JPS6154793B2

JPS6154793B2 -

Info

Publication number: JPS6154793B2
Application number: JP60140122A
Authority: JP
Inventors: Dankan Kaaru Juniaa Arubaato
Original assignee: AH Robins Co Inc
Current assignee: AH Robins Co Inc
Priority date: 1975-09-23
Filing date: 1985-06-26
Publication date: 1986-11-25
Also published as: ES458181A1; IL50436A0; GB1552686A; JPS6059228B2; BE846402A; FR2329665A1; FI67370C; JPS6127977A; MX3846E; ES451752A1; IE44843B1; ZA765417B; GB1552687A; FI762694A; FI67370B; FR2333792A1; NL7610526A; DK160548C; CA1077497A; BR7606209A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式：（式中、Ｒは低級アルキル基である）で示される４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニ
ル−４−ヒドロカルビルアミノメチルフラン−２
（3H）−オンに関する。

本発明は又、式で示される化合物の製造方法
と、式で示される化合物から製造できる化合物
とに関する。

式で示される４・５−ジヒドロ−３・３−ジ
フエニル−４−ヒドロカルビルアミノメチルフラ
ン−２（3H）−オンは式で示される１−炭化水
素基−３・３−ジフエニル−４−ヒドロキシメチ
ル−２−ピロリジノンの前駆体である。

（式中、Ｒは低級アルキル基である）式で示される化合物は鎮痛・制瀉特性を有す
る４−（４−ジ置換ピペリジニルアルキル）−３・
３−ジフエニル−２−ピロリジノンを製造するた
めの中間体である。

これら化合物は又、アメリカ特許第1915334号
と、第2075359号の発明により防虫処理剤として
役立つフツ化ケイ素酸付加塩を形成する。

用語“低級アルキル基”はC_1〜6直鎖又は分枝
鎖基であり、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソプロピル、イソブチル、第３ブチル、ア
ミル、ヘキシル、イソヘキシルの様な基により例
示される。

式で示わされる化合物は、下記図式にそい製
造される。

（式中、Ｒは前記定義通りであり、Ｂは塩基性触
媒である）上記図式に従い４・５−ジヒドロ−３・３−ジ
フエニル−４−ヒドロカルビルアミノメチルフラ
ン−２（3H）−オン（）を触媒量のアルカリ金
属水素化物、アルカリ金属アミド、アルカリ金属
第３ブトキシド、アルカリ金属水酸化物の様な強
塩基（アルカリ金属水素化物が好ましい）と混合
して１−炭化水素−３・３−ジフエニル−４−ヒ
ドロキシメチル−２−ピロリジノン（）に内子
内転位させる。この新規分子内転位は、加熱（例
えば還流イソオクタン、ベンゼン、トルエン等の
溶媒中で）しながら長時間（例えば約10〜20時
間）実施されるのが普通である。該ピロリジノン
は冷却反応混合物から結晶固体として一般に分離
するのでこれを過により単離し、更に、適当な
溶媒又は溶媒混合物からの結晶化により製精す
る。

式で示される新規化合物は下記図式にそい製
造される。

（式中、Ｒは前記定義通りである）上記図式に従いα・α−ジフエニル−α−（１
−炭化水素基−３−アゼチジニル）アセトニトリ
ルを希硫酸と反応させると４・５−ジヒドロ−フ
ラン−２（3H）−オン環の形成が起きる。この反
応は普通、110〜140℃の温度で加熱しながら35〜
60時間という長時間実施してα・α−ジフエニル
−α−（１−炭化水素基−３−アゼチジニル）ア
セトニトリルから４・５−ジヒドロ−３・３−ジ
フエニル−４−ヒドロカルビルアミノメチルフラ
ン−２（3H）−オン（）の形成を行なう。生成
物は反応混合物から様々な方法により得ることが
できるが、酸性反応混合物を氷に注ぎ、水層と有
機層とを分離し、有機層を酸−塩基抽出し、適当
な溶媒から再結晶させて単離することが好まし
い。

α・α−ジフエニル−α−（１−炭化水素基−
３−アゼチジニル）アセトニトリル（）は下記
図式にそい１−炭化水素基−３−アゼチジノール
から製造される。

（式中、Ｒは前記定義通りであり、Ｚは低級アル
キルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオ
キシ基又はハロゲン原子、好ましくは塩素原子で
あり、M⁺はアルカリ金属カチオン、好ましくは
ナトリウム又はカリウムである）上記図式に従いスルホン酸アルキル又はアリー
ルエステル（）又はアゼチジニルハライド
（）を製造し、又ジフエニルアセトニトリルの
アルカリ金属塩を、ジフエニルアセトニトリルを
アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属アミドと
の反応により類似溶媒中で製造する。ナトリウム
金属とカリウム金属の水素化物とアミドとが好ま
しい。ついでスルホン酸アルキル又はアリールエ
ステル又はアゼチジニルハライドの溶液を高温
（好ましくは使用する有機溶媒の還流温度）でジ
フエニルアセトニトリルのアルカリ金属塩と反応
させる。α・α−ジフエニル−α−（１−炭化水
素基−３−アゼチジニル）−アセトニトリル
（）を反応混合物から単離し、適当な溶媒又は
溶媒混合物からの結晶化により精製する。

該１−炭化水素基−３−アゼチジノールは既知
化合物でああるか、V.R.ゲートナー
（Gaertner）によりテトラヘドロン・レターズ
（Tetrahedron Letters）No.39、4691〜４頁
（1966）に、又は奥谷等によりケム・ブレ
（Chem.Bull.）22(7)、1490〜７頁（1974）に記載
された様にして、又はアメリカ特許第3668196号
明細書に開示されている方法により製造できる。

式：（式中、Ｒは前記定義通りであり、Ｘは塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子である）で示される１−炭化水素基−３・３−ジフエニル
−４−ハロメチル−２−ピロリジノンは前駆体で
あるヒドロキシ化合物から製造される。例えば、
４−ブロムメチル−３・３−ジフエニル−１−イ
ソプロピル−２−ピロリジノンは参考例３の方法
で塩化チオニルの代わりに臭化チオニルを使用す
ることにより製造できる。４−ヨードメチル化合
物はアセトン中で４−クロルメチル化合物をヨウ
化ナトリウムと反応させることにより製造でき
る。

製造例１ α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピル
−３−アゼチジニル）−アセニトリル 168ｇ（0.87モル）のジフエニルアセトニトリ
ルと40.42ｇ（0.96モル）の水素化ナトリウムを
１の乾燥トルエン中で３時間還流温度で撹拌し
た。

１−イソプロピル−３−アゼチジノール（100
ｇ、0.87モル）とトリエチルアミン（101ｇ、1.0
モル）との乾燥ベンゼン（300ml）の中撹拌溶液
を100ｇ（0.87モル）の塩化メチルスルホニルで
滴下処理し、室温で２時間撹拌後にし、過ケ
ーキを乾燥ベンゼンで洗つた。

１−イソプロピル−３−アゼチジニルメタンス
ルホネートのベンゼン溶液をジフエニルアセトニ
トリルのナトリウム塩を含む撹拌還流トルエン混
合物に滴下し、滴下後1.5時間還流を続けた。冷
却後に水で処理し、層を分離し、有機層を希塩酸
と水とで抽出した。抽出液をあわせ、希水酸化ナ
トリウムを使用して塩基性にし、塩基不溶物をク
ロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後に濃縮
し、残留物をイソオクタンから再結晶させた。
α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピル−
３−アゼチジニル）アセニトリルは142ｇ（56
％）あり、93〜95％で溶融した。

元素分析：計算値（C₂₀H₂₂N₂）：
Ｃ、82.72；Ｈ、7.64；Ｎ、9.65 測定値：
Ｃ、82.72；Ｈ、7.73；Ｎ、9.55 製造例２ α・α−ジフエニル−α−（１−メチル−３−
アゼチジニル）アセトニトリル 4.0ｇ（0.11モル）のナトリウムアミドと21ｇ
（0.11モル）のジフエニルアセトニトリルと300ml
のトルエンとの混合物を窒素雰囲気中で４時間還
流温度で撹拌した。熱源を取り除き、トルエン中
の等モル量の３−クロル−１−メチルアゼチジン
を、還流を維持する速度で加えた。更に４時間還
流し、室温で一夜放置し、水で洗い、希塩酸で抽
出した。抽出液を希水酸化ナトリウムで塩基性に
し、塩基不溶油状物をイソプロピルエーテルで抽
出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
た。残留固体をリグロインから再結晶させて6.7
ｇ（27％）の生成物を得た。m.p.113〜115℃。

元素分析計算値（C₁₈H₁₈N₂）：
Ｃ、82.41；Ｈ、6.92；Ｎ、10.68 測定値：
Ｃ、82.31；Ｈ、6.98；Ｎ、10.51 製造例３製造例１、２の方法で適当な１−炭化水素基−
３−アゼチジニルとジフエニルアセトニトリルと
を出発物質として以下のα・α−ジフエニル−α
−（１−炭化水素基−３−アゼチジニル）アセト
ニトリルを生成した。

１−エチル−３−アゼチジノールとジフエニル
アセトニトリルとからα・α−ジフエニル−α−
（１−エチル−３−アゼチジニル）アセトニトリ
ル；１−プロピル−３−アゼチジノールとジフエニ
ルアセトニトリルとからα・α−ジフエニル−α
−（１−プロピル−３−アゼチジニル）アセトニ
トリル；１−ブチル−３−アゼチジノールとジフエニル
アセトニトリルとからα・α−ジフエニル−α−
（１−ブチル−３−アゼチジニル）アセトニトリ
ル；１−イソブチル−３−アゼチジノールとジフエ
ニルアセトニトリルとからα・α−ジフエニル−
α−（１−イソブチル−３−アゼチジニル）アセ
トニトリル；１−ベンジル−３−アゼチジノールとジフエニ
ルアセトニトリルとからα・α−ジフエニル−α
−（１−ベンジル−３−アゼチジニル）アセトニ
トリル；及び１−フエネチル−３−アゼチジニルとジフエニ
ルアセトニトリルとからα・α−ジフエニル−α
−（１−フエネチル−３−アゼチジニル）アセト
ニトリル。

実施例１４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
イソプロピルアミノメチルフラン−２（3H）−
オン α・α−ジフエニル−α−（１−イソプロピル
−３−アゼチジニル）アセトニトリル（142ｇ、
0.49モル）を90〜100℃の500ｇの70％硫酸に加え
た。温度は48時間後に130℃に上昇した。冷却後
に氷に注ぎ、固体水酸化ナトリムの添加により塩
基性にした。クロロホルムで抽出し、抽出液をあ
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留
物を80％イソオクタン120％イソプロピルエーテ
ル溶液から結晶させた。

４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
イソプロピルアミノメチルフラン−２（3H）−オ
ンは105ｇ（69.3％）あり、78〜80℃で溶融し
た。

元素分析：計算値（C₂₀H₂₃NO₂）：
Ｃ、77.64；Ｈ、7.49；Ｎ、4.53 測定値：
Ｃ、77.68；H7.36；Ｎ、4.23 実施例２実施例１の方法で、α・α−ジフエニル−α−
（１−メチル−３−アゼチジニル）アセトニトリ
ルと希硫酸とから４・５−ジヒドロ−３・３−ジ
フエニル−４−メチルアミノメチルフラン−２
（3H）−オン（油状物；マレイン酸塩としての融
点189−192℃）を製造した。

参考例１ α・α−ジフエニル−α−（１−エチル−３−
アゼチジニル）アセトニトリルと希硫酸とから
４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−エ
チルアミノメチルフラン−２（3H）−オン； α・α−ジフエニル−α−（１−プロピル−３
−アゼチジニル）アセトニトリルと希硫酸とから
４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−プ
ロピルアミノメチルフラン−２（3H）−オン； α・α−ジフエニル−α−（１−イソブチル−
３−アゼチジニル）アセトニトリルと希硫酸とか
ら４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
イソブチルアミノメチルフラン−２（3H）−オ
ン； α・α−ジフエニル−α−（１−ベンジル−３
−アゼチジニル）アセトニトリルと希硫酸とから
４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−ベ
ンジルアミノメチルフラン−２（3H）−オン；及
び、 α・α−ジフエニル−α−（１−フエネチル−
３−アゼチジニル）アセトニトリルと希硫酸とか
ら４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
フエネチルアミノメチルフラン−２（3H）−オン
も実施例１と同様にして得られる。

参考例２３・３−ジフエニル−４−ヒドキシメチル−１
−イソプロピル−２−ピロリジノン 53ｇ（0.17モル）の４・５−ジヒドロ−３・３
−ジフエニル−４−イソプロピルアミノメチルフ
ラン−２（3H）−オンを300mlの沸騰イソオクタ
ンに溶解し、0.25ｇの57％水素化ナトリウムを加
えた。6.5時間還流後に0.25ｇの57％水素化ナト
リウムを加え、還流を一夜続けた。冷却後に過
し、固体をトルエンから再結晶させた。３・３−
ジフエニル−４−ヒドロキシメチル−１−イソプ
ロピル−２−ピロリジノンは42ｇ（80％）あり、
159〜161℃で溶融した。

元素分析計算値（C₂₀H₂₃NO₂）：
Ｃ、77.64；Ｈ、7.49；Ｎ、4.53 測定値：
Ｃ、77.71；Ｈ、7.52；Ｎ、4.37 参考例３参考例２の方法で適当な４・５−ジヒドロ−
３・３−ジフエニル−４−ヒドロカルビルアミノ
メチルフラン−２（3H）−オンと水素化ナトリウ
ムとを出発物質として以下の３・３−ジフエニル
−４−ヒドロキシメチル−１−炭化水素基−２−
ピロリジノンを生成した。

４・５−ジヒドロ−３・３−フエニル−４−メ
チルアミノメチルフラン−２（3H）−オンと水素
化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−４−ヒ
ドロキシメチル−１−メチル−２−ピロリジノ
ン；４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
エチルアミノメチルフラン−２（3H）−オンと水
素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−４−
ヒドロキシメチル−１−エチル−２−ピロリジノ
ン；４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
プロピルアミノメチルフラン−２（3H）−オンと
水素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−４
−ヒドロキシメチル−１−プロピル−２−ピロリ
ジノン；４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
ブチルアミノメチルフラン−２（3H）−オンと水
素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−４−
ヒドロキシメチル−１−ブチル−２−ピロリジノ
ン；４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
イソブチルアミノメチルフラン−２（3H）−オン
と水素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−
４−ヒドロキシメチル−１−イソブチル−２−ピ
ロリジノン；４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
ベンジルアミノメチルフラン−２（3H）−オンと
水素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−４
−ヒドロキシメチル−１−ベンジル−２−ピロリ
ジノン；及び、４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４−
フエネチルアミノメチルフラン−２（3H）−オン
と水素化ナトリウムとから３・３−ジフエニル−
４−ヒドロキシメチル−１−フエネチル−２−ピ
ロリジノン。

参考例４４−クロルメチル−３・３−ジフエニル−１−
イソプロピル−２−ピロリジノン３・３−ジフエニル−４−ヒドロキシメチル−
１−イソプロピル−２−ピロリジノン（43ｇ、
0.14モル）のクロロホルム（250ml）溶液を１分
かけて33ｇ（0.28モル）の塩化チオニルで処理
し、ついで30分かけて22ｇ（0.23モル）のピリジ
ンを滴下した。18時間還流し、ついで氷に注い
だ。水酸化ナトリウムの添加により塩基性にし
た。クロロホルム層を分離し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮した。残渣を25％酢酸エチル／75％
イソプロピルエーテル混液から結晶させた（活性
炭使用）。この結晶固体を75％エタノール／25％
水混液ついでイソプロピルエーテルから再結晶さ
せた。乾燥後、４−クロルメチル−３・３−ジフ
エニル−１−イソプロピル−２−ピロリジノンは
23ｇあり、114〜116℃で溶融した。

元素分析：計算値（C₂₀H₂₂NOCl）：
Ｃ、73.27；Ｈ、6.76；Ｎ、4.27 測定値：
Ｃ、73.30；Ｈ、6.82；Ｎ、4.22

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（式中、Ｒは低級アルキル基である）で示される４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニ
ル−４−ヒドロカルビルアミノメチルフラン−２
（3H）−オン。２４・５−ジヒドロ−３・３−ジフエニル−４
−イソプロピルアミノメチルフラン−２（3H）−
オンである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３一般式：（式中、Ｒは低級アルキル基である。）で示される化合物の製造方法において、一般式：（式中、Ｒは前記定義通りである）で示されるα・α−ジフエニル−α−（１−炭化
水素基−３−アゼチジニル）アセトニトリルと70
％硫酸とを反応させることを特徴とする方法。