JPS6141321A - 生物分解性重合体基質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は活性物質例えば薬剤、ホルモンなどの制御され
た放出に適当である活性物質の充填された生物分解性重
合体基質に関する。

エヌ響ビー・グラハム（Ｈ，Ｂ、Ｇｒａｈａ憧）及びデ
ィー・エイ・ウッド（Ｄ、Ａ、Ｆｏｏｄ）によるポリマ
ー１１　＝　ユーズ（ｐｏｌｙｍｅｒ　Ｎｅｗｓ）、　
１９８２、第８巻、２３０〜２３６頁の１７１イドログ
ルズ・アンド・パイオデグ２ダブル・ポリマーズ・フォ
ー・ザ・コンドロールド・デリバリ−・オプ・ドラッグ
ス（ｆｌｙｄｒｏｇｅ１８　　αｎｄ　Ｂｉｏ−ｄｅｇ
ｒａｄａｂｌｅ　　ｐｏｌｙｍｅｒｓ　　ｆｏｒ　　ｔ
ｈｅＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　　ｏｆ
　Ｄｒｕｇｓ）”から、活性物質の充填された生物分解
性重合体基質に基づくすべての種類の放出系、中でも人
間及び動物の皮下に埋め込むことができるものが知られ
ている。そのような放出系は、例えば活性物質をマ）　
ＩＪラックスして取り囲む生物分解性重合体に基づくペ
レットの形をしている。しかしながらそのように放出系
は、患者がその薬剤を許容しないということが後に明ら
かになった場合にペレットを外科的に除去できない或い
は除去できても難しいという欠点がある。この同一の欠
点は、この文献において言及されている他の放出系例え
ば１０μ漢の平均粒径を有するマイクロカプセルとも関
連する。上述の欠点とは別に、例えばペレットに基づく
放出系は、薬剤のような活性物質のよシ速い又はより遅
い放出が必要とされる場合、活性物質の放出速度が重合
体物質の破裂に依存するから、常に異なる材料を用いな
ければならないという頁なる欠点を有する。

更に、エフ・ビー・グラハム及びディー・エイ・ウッド
による上記単行本には、フィルムが放出系として報告さ
れている。しかしながらそのようなフィルムは、それを
皮下で使用しようとする場合、外科的手術が必要であシ
、これが厄介であるという欠点をもっている。

更に、プリン・ジー・ピット　ＣＣｏ１５ｔ＊　Ｇ。

Ｐｉｔｔ）らによるジエイ・７アーム・す（（Ｊ。

Ｐんａｒｍ、ｓｃ、）、６８巻、１２号、１９７９．１
５３４〜１５３８真の”サスティント・ドラッグ・デリ
バリ−・シスデムス（ＳｕｓｔαｉｎｅｄＤｒｕｇ　Ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ　　Ｓｙａｔｅｍｓ）Ｍ　：　７７クタ
ーズ・イ７エクテイング・リリース・レイン・フロム・
ポリ　（ε−カブロックトン）・アンド・リレイテツド
・パイオデグラダプル・ポリエスターズ（Ｆａｃｔｏｒ
ｓ　Ｅｆｆｅｃｔｉｎｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅＲａｔｅｓ　
ｆｒｏｍ　Ｐｏ１ｙ　（ｇ−ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ
）ａｎｄ　Ｒｅ１８、ｔｅｄ　Ｂｉｏｒｉｅｇｒａｄａ
ｂｌｅ　　ｐｏｌｙ−ｇｓｔｅｒｓ）”には、ε−カプ
ロラクトン、ＤＬ−乳酸及びグリコール酸の単独重合体
及び共重合体に基づくフィルムが記述されている。この
文献に記述されているポリ　（６−カプロラクトン）に
基づくマクロカプセルに関して、特にこれら性溶融押出
しで製造され、次いで成形された中空チューブに薬剤を
充填した後にその端を閉じるという事実が更に記述され
ている。浴融押出しの手段で得られる中空チューブのう
ち、人間及び動物の皮下に用いる場合のその外径は最大
２．４ｇであってよいということが文献に述べられてい
る。示されている例からは、中空チュー□ブの外径は１
．８５〜１．９０Ｂｒｎの値を有するようである。しか
しながら、人間の用途に対するこの外径に関して言えば
１．３門よりもかなシ大きく、このマクロカプセルは外
科的子連によって皮下に埋め込むべきである。しかしな
がらそのような外科的手術は厄介である。

更にこれらのマクロカプセルは、単位表面積当９の薬剤
の放出速度が、これは中空チューブの壁の厚さを変える
ことによって調節できるが、非常に限られた程度でしか
、例えば２．３桁（ｆａｃｔｏｒＯ／２〜６）しか変え
ることができないという欠点も持っている。

更に特に、ｉ＆後に挙げた参考文献に報告される製造技
誓、即ち溶融押出しに閑して、この技術が膜のある厚さ
、即ちマクロカプセルの製造に使用しうる中空チューブ
の壁の厚さを形成しうるという乙とが記述Δれている。

ｆ用する活性物質が密な壁を備えたマクロカプセルから
おる迷屁で放出されねばならないというや災を考えると
、活性物質は（共）重曾体への高ｍ解性と（共）重合体
を通しての大きい拡散係数とを有すべきである。巣に（
共）４合体は生物分解性でもあるから、このマクロカッ
セルのＭ造に使用しうる適鋤な（共）重合体の数の選択
は非常に制限さ■、また最後に示した参考文献を参照す
ると、特に１５３４頁の左側の欄に着目すると、［ポＩ
）（ＤＬ−乳酸）からの放出は拡散律速の場合非常に遅
い」と読めるから、該（共）重合体は明らかにポリ　（
６−カプロラクトン）に制限される。エイ・エフ・キド
ニクス（Ａ、Ｆ、Ｋｙｄｏｎｉｃｗｓ）による”：１　
ン）　ロールド・リリース・チクノロシーズ（Ｃｏｎｔ
γ、Ｏ目］ｄＲｅｌｅａｓｅ　　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉ
ｅｇ）；　）ｔ　ソツ、ｃ、セオリーーアンド・アプリ
ケーションズ（Ｍｅｔｈｏｄｓ、　　Ｔｈｅｏｒｙ　ａ
ｎｄ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）”、第■巻、Ｌ６５
／／頁、ＣＲＣプレス社（ｐｒｉｓｍＩｎｃ、）からは
、昆虫フエｐモンの放出に対して中空繊維を用いること
が知られている。しかしながら、特記されるように、そ
のような中空繊維は１端が開放で６４）、従ってこれは
人間及び動物の皮下に用いる徐放性の薬剤に対しては不
適当である。

重合体組成物に基づく、活性物質例えば薬剤の充填され
た生物分解性基質の探索が行なわれている。この場合該
組成物は次の要件を満すものであるニ 一基質の放出特性における簡単な変化により活性物質の
放出速度が容易に調節できること、−活性物質が物質か
ら完全に放出された後にだけ分解すること、 一薬剤などのようないずれかの所望の活性物質を含有し
うろこと。

更に皮下的に用いる場合、そのような基質は次のようで
あるべきであるニ ー注射により皮下に埋め込むことが容易であるた噴に、
外科的手術が不必要なこと、そして−後になって患者が
その薬剤を許容しないように見える場合には容易に除去
できること。

今回、上述の目的は、生物分解性の（共）重合体に基づ
き且つ凝固法によって得られる不斉の壁を有する中空繊
維からなり、この中空繊維の中空空洞が活性物質又はそ
の希釈形を含有し且つ中空繊維の両端が閉じである、基
質を用いることによって達成できることが発見された。

更に特に本発明は、活性物質の制御された放出のために
活性物質を充填した閉された端を有する中空繊維に関す
る。この中空繊維の壁の透過性は、１つの種類の材料に
基づく中空繊維がいずれかの種類の活性物質に対して常
に良好な透過性を有するように凝固技術を用いて調製す
ることができる。

上述の［不斉の壁（ａｓｙｍｍｅｔｒｔｃ　ｗａｌｌ）
Ｊとは、本発明による中空繊維の、高（外側又は表面層
）から低（内側層）に至る壁を横切っての孔性の変化に
関する。上述のように、中空繊維の壁の孔性は外側又は
表面層の孔性によって実際決定され且つこの観点におい
て壁の厚さはそれ自体無視できる部分であると言える。

そのような不斉の壁は、第１図で例示され、本発明によ
る中空繊維の壁の断面を例示する。

次のものは中空繊維に使用しうる生物分解性の重合体材
料として言及しうる：ポリヒドロキシ酸例えばポリ乳酸
、ポリグリコール酸、ポリ　（β〜ヒドロキシブチレー
ト）、ポリ　（ヒドロキシバレレート）、ポリ　（ε−
カプロラクトン）又はこれらに由来する共重合体並びに
ポリ　（α−アミノ酸）例えばポリグルタミン酸又はそ
れに由来する共重合体。

本発明による基質を人間及び動物に皮下的に用いる場合
、分解後に外因性の生成物を生成しない（共）重合体が
好適に使用される。これらの例はポリ乳酸、ポリ　（β
−ヒドロキシブチレート）、７］？リデプシペプチド、
ポリ　（α−アミノ酸）、及び更にこれらに由来する共
重合体である。

本発明で使用しうる中空繊維は、人間に皮下的に用いる
場合、最大１．３關の外径を有する。この外径のために
本発明による基質は注射することができ、めんどうな外
科的手術が省略できる。本発明による基質はセンナメー
トルの長ささえ、好ましくは１〜２儒の長さを有するこ
とができるから、患者が埋め込んだ薬剤を許容しない場
合に容易に透写することができる。獣類に用いる場合、
中空繊維の外径及びその長さは勿論かなシ長くてよく、
例えば外径は約５ｗｍ及び長さは有利には２〜５ｃｒＲ
である。

中空繊維の手生空洞には、いずれか所望の活性物質例え
ば薬剤、ホルそン及び関連物質が使用できる。

本発明による重合体基質は、埋め込んだ時、活性物質を
例えば１週間から１年まで変化しうるある期間に亘って
身体に放出する。その後活性物質の保持体として作用す
る閉じた中空繊維は身体から排泄されうる生成物に分解
する。上述した放出期間並びにそれと関連して使用され
る活性物質の放出速度は、本発明によれば簡単な方法で
、即ち中空繊維の製造における製造条件を調節すること
によって調整することができる。

本発明に従って活性物質の充填された生物分解性の重合
体基質は、更に農業及び園芸に使用でき、殺虫剤、フェ
ロモン、忌避剤及び関連物質が活性物質として用いるの
に適当である。この用途においても、生物分解性、即ち
加水分解で分解しうる性質によシ、本発明による重合体
基質は活性物質が周囲に放出された後に分解する。加水
分解によって分解しうる七のような重合体の例は、ポリ
ヒドロキシ酸、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポ
リ　（β−ヒドロキシブチレート）、ポリカプロラクト
ン、及びこれらに由来する共重合体、並びにポリ　（α
−アミノ酸）例えばポリグルタミン酸及びこれに由来す
る共重合体である。

更に本発明は、中空繊細中に導入された活性物質の制御
された放出のために、調節しうる壁の透過性を有する不
斉の壁の中空繊維の凝固技術による製造法に関する。

更に特に、中空繊維は次の技術を用いることによって製
造することができる： α）　湿式紡糸又は凝固紡糸及び ６）「乾式−混式」紡糸。

α）について：湿式紡糸又は凝固紡糸においては、重合
体溶液を紡糸Ｉンプにより、紡糸プレート又は紡糸口金
が備えつけられた紡糸ヘッドへ供給する。紡糸ヘッドに
おいて、重合体溶液は環状形の通路を通して紡糸される
。この通路の内側は中空ニードルからなる。これを通し
て射出媒体は別の供給系を通して導入される。この射出
媒体は例えば凝固剤又は凝固剤／溶媒の組合物からなる
ことができる。紡糸された繊維を直接凝固剤中へ導入す
る。この方法において、溶媒は凝固剤で置き換えられる
。次いで得られる繊維は、最早や流体又は粘着性でなく
、乾燥し且つ巻きとることができる。各課の又は凝固剤
（非俗媒組合せ物）の選択は、それが溶媒系における分
子配座及び凝固速度を決定するから重要である。この最
後の点は繊維の壁の孔の構造に、結果としてその透過性
に影響する。

ｂ）について：「乾式−湿式」紡糸は、紡糸ヘッドから
出てくる重合体の溶液が最初に空気スリットを通過し、
次いでそれが凝固剤と接触するようになるという点で、
α）で取シ扱った湿式紡糸又は凝固紡糸と異なる。この
紡糸法は、繊維が空気スリットで延伸できる、という利
点をもっている。これは凝固させた繊維の場合、繊維の
壁を損傷させずにバ一般に可能でなかった。この方法を
用いることにより、大きい紡糸速度範囲が達成できる。

壁の厚さ及び繊維の直径がこの「乾式−湿式」紡糸法の
場合に湿式紡糸法の場合よシも容易に調節しうるという
事実のほかに、この技術はこの方法で起こるスキン（ｓ
ｋｉｎ）の形成が良好に影響されるという重要な利点も
有する。特にこの方法を用いれば、非常に薄いが、調節
しうる密なスキンを備えた孔性の壁を有する繊維を製造
することが可能である。

この点において、上述の紡糸因子に加えて、重合体溶液
、凝固媒体及び射出媒体の温度並びに組成、そして普通
孔性を増加させる効果を有する重合体溶液へ導入される
添加剤例えばポリビニルピロリドン又はラクチドは繊維
の壁の透過性を決定するということが言及される３、 中空繊維の壁の単位表面積当シの活性物質の放出速度は
、ａ）及びｂ）で言及した紡糸技術を用いることによっ
て実質的に変えることができる；クレジル・バイオレッ
ト・アセテ−）　（ｃｒｇｓｙｌｖｉｏｌｅｔ　　ａｃ
ｅｔａｔｔｔ）を標準として用イル場合、放出速度は約
１０００の係数で変化しうる。これは壁の厚さに関して
だけ変えることのできる溶融押出しを用いて得られる中
空チューブで可能なものよシもかなシ大きい、即ち２〜
６桁大きい。

下記の具体例で製造される中空繊維は、ｂ）で言及した
技術、即ち「乾式−湿式」紡糸で製造した。

中空繊維の放出特性を決定するために、分子量及び構造
に関して発情ホルモンにおる程度まで似ている染料であ
るクレジル・バイオレット・アセテート　（ｃｒａｓｙ
ｌ　　ｖｉｏｌｅｔ　　ａｃｅｔｃＬｔｅ）（９−アミ
ノ−５−イミノ−５Ｈ−ベンゾ〔α〕フェノキサジンー
酢酢酸塩分分子量６２１シグマ（Ｓｉｇｍα））を利用
した。

下記の実施例で報告するクレジル・バイオレット・アセ
テートの放出値は次のように決定した。

中空繊維を長さ２５ｃｒＩＫに切断し、水中クレジル・
バイオレット・アセテートの２１　Ｖ／Ｆ）　１ｇ液を
充填した。この充填し７た繊維をシリコーンゴム接着剤
〔ダウ・コーニング（Ｄｏｗ　Ｃｏｒｎｉｎｇ）〕で密
閉し、次いで蒸留水２５−を満したガラス容器中におい
た。染料の放出を分光学的に決定した。

試験は室温で行ない、ガラス容器の内容物を１日当９１
〜２回攪拌した。分光学的吸収は６５０ｎｍ（ゼロ）及
び５８５ｆｉｆｉ（ピーク）で起こった。測定後試料を
再びガラス容器に戻した。

次の実施例は本発明を例示するが１、これを限定するこ
とを意図しない。

紡糸ヘッドにおいて、環形通路の内径は１．０　ｍであ
シ、その中に存在する中空ニードルの外径は０．６１１
Ｉ１１であった。

実施例１ 紡糸条件ニ ーＮ−メチルピロリドン中ポリ乳酸（ＡｆＦ＝４５ｏ、
ｏｏｏ）の２０−Ｆ／Ｆ溶液；温度＝８０℃；速度：２
ｄ／分 一射出流体：水　；　流速：４０ｍ／時−紡糸浴：水　
　；　温度：２０℃ −紡糸速度：４′ＩｒＬ／分 一紡糸高さ：紡糸浴に関して１．２及び８３゜放出　外
径約６５０μ常及び内径約４００μ常を有して製造した
中空繊維からのクレジル・バイオレット・アセテートの
放出： 射出流体（４７時）　　　　　　　　４０　４０　４０
紡糸高さくｔｌｎ）　　　　　　　　　　　１　　２　
　８放出（μｇ／繊維ｃｒｎ／日）　　　　　　２　１
０　１５実施例２ 紡糸条件ニ ークロロホルム中ポリ乳酸（ｘｒ＝　１２５，０００）
１５％Ｗ／Ｗ溶液及びポリ　（ビニルピロリドン）（Ｍ
Ｆ＝５０，０００）　５チＷ／Ｗ溶液；温度：４５℃；
速度：０．６ｍ／分 一射出流体：エタノール；流速＝１０及び２０ｄ／時 一紡糸浴：メタノール；温度：２０℃ −紡糸速度：１愼／分 一紡糸高さ：＃糸浴に関して０及びＩａｎ０放出　外径
約８００μｍ及び内径約６００μ等を有して製造した中
空繊維からのクレジル・・９イオレツト・アセテートの
放出： 射出流体（ｄ／時ン　　　　　　１０　２０　２０紡糸
高さ　（５ン　　　　　　　　　１　０　１放出（μｇ
／繊維繊維目７　　　０．１　１．１　２．３実施例３ 紡糸条件ニ ークロロホルム中ポリ乳酸（ｍｖ＝１２　ｓ、ｏ　ｏ　
ｏ）１５　％ＩＰ’／Ｗ洛液及びポリ　（ビニルピロリ
ドン）（ＪｆＦ＝５０．０　’００）　５％Ｆ／Ｆ溶液
；温度：４５℃；速度：０．６ゴ／分 一射出流体：エタノール；流速：２０ｄ／時−紡糸浴：
エタノール；温度：２０°Ｃ−紡糸速度：１惧／分 一紡糸高さ：紡糸浴に関して０．１及び５ｃｍ０後処理
抽出　紡糸した中空繊維を、メタノール中２０℃の温度
で３日間後処理抽出してポリ　（ビニルぎロリドン）を
除去した。

放出　外径約７５０μｍ及び内径約５００μ情を有して
製造した中空繊維からのクレジル・バイオレット・アセ
テートの放出： 射出流体（４７時）　　　　　　２０　２０　２０紡糸
高さくｍ）　　　　　　　　　　０　　１　　５放出（
７１ｒｌ／繊維ｃｍ１日）　　　　ＯＤ７　０４１４　
　Ｑ、０３実施例４ 紡糸条件ニ ージオキサン中ポリ乳酸（Ｊ／Ｆ＝　９　ｓ、　ｏ　ｏ
　ｏ）の１５％ＩＩ／／Ｆ＠液及びラクチド４チＦ／Ｆ
溶液；温度＝５０°Ｃ；速＆１ｍ／分 一射出流体：水；流速＝２ｏゴ／時 −紡糸浴：水；温度：　２０　’Ｃ −紡糸速度：１脩／分 一紡糸高さ：紡糸浴に関して１及び１ｏｃｒｎ０放出　
外径約７２０μｍ及び内径約６２０μ情を有して製造し
た中空繊維からのクレジル・バイオレット・アセテート
の放出： 射出流体Ｃｍｅ１時）　　　　　　　２０　　２０紡糸
高さくｃｔｎ）　　　　　　　　　　１　　１０放出Ｃ
ｐｙ／繊維０７１７日）　　　　０．０５　　２実施例
５ 紡糸条件ニ ーＮ−メチルーピロリドン中γ−エチル−Ｌ−グルタメ
ート−共−γ−ビペロニルーＬ−グルタメー）　　ＣＭ
Ｗ＝２０５，０００）　（７）１２％Ｗ／ＩＩ’ｍ液＋
温度：４５℃；速度＝１−／分 −射出流体：水／Ｎ−メチルピロリドン１：６Ｖ／Ｖ　
、流速：２０ｍ６７時 一紡糸浴：水；温度：２０℃ 一紡糸速度＝２１１Ｌ／分 一紡糸高さ二紡糸浴に関して２及び５ｃｍ０放出　外径
約６４０μ脩及び内径約５６０μ常を有して製造した中
空繊維からのクレジル・バイオレット・アセテートの放
出二 射出流体（ｄ／時）　　　　　　２０　　２０紡糸高さ
　（副）２５ 放出（μｇ／繊維ｃｒｎ／日）　　　　０．０４　０．
０８

【図面の簡単な説明】

図面は本発明の中空繊維の壁の断面図である。 図面の浄ＵＬＨＣ（！、Ｈ’、！：’′：＋；”４ｒな
し）手続補正書（方式） 昭和６０年８月１９日 特許庁長官　￥　買　ノＮ　部　　　殿１、事件の表示 昭和６０年特許願第１２９７３４号 ２、発明の名称 生物分；リイ住咀當体基質 ３補正をする者 事件との関係　　特許出願人 ４代　理　人〒１０７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性物質の、膜による制御された放出に適当な、該
   活性物質の充填された生物分解性重合体基質において、
   該基質が生物分解性の（共）重合体に基づき且つ凝固法
   によって得られる不斉の壁を有する中空繊維からなり、
   この中空繊維の中空空洞が活性物質又はその希釈形を含
   有し且つ中空繊維の両端が閉じてある、該活性物質の充
   填された生物分解性重合体基質。 ２、生物分解性（共）重合体がポリヒドロキシ酸例えば
   ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（β−ヒドロキシブ
   チレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ε
   −カプロラクトン）又はこれらに由来する共重合体或い
   はポリ（α−アミノ酸）例えばポリグルタミン酸又はそ
   れに由来する共重合体である特許請求の範囲第１項記載
   の重合体基質。 ３、生物分解性（共）重合体がポリ乳酸である特許請求
   の範囲第２項記載の重合体基質。 ４、生物分解性（共）重合体がポリ−γ一エチル−Ｌ−
   グルタメート−共−γ−ピペロニル−Ｌ−グルタメート
   である特許請求の範囲第２項記載の重合体基質。 ５、活性物質が薬剤、ホルモン、殺虫剤、フェロモン又
   は忌避剤である特許請求の範囲第１〜４項記載の１つ又
   はそれ以上による重合体基質。 ６、人間に用いる場合、中空繊維の外径が最大１．３ｍ
   ｍであり、そして中空繊維の長さが１〜２ｃｍである特
   許請求の範囲第１〜５項記載の１つ又はそれ以上による
   重合体基質。 ７、獣類に用いる場合、中空繊維の外径が最大３ｍｍで
   あり、そして中空繊維の長さが２〜５ｃｍである特許請
   求の範囲第１〜５項記載の１つ又はそれ以上による重合
   体基質。 ８、生物分解性重合体基質が、生物分解性（共）重合体
   に基づき且つ凝固法で得られる不斉の壁を有する中空繊
   維からなる、そこに導入された活性物質の制御された放
   出に用いるのに適当な該生物分解性重合体基質。 ９、生物分解性（共）重合体がポリヒドロキシ酸例えば
   ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ（β−ヒドロキシブ
   チレート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ε
   −カプロラクトン）又はこれらに由来する共重合体或い
   はポリ（α−アミノ酸）例えばポリグルタミン酸又はそ
   れに由来する共重合体である特許請求の範囲第８項記載
   の重合体基質。 １０、生物分解性（共）重合体がポリ乳酸である特許請
   求の範囲第９項記載の重合体基質。 １１、生物分解性（共）重合体がポリ−γ−エチル−Ｌ
   −グルタメート−共−γ−ピペロニル−Ｌ−グルタメー
   トである特許請求の範囲第９項記載の重合体基質。 １２、不斉の壁と中空繊維中に導入された活性物質の徐
   放性のために調節しうる壁の透過性とを有する該中空繊
   維の製造に際して、重合体溶液が環形通路を通して紡糸
   され、この通路の内側に射出媒体を秤量する中空ニード
   ルが存在する紡糸ヘッドに重合体溶液を供給し、そして
   続いて紡糸した中空繊維を凝固剤中に導入する、該中空
   繊維の製造法。 １３、射出媒体が凝固剤である特許請求の範囲第１２項
   記載の方法。 １４、紡糸ヘッドから出る重合体溶液が最初に空気スリ
   ットを通過し、次いでそれを凝固剤と接触せしめる特許
   請求の範囲第１２又は１３項記載の方法。 １５、繊維を空気スリット中で延伸する特許請求の範囲
   第１４項記載の方法。 １６、重合体基質がポリヒドロキシ酸例えばポリ乳酸、
   ポリグリコール酸、ポリ（β−ヒドロキシブチレート）
   、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ε−カプロラ
   クトン）又はこれらに由来する共重合体或いはポリ（α
   −アミノ酸）例えばポリグルタミン酸又はそれに由来す
   る共重合体である特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １７、生物分解性（共）重合体がポリ乳酸である特許請
   求の範囲第１６項記載の方法。 １８、生物分解性（共）重合体がポリ−γ−エチル−Ｌ
   −グルタメート−共−γ−ピペロニル−Ｌ−グルタメー
   トである特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １９、凝固段階後に除去できる添加剤を重合体組成物中
   に使用する特許請求の範囲第１２項記載の方法。 ２０、ポリビニルピロリドン又はラクチドを添加剤とし
   て用いる特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２１、特許請求の範囲第１２〜２０項記載の１つ又はそ
   れ以上の方法に従って得られる中空繊維の空洞に活性物
   質又はその希釈形を充填し、そしてその中空繊維の両端
   を閉じる、該活性物質の充填された生物分解性重合体基
   質の製造法。