KR890005035B1 - 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적 허용 가능염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 신규의 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적 허용가능염의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 의해 제공되는 2,4-펜타디엔산 유도체는 강력한 항 혈소판 활성을 갖고 있다. 따라서, 이 유도체는 혈소판 응집에 의한 질병, 즉, 혈전증과 같은 질병의 예방에 매우 유용하다. 또한, 혈소판 응집은 암 전이에 관여한다고 알려져 있고, 본 발명의 화합물은 암 전이 예방효과도 갖는다.
항 혈소판활성을 갖는 다양한 화합물이 공지되어 있다.
그러나, 예를들어 프로스타그란딘 I2(PGI2)와 같은 공지의 화합물은 분자내에 불안정한 비닐에테르기를 갖고 있으므로 생체내의 반감기가 짧다. 상기 문제를 해결하기 위해서 분자내의 6,9-산소원자가 탄소원자로 치환된 카르바시클린도 공지되어 있다. 그럼에도 불구하고, 실질적으로 효과적인 치료제는 없을뿐만 아니라, 더욱 향상된 약제의 개발이 요구되고 있다.
최근에, 심근경색과 뇌혈전증과 같은 혈전증이 성인병의 주종을 이루고 있으므로, 이와같은 질병을 효과적으로 예방할 수 있는 항혈전제의 개발이 강력히 요구되고 있다.
본 발명자들은 2,4-펜타디엔산 유도체의 합성과 약리 활성에 대하여 광범위한 연구를 행한 결과, 특이한 2,4-펜타디엔산 유도체가 강력한 혈소판 응집 억제활성을 갖는다는 것을 알아내었다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기식(Ⅰ)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그이 에스테를 또는 약학적 허용가능염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서,
(여기서, R1 및 R2는 동일 또는 상이하고, 각각 수소원자 또는 저급알킬기이다.
본 발명은 상기 식( I )의 신규의 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그이 에스테를 또는 약학적 허용가능염의 제조방법에 관한 것이다.
상기식( I )의 정의에서 저급 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 의미하고, 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.
일반식( I )의 2,4-펜타디엔산 유도체의 에스테르의 예를 들면 상기 카르복실산의 메틸, 에틸 또는 n-부틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르, 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 에스테르와 같은 저급 알콕시메틸 에스테르, 아세톡시메틸 또는 프로피오닐 옥시메틸 에스테르와 같은 저급 지방족 아실옥시메틸 에스테르, 또는 벤질 에스테르이다. 약학적 허용 가능한 염의 예를 들면 상기 카르복실산의 소디움, 포타슘 또는 리튬염과 같은 알칼리금속염, 암모늄, 시클로헥실 암모늄 또는 디이소프로필 암모늄염과 같은 암모늄염이다.
이들 에스테르 또는 염은 통상의 방법에 따라 2,4-펜타디엔산 유도체( l )을 에스테르화시키거나 상응하는 염기(예, 가성 알칼리)로 화합물( l )을 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다.
상기 식중 n의 수에 따라 2,4-펜타디엔산 유도체( l )은 다음과같이 제조할 수 있다 :
n이 0인 일반식( l )의 2,4-펜타디엔산 유도체, 즉, 하기식( l') 로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체는 하기식( ll )로 표시되는 알데히드 유도체를 트리알킬(예, 에틸)-4-포스포노크로토네이트와 축합시켜 하기식(Ⅲ)으로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체를 얻고, 생성물중의 R3기를 제거한후 산화시켜 하기식(Ⅳ)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체를 얻은 다음, 이 생성물과 하기식(Ⅴ)로 표시도는 포스포네이트를 반응시켜 하기식(Ⅵ)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체를 얻고, 이를 소디움 브로하이드라이드 또는 셀렉트리드로 환원시킨 다음 보호기(THP)를 제거함으로써 제조할 수 있다.
상기식에서, R은 상기와 동일한 의미이고, THP는 테트라 하이드로피라닐기이고, R3는 t-부틸디메틸실릴기이고, R4는 알킬기(예, 에틸기)이다.
상기식(Ⅰ)에서 n이 1~3의 정수인 2,4-펜타디엔산 유도체, 즉, 하기식( l'')로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체는 상기식(Ⅱ)의 알데히드 유도체를 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기식(Ⅶ)의 비닐유도체를 얻고, 이를 디시아밀보란으로 히드로보론화시킨후 산화시켜 하기식(Ⅷ)의 알코올 유도체를 얻고, 이를 산화시켜 상기식(Ⅱ)보다 메틸렌기가 하나 더 많은 하기식(Ⅸ)의 알데히드 유도체를 얻고, 계속해서 (n'-2)번 메틸 트리페닐 포스포늄 브로마이드와 반응시켜 하기식(Ⅹ)의 알코올 유도체를 얻고, 이를 아실화(예, 아세틸화), 보호기 R3의 제거 및 산화반응을 수행하여 하기식(XI)의 알데히드 유도체를 얻고, 이를 상기식(Ⅴ)의 포스포네이트와 반응시켜 하기식(XII)의 케톤유도체를 얻고, 이를 소디움 브로하이드라이드 또는 셀렉트리드와 같은 환원제로 환원시키고, 생성물의 히드록실기를 테트라히드로 피라닐기로 보호시키고, 메탄올과 탄산칼륨으로 아실(예, 아세틸)기를 제거하고, 생성물을 산화시켜 하기식(Ⅷ)의 알데히드 유도체를 얻고, 이 생성물을 트리알킬(예, 에틸)-4-포스포노크로토네이트와 반응시켜 하기식(XIV)의 2,4-펜타디엔산 유도체를 얻은 다음, 보호기를 제거함으로써 제조한다.
상기식에서, R,THP 및 R3는 상기와 동일한 의미이고, n'는 1 내지 3의 정수이고, R5는 알킬기(예, 메틸기)이고, R6는 알킬기(예, 에틸기)이다.
상기식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 2,4-펜타디엔산 유도체 혈소판 응집-억제제에서 유효성분이나 유효성분중의 하나로 사용될 수 있다. 혈소판 응집으로 인한 어떠한 질병도 효과적으로 치료되고, 특히 사지의 동맥혈전증과 뇌혈전증의 치료제 및 암의 전이에 대한 예방제로서도 유용하다. 투여경로에 의존하는 복용량은 성인 일일 복용량 5㎍이고, 원하는 양에 따라 1~3회 분할하여 복용하는 것이 바람직하다. 투여 경로는 어떠한 경우도 가능하나. 경구 투여하는 것이 바람직하다.
정맥내 주사도 가능하다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방법으로 약학적 담체나 부형제와 혼합하여, 정제, 분제, 캡슐제 또는 입제화한다.
담체 또는 부형제의 예를들면, 탄산칼슘, 인산칼슘, 전분, 과당, 젖당, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 등이다. 상기 고체제제외에, 본 발명의 화합물은 유화 에멀젼 또는 시럽이나 주사제와 같은 액제로 만들 수 있다.
본 발명의 화합물에는 시클로덱스트린을 넣어 안정화 시킬수 있다.
하기의 대표적인 실시예 및 시험예로 본 발명을 더욱 상세히 기술한다. 그러나, 본 발명은 결코 하기 실시예들로 한정하는 것은 아니라는 것을 주목하여야 한다.
[실시예 1]
2.5ml의 THF(테트라히드로푸란)에 n-헥산으로 세척된 소디움 하이드라이드(오일중에 60%, 120mg, 3mmol)을 현탁시킨다. 현탁액에 트리에틸-4-포스포노 크로토네이트(750mg, 3mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한후, 1-3-포르밀-6-엑소-t-부틸실릴옥시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(Ⅱ)(620mg,1.56mmol)의 THF용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 염화암모늄의 포화수용액을 가하고, 감압 증발시켜 THF를 제거한후, 에틸 아세테이트를 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척한다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜 용매를 제거한다. 이와같이 얻은 잔류물을 실리카겔로 컬럼크로마토 그래피정제(헥산 : 에테르=9 : 1)하여 1-3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소-t-부닐디메틸실릴옥시멘틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(lll)(390mg,50%)을 얻는다.
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상기 2,4-펜타디엔산 유도체(Ⅲ)(300mg,0.6mmol)을 THF(2ml)에 용해시킨다. 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M THF 용액, 2ml,2mmol)을 가한다.
혼합물을 실온에서 3시간 교반한후, 염화나트륨 포화수용액을 가하고, 감압 증발시켜 THF를 제거한다. 잔류 수용액층을 에테르로 추출하고, 추출물을 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 증발시켜 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피정제(헥산 : 에테르= 1:1)하여 1-3-(4-에톡시 카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소-히드록시메틸-7-엔도-테트라히드로 피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XV)(186mg,85%)을 얻는다.
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콜린스시약(CrO3·2Py,1.29g,5mmol)과 셀라이트(1.3g)을 아르곤압하의 메틸렌 클로라이드(20ml)에 현탁시킨다.
현탁액에 1-3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소-히드록시메틸-7-엔도-테트라히드로 피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XV)(93mg,0.25mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한후, 황산수소나트륨 1수화물(2.55g)을 가하고, 0℃에서 10분간 더 교반한다. 황산나트륨을 넣고 반응혼합물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 수집한 여과액의 용매를 증발시켜 3-(4-에톡시카르보닐-1,3-부타디에닐)-6-엑소-포르밀-7-엔도-테트라히드로피라닐비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(Ⅵ)을 얻는다.
한편으로는, 소디움 하이드라이드(오일중에 60%,20mg,0.5mmol)을 n-헥산으로 세척하고, 5ml의 DME(디메톡시에탄)에 현탁시킨다. 현탁액에 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트(111mg,0.5mmol)의 DME용액(5ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 25분간 교반한다. 생성물에 위에서 얻은 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소-프로밀-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔의 DME용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 염화 암모늄의 포화수용액을 가하고, 감압증류 DME를 제거한후, 에테르로 추출한다. 에테르층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산 : 에테르=1:1)정제하여 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐-6-엑소-(3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XVI)(67mg,75%)을 얻는다.
IR(CHCI3)cm-1:2940,2880,1702,1665,1620
PMR(CDCI3)δ:0.88(t,3H,J=5HZ),1.28(t,3H,J=7HZ),4.18(q,2H,J=7HZ),4.57(bs,1H),5.83(d,1H,J=16HZ),5.85(bs,1H),6.12(dd,1H,J=16.2HZ),6.70(d,1H,J=16HZ),6.80(m,1H),7.28(dd,1H,J=16.11HZ)
3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소-(3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2엔(XVI)(67mg,0.14mmol)을 메틴올(10ml)에 용해시킨다. 이 용액을 -20℃로 냉각시키고, 소디움 보로하이드라이드(27mg,0.71mmol)을 가한다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한후, 과량의 아세톤을 가하고, 실온으로 난온시키고, 염화암모늄의 포화 수용액을 가한 다음, 감압하에서 증류시켜 메탄올과 아세톤을 제거한다. 잔류 수용액층을 에테르로 추출하고, 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스,트랜스-1,3-부타디에닐)-6-액소(3-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2엔(XVII)(68mg,100%)을 얻는다.
IR(CHCI3)cm-1:3620,3400,2940,2870,1702,1619
PMR(CDCI2)δ:0.88(t,3H,J=5HZ),4.61(bs,1H),5.53(m,2H),5.78(d,1H,J=16HZ),5.82(bs,1H),6.05(dd,1H,J=16.11HZ),6.65(d,1H,J=16HZ),7.20(dd,1H,J=16.11HZ)
아세트산 : 물 : THF의 혼합물(1ml)(부피비 3:1:1)에 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소(3-히드록시-트랜시-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XVII)(68mg,0.14mmol)의 용액을 3시간동안 45~50℃에서 교반한다. 생성액을 에테르로 희석시킨후, 탄산 수소나트륨 포화 수용액으로 중화시킨다. 에테르층을 염화나트륨 포화숭용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 탈수시킨다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(에테르: n-헥산=5:1~에테르:메탄올=40:1)정제한다.극성이 큰 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소(3-히드록시-트랜시-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XVIII)(30mg,57%) 및 극성이 작은 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소(3-히드록시-트랜시-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XIX)(16mg,28%)을 얻는다.
(XVIII)의 스팩트럼 데이타
IR(CHCI3)cm-1:3160,1400,2970,2940,2860,1700,1618
PMR(CDCI3)δ:0.88(t,3H,J=5HZ),1.28(t,3H,J=7HZ),4.20(q,2H,J=7HZ),5.53(m,2H),5.83(d,1H,J=16HZ),5.87(bs,1H),6.10(dd,1H,J=16.11HZ),6.73(d,1H,J=16HZ),7.30(dd,1H,J=16.11HZ)
(XIX)의 스펙트럼 데이타
IR(CHCI3)cm-1:3610,3400,2970,2940,2860,1700,1618
PMR(CDCI3)δ:0.88(t,3H,J=5HZ),1.28(t,3H,J=7HZ),4.20(q,2H,J=7HZ),5.60(m,2H),5.83(d,1H,J=16HZ),5.85(bs,1H),6.11(dd,1H,J=16.11HZ),6.70(d,1H,J=16HZ),7.28(dd,1H,J=16.11HZ)
0℃에서 3-(4-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소(3α-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-히드록시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XVIII)(30mg,0.08mmol)을 메탄올에 용해시킨 용액에 10% 수산화나트륨 수용액(0.4ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 9시간 교반한후, 빙냉하에서 10%염산 수용액으로 중화시킨다. 메탄올을 감압 증발시킨후, 용매를 증류제거하여 3-(4-카르복시-트랜스, 트랜스-1,3-부타디에닐)-6-엑소(3α-히드록시-트랜시-1-옥테닐)-7-엔도-히드록시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XX)(28mg,100%)을 얻는다.
IR(KBr)cm-1:3400,2970,2940,2860,1690,1615
PMR(d6-아세톤)δ:0.87(t,3H=5Hz),5.52(m,2H),5.83(d,1H,J=16Hz),5.88(bs,1H),6.18(dd,1H,J=16.11HZ),6.80(d,1H,J=16Hz),7.22(dd,1H,J=16.11Hz)
3β-에피머도 상기와 동일한 방법으로 가수분해 시킨다.
IR(KBr)cm-1:3400,2970,2940,2860,1690,1615
PMR(d6-아세톤)δ:0.87(t,3H=5Hz),5.52(m,2H),5.85(d,1H,J=16Hz),5.88(bs,1H),6.22(dd,1H,J=16.11HZ),6.82(d,1H,J=16Hz),7.25(dd,1H,J=16.11Hz)
[실시예 2~5]
다양한 종류의 디메틸(2-옥소알킬)포스포네이트와의 축삽 반응, 소디움 보로하이드라이드와의 환원, 및 탈보호 반응을 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 하기 표 1의 2,4-펜타디엔 산 유도체를 얻는다. 각 경우에서, 극성이 큰 이성질체는 α-에피머로, 극성이 작은 이성질체는 β-에피머로 기재하였다.
스펙트럼 데이타는 표 2에서 볼수 있다.
[표 1]
[표 2]
[실시예 6]
포타슘 t-부톡사이드(672mg,6mmol)를 아르곤압의 THF(테트라히드로푸란)(10ml)에 용해시키고, 이용액에 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(2.1g,6mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 10분간 교반한후, 1-3-포르밀-6-엑소-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비스클로[3,3,0]옥트-2-엔(Ⅱ)(760mg,2mmol)의 THF용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 염화암모늄의 포화 수용액을 가하고, 감압증류하여 THF를 제거하고 에테르로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 얻은 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마트그래피 정제(헥산:에틸 아세테이트=20:1)하여 3-비닐-6-엑소-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(Ⅶ)(720mg,95%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.07(s,6H),0.92(s,9h),4.63(m,1H),4.88(bs,1H),5.10(m,1H),5.62(bs,1H),6.50(dd,J=9.16HZ)
5ml의 THF에 상기 비닐유도체(Ⅶ)(729mg,1.9mmol)을 용해시킨 용액에 0℃에서 디시아밀보란의 0.5MTHF용액 40ml을 가한다. 혼합물 0℃에서 2시간동안 아르곤 압에서 교반한후, 6N수산화나트륨(13.5ml)수용액을 가하고 0℃에서 30%과산화수소용액(11.5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응혼합물을 감압 농축한후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 소디움 티오술레이트의 수용액 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피정제(헥산:에테르=1:1)하여 3-히드록시에틸-6-엑소-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비스클로[3,3,0]옥트-2엔(Ⅷ)(657mg,87%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.07(s,3H),0.92(s,9h),3.2~4.2(m,7H),4.60(bs,1H),5.37(bs,1H),
상기 알코올 생성물(VIII)(657mg,1.67mmol)을 2ml의 피리딘에 용해시킨 용액에 1ml의 아세트산 무수물을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 정제(헥산:에테르=9:1)하여 3-아세톡시에틸-6-엑소-t-부틸디메틸실릴옥시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXI)(720mg,96%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.07(s,6H),0.90(s,9h),2.00(s,3H),3.25~3.92(m,5H),4.12(t,J=7HZ,2H)4.58(bs,1H),5.30(bs,1H)
상기 아세틸 유도체(XXI)(702mg,1.6mmol)을 5ml의 THF에 용해시킨 용액에 아르곤압에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드(1M THF 용익 3.2ml,3.2mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 염화나트륨 포화 수용액을 가하고, 감압 증류시켜 THF를 제거한다. 잔류 수용액층을 에테르로 추출하고, 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거한다. 잔류물을 실리카겔로 컬럼크로마토그래피 정제(헥산:에틸아세테이트=1:1)하여 3-아세톡시에틸-6-엑소-히드록시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIX)(497mg,96%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:2.03(s,3H),3.33~3.95(m,5H),4.13(t,J=7HZ,2H),4.60(m,1H),5.33(bs,1H)
콜린스 시약(CrO2·2Py,7.74g,30mmol)과 셀라이트(7.74g)을 아르곤압에서 메틸렌클로라이드(120ml)에 현탁시킨다. 현탁액에 3-아세톡시에틸-6-엑소-히드록시메틸-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXII)(497mg,1.53mmol)의 메틸렌클로라이드 용액(10ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한후, 황산수소나트륨 일수화물(13.36g)을 가하고, 0℃에서 10분간 더 교반한다. 반응 혼합물에 황산나트륨을 가하여 여과하고, 메틸렌클로라이드로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하여 증발시켜 용매를 제거하여 3-아세톡시에틸-6-엑소-포르밀-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIII)을 얻는다. 한편, 소디움하이드라이드(오일중에 (60%, 120mg,3mmol)을 n-헥산으로 세척하고 30ml의 DME(디메톡시에탄)에 현탁시킨다. 현탁액에 디메틸(2-옥소헵틸)포스포네이트(666mg,3mmol)의 DME용액(30ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 25분간 교반한다. 생성물에 위에서 얻은 3-아세톡시에틸-6-엑소-포르밀-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIV)의 DME 용액(30ml)을 가한후, 실온에서 1시간 교반하고 염화나트륨 포화 수용액을 가하고, 감압하에서 DME를 증류제거하고 에테르로 추출한다. 에테르층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수염화나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 실리카겔로 컬럼 크로마토그래피 정제하여(헥산:에틸아세테이트=9:1)3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVI)(275mg,43%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.08(t,J=5HZ,3H),2.02(s,3H),4.12(t,J=7HZ,2H),4.55(m,1H),5.33(bs,1H),6.10(dd,J=16.2HZ,1H),6.78(m,1H)
-20℃에서 냉각시킨 메탄올(40ml)에 3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIV)(275mg,0.65mmol)을 용해시킨 용액에 소디움 보로하이드라이드(226mg,6mmol)을 가한다. 혼합물을 -20℃에서 20분간 교반한 후, 과량의 아세톤을 가하고, 실온으로 난온시키고, 염화암모늄 포화수용액을 가하고, 감압하에서 메탄올과 아세톤을 증발시킨다. 잔류 유기층을 에테르로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-옥소-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXV)(273mg,100%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.90(t,J=5HZ,3H),2.05(s,3H),4.15(t,J=7HZ,2H),4.66(bs,1H),5.35(bs,1H),5.25(m,2H)
메틸렌 클로라이드(10ml)에 3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXV)(273mg,0.65mmol)을 용해시킨 용액에 아르곤압하에서 디히드로피란(218mg,2.6mmol) 및 피리디늄-p-톨루엔술포네이트(15mg,0.06mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후, 에테르로 희석시키고, 탄산수소나트륨 수용약과 염화나트륨 포화 수용액으로 계속 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:에틸아세테이트=10:1)3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVI)(301mg,92%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.87(t,J=5HZ,3H),2.00(s,3H),4.12(t,J=7HZ,2H),4.65(m,2H),5.35(bs,1H),4.52(m,2H)
3-아세톡시에틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로 피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVI)(301mg,0.59mmol)을 메탄올(10ml)에 용해시킨 용약에 무수탄산나트륨(800mg,5.8mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 후, 염화나트륨 포화 수용액을 가하고, 감압 증류하여 메탄올을 제거한다. 잔류 수용액층을 에테르로 추출한다. 에테르층을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조 시키고, 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:에틸아세테이트=9:1→4:1)3-히드록시에틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVII)(245mg,90%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.88(t,J=5HZ,3H),4.67(m,2H),5.42(m,3H)
콜린스 시약(CrO2·2Py,7.74g,30mmol)과 셀라이트(2.6g)을 메틸렌클로라이드(40ml)에 현탁시킨다. 이 현탁액에 3-히드록시에틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVII)(245mg,0.53mmol)의 메틸렌클로라이드 용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 0℃에서 30분 교반한후, 황산수소나트륨 일수화물(5.2g)을 가하고 10분간 더 교반한다. 반응 혼합물에 황산나트륨을 가하고, 여과하고, 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여과액과 세척액을 혼합하여 용매를 제거하여 3-포르밀메틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVIII)을 얻는다.
한편, 소디움하이드라이드(오일중에 60%, 40mg,1mmol)을 n-헥산으로 세척하고, 10ml의 DME에 현탁시킨다. 현탁액에 트리에틸-4-포스포노크로토네이트(250mg,1mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반한다. 생성물에 위에서 얻은 3-포르밀메틸-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXVIII)의 DME용액(5ml)을 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후, 염화암모늄의 포화 수용액을 가한다음, 감압하에 DME를 증류 제거하고, 에테르로 추출한다. 에테르층을 염화나트륨포화 수용액으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 이와같이 얻은 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:에틸아세테이트=9:1) 3-(5-에톡시카르보닐-트랜스,트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIX)(62mg,21%)을 얻는다.
PMR(CDCI3)δ:0.92(t,J=5HZ,3H),1.33(t,J=7HZ,3H),2.92(m,2H),4.23(q,J=7HZ,2H),4.72(m,2H),5.33(bs,1H),5.48(m,2H),5.77(d,J=15HZ,1H),6.13(m,2H),7.20(m,1H)
아세트산 : 물 : THF의 혼합물(1ml)(3:3:1부피비)의 3-(5-에톡시카르보닐-트랜스,트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3-테트라히드로피라닐옥시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-히드록비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXIX)(62mg,0.11mmol)용액을 45~50℃에서 24시간 교반한다.
반응 혼합물을 감압 증류하고, 잔류물을 실리카겔(에테르:메탄올=40:1) 컬럼 크로마토그래피하여 3-(5-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3α-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-히드록시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXX)(20mg,46%)를 극성이 큰 분획으로 3-(5-에톡시 카르보닐-트랜스,트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3β-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-테트라히드로피라닐옥시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXXI)(12mg,28%)를 극성이 작은 분획으로 얻는다.
(XXX)
PMR(CDCI3)δ:0.87(t,J=5HZ,3H),1.27(t,J=7HZ,3H),2.85(m,2H),4.15(q,J=7HZ,2H),5.27(bs,1H),5.47(m,2H),5.70(d,J=15HZ,1H),6.03(m,2H),7.20(m,1H)
XXXI의 PMR 및 IR은 유사하다.
3-(5-에톡시카르보닐-트랜스, 트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3α-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-히드록시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXX)(20mg,0.05mmol)을 1ml의 메탄올에 녹인다. 용액에 0℃에서 10% 수산화나트륨 수용액(0.5ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 교반한다. 그 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 10% 염산수용액으로 중화한다. 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 황산나트륨으로 탈수한다. 용매를 증류하여 제거하여 3-(5-카르복시-트랜스,트랜스-2,4-펜타디에닐)-6-엑소-(3α-히드록시-트랜스-1-옥테닐)-7-엔도-히드록시비시클로[3,3,0]옥트-2-엔(XXXII)(18mg,100%)를 얻는다.
PMR(d6-아세톤):0.82(t,J=5H,3H),2.90(m,2H),5.25(bs,1H),5.42(m,2H),5.70(d,J=15HZ,1H),6.10(m,2H),7.20(m,1H)
[실시예 7~10]
여러 종류의 디메틸(2-옥소알킬)포스포네이트로 축합반응, 소디움보로히드리드로 환원, 보호기의 도입반응, 탈아세틸화 반응, 산화반응, 트리에틸-4-포스포노크로토네이트로 축합반응 및 탈보호기반응은 표 3에 나타낸 펜타디엔산 유도체를 생산한다. 각각의 경우에서 극성이 큰 이성질체는 α-에피머로, 극성이 작은 이성질체는 β-에피머로 명명한다. 스펙트럼 데이타는 하기 표 4에 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
시험예
혈소판 응집-억제활성
3.8% 소듐 시트레이트 용액(1부피)을 함유하는 주사기를 사용하여 토끼의 경동맥으로부터 9부피의 혈액을 채혈한다. 상기 혈액을 원심분리하여 혈소판-풍부 혈장(PRP:7×105/ul)을 수거한다.
상기 PRP 250ul를 쿠베트(cuvette)내에 넣고, 37℃의 항온실에서 2분동안 배양한다. 이어서 시험하고자 하는 2,4-펜타디엔산 유도체의 생리식염 완충액 20ul를 가하고, 혼합물을 3분동안 배양한다. 이어서 혈소판-응집 유도제인 아라키돈산 용액, 콜라겐용액 또는 ADP용액을 가하고, 보온(Born)의 혼탁도 측정법[예를 들면, 생리학 저어널(Journal of Physiology), 168권, 178페이지(1968년)에 개히되어 있음]을 이용하여 혈소판 응집을 측정한다.
이들 아라키돈산(60umol), 콜라겐(10ug/ml) 또는 ADP(5umol)에 의해 유발되는 혈소판 응집의 50% 억제농도를 프로스타글란딘 I2, 아스피린 또는 디피리다몰과 비교하여 이하의 표 5에 나타낸다.
대표예들을 참고로한 표 5에 나타난 바와같이, α-에피머들은 뛰어난 혈소판 항-응집활성을 나타낸다. 그로부터, 표 5에 나타내지 않은 본 발명의 2,4-펜타디엔산 유도체들도 유사한 항응집활성을 갖는다는 것이 입증된다. 표 5에 나타낸 50% 억제농도는 본 발명의 2,4-펜타디엔산 유도체 부재시의 혈소판 응집정도를 100%로 간주할때, 상기 2,4-펜타디엔산 유도체를 도입함으로써 혈소판 응집이 50% 억제되는데 필요한 2,4-펜타디엔산 유도체의 농도를 의미한다.
[표 5] 항혈소판 활성
급성독성
급성독성시험은 ICR수컷 생쥐(생후 5주)에게 복강내 투여하여 실시하였다. 본 발명 화합물의 LD50값은 모든 경우에서 2mg/kg이상이었으므로, 그로부터 유효 투여량과 비교할때 높은 안전성을 갖는다는 것이 입증된다.
본 발명에 따라 신규 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그를 함유하는 혈소판-응집 억제제들이 수득된다.
상술한 본 발명 화합물들은 아라키돈산, 코라겐 또는 ADP에 의해 유도되는 혈소판 응집을 강하게 억제하므로, 혈소판 응집에 의해 유발되는 질환, 특히 심근경색, 뇌 유혈후의 갑작스런 빈혈증상 및 뇌혈전증과 같이 혈소판 응집에 기인하는 혈전증의 예방제로서 유용하다. 또한, 혈소판 응집이 암의 전이에 관여함에 따라, 상술한 본 발명 화합물들을 암의 전이 예방제로서 사용할 수도 있다.
Claims (2)
- 하기식(Ⅳ)로 표시되는 2,4-펜타이엔산 알데히드 유도체를 하기식(Ⅴ)로 표시되는 포스포네이트와 반응시켜 하기식(Ⅵ)로 표시되는 2,4-펜타디엔 케톤 유도체를 얻고, 생성물을 소듐 보로하이드라이드 또는 셀렉트리드로 환원시킨후, 보호기(THP)를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
상기식에서, R은(여기서,R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 저급원자, 저급 알킬기이다),
(여기서,m은 1 또는 2이다), 또는
이고, n은 0이며, THP는 테트라히드로피라닐기이고, R4는 알킬기이다.
- 하기식(XIII)로 표시되는 알데히드 유도체를 트리알킬-4-포스포노크로토네이트와 반응시켜 하기식(XIV)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체를 얻고, 생성물의 보호기를 제거함을 특징으로 하는 하기식(Ⅰ)로 표시되는 2,4-펜타디엔산 유도체 또는 그이 에스테를 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
상기식에서, R은(여기서,R1및 R2는 동일 또는 상이하고, 수소원자, 저급원자, 저급 알킬기이다),
(여기서, m은 1 또는 2이다), 또는
이고, n은 1~3의 정수이며, THP는 테트라히드로 피라닐기이도, n'는 1~3의 정수이며, R6-는 알킬기이다.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1019870002409A KR890005035B1 (ko) | 1986-03-17 | 1987-03-17 | 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적 허용 가능염의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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| KR1019870002409A KR890005035B1 (ko) | 1986-03-17 | 1987-03-17 | 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적 허용 가능염의 제조방법 |
Publications (2)
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| KR870008827A KR870008827A (ko) | 1987-10-21 |
| KR890005035B1 true KR890005035B1 (ko) | 1989-12-08 |
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Family Applications (1)
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| KR1019870002409A KR890005035B1 (ko) | 1986-03-17 | 1987-03-17 | 2,4-펜타디엔산 유도체 및 그의 에스테르 또는 약학적 허용 가능염의 제조방법 |
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-
1987
- 1987-03-17 KR KR1019870002409A patent/KR890005035B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
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| KR870008827A (ko) | 1987-10-21 |
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