JPS6157833B2 - - Google Patents
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Description
本発明は５―（４―ピリジル）―６―（４―フ
ルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールおよびその製法ならび
に用途に関する。 本発明化合物は式： で示される。 本発明化合物は通常、遊離塩基の形態で使用さ
れるが、その薬理学的に許容される酸付加塩また
はＮあるいはＳ原子のオキシド誘導体も等しく使
用できる。 化合物（）の薬理学的に許容される酸付加塩
は公知の方法により、強酸またはやや強酸の有機
または無機酸を用いて形成される。塩基の中心の
１つはイミダゾール環に、もう１つは４―ピリジ
ル置換基にあることが理解されよう。 例えば、上記塩基を水混和性溶媒（例えば、エ
タノールまたはイソプロパノール）中で有機また
は無機酸と反応させ、溶媒を除去して塩を単離す
る。酸が溶解するときは、水非混和性溶媒（例え
ば、エチルエーテルまたはクロロホルム）中で反
応させ、所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を
除去して単離する。本発明に含まれる塩の具体例
としては、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩および硝酸塩が挙げられる。上述したよう
に、上記塩基はその塩誘導体と同等に使用される
物理的性質を有する。 １―スルフイニル基が存在する化合物（）で
あるスルホキシド誘導体は、２，３―ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを１当量のｍ―
クロロ過安臭香酸で塩化メチレンのような溶媒中
で酸化するかまたは過ヨウ素酸ナトリウムまたは
カリウム、過酸化水素あるいは過有機酸のような
同等のイオウ酸化剤で酸化して製造するのが好ま
しい。 １―スルホニル基が存在する化合物（）であ
るスルホン化合物は、２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールまたはそのスルホキシ
ド誘導体のいずれかを２または１当量の酸化剤を
用い、適当な溶媒中で酸化して製造することがで
きる。また、ピリジル置換基のＮ―オキシド誘導
体はより強い酸化条件下において製造することが
できる。 本発明化合物は、４―（４―ピリジル）―５―
（４―フルオロフエニル）―２―メルカプトイミ
ダゾールを、ヨウ素、塩素または臭素のような反
応性ハロゲン原子を有するエチレン１，２―ハラ
イド（例えば、１―ブロモ―２―クロロエタン、
１，２―ジブロモエタンまたは１―ヨード―２―
クロロエタン）を用い、反応剤が溶解可能な有機
溶媒中でアルキル化して製造される。酸性溶媒を
使用すると、アルキル環状化が起り、化合物のハ
ロゲン化水素酸塩が得られる。特に、原料物質の
２―メルカプタン基にアルカリ金属誘導体を形成
可能なアルカリ金属試薬（例えば、水素化ナトリ
ウムまたはカリウムあるいはナトリウムまたはカ
リウムアルコキシド）が存在する場合は、他の極
性溶媒も使用可能である。この溶媒としてジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホルアミドが挙げられる。 反応は室温以上の温度または穏やかに加熱した
還流温度で完了させる。５，６位における異性体
の混合物である酸付加塩は公知方法、例えば分別
再結晶またはクロマトグラフイにより各異性体に
分離される。また、上記塩を遊離塩基の混合物に
変換し、目的の５―（４―ピリジル）―６―（４
―フルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを分離してもよい。 ヨーロツパ特許出願第353号（1979年１月24日
公開）には本発明化合物と関連する広い化合物が
開示されている。本発明化合物にもつとも近い構
造の、上記ヨーロツパ特許の実施例６の化合物
は、異性体すなわち５(6)―（３―ピリジル）―６
(5)―フエニルイミダゾ〔２，１―ｂ〕ジヒドロチ
アゾールの混合物であり、本発明化合物の構造的
特徴とするところの、（４―フルオロフエニル）、
（４―ピリジル）および適当な異性化構造は記載
されていない。 関節炎治療に有用な活性は次の試験方法により
測定される。 ラド足部浮腫の減少により測定される、ラツト
の補佐薬誘導多発関節炎の抑制効果はインドメサ
シンおよびメソトレキセイトを対照として用い、
本発明化合物約3.125―50mg/Kgを毎日経口投与し
て発揮させる。この試験方法において、ラツトの
補佐薬関節炎は、ミコバクテリウム、ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）0.75mgを白色パラ
フイン油に懸濁させたものを左後足フツトパツト
に単一皮内注射して発生させる。注射された足部
は膨張し、３〜５日以内（初期障害）に最大とな
る。この初期期間は体重減少を示す。補佐薬関節
炎（第２障害）が約10日後に生じ、注射されない
右後脚の膨張、体重減少、注射された左後脚の体
積の増加を特徴としている。試験化合物は４，
５，11および12日目を除き、補佐薬注射の日から
17日間毎日投与した。抗関節炎活性は補佐薬によ
る第１次および第２次障害に対する保護能力によ
り示される。 本試験において、５―（４―ピリジル）―６―
（４―フルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールは6.25，12.5，
25および50mg/Kg経口投与により、経口ED25が、
26.4（15.6―54.4）mg／Kg／日左脚体積（３日） 10.4（5.3―19.0）mg／Kg／日左脚体積（16日） 7.5（2.7―15.6）mg／Kg／日右脚体積（16日） となる活性を示した（ただし、ED25は対照値か
らの25％減少を生ずる投与量で示す）。 反対に、他方の異性体６―（４―ピリジル）―
５―（４―フルオロフエニル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールは50mg／
Kg／日でも何ら活性を示さなかつた。関連する類
似化合物５，６―ビス―（４―ピリジル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
も50mg／Kg／日において何ら活性を示さなかつ
た。 カラゲエナン誘導ラツト足部浮腫試験におい
て、抗炎症活性は経口50〜100mg/Kg投与において
発揮される。 更に、免疫調節活性を有する化合物はリウマチ
様関節炎の治療に有用である。本発明化合物は、
マウス足部を測定するオキサゾロン誘導接触感度
試験法のような標準的方法において示される細胞
介在免疫（cell―mediated immunity）の調節能
力を示すことが見い出された。上記試験法はグリ
スボルト等著のCelluar Immunology 11：198―
204（1974）に記載されている。 オキサゾロン感度試験において、５―（４―ピ
リジル）―６―（４―フルオロフエニル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
は経口投与後有意量の活性を示した。
ルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールおよびその製法ならび
に用途に関する。 本発明化合物は式： で示される。 本発明化合物は通常、遊離塩基の形態で使用さ
れるが、その薬理学的に許容される酸付加塩また
はＮあるいはＳ原子のオキシド誘導体も等しく使
用できる。 化合物（）の薬理学的に許容される酸付加塩
は公知の方法により、強酸またはやや強酸の有機
または無機酸を用いて形成される。塩基の中心の
１つはイミダゾール環に、もう１つは４―ピリジ
ル置換基にあることが理解されよう。 例えば、上記塩基を水混和性溶媒（例えば、エ
タノールまたはイソプロパノール）中で有機また
は無機酸と反応させ、溶媒を除去して塩を単離す
る。酸が溶解するときは、水非混和性溶媒（例え
ば、エチルエーテルまたはクロロホルム）中で反
応させ、所望の塩を直接分離するかまたは溶媒を
除去して単離する。本発明に含まれる塩の具体例
としては、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、シユウ酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンス
ルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酒石酸塩、
クエン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リ
ン酸塩および硝酸塩が挙げられる。上述したよう
に、上記塩基はその塩誘導体と同等に使用される
物理的性質を有する。 １―スルフイニル基が存在する化合物（）で
あるスルホキシド誘導体は、２，３―ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを１当量のｍ―
クロロ過安臭香酸で塩化メチレンのような溶媒中
で酸化するかまたは過ヨウ素酸ナトリウムまたは
カリウム、過酸化水素あるいは過有機酸のような
同等のイオウ酸化剤で酸化して製造するのが好ま
しい。 １―スルホニル基が存在する化合物（）であ
るスルホン化合物は、２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールまたはそのスルホキシ
ド誘導体のいずれかを２または１当量の酸化剤を
用い、適当な溶媒中で酸化して製造することがで
きる。また、ピリジル置換基のＮ―オキシド誘導
体はより強い酸化条件下において製造することが
できる。 本発明化合物は、４―（４―ピリジル）―５―
（４―フルオロフエニル）―２―メルカプトイミ
ダゾールを、ヨウ素、塩素または臭素のような反
応性ハロゲン原子を有するエチレン１，２―ハラ
イド（例えば、１―ブロモ―２―クロロエタン、
１，２―ジブロモエタンまたは１―ヨード―２―
クロロエタン）を用い、反応剤が溶解可能な有機
溶媒中でアルキル化して製造される。酸性溶媒を
使用すると、アルキル環状化が起り、化合物のハ
ロゲン化水素酸塩が得られる。特に、原料物質の
２―メルカプタン基にアルカリ金属誘導体を形成
可能なアルカリ金属試薬（例えば、水素化ナトリ
ウムまたはカリウムあるいはナトリウムまたはカ
リウムアルコキシド）が存在する場合は、他の極
性溶媒も使用可能である。この溶媒としてジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、アセトニトリル、ヘキサメチル
ホスホルアミドが挙げられる。 反応は室温以上の温度または穏やかに加熱した
還流温度で完了させる。５，６位における異性体
の混合物である酸付加塩は公知方法、例えば分別
再結晶またはクロマトグラフイにより各異性体に
分離される。また、上記塩を遊離塩基の混合物に
変換し、目的の５―（４―ピリジル）―６―（４
―フルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイミダ
ゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールを分離してもよい。 ヨーロツパ特許出願第353号（1979年１月24日
公開）には本発明化合物と関連する広い化合物が
開示されている。本発明化合物にもつとも近い構
造の、上記ヨーロツパ特許の実施例６の化合物
は、異性体すなわち５(6)―（３―ピリジル）―６
(5)―フエニルイミダゾ〔２，１―ｂ〕ジヒドロチ
アゾールの混合物であり、本発明化合物の構造的
特徴とするところの、（４―フルオロフエニル）、
（４―ピリジル）および適当な異性化構造は記載
されていない。 関節炎治療に有用な活性は次の試験方法により
測定される。 ラド足部浮腫の減少により測定される、ラツト
の補佐薬誘導多発関節炎の抑制効果はインドメサ
シンおよびメソトレキセイトを対照として用い、
本発明化合物約3.125―50mg/Kgを毎日経口投与し
て発揮させる。この試験方法において、ラツトの
補佐薬関節炎は、ミコバクテリウム、ブチリクム
（Mycobacterium butyricum）0.75mgを白色パラ
フイン油に懸濁させたものを左後足フツトパツト
に単一皮内注射して発生させる。注射された足部
は膨張し、３〜５日以内（初期障害）に最大とな
る。この初期期間は体重減少を示す。補佐薬関節
炎（第２障害）が約10日後に生じ、注射されない
右後脚の膨張、体重減少、注射された左後脚の体
積の増加を特徴としている。試験化合物は４，
５，11および12日目を除き、補佐薬注射の日から
17日間毎日投与した。抗関節炎活性は補佐薬によ
る第１次および第２次障害に対する保護能力によ
り示される。 本試験において、５―（４―ピリジル）―６―
（４―フルオロフエニル）―２，３―ジヒドロイ
ミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールは6.25，12.5，
25および50mg/Kg経口投与により、経口ED25が、
26.4（15.6―54.4）mg／Kg／日左脚体積（３日） 10.4（5.3―19.0）mg／Kg／日左脚体積（16日） 7.5（2.7―15.6）mg／Kg／日右脚体積（16日） となる活性を示した（ただし、ED25は対照値か
らの25％減少を生ずる投与量で示す）。 反対に、他方の異性体６―（４―ピリジル）―
５―（４―フルオロフエニル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールは50mg／
Kg／日でも何ら活性を示さなかつた。関連する類
似化合物５，６―ビス―（４―ピリジル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
も50mg／Kg／日において何ら活性を示さなかつ
た。 カラゲエナン誘導ラツト足部浮腫試験におい
て、抗炎症活性は経口50〜100mg/Kg投与において
発揮される。 更に、免疫調節活性を有する化合物はリウマチ
様関節炎の治療に有用である。本発明化合物は、
マウス足部を測定するオキサゾロン誘導接触感度
試験法のような標準的方法において示される細胞
介在免疫（cell―mediated immunity）の調節能
力を示すことが見い出された。上記試験法はグリ
スボルト等著のCelluar Immunology 11：198―
204（1974）に記載されている。 オキサゾロン感度試験において、５―（４―ピ
リジル）―６―（４―フルオロフエニル）―２，
３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール
は経口投与後有意量の活性を示した。
【表】
他の異性体は25mg/Kg経口投与において有意の
活性を示さなかつた。
活性を示さなかつた。
【表】
５，６―ジ（２―ピリジル）類似化合物も25
mg/Kg経口投与において有意の活性を示さなかつ
た。
mg/Kg経口投与において有意の活性を示さなかつ
た。
【表】
本発明化合物は14日間にわたるマウスへの経口
投与量214.2mg/Kgの経口LD50を有する。 本発明の化合物はリウマチ様関節炎への利用の
他に、細胞介在免疫を危くする他の病気における
免疫調節剤としても利用できる。例えば、全身系
紅斑性狼瘡および自免疫甲状腺炎が挙げられる。
また、過敏性皮膚炎、再発アフタ性潰瘍形成、子
供の再発上部気道感染症（recurrent upper
respiratory tract infections）、インフルエンザ
（flu）、肺および乳ガン、一時的顆粒球減少症
（granulo cylopenia）およびアレルギー性皮膚反
応は減退した細胞介在免疫応答を回復させる薬剤
であるレバミソールにより充分に処置されてい
た。 本発明の薬理学的に有効な化合物は通常の投与
単位形態で投与される。これらの投与単位形態は
抗関節炎活性を与えまたは細胞免疫調節を行なう
に充分な量の化合物（）と通常の薬理学的担体
とを通常の方法で組合せて形成される。通常の方
法には所望の製剤に適する成分を混合、粒状化、
および押型または溶解する工程を含む。 使用される担体としては固体または液体のいず
れのものであつてもよく、固体担体としてはラク
トース、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体と
してはシロツプ、ピーナツ油、オリーブ油、水等
が挙げられる。同様に、担体または希釈剤には周
知の時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリル単独また
はワツクスとの組合せを含んでいてもよい。 広い範囲の薬剤形態を使用することができる。
固体担体を使用する場合は、錠剤、粉末または粒
状物含有の硬ゼラチンカプセル、トローチ、ロゼ
ンジに調製される。固体担体量は広い範囲で変え
得るが約25mg〜１ｇが好ましい。一方、液体担体
を使用する場合は、シロツプ、エマルジヨン、軟
ゼラチンカプセル、殺菌注射剤（アンプルまたは
非水性懸濁液）に調製される。そのうち、経口投
与単位形態が最も有用である。 安定な水可溶投与形態を得るために、化合物
（）の薬理学的に許容される酸付加塩、好まし
くは硫酸塩を有機または無機酸の水溶液、例えば
コハク酸好ましくはクエン酸の0.3M溶液に溶解
させる。硫酸塩に加え、他の水溶性塩の具体例と
してメタンスルホン酸塩、リン酸塩および塩酸塩
が挙げられる。 各投与単位は約25mg〜100mgの活性成分を含む
のが好ましい。 以下、本発明を例示するために実施例を挙げる
が、本発明はそれに限定されるものでない。 実施例 １ シアン化ナトリウム（19.6ｇ、400ミリモル）
およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（3.0ｇ、13ミリモル）の水溶液（75ml）に、イソ
ニコチンアルデヒド（10ｇ、93ミリモル）の塩化
メチレン100ml液を０℃において加え、激しく15
分間撹拌し、塩化ベンゾイルの塩化メチレン溶液
（14.0ｇ、100ミリモル、50ml）をゆつくりと添加
する。１時間半反応させた後、冷却をやめ、反応
混合物を室温に戻す。この有機層を分離し、５％
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄、乾燥、蒸発さ
せて油状物を得、これをエーテル（４）で完全
に抽出する。エーテル溶液を約500mlまで濃縮
し、結晶化してイソニコチンアルデヒド―０―ベ
ンゾイルシアノヒドリン5.0ｇを得る。このシア
ノヒドリン（3.0ｇ、12ミリモル）を第３級ブチ
ルアルコール50ml中でｐ―フルオロベンズアルデ
ヒド（12ミリモル）と撹拌し、次いで水素化ナト
リウム（12ミリモル）を加える。室温で１時間半
撹拌し、水素化カリウムの鉱物油懸濁液（24％懸
濁液、４ml、23ミリモル）を注意して添加し、１
時間半後、反応混合物のアリコートを薄層クロマ
トグラフイ分析に付すると、単一生成物が形成し
ていることがわかつた。氷水混合物200ml中でこ
の懸濁液を急冷し、これをクロロホルムで抽出
し、この抽出物を蒸発させて結晶性残留物を得、
エーテルを加えて更に結晶化させる。結晶性生成
物が得られるから、要すれば塩化メチレン―エー
テル混合物から結晶化させて精製させる。これは
満足な収量を得るためには必要ではない。 上記ヒドロキシケトン9.0ｇ（37ミリモル）を
ジメチルホルムアミド140ml中でチオウレア5.3ｇ
（70ミリモル）と還流させる。反応４時間後には
原料物質は検出されない。この溶媒を原体積の半
分まで濃縮し、結晶性２―メルカプトイミダゾー
ルを沈殿させる。冷蔵庫中に夜通し放置して晶出
を完了させ、エタノールから結晶化させて精製
し、４―（４―ピリジル）―５―（４―フルオロ
フエニル）―２―メルカプトイミダゾールを得
る。ベンゾイルシアノヒドリン濃縮物換算で粗生
成物の全収量は40％、融点386―388℃。 元素分析値：１／８水和物として 計算値：Ｃ，61.46；Ｈ，3.8；Ｎ，15.39 実験値：Ｃ，61.58；Ｈ，4.21；Ｎ，15.11 この２―メルカプトイミダゾール（12.5ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド100ml中に懸濁さ
せ、水素化ナトリウム（13.0ミリモル）を加え
る。１／２時間の間に室温で塩を形成させる。こ
の間には１―ブロモ―２―クロロエタンをシリン
ジから加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で夜通
し撹拌する。 この反応混合物に無水炭酸カリウム固体（20.0
ミリモル）を加え、２時間半還流させる。このジ
メチルホルムアミド溶液を氷水で300mlに希釈
し、油状物を沈殿させる。 この油状物を乾燥カラム技術を使用し、１：１
酢酸エチル／エーテルを用いてシリカ上でクロマ
トグラフに付し、全ての不純物から異性体混合物
を分離する。この異性体を中間圧力液体クロマト
グラフイによりイソプロパノール／エーテル
（１：２）を用い、シリカ上で分離し、溶離後移
動の速い方のスポツト（Rf： ．55、シリカ／
イソプロパノール）を更にイソプロパノールから
結晶化させて精製する。収量、５―（４―フルオ
ロフエニル）―６―（４―ピリジル）異性体0.75
ｇ、融点165―167℃ 計算値：Ｃ，64.85；Ｈ，4.12；Ｎ，14.12 実験値：Ｃ，64.85；Ｈ，4.12；Ｎ，14.12 移動の遅いスポツトは好ましい５―（４―ピリ
ジル）―６―（４―フルオロフエニル）異性体
（Rf：．25，シリカ／イソプロパノール）であ
り、溶離後イソプロパノールから再結晶させる。
収量0.62ｇ、融点186―189℃。 計算値：Ｃ，64.63；H4.07；Ｎ，14.13 実験値：Ｃ，64.27；Ｈ，4.10；Ｎ，14.05 この化合物はイソプロパノールのような有機溶
媒中過剰の塩とその塩基を反応させることにより
ジ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩等の薬理
学的に許容し得る酸付加塩に変換される。 実施例 ２ ６―（４―フルオロフエニル）―５―（４―ピ
リジル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾール1.9ｇの氷浴温度に冷却した塩化
メチレン25ml液にｍ―クロロ過安臭香酸1.36ｇを
加える。１時間撹拌を続け、その溶液を塩化メチ
レン希釈し、５％炭酸ナトリウムと塩水の１：１
混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、
過、ストリツピングして６―（４―フルオロフエ
ニル）―５―（４―ピリジル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―１―オキ
シド2.1ｇを得る。これをエーテルで処理し、
過、乾燥して1.8ｇを得る。融点229―231℃。 計算値：C61.33；H3.86；N13.41 実験値：C61.16；H4.18；N13.46 ｍ―クロロ過安臭香酸2.72ｇで原料物質を処理
して１―ジオキシド誘導体を得る。 実施例 ３ 氷酢酸50mlに４―（４―ピリジル）―５―（４
―フルオロフエニル）―２―メルカプトイミダゾ
ール1.0ｇとジブロモエタン0.7ｇを加え、このミ
ルク状溶液を１時間還流させて澄明にする。この
時点でジブロモエタン2.1ｇを更に加え、更に３
時間還流し続ける。酢酸を減圧留去し、残留物を
塩化メチレンと5N炭酸ナトリウム間に分配さ
せ、有機抽出物を5N炭酸ナトリウムと塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで処理する。溶媒を留去
し、６―（４―フルオロフエニル）―５―（４―
ピリジル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チアゾールおよび５―（４―フルオロフエ
ニル）―６―（４―ピリジル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールの混合物を
得、これを上記のように分離する。 実施例 ４ 成分 量 ５―（４―ピリジル）―６―（４―フルオロフエ
ニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾール 100mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ラクトース 50mg 上記成分を篩にかけ、混合して硬ゼラチンカプ
セルに充填する。このカプセルは関節炎処置また
は細胞介在免疫調節のために患者に毎日１〜６回
経口投与される。
投与量214.2mg/Kgの経口LD50を有する。 本発明の化合物はリウマチ様関節炎への利用の
他に、細胞介在免疫を危くする他の病気における
免疫調節剤としても利用できる。例えば、全身系
紅斑性狼瘡および自免疫甲状腺炎が挙げられる。
また、過敏性皮膚炎、再発アフタ性潰瘍形成、子
供の再発上部気道感染症（recurrent upper
respiratory tract infections）、インフルエンザ
（flu）、肺および乳ガン、一時的顆粒球減少症
（granulo cylopenia）およびアレルギー性皮膚反
応は減退した細胞介在免疫応答を回復させる薬剤
であるレバミソールにより充分に処置されてい
た。 本発明の薬理学的に有効な化合物は通常の投与
単位形態で投与される。これらの投与単位形態は
抗関節炎活性を与えまたは細胞免疫調節を行なう
に充分な量の化合物（）と通常の薬理学的担体
とを通常の方法で組合せて形成される。通常の方
法には所望の製剤に適する成分を混合、粒状化、
および押型または溶解する工程を含む。 使用される担体としては固体または液体のいず
れのものであつてもよく、固体担体としてはラク
トース、白陶土、シヨ糖、タルク、ゼラチン、寒
天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸等が挙げられる。液体担体と
してはシロツプ、ピーナツ油、オリーブ油、水等
が挙げられる。同様に、担体または希釈剤には周
知の時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリル単独また
はワツクスとの組合せを含んでいてもよい。 広い範囲の薬剤形態を使用することができる。
固体担体を使用する場合は、錠剤、粉末または粒
状物含有の硬ゼラチンカプセル、トローチ、ロゼ
ンジに調製される。固体担体量は広い範囲で変え
得るが約25mg〜１ｇが好ましい。一方、液体担体
を使用する場合は、シロツプ、エマルジヨン、軟
ゼラチンカプセル、殺菌注射剤（アンプルまたは
非水性懸濁液）に調製される。そのうち、経口投
与単位形態が最も有用である。 安定な水可溶投与形態を得るために、化合物
（）の薬理学的に許容される酸付加塩、好まし
くは硫酸塩を有機または無機酸の水溶液、例えば
コハク酸好ましくはクエン酸の0.3M溶液に溶解
させる。硫酸塩に加え、他の水溶性塩の具体例と
してメタンスルホン酸塩、リン酸塩および塩酸塩
が挙げられる。 各投与単位は約25mg〜100mgの活性成分を含む
のが好ましい。 以下、本発明を例示するために実施例を挙げる
が、本発明はそれに限定されるものでない。 実施例 １ シアン化ナトリウム（19.6ｇ、400ミリモル）
およびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド
（3.0ｇ、13ミリモル）の水溶液（75ml）に、イソ
ニコチンアルデヒド（10ｇ、93ミリモル）の塩化
メチレン100ml液を０℃において加え、激しく15
分間撹拌し、塩化ベンゾイルの塩化メチレン溶液
（14.0ｇ、100ミリモル、50ml）をゆつくりと添加
する。１時間半反応させた後、冷却をやめ、反応
混合物を室温に戻す。この有機層を分離し、５％
炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄、乾燥、蒸発さ
せて油状物を得、これをエーテル（４）で完全
に抽出する。エーテル溶液を約500mlまで濃縮
し、結晶化してイソニコチンアルデヒド―０―ベ
ンゾイルシアノヒドリン5.0ｇを得る。このシア
ノヒドリン（3.0ｇ、12ミリモル）を第３級ブチ
ルアルコール50ml中でｐ―フルオロベンズアルデ
ヒド（12ミリモル）と撹拌し、次いで水素化ナト
リウム（12ミリモル）を加える。室温で１時間半
撹拌し、水素化カリウムの鉱物油懸濁液（24％懸
濁液、４ml、23ミリモル）を注意して添加し、１
時間半後、反応混合物のアリコートを薄層クロマ
トグラフイ分析に付すると、単一生成物が形成し
ていることがわかつた。氷水混合物200ml中でこ
の懸濁液を急冷し、これをクロロホルムで抽出
し、この抽出物を蒸発させて結晶性残留物を得、
エーテルを加えて更に結晶化させる。結晶性生成
物が得られるから、要すれば塩化メチレン―エー
テル混合物から結晶化させて精製させる。これは
満足な収量を得るためには必要ではない。 上記ヒドロキシケトン9.0ｇ（37ミリモル）を
ジメチルホルムアミド140ml中でチオウレア5.3ｇ
（70ミリモル）と還流させる。反応４時間後には
原料物質は検出されない。この溶媒を原体積の半
分まで濃縮し、結晶性２―メルカプトイミダゾー
ルを沈殿させる。冷蔵庫中に夜通し放置して晶出
を完了させ、エタノールから結晶化させて精製
し、４―（４―ピリジル）―５―（４―フルオロ
フエニル）―２―メルカプトイミダゾールを得
る。ベンゾイルシアノヒドリン濃縮物換算で粗生
成物の全収量は40％、融点386―388℃。 元素分析値：１／８水和物として 計算値：Ｃ，61.46；Ｈ，3.8；Ｎ，15.39 実験値：Ｃ，61.58；Ｈ，4.21；Ｎ，15.11 この２―メルカプトイミダゾール（12.5ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド100ml中に懸濁さ
せ、水素化ナトリウム（13.0ミリモル）を加え
る。１／２時間の間に室温で塩を形成させる。こ
の間には１―ブロモ―２―クロロエタンをシリン
ジから加え、この溶液をアルゴン雰囲気下で夜通
し撹拌する。 この反応混合物に無水炭酸カリウム固体（20.0
ミリモル）を加え、２時間半還流させる。このジ
メチルホルムアミド溶液を氷水で300mlに希釈
し、油状物を沈殿させる。 この油状物を乾燥カラム技術を使用し、１：１
酢酸エチル／エーテルを用いてシリカ上でクロマ
トグラフに付し、全ての不純物から異性体混合物
を分離する。この異性体を中間圧力液体クロマト
グラフイによりイソプロパノール／エーテル
（１：２）を用い、シリカ上で分離し、溶離後移
動の速い方のスポツト（Rf： ．55、シリカ／
イソプロパノール）を更にイソプロパノールから
結晶化させて精製する。収量、５―（４―フルオ
ロフエニル）―６―（４―ピリジル）異性体0.75
ｇ、融点165―167℃ 計算値：Ｃ，64.85；Ｈ，4.12；Ｎ，14.12 実験値：Ｃ，64.85；Ｈ，4.12；Ｎ，14.12 移動の遅いスポツトは好ましい５―（４―ピリ
ジル）―６―（４―フルオロフエニル）異性体
（Rf：．25，シリカ／イソプロパノール）であ
り、溶離後イソプロパノールから再結晶させる。
収量0.62ｇ、融点186―189℃。 計算値：Ｃ，64.63；H4.07；Ｎ，14.13 実験値：Ｃ，64.27；Ｈ，4.10；Ｎ，14.05 この化合物はイソプロパノールのような有機溶
媒中過剰の塩とその塩基を反応させることにより
ジ塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩等の薬理
学的に許容し得る酸付加塩に変換される。 実施例 ２ ６―（４―フルオロフエニル）―５―（４―ピ
リジル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾール1.9ｇの氷浴温度に冷却した塩化
メチレン25ml液にｍ―クロロ過安臭香酸1.36ｇを
加える。１時間撹拌を続け、その溶液を塩化メチ
レン希釈し、５％炭酸ナトリウムと塩水の１：１
混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理し、
過、ストリツピングして６―（４―フルオロフエ
ニル）―５―（４―ピリジル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾール―１―オキ
シド2.1ｇを得る。これをエーテルで処理し、
過、乾燥して1.8ｇを得る。融点229―231℃。 計算値：C61.33；H3.86；N13.41 実験値：C61.16；H4.18；N13.46 ｍ―クロロ過安臭香酸2.72ｇで原料物質を処理
して１―ジオキシド誘導体を得る。 実施例 ３ 氷酢酸50mlに４―（４―ピリジル）―５―（４
―フルオロフエニル）―２―メルカプトイミダゾ
ール1.0ｇとジブロモエタン0.7ｇを加え、このミ
ルク状溶液を１時間還流させて澄明にする。この
時点でジブロモエタン2.1ｇを更に加え、更に３
時間還流し続ける。酢酸を減圧留去し、残留物を
塩化メチレンと5N炭酸ナトリウム間に分配さ
せ、有機抽出物を5N炭酸ナトリウムと塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで処理する。溶媒を留去
し、６―（４―フルオロフエニル）―５―（４―
ピリジル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チアゾールおよび５―（４―フルオロフエ
ニル）―６―（４―ピリジル）―２，３―ジヒド
ロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールの混合物を
得、これを上記のように分離する。 実施例 ４ 成分 量 ５―（４―ピリジル）―６―（４―フルオロフエ
ニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―
ｂ〕チアゾール 100mg ステアリン酸マグネシウム ５mg ラクトース 50mg 上記成分を篩にかけ、混合して硬ゼラチンカプ
セルに充填する。このカプセルは関節炎処置また
は細胞介在免疫調節のために患者に毎日１〜６回
経口投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： で示される化合物またはその薬理学的に有効な塩
あるいはそのオキシド誘導体。 ２ ５―（４―ピリジル）―６―（４―フルオロ
フエニル）―２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１
―ｂ〕チアゾール塩基である第１項記載の化合
物。 ３ 式： で示される化合物またはその薬理学的に有効な塩
あるいはそのオキシド誘導体を有効成分とする細
胞免疫調節および抗関節炎用薬剤。 ４ ４―（４―ピリジル）―５―（４―フルオロ
フエニル）―２―メルカプトイミダゾールをジハ
ロゲン化エチレン（ただし、ハロゲンは塩素、臭
素またはヨウ素である）と反応させ、５―（４―
ピリジル）―６―（４―フルオロフエニル）―
２，３―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾ
ールおよび５―（４―フルオロフエニル）―６―
（４―ピリジル）―２，３―ジヒドロイミダゾ
〔２，１―ｂ〕チアゾールの混合物を得、この混
合物を分離することを特徴とする５―（４―ピリ
ジル）―６―（４―フルオロフエニル）―２，３
―ジヒドロイミダゾ〔２，１―ｂ〕チアゾールの
製法。
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