯＡＭ に、血清ステロール濃度のための血液を得たや実験において、５ｃｈｒｏｅｐｆ ｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ｒｅｓ、　Ｃｏ＋＋ｓ＋、。

７８、１２２７−１２３３　（１９７７）において従来利用された基礎食物の中 に、３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−へブタフ ルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン（Ｆ７−１５−ケトス テロール）および３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６゜ ２７、２７．２７−ヘブタフルオロー５α−コレスト−８（１４）−エン−１５ −オン（Ｆ、−７α−メチル−１５−ケトステロール）を投与する。

Ｆｆｆ−１，５−ケトステロールおよびＦ、−７α−メチル−１５−ケトステロ ールを、基礎食物の中に種々のレベルで投与した。対照のラットに、ステロール を添加しない基礎食物を与えた。

血清コレステロールを２つの方法で測定した。商用アノセイキ。

ト〔「シングｌレーハイアＪしくＳｉｎｇｌｅ　Ｖｉａｌ）　；　Ｂｏｅｈｒｉ ｎｇｅｒ　ＭａｎｎｈｅｉｍＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログＮｏ、　２３６ ６９１）を使用して、第０日のレベルを決定した。この方法は、Ｆ、−１５−ケ トステロールまたはＦ、７α−メチル−１５−ケトステロールで処置したラット の試料の中の血清コレステロールの決定に適用することができなかった。なぜな ら、また、コレステロールオキシダーゼのための基質として作用する他のステロ ールが存在したからである。したがって、血清の中のコレステロールをクロマト グラフィー（ＣＣ）により決定した。血清の中のステロールの日常的毛管ＧＣ分 析を、０．１μｍのＩｌｔ、　１７０１カラム（１５ｍ　Ｘ　０．２５ｔａｍ内 径；１４％のシアノプロピルフェニル、８６％のメチルポリシロキサン；　Ｒｅ ５ｔｅｋ　Ｃｏｒｐ、　、ペンシルへニア州ベレフォンテ）で実施した。スチグ マステロールを内部標準として使用した。さらに、（７（ｎ）−’Ｈ）コレステ ロールオレエートの内部標準を使用して、鹸化後のステロールの回収および抽出 を監視した。試料（１００μりの日２常的鹸化において、エタノール（５００ｕ 　Ｉ　）の中の１０％ＫＯＨで処理し、次いでヘキサン（３Ｘ１．５ｍ１）で抽 出するが、あるいはメタノール（１！ＩＩ）中の炭酸カリウム（２００ｍｇ）で 処理し、次いでヘキサン（３Ｘ３ｍｌ）で抽出した。窒素雰囲気下に蒸発乾固し た後、試料を窒素雰囲気下に室温においてＢＳＴＦＡ−ピリジン（ｌ：１．２０ ０ｄｌ）で１時間処理した。窒素雰囲気下に蒸発乾固した後、シリル化物質をヘ キサン（５００ｕ　ｌ　）中に溶解し、そしてアリコート（１μｌ）をＧＣ分析 した。

結果を表２に示す。

本発明の好ましい態様をここにおいて詳細に説明したが、当業者は理解されるよ うに、本発明の精神または添付した請求の範囲力１ら逸脱しないで変化および変 更が可能である。

■　続　補　正　書　（方式） ％式％ 特！１庁長官　麻　ノｔ　渡　殿 １　事ｆ［の左方 Ｉ）ＣＴ／ＵＳ　９３１０７２３０ ２、発明の名称 側ｔｎ誘導体化された１５−耐重化スチロール類、それらの使用法及びＲ製法３ 　補正をする者 事件との関係　特許出願人 名１４　’）イリアム　マーンユ　ライス　ユニバーンティ４、代理人 住所　〒１０５　東京酩港区虎ノ門−丁目８番１０号　静光虎ノ門ビル明Ｎ書、 請求の範囲及び要約書の翻訳文のｆｐ書（内容に変更なし）８、添付ＦＪ類の目 録 明細書、請求の範囲及び要約書の翻訳文　各１通フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｊ　７５１００　 ９０５１−４ＣＣ１２Ｎ　９／９９　９１５２−４Ｂ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、ＴＧ）、、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、ＮＯ，ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、Ｒ○、 　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ハーツ、ジョセフ　イー。

アメリカ合衆国、テキサス　７７０５４．　ヒユーストン、ハース　ドライブ　 ８４２１．アパートメント　２４ （７２）発明者　スワミナサン、シャンカーアメリカ合衆国、テキサス　７７０ ３６　、ヒユーストン、ビッツネット　＃１２０５　１０２２５（７２）発明者 　ウィルソン、ウィリアム　ケー。

アメリカ合衆国、テキサス　７７４０１．ベライア、ニューキャッスル　ドライ ブ　６５０６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を低下するために有効量の式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼ 基本的環構造は飽和もしくは不飽和である、式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼、サルフェート基、糖部分、またはサルフェート基の Ｍｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ，ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ，βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨ またはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原子 の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または− ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲン で置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲン まはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は配換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロール（ただし前記ステロールは ３β，２６−ジヒドロキシ−５α−コレストー８（１４）−エン−１５−オンで はない）および必要に応じて製剤学的に許容されうる担体または賦形剤からなる 、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を低下するための製剤組成物。 ２．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが、式（ＩＩ）：▲数式、 化学式、表などがあります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼、サルフェート基、糖部分、またはサルフェート基の Ｍｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きるであり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨ またはハロケンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原子 の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または− ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲン で置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲン まはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲１に記載の組成物。 ３．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが、３β，２４−ジヒドロ キシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β．２５−ジヒドロ キシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−５ α−コレスタ−８（１４），２４−ジエン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−２ ４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒド ロキシ−２５−２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α− コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−９α，２５，２ ６，２６，２６，２７，２７，２７−オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１ ４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６ ，２６，２７，２７，２７−ヘプクフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エ ン−１５−オン、３β，９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７， ２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン 、または３β−ヒドロキシ−７α，２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請 求の範囲２に記載の組成物。 ４．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが３β−ドロキシ−７α− メチル−２５，２６．２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α− コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲３に記載の組成物 。 ５．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロ−ルが３β−ヒドロキシ−２５ ，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスタン− ８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲１に記載の組成物。 ６．血清コレステロ−ルレベルを低下するために有効量の式（Ｉ）：▲数式、化 学式、表などがあります▼（Ｉ）基本的環構造は飽和もしくは不飽和である、式 中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼，▲数式 、化学式、表等があります▼、サルフエート基、糖部分、またはサルフェート基 のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ，ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ、βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲ ンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲ ンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロール（ただし前記ステロールは ３β，２６−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンで はない）および必要に応じて製剤学的に許容されうる担体または賦形剤からなる 、血清コレステロールレベルを低下するための製剤組成物。 ７．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールか、式（ＩＩ）：▲数式、 化学式、表などがあります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、サルフ ェート基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ、−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲ ンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲ ンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲６に記載の組成物。 ８．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが、３β，２４−ジヒドロ キシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β，２５ージヒドロ キシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−５ α−コレスタ−８（１４），２４−ジエン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−２ ４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒド ロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α− コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−９α，２５，２ ６，２６，２６，２７，２７，２７−オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１ ４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６ ，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エ ン−１５−オン、３β，９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７， ２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン 、または３β−ヒドロキシ−７α，２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請 求の範囲７に記載の組成物。 ９．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロ−ルが３β−ヒドロキシ−７α −メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α −コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲８に記載の組成 物。 １０．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが３β−ヒドロキシ−２ ５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスタン −８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲６に記載の組成物。 １１．ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を低下を必要とする宿主に、ＨＭＧ− ＣｏＡレダクターゼの活性を低下するために有効量の式（Ｉ）：▲数式、化学式 、表などがあります▼（Ｉ）基本的環構造は飽和もしくは不飽和である、式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、サルフ ェート基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ，βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼８ であり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上は ＯＨまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素 原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、また は−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロ ゲンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロ ゲンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロール（ただし前記ステロールは ３β，２６−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンで はない）および必要に応じて製剤学的に許容されうる担体または賦形剤を投与す ることからなる、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの活性を低下する方法。 １２．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが、式（ＩＩ）：▲数式 、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１は−ＯＨ＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼サルフェー ト基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ、＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロ ゲンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロ ゲンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲１１に記載の方法。 １３．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが、３β，２４−ジヒド ロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β，２５−ジヒド ロキシ−５α−コレスト８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−５ α−コレスタ−８（１４），２４−ジエン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−２ ４−ジメチルアミノー５α−コル−８（１４）−エン−１５イン、３β−ヒドロ キシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−トヘプタフルオロ−５α− コレスト−８（−１４）−エン−１５−イン、３β−ヒドロキシ−９α，２５， ２６，２６、２６，２７，２７，２７−オクタフルオロ−５α−コレスト−８（ １４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２ ６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）− エン−１５−オン、３β，９ａ−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７ ，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オ ン、または３β−ヒドロキシ−７α，２５，２６，２６，２６，２７，２７，２ ７−オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、 請求の範囲１２に記載の方法。 １４．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが３β−ヒドロキシ−７ α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５ α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲１３に記載の 方法。 １５．前記側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールが３β−ヒドロキシ−２ ５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５ａ−コレスタン −８（１４）−エソ−１５−オンである、請求の範囲１１に記載の方法。 １６．血清コレステロールを減少することを必要とする宿主に、血清コレステロ ールを減少するために有効量の式（Ｉ）：▲数式、化学式、表などがあります▼ （１）基本的環構造は飽和もしくは不飽和である、式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、サルフ ェート基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ、βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロケンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上は０またはハロゲン で置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲン まはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロール（ただし前記ステロールは ３β．２６−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４）−工ン−１５−オンで はない）および必要に応じて製剤学的に許容されうる担体または賦形剤を投与す ることからなる、血清コレステロールを減少する方法。 １７．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが、式（ＩＩ）：▲数式 、化学式、表などがあります▼ 式中、Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、 サルフェート基、糖部分、またはサルフエート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり 、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲ ンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲ ンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲１６に記載の方法。 １８．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが、３β．２４−ジヒド ロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β，２５−ジヒド ロキシ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ− ５α−コレスタ−８（１４），２４−ジエン−１５−オン、３β−ヒドロキシ− ２４−ジメチルアミノ−５α−コル−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒ ドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α −コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−９α，２５， ２６，２６，２６，２７，２７，２７オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１ ４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６ ，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エ ン−１５−オン、３β．９α−ジヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７， ２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン 、または３β−ヒドロキシ−７α，２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請 求の範囲１７に記載の方法。 １９．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが３β−ヒドロキシ−７ α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５ α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲１８に記載の 方法。 ２０．前記側鎖誘導体化された１５−酸素化ステロールが３β−ヒドロキシ−２ ５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスタン −８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲１６に記載の方法。 ２１．（ａ）式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）基本的環構造は飽和もしくは不 飽和である、式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、サルフ ェート基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ，βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は一ＯＨ，＝０，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ■はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する飽和側鎖を有する１５一酸素化ステロールを、トリフルオロ過酢酸およ び強酸と接触させて、前記側鎖上にトリフルオロアセテートを生成し、そして （ｂ）前記トリフルオロアセテートを加水分解して側鎖アルコールを生成する、 ことからなる側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールを製造する方法。 ２２．前記１５一酸素化ステロールが、式（ＩＶ）▲数式、化学式、表等があり ます▼（ＩＶ）式中、 Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼、サルフェート基、糖部分、またはサ ルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲２１に記載の方法。 ２３．前記飽和側鎖を有する１５一酸素化ステロールが３β−アセトキシ−５α −コレスト−８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲２２に記載の方 法。 ２４．前記トリフルオロアセテートをトリフルオロ酢酸無水物、強酸、および過 酸化物の混合物からその場で発生させる、請求の範囲２１に記載の方法。 ２５．前記強酸が硫酸であり、そして前記過酸化物が過酸化水素である、請求の 範囲２４に記載の方法。 ２６．さらに（ｃ）前記側鎖アルコールを酸化剤と接触させて側鎖アルデヒドを 生成することを含む、請求の範囲２１に記載の方法。 ２７．さらに（ｄ）前記側鎖アルデヒドをヨウ化イソプロピルトリフェニルホス ホニウムとｎ−ブチルリチウムとの混合物と接触させて側鎖オレフィンを生成す ることを含む、請求の範囲２６に記載の方法。 ２８．さらに（ｅ）前記側鎖オレフィンを水和方法にかけて、オレフィン系炭素 の１つにおいてアルコールを生成することを含む、請求の範囲２７に記載の方法 ． ２９．さらに（ｃ）前記側鎖アルコールを水の元素を排除する物質と接触させて 側鎖オレフィンを生成することを含む、請求の範囲２１に記載の方法。 ３０．さらに（ｅ）前記側鎖オレフィンを２−ヨードヘプタフルオロプロパンと 接触させてヨウ素化過フッ化側鎖を生成し、そして（ｆ）前記ヨウ素化過フッ化 側鎖を水素化トリブチル錫と接触させて、ヨウ素を水素と置換しかつ過フッ化側 鎖を生成する、ことを含む、請求の範囲２７に記載の方法。 ３１．さらに（ｃ）前記側鎖アルコールを酸化剤と接触させて側鎖カルボン酸を 生成することを含む、請求の範囲２１に記載の方法。 ３２．式（Ｖｌ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）式中、 Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼、サルフェート基、糖部分、またはサ ルフェート基のＨｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ，βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＨＯＨ、または▲数式、化学式、表等があります▼であ り、Ｒ６は−ＯＨであり、 Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 の化合物からなる、側鎖誘導体化された１５一酸素化ステロールの製造のための 中間体。 ３３．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）基本的環構造は飽和もしくは不飽和で ある、式中、 Ｒ１は▲数式、化学式、表等があります▼、サルフェート基、糖部分、またはサ ルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ４は８および１４炭素原子の間に二重結合が存在するとき存在しないか、ある いはαＨ、βＨ、またはαＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲ ンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲ ンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する化合物（ただし前記化合物は３β，２６−ジヒドロキシ−５α−コレス ト−８（１４）−エン−１５−オンではない）。 ３４．前記化合物が、式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）式中、 Ｒ１は−ＯＨ，＝Ｏ，−ＯＲ７，▲数式、化学式、表などがあります▼、サルフ ェート基、糖部分、またはサルフェート基のＭｇ，ＮａまたはＫ塩であり、 Ｒ２は−Ｈ，−ＯＨ，＝Ｏ、モノ−またはジ−ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アル キル基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されること ができる）であり、Ｒ３は−Ｈ，−ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキル 基（前記アルキル基は不飽和であるか、あるいはハロゲンで置換されることがで きる）であり、 Ｒ５は−ＯＨ，＝Ｏ，＝ＮＯＨ、または▲数式、化学式、表などがあります▼で あり、Ｒ６は−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯ Ｈまたはハロゲンで置換されている）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２（ここで水素原 子の１または２以上はＯＨまたはハロゲンで置換されることができる）、または −ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（ここで水素原子の１または２以上はＯＨまたはハロゲ ンで置換されることができる）であり、ただしＯＨをもつ炭素原子はまたハロゲ ンまはた追加のＯＨで置換されていず、Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、 Ｒ８はＣ１−Ｃ２０脂肪族基（前記脂肪族基は置換もしくは非置換であることが できる）、またはフェニル基であり、そしてｎは２〜６の整数である、 を有する、請求の範囲３３に記載の化合物。 ３５．前記化合物が、３β，２４−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４） −エン−１５−オン、３β，２５−ジヒドロキシ−５α−コレスト−８（１４） −エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−５α−コレスタ−８（１４），２４− ジエン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−２４−ジメチルアミノ−５α−コル− ８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６， ２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５ −オン、３β−ヒドロキシ−９α，２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７ −オクタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β−ヒ ドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタ フルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、３β，９α−ジヒ ドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α −コレスト−８（１４）−エン−１５−オン、または３β−ヒドロキシ−７α， ２５，２６，２６，２６，２７，２７，２７−オクタフルオロ−５α−コレスト −８（１４）−エン−１５−オンである、請求の範囲３４に記載の化合物。 ３６．前記化合物が３β−ヒドロキシ−７α−メチル−２５，２６，２６，２６ ，２７，２７，２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスト−８（１４）−エン−１ ５−オンである、請求の範囲３５に記載の化合物。 ３７．前記化合物が３β−ヒドロキシ−２５，２６，２６，２６，２７，２７， ２７−ヘプタフルオロ−５α−コレスタン−８（１４）−エン−１５−オンであ る、請求の範囲１に記載の化合物。