JPS6144845B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は１α・25−ジヒドロキシビタミンD₃、カルシ
トリオールもしくは１α・25（OH）₂D₃としても
知られていて、コレカルシフエロールもしくはビ
タミンD₃の活性形態として人体に天然に存在し
ている。ビタミンD₃の天然の供給は皮膚での７
−デヒドロコレステロールの紫外線によるビタミ
ンD₃への変換に依存している。次に、ビタミン
D₃はその目標組織で作用する前に肝臓および腎
臓で２段階でカルシトリオールに変換される。 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は式 で表わされる。 この化合物は分子量416647、分子式C₂₇H₄₄O₃
を有し、有機溶媒に可溶であり、水には事実上不
溶である。 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
の一般名はカルシトリオールである。 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
はカルシウムおよびりんの腸管吸収を促進し、か
つ上皮小体ホルモンと共に骨カルシウム吸収およ
び移行を促進する。１α・25−ジヒドロキシコレ
カルシフエロールは、厳密に調整された条件下で
１つの器管で合成され、次にその生物学的活性を
奏する別の器管に循環により移送するという点で
古典的ステロイドホルモンの基準に合致してい
る。 腎臓が25−ヒドロキシコレカルシフエロールか
ら１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
を生産するための唯一の部位であるという発見に
より、慢性尿毒症の患者でビタミンＤ−抵抗症状
がみられることの説明がつくものであつた。慢性
腎臓障害の患者の１α・25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの血中濃度は低いかまたは検出し
得ない。１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエ
ロールの化学合成の成功により、この代謝産物を
置換療法に利用することが可能となり、また患者
の低カルシウム血症の処置に尿透析でこのものを
臨床上使用することが認められた。 この薬物の他の数種の臨床上の条件下での有効
性については科学文献に報告されている。１α・
25−ジヒドロキシコレカルシフエロールについて
のこれらの研究的に使用には腎性骨異栄養症、上
皮小体機能減退症、骨軟化症、骨多孔症、肝性骨
異栄養症、ビタミンＤ−抵抗性くる病、ビタミン
Ｄ−依存性くる病、小児腎障害および新生児低カ
ルシウム症の処置が包含される。 新生児低カルシウム血症は小児科学でみられる
最も一般的な低カルシウム血症の状態であり、次
の二つの主グループに分けることができる。すな
わち、(1)生後最初の48時間に始まる「早期」新生
児低カルシウム症および(2)生後最初の週の終りに
始まる「後期」新生児低カルシウム症である。 ほとんど全ての幼児が生後最初の２、３日の間
に血清カルシウムの正常な低下を経験する。早期
新生児低カルシウム症は血清カルシウム中のこの
正常の低下の亢進であると考えられ、全期間幼児
について≦７mg/dlまたは≦８mg/dl血清カルシウ
ムまたは約３〜3.5mg/dlの血清イオン化カルシウ
ム濃度とよく定義されている。最小血清カルシウ
ム値は24〜48時間令で到達し、次の２、３日で
徐々に正常にもどる。早期新生児低カルシウム血
症は往々にして過りん酸塩尿症を伴う。異常な情
況下では早期新生児低カルシウム血症は一週間ま
たはそれ以上持続することがあり、この状態を一
時的先天性自発性上皮小体機能減退症と称してい
た。早産幼児（≦37週妊娠）の約1/3、分娩仮死
（１分無呼吸スコア≦６）を伴う幼児の1/3および
インシユリン依存糖尿病母体幼児の1/2は早期新
生児低カルシウム血症を伴つている。 低血清イオン化カルシウム濃度では発作、無呼
吸、嘔吐、筋神経感応、胃アトニー、チアノーゼ
および昏睡を包含する重篤な徴候を伴つているも
のである。低カルシウム血症はまた筋神経高感応
の徴候を伴うことなく起り得る。血清カルシウム
濃度を伴う臨床上の徴候の相関はこれらの高度に
危険な幼児で低カルシウム血症と共存する数多く
の臨床上の変化の故に難しいものであつた。 後期新生児低カルシウム血症は通常全ての場合
または哺乳を始めた早産幼児または哺乳の数日ま
たは数週間後に初めて低カルシウム血症の徴候も
しくは症候を示す早産幼児に現れる。低カルシウ
ム血症は母乳以外のたいていの哺乳の高りん酸塩
負荷により促進されるものと思われる。初めの
２、３週での幼児の血清中の高いりん酸塩血清濃
度には低上皮小体ホルモン濃度および低糸球体
過速度が伴つている。 後期新生児低カルシウム血症の臨床上の発現は
早期新生児低カルシウム血症に関して上述した発
現と類似している。心電図徴候、長いQT間隔も
また存在し得る。 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
は新生児低カルシウム血症の予防に有効であるこ
とがわかつた。しかし、新生児に非経口投与する
のに適した処方物の調製は、かかる調製に適合す
るのに使用されるオイル−ベースのビヒクルの刺
戟性のために問題が生じている。新生児投与に適
した処方物の場合、水性非経口処方物を提供する
のが非常に望ましい。本発明に先立つて、幼児に
対する投与に適した１α・25−ジヒドロキシコレ
カルシフエロールの希水性の油を含まない溶液を
提供しようとする試みは失敗に終つた。それは材
料が酸化に対して極めて感度性があり、かつ水溶
性中で不安定であつたがためである。希薄溶液の
場合、薬物の小さい％でも酸化されると、安定な
溶液を得ることが不可能である。 それ故、新生児への経口または非経口投与に適
した１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ルの油を含まない、安定な希水溶液を提供すべく
長い間にわたる要望があつた。本発明はかかる要
望を充足し、かつオイル−ベース処方物の必要性
をなくするものである。米国特許第3384545号、
同第3070499号および同第3089922号ならびに英国
特許第905016号にはビタミンＤ処方物が開示され
ているが、これらの処方物は１α・25−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールには適していない。そ
れはこの化合物は希水溶液中で酸素に対して極め
て不安定だからである。 本発明は新生児低カルシウム血症の処置のため
の新生児に対する経口または非経口投与に適した
１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロールの
安定な希薄水溶液を提供するものである。本発明
によれば、１α・25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールは非イオン性界面活性剤中で可溶化さ
れ、注意深くコントロールされたPH下に不活性雰
囲気の存在下にアスコルビン酸塩とキレート化剤
との組合せにより安定化される。本発明はまた油
−溶解剤を使用することなく１α・25−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールを水に可溶化し、次に
水溶液を安定化する方法を提供するものである。 本発明によれば、新生児に対する経口または非
経口投与に適した１α・25−ジヒドロキシコレカ
ルシフエロールの希薄、安定な無菌の非発熱性、
水性処方物が提供される。非経口投与の場合、筋
肉内ルートが好ましい。 一般的に言うと、希安定、無菌、非発熱性水溶
液は１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル１重量部；アスコルビン酸またはアスコルビン
酸金属塩1000〜15000重量部、好ましくは8000〜
12000重量部、最も好ましくは10000重量部；キレ
ート化剤100〜10000重量部、好ましくは500〜
2000重量部、最も好ましくは1000重量部；非イオ
ン性界面活性剤約400〜800000重量部、好ましく
は約1000〜5000重量部、最も好ましくは4000重量
部；水適量および窒素ガス適量からなり、また約
6.5〜7.8、好ましくは7.0〜7.5、最も好ましくは
7.0〜7.2のPH（生理学的に相容し得る緩衝剤の使
用による）を有している。溶液を等張化するのが
好適である。 本発明に従つて使用し得る非イオン性界面活性
剤可溶化剤は一般にはポリオキシアルキレン化合
物例えばポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エ
ステル、脂肪酸と多価アルコールの部分エステル
またはポリアルキレンオキサイドでエーテル化さ
れた該アルコールの無水物を包含する。特に、例
えばソルビタンモノラウレート−（エチレンオキ
サイド）₂₀、パルミチン酸もしくはオレイン酸を
含む類似化合物およびプロピレングリコールモノ
ステアレート−（エチレンオキサイド）₂₅のよう
な化合物をあげることができる。顕著な安定化効
果および低毒性の故に、好ましい可溶化剤は約30
〜50のオキシエチレン基／分子を有するポリエチ
レングリコールモノリシノール酸エステルであ
る。これらの界面活性剤はメルク・インデツクス
（Merck Index）、第９版、985および7360頁に記
載されている。化学分野で習熟した者は種々の製
薬上許容し得る非イオン性界面活性剤を承知して
いる。 好適な緩衝剤は約1.84対7.6あるいは1844およ
び7600重量部の比で使用される一塩基性りん酸ナ
トリウムと二塩基性りん酸ナトリウムとの組合せ
である。 溶液のPHを注意深くコントロールするのに適切
な緩衝剤系ならびに酸化に対抗するべく有効な抗
酸化剤量の金属アスコルビン酸塩、キレート化剤
および不活性雰囲気の組合せを使用することは本
発明の実施化に対して臨界的である。 通常の製剤で使用される刺戟性、非水ビヒクル
を含まない１α・25−ジヒドロキシコレカルシフ
エロールの安定な希水溶液を提供する問題の解決
に対しこのように多くのパラメーターが臨界的で
あることは全く意外なことである。しかし、長期
の懸案の問題に対する解決を提供する当業者が遭
遇する難点は、本発明の実施化に必要な臨界パラ
メーターの数が理解される場合に、理解される。 本発明の好ましい態様において、非経口または
経口投与のため安定な、水性、希薄、無菌の１
α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール溶液
は単位投与量１mlこはくガラスアンプルで提供さ
れ、このアンプルは不活性雰囲気例えば窒素で充
満された頭部空間を有し、また暗所に約２〜８℃
の温度で保存される。 溶液各１mlは好ましくは１α・25−ジヒドロキ
シコレカルシフエロール1.0mcg、ツイン
（TWEEN）ポリソルベート20非イオン性界面活
性剤4.0mg、塩化ナトリウム1.50mg、アスコルビ
ン酸ナトリウム10.00mg、二塩基性りん酸ナトリ
ウム7.6mg、一塩基性りん酸ナトリウム1.84mg、
ジソジウム・エデテート（disodium edetate）
1.00mg、水適量および窒素適量を含有する。一般
的に言うと、1mcg／日の経口適用量および約
0.02〜0.05mcg／Kg／日の非経口適用量が新生児
低カルシウム血症の処置に有効である。全成分が
製薬適用量形態をつくるための製薬上許容し得る
等級および品質であることが明白である。 本発明の安定化された水溶液は酸化が起らない
ように不活性雰囲気例えば窒素またはアルゴン下
に調製されなければならない。前述の如く、不活
性雰囲気単独ではビタミンＤ代謝産物の酸化を防
止するのに十分ではなく、適切なPHでアスコルビ
ン酸金属塩抗酸化剤およびキレート化剤との組合
せで使用しなければならない。 本発明の溶液を調製するために、非イオン性界
面活性剤をガラス内張りもしくは316もしくはよ
り高い焼もどし等級ステンレス鋼容器で50〜75℃
の温度に加熱する。製造全体にわたつて容器頭部
空間に窒素ガス保護を維持する。界面活性剤を所
望の温度に加熱した後、１α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールを混合しながら加熱された
界面活性剤に加える。１α・25−ジヒドロキシコ
レカルシフエロールが溶解し、そして混合物が均
一となるまで混合を続けて濃厚物となし、これを
次に放冷する。 次に、注射用水の総量の約110％を85〜100℃の
温度に加熱し、そしてガラス内張りもしく316は
もしくはより高い焼もどし等級ステンレス鋼混合
タンク中で窒素雰囲気下に20〜50℃の温度に冷却
することにより調製する。予め沸騰させ、冷却し
た注射用水をガラス内張りもしくは316はもしく
より高い焼もどし等級ステンレス鋼容器で最終容
量の約90％に加える。緩衝剤、塩化ナトリウム、
アスコルビン酸金属塩およびキレート化剤を次に
窒素雰囲気下にかくはんしながら水に溶解し、そ
してPH領域をチエツクして所望の範囲内にあるこ
とを確保する。 １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロー
ル／非イオン性界面活性剤濃厚物を窒素雰囲気下
ゆつくりとかくはんしながら水溶液に加え、そし
て上記工程からの注射用水を適量加えて最終容量
とする。次に、溶液を不活性雰囲気下に無菌過
し、所望の量を無菌、乾燥１mlアンプルに入れ
る。密封前に、アンプル頭部空間において過窒
素ガスで製品を保護する。 次に実施例をあげて本発明を更に具体的に説明
する。 実施例 １ 1.25ml／単位の表示充満量の8000本の無菌アン
プルを次の組成を有する１α・25−ジヒドロキシ
コレカルシフエロールの無菌の安定な水溶性で満
たした。 成 分 量／
ml １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール
1.0 mcg ツインポリソルベート20界面活性剤 4.0 mg 塩化ナトリウム 1.5 mg アスコルビン酸ナトリウム 10.0 mg りん酸ナトリウム、二塩基性 7.6 mg りん酸ナトリウム、一塩基性 1.84mg ジソジウム・エデテート 〔（エチレンジニトリロ）四酢酸二ナトリウム塩〕
1.0 mg 窒 素 適量 水 適量 この水溶液は次の如くして調製した。 ツインポリソルベート20非イオン性界面活性剤
40ｇを窒素雰囲気下316焼もどし等級ステンレス
鋼容器中で60℃に加熱する。加熱した界面活性剤
に窒素雰囲気下にかくはんしながら１α・25−ジ
ヒドロキシコレカルシフエロール11.5ｇを加え
る。窒素保護を維持しながら、２成分を１α・25
−ジヒドロキシコレカルシフエロールが溶解し、
混合物が均一となるまでかくはんする。次に濃厚
物を室温に冷却する。 濃厚物を冷却する一方、約11の注射用水を
100℃に加熱し、ガラス内張り混合タンクで窒素
ガス保護下に冷却する。冷却した水に塩化ナトリ
ウム15.0ｇ（精製結晶）、微結晶アスコルビン酸
ナトリウム（米国薬局方等級）100.0ｇ、試薬等
級二塩基性りん酸ナトリウム76.0ｇ、一塩基性り
ん酸ナトリウム米国薬局方顆粒（一水和物）18.4
ｇおよび米国薬局方等級ジソジウム・エデテート
10.0ｇを加え、そして窒素下に成分をかくはんし
ながら溶解し、またPHをチエツクする。 冷却した濃厚物を窒素雰囲気下ゆつくりとかく
はんしながら上記で調製した水溶液に加え、十分
な量の注射用水を加えて最終量10とする。 次に、窒素雰囲気下溶液を無菌過し、そして
各無菌アンプルに1.25mlを満たす。密封前に過
窒素ガスを各アンプルの頭部空間に導入する。 安定性試験 本発明に従つて１ml当たり1mcgの１α・25−
ジヒドロキシコレカルシフエロールを含む安定化
希薄水溶液を製造してその安定性を試験した。ガ
ラス・アンプル中に上記溶液を各アンプル当たり
1.25mlの量で無菌状態で充てんした。次の試験パ
ラメーターを使用して上記水溶液の安定性および
品質を60℃、40℃および25℃において充てん直後
およびそれから特定時間の間隔をおいた後に試験
した。 【表】 安定性を調べた。
【表】 確認するために透明
性を調べた。
これらの結果を第１表に示す。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 不活性雰囲気の存在下にPH6.4〜7.8で非イオ
   ン性界面活性剤で水に可溶化され、そしてアスコ
   ルビン酸金属塩とキレート化剤との組合せで安定
   化された１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエ
   ロールの低カルシウム血症を防止するのに治療上
   有効な量から成る１α・25−ジヒドロキシコレカ
   ルシフエロールの安定化された水性製薬組成物。 ２ 前記１α・25−ジヒドロキシコレカルシフエ
   ロールを安定化するのに前記アスコルビン酸金属
   塩の過剰量が存在する特許請求の範囲第１項記載
   の水性製薬組成物。 ３ 不活性雰囲気の存在下にPH7.0〜7.8で前記１
   α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロール１重
   量部が非イオン性界面活性剤400〜80000重量部で
   水に可溶化され、そしてアスコルビン酸金属塩
   100〜10000重量部とキレート化剤100〜10000重量
   部との組合せで安定化されている特許請求の範囲
   第１項記載の水性製薬組成物。 ４ 前記アスコルビン酸金属塩がアスコルビン酸
   アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩である
   特許請求の範囲第３項記載の水性製薬組成物。 ５ 前記PHが7.0〜7.5である特許請求の範囲第１
   〜４項のいずれか１項に記載の水性製薬組成物。 ６ 前記PHが7.0〜7.3である特許請求の範囲第１
   〜４項のいずれか１項に記載の水性製薬組成物。 ７ 非イオン性界面活性剤4000重量部で水に可溶
   化され、そして7.0〜7.8でアスコルビン酸金属塩
   10000重量部、キレート化剤1000重量部および不
   活性雰囲気の組合せにより安定化された１α・25
   −ジヒドロキシコレカルシフエロール１重量部か
   ら成る特許請求の範囲第１項記載の水性製薬組成
   物。 ８ 前記アスコルビン酸金属塩がアスコルビン酸
   アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩である特
   許請求の範囲第７項記載の水性製薬組成物。 ９ 前記アスコルビン酸金属塩がアスコルビン酸
   ナトリウムである特許請求の範囲第７項記載の水
   性製薬組成物。 １０ 前記キレート化剤がソジウム・エデテート
   である特許請求の範囲第７〜９項のいずれか１項
   に記載の水性製薬組成物。 １１ 前記不活性雰囲気が窒素である特許請求の
   範囲第７〜１０項のいずれか１項に記載の水性製
   薬組成物。 １２ １α・25−ジヒドロキシコレカルシフエロ
   ール１重量部、アスコルビン酸ナトリウム10000
   重量部、ポリソルベート20非イオン性界面活性剤
   4000重量部、ジソジウム・エデテート1000重量
   部、塩化ナトリウム1500重量部、二塩基性りん酸
   ナトリウム7600重量部、一塩基性りん酸ナトリウ
   ム1840重量部、水適量および窒素適量からなり、
   PH6.4〜7.8を有する１α・25−ジヒドロキシコレ
   カルシフエロールの希薄な、安定な水溶液である
   特許請求の範囲第１項記載の水性製薬組成物。 １３ 前記PHが7.0〜7.8である特許請求の範囲第
   １２項記載の水性製薬組成物。 １４ 前記PHが7.0〜7.5である特許請求の範囲第
   １２項記載の水性製薬組成物。 １５ 前記溶液が等張性である特許請求の範囲第
   １２項記載の水性製薬組成物。 １６ 不活性雰囲気下に１α・25−ジヒドロキシ
   コレカルシフエロールと非イオン性界面活性剤の
   濃厚物を調製し；不活性雰囲気下にアスコルビン
   酸金属塩、キレート化剤および緩衝剤の水溶液を
   調整し、該溶液はPH7.0〜7.8を有し；そして前記
   濃厚物を不活性雰囲気下にかくはんしながら前記
   緩衝化水溶液に加える諸工程から成る１α・25−
   ジヒドロキシコレカルシフエロールの安定化され
   た水性製薬組成物の製造方法。 １７ 前記水溶液が更に塩化ナトリウムを包含す
   る特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 前記アスコルビン酸金属塩がアスコルビン
   酸アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩であ
   り、そして前記アスコルビン酸塩が前記１α・25
   −ジヒドロキシコレカルシフエロール１重量部当
   たり1000〜15000重量部の量で存在する特許請求
   の範囲第１６〜１７項のいずれか１項に記載の方
   法。 １９ 前記非イオン性界面活性剤を、１α・25−
   ジヒドロキシコレカルシフエロールの添加前に、
   約50〜75℃の温度に加熱し、そして前記溶液を前
   記水溶液に加える前に冷却する特許請求の範囲第
   １６〜１８項のいずれか１項に記載の方法。 ２０ 前記水溶液を調製するのに使用する水を、
   前記のアスコルビン酸金属塩、キレート化剤およ
   び緩衝化剤の添加前に約85〜100℃の温度に加熱
   し、そして約20〜50℃の温度に冷却する特許請求
   の範囲第１６〜１９項のいずれか１項に記載の方
   法。