JP3007144B2 - 細胞カプセル押し出し成形システム - Google Patents

細胞カプセル押し出し成形システム

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明の技術分野は、生物学的に活性な因子を生産す
るための生細胞のカプセル化に関する。
現在、例えば神経伝達物質、ホルモン、サイトカイ
ン、神経細胞成長因子、血管形成因子、血液凝固因子、
リンホカイン、酵素及び他の治療薬などの、生細胞の生
物学的に活性な生産物に少なからぬ興味がある。そのよ
うな生物学的因子を精算するための新しい方法及びシス
テムの開発並びにこれらの因子を治療目的のために患者
に送達することにも相当の興味がある。
例えば、パーキンソン病はドーパミン作動性の黒質線
条件システムの変形により特徴づけられる。神経伝達物
質、ドーパミンを持続的に放出する高分子の桿状体の線
条件への移植はゲッ歯類における実験的パーキンソン症
候群を軽減し、適当な標的組織中でのドーパミンの単独
の放出がこの機能的欠損を矯正し得ることを示している
と報告された。
高分子マトリックス薬物放出システムの限られた能力
と対照的に、カプセル化ドーパミン放出細胞は神経伝達
物質の持続的供給を与える手段を提供した。生物学的因
子を拡散させる選択透過性の膜による神経伝達物質分泌
細胞のカプセル化は、有糸分裂する活性な細胞の漏出を
防止するのみならず、宿主の種間移植における拒絶反応
をも防止し得る。
多くの研究者が、治療目的の移植及び生物学的生産物
の大規模生産の両方において、マイクロカプセル（細胞
溶液の微視的液滴を含む小球）の利用を提案した。しか
しながら、このマイクロカプセル化のアプローチには多
くの欠点がある：マイクロカプセルは操作（及び、移植
後の回収）が極めて困難である；それらの容積は限られ
ている；そして、使用し得るカプセル化物質の種類が
（製造工程により）生体適合性の溶媒に可溶性の高分子
物質に限られる。
別のアプローチはマクロカプセル化であったが、それ
は、典型的には、細胞を中空繊維内に詰め、次いで、両
端を高分子のにかわで閉じることを含む。マイクロカプ
セルと対照的に、マクロカプセルは容易な回収可能性と
いう有利さを提供し、それは、治療のための（特に、神
経の）移植において重要な特徴である。しかしながら、
過去におけるマクロカプセルの構成はしばしば長たらし
く且つ苦労の多いものであった。更に、信頼出来ない閉
鎖性のために、従来のマクロカプセル化の方法は変わり
易い結果を与えた。
治療用の移植及び工業生産目的の両方のためにより良
い細胞のマイクロカプセル化技術が求められている。自
動的に行なわれ得、より広い範囲の物質の利用を可能に
し及び／又はより信頼出来る閉鎖性を与えるカプセル化
技術は、この分野で長いこと感じられていた必要性を満
足させるであろう。
発明の要約 生物学的に活性な因子を産生する生育可能な細胞をカ
プセル化する方法とシステムを開示する。水性細胞懸濁
液と高分子溶液を共通の出口から同時押し出しして細胞
懸濁液をカプセル内に包む高分子の外被を有する管状の
押し出し成形品を形成することにより、細胞を半透性の
高分子膜内にカプセル化する。
この発明の一つの面において、少なくとも２つの同心
のボア（bore）を有する共通の押し出し出口から細胞懸
濁液と高分子溶液を押し出す方法を開示するが、その細
胞懸濁液は内側のボアから押し出し、高分子溶液は外側
のボアから押し出す。この高分子溶液は凝固して外被を
形成する。外被が形成された時点で、管状の押し出し物
の末端をシールして細胞カプセルを形成することが出来
る。一つの説明のための具体例において、この管状押出
物は間隔をおいてシールして、高分子の結合部で繋がっ
た分離した細胞区画を定める。
この方法で形成した細胞カプセルの一続きは、従来の
細胞−カプセル化製品よりも多くの利点を有する。この
多−区画（multi−compartment）形態は、管状膜の亀裂
が個々の細胞カプセルに含まれ得ることを確実にする。
更に、このデザインは、生物学的に活性な因子を治療目
的で患者に送達するための移植可能な細胞培養を調製す
る際に特に遊離である。細胞カプセルの一続きは、とぐ
ろを巻く、ねじる又はそれ以外の様々な形態にして、移
植のための密で小じんまりした構造を与えることが出来
る。細胞カプセルは互いに結合しているので、もし必要
あらば、それらは移植後に容易に回収し得る。これらの
生産物のひも様特性は、典型的には吸引により回収され
る別々の球型マイクロカプセル（しばしば高いパーセン
テージの未回収カプセルを生じ、その結果、患者に炎症
を生じる）よりも特に好ましい。
多−区画細胞カプセルの一続きは、本発明の管状押出
物から、その押出物を様々な技術により間隔をおいてシ
ールすることにより形成し得る。例えば、この押出物
は、それを機械又は空気の力を用いて間隔をおいて圧縮
することによりシールすることが出来る。別法として
は、細胞懸濁液又は高分子溶液を押し出す圧力を加減し
て管状押出物を間隔をおいてつぶして分離した細胞区画
を定めることが出来る。更に別の技術において、細胞懸
濁液の流れを間隔をおいて中断し又は妨げて管状押出物
を同様につぶして細胞区画を定めることが出来る。
本発明の生成物は、利用及びAebischerらによる米国
特許4,892,538号“移植されたカプセル化細胞による神
経伝達物質のイン・ビボでの送達”（1990年１月９日発
行）（この明細書中に参考として引用する）で開示され
たような医療用移植装置に特に適している。米国特許第
4,892,538号において、カプセル化した神経伝達物質分
泌細胞を患者の能内の標的領域に移植するための技術が
開示されているが、それはカプセル化した細胞が神経伝
達物質を分泌し、それにより、パーキンソン病などの神
経性欠乏症を治療するための治療因子の構成的送達を可
能にするようなものである。別法としては、ホルモン
（例えば、インシュリン、胸腺因子など）などの他の生
物学的因子を分泌し得る人工器官も又この発明の管状押
出物及び多−区画の細胞カプセルの一続きを用いること
により構築可能である。
この細胞カプセルは、薬剤及び他の有用な生物学的物
質を生産するためのバイオリアクター及び他のイン・ビ
トロ培養システムで用いるのにも適している。そのよう
な応用において、自然の突然変異又は組換えの設計によ
りそのような物質を産生する細胞をカプセル化してその
物質を生産させ、循環培地中に分泌した後、それを採集
することが出来る。別法として、生物学的物質を細胞カ
プセル内に蓄積し（例えば、多孔性の適当な制御によ
る）、次いで、この一続きの細胞カプセルを培地から取
り出すことにより採集することが出来る（この高分子膜
を培地中に入れておき、合成された物質を濃縮された形
態で回収する）。
この高分子被覆は、好ましくは、半透膜、即ち、移植
細胞を自己免疫又はウイルスの攻撃並びに外部環境中の
他の有害な因子から守り、他方、必須栄養素、細胞老廃
物及び細胞分泌物がそれを通って拡散することを許すこ
との出来る多孔性構造である。この明細書中で用いる場
合、“選択的透過性”又は“半透性”という用語は、分
子量が最大で約150,000（Mr）の溶質がそれを通って拡
散することを許す生体適合性の膜を記述するのに用い
る。
この高分子被覆の透過性は、高分子溶液の粘性を制御
することにより変えることが出来るが、凝固に際しては
被覆が拡散経路を与えるマイクロチャンネルのネットワ
ークを伴って形成されるようにする。一つの具体例にお
いて、これは、高分子溶液の成分として水混和性の溶媒
を用いること及び水性細胞懸濁液と高分子溶液との圧力
差を押し出しの間維持することにより達成し得る。管状
押出物が出来る際、水性細胞懸濁液からの水は、溶媒が
圧力差によって追い出されるので、凝固しつつあるポリ
マー中に浸透して溶媒と置き換わる。凝固に際して、高
分子被覆中に浸透した水は細孔のネットワークを与え
る。最適の圧力及び粘性は、勿論、用いた溶媒及びポリ
マーにより変わるが、如何なる特定のポリマー／溶媒の
組み合わせに対するものも、当業者によって過度の実験
を行なうことなく容易に確認することが出来る。
この発明の他の面において、細胞をカプセル化して上
記の管状押出物及び多−区画細胞カプセル産物を生産す
るためのシステムを開示する。このシステムは、第一の
内側の出口と第二の、同心の、外側の出口を有する押し
出しヘッドアセンブリ（例えば、紡糸金口など）、並び
に、押し出しヘッドアセンブリの内側のボアに水性細胞
懸濁液を供給するための細胞懸濁液供給手段、及び押し
出しヘッドアセンブリの外側のボアに高分子溶液を供給
するための高分子溶液供給手段を含み得る。この細胞懸
濁液と高分子溶液を同時押し出しする際に、それらは、
細胞懸濁液をカプセルに内包する高分子の外部被覆を有
する管状押出物を形成する。
この管状押出物は、多くの機構の内の任意のものによ
り間隔をおいてシールすることが出来る。一つの説明の
ための具体例において、外面でかみ合う要素を有する二
つの輪が共同して回転して周期的にこの管状押出物をは
さみ、それによって、それをシールする。この機械的圧
縮システムは、この管状押出物を間隔をおいてシールす
るための様々な他の機械的又は空気圧縮システムにより
置き換え得る。
別法として、このシステムは、同時押出の間に水性細
胞懸濁液と高分子溶液の圧力差を変化させるための流れ
制御手段を含み得る。例えば、手段を供給する各構成要
素は、コンピューター又は他の制御要素により操作され
る注入ポンプを含み得る。通常の操作において、注入ポ
ンプは、ポリマーの溶媒が凝固の際に外へ追い出される
ように水性細胞懸濁液と高分子溶液との間の圧力差を維
持するように制御される。圧力を周期的に変えることに
より、この管状押出物を間隔をおいてつぶして分離した
細胞区画を定めることが出来る。これは、例えば、水溶
液の圧力を減じることにより達成し得る。幾つかの例に
おいては、水溶液の流れを完全に止めて真空を作り区画
間の完全なシールを確実にするのが好ましい。
様々な他の技術が、同様に、水溶液の流れを間隔をお
いて中断するのに用い得て、それにより、管状押出物を
つぶして複数の区画を形成し得る。例えば、水溶液の流
れを中断して間隔をおいて分離した細胞区画を定めるよ
うに内側の出口を外側の出口に対して動かすための収縮
機構を押し出しヘッドアセンブリに取り入れることが可
能である。
この明細書に開示するシステムは、更に、押出後に高
分子溶液を凝固させるための冷却槽（quenchent bath）
及び管状押出物をそれが押し出しヘッドから現れたとき
に乾燥させるための様々な機構（送風機又は排気チャン
バーを含む）を含み得る。押し出しヘッドアセンブリ
は、多重被覆を与えるための又は冷却液を管状押出物の
周囲に送達するための更に別のボアを含み得る。このシ
ステムは又、水性細胞懸濁液内の細胞密度を増すため
の、細胞懸濁液の沈殿用アンバー又は等量細胞パッキン
グ機構をも含み得る。
この発明を、次に、ある説明のための具体例に関して
記述する。しかしながら、この発明の趣旨又は範囲内に
おいて、様々な付加、削除又は改変が当業者により行な
い得ることは明らかであろう。
図面の簡単な説明 図１は、この発明による生育可能な細胞をカプセル化
するためのシステムの全体図である。
図２は、図１のシステムにおいて用いるための押し出
しヘッドアセンブリのより詳細な図解である。
図３は、図１のシステムにおいて用いるための別の押
し出しヘッドアセンブリの図解である。
図４は、この発明による管状押出物を周期的にシール
して多−区画細胞培養ビヒクルを形成するための機構の
図解である。
図５は、繋ぎ留められた（tethered）細胞カプセルを
形成するための機構の図解である。
図６は、本発明によるドーパミン分泌細胞を含むカプ
セルの、３種の異なる溶媒系での、時間に対するドーパ
ミン放出を示すグラフである。
図７は、この発明によるカプセル化の後、通常の及び
様々な回数のカリウム刺激をした条件下でのPC12細胞に
よるドーパミンの放出を示すグラフである。
図8Aは、カプセル化したPC12細胞からのカテコールア
ミンの放出を示すグラフである。
図8Bは、カプセル化したクロム親和性細胞からのカテ
コールアミンの放出を示すグラフである。
詳細な説明 図１において、本発明による管状押出物12を作るため
のシステム10｛第一の（最も内側の）ボア16、第二の外
側のボア18及び、適宜、第三の（最も外側の）ボア20を
有する押し出しヘッド14含む｝を示す。このシステム10
は、更に、細胞懸濁液供給源22及び結合したポンプ24、
高分子溶液供給源26及び結合したポンプ28、及び適宜、
フラッシュ溶液供給源30とポンプ32を含む。更に、この
システムは又、適宜、外側を流れる冷却液の供給源34及
び結合したポンプ36をも含み得る。すべてのポンプ要素
は、手動で制御し得るが、好ましくは、自動制御装置
（例えば、マイクロプロセッサー）38により制御し得
る。このシステム10は又、冷却槽40をも含んで良く、そ
れは、通常、運転中、押し出しヘッド14の真下に配置す
る。別法として、このシステムは送風機41を含んで良
く、或は、溶媒の除去を助成するために排気又はその他
の減圧チャンバー内で用いて良い。
このシステム10は、管状押出物を多−区画細胞カプセ
ルの一続きを形作るために用いる場合、シール手段を用
いて良い。一つのそのようなシール要素42を図１に示す
が、それは、一連の突出部46を有する二つのモーターで
動く輪44A及び44Bを含み、それはその間を管状押出物が
通過する際に回転しながら共同してそれを周期的にはさ
んでシールする。別法として、細胞懸濁液の流れを中断
するように内側のボアを周期的に引っ込めるために収縮
手段48を用いて良い。これらの収縮効果は、管状押出物
を周期的にシールして多−区画を再形成するためのもの
である。更に別のアプローチとして、制御装置38は、ポ
ンプ24（及び／又はポンプ28）により加えられる圧力を
変えて、細胞懸濁液の流れに周期的中断を作り得る。
図２において、押し出しヘッド14をより詳細に示す
が、それは、細胞懸濁液の送達のための内側のボア16と
高分子溶液送達のための外側のボア18を含む。細胞濁液
と高分子溶液とを共通の押し出し孔19から押し出す際
に、高分子溶液が凝固して細胞懸濁液の周囲に外部被覆
を形成する。
図３において、別の押し出しヘッド14Aをより詳細に
示すが、それは、細胞懸濁液の送達のための内側のボア
16、高分子溶液の送達のための第二のボア18（内側のボ
アを囲む）及び塩溶液等の冷却液の流れを送達するため
の最も外側のボア20を含む。この具体例において、（例
えば、押し出しヘッドアセンブリ14A中の最も外側のボ
ア20から）押し出しの間、冷却液の流れを加えながら細
胞懸濁液と高分子溶液とを共通の孔19から同時に押し出
すことにより滑らかな被覆を得ることが出来る。
図４において、図１のシール要素42をより詳細に示
す。モーター付きの輪44Aと44Bを管状押出物12の両側に
置き、輪の突出部46が回転して周期的に押出物12に接触
してはさみ、押出物12が押し出しヘッド14から出るとき
にそれをシールする。輪44A及び44Bは機械的に結合して
良く、図１に示すような制御装置の制御下で従来のモー
ターにより運転され得る。押出物12を周期的にシールし
て出来るものは、個々の細胞56を含むカプセル化された
細胞懸濁液54を囲む高分子膜52を有する多−区画マクロ
カプセルの一続き50である。個々の細胞カプセルは、シ
ール手段42の突出部46が押出物12をはさんで出来た結合
繊維58により互いに結合される。
様々なポリマーが本発明の膜被覆を形成するのに用い
得るが、それは本発明によらなければ生細胞の増殖とは
相容れない溶液に由来するポリマーを含む。本発明で開
示する独自の押し出しプロセスの故に、そうでなければ
毒性である溶媒が、膜形成工程の間に、急速に水性細胞
懸濁液から追い出され、それにより、多くの新規なそし
て潜在的に有用な高分子材料の利用を可能にする。例え
ば、高分子膜は、ポリアクリレート（アクリル酸コポリ
マーを含む）、ポリビニリジエン、ポリウレタン、ポリ
スチレン、ポリアミド、セルロースアセテート、セルロ
ースナイトレート、ポリスルホネート、ポリアクリロニ
トリル、並びにこれらの誘導体、コポリマー及び混合物
から形成することが出来る。
高分子溶液の溶媒は、膜材料用に選択した特定のポリ
マーによる、適当な溶媒は、普通にはアルコール及びケ
トン、並びに、特別の場合にはジメチルスルホキシド
（DMSO）、ジメチルアセタミド（DMA）及びジメチルホ
ルムイミド（DMF）などの広範な有機溶媒を含む。一般
に、水混和性の有機溶媒が好ましい。
高分子溶液又は“ドープ”又は、様々な添加剤をも含
み得るが、それは多孔性チャンネルの形成を増進する界
面活性剤、並びに凝固工程の間に形成される酸化物を封
鎖する抗酸化剤を含む。更に、本発明の細胞カプセルを
移植用にデザインする場合には、炎症抑制剤及び細胞成
長因子などの物質を高分子膜に取り込んで免疫応答を減
じ、又は細胞培養を刺激することがそれぞれ出来る。別
法として、これらの物質を多−区画細胞カプセルの一続
きに、形成の後、被覆後処理又はスプレー処理により加
えることが出来る。例えば、この一続きは、細胞カプセ
ルの押し出しの後、コルチコイドなどの炎症抑制剤、血
管新生因子又は成長因子を含む溶液に浸すことが出来
る。
被覆後処理は又免疫原などに対する防御バリヤーを与
えるためにも用い得る。例えば、形成後、細胞カプセル
の一続きは（浸漬、スプレー又は押し出し時に液体の流
れを加えることにより）表面保護物質で被覆し得るが、
それはポリエチレン酸化物又はポリプロピレン酸化物な
ど（例えば、約10,000ダルトン以上の分子量を有する）
であり、このカプセルと蛋白質との相互作用を阻止す
る。
様々な技術が、高分子被覆の外面の滑らかさ又は粗さ
を制御するために用い得る。幾つかの例においては、非
常に滑らかな外部被覆が、移植に際して瘢痕組織の付着
及び他の免疫反応を減じるために好ましい。そのような
滑らかな被覆は、管状押出物を、生理的塩溶液の槽など
の冷却液に同時に漬けることにより、又は押し出しの際
に冷却液の流れを（例えば、押し出しヘッドアセンブリ
の第三の同心の最も外側のボアから）加えることにより
得ることが出来る。別法として、幾つかの応用において
は、より大きい孔を有する粗い外面が望ましく、例え
ば、移植に際して毛細血管の内殖が望ましい場合などで
あり、そのような粗い外面は空気中での凝固により得る
ことが出来る。
様々な細胞系統が本発明によりカプセル化し得る。上
記のように、多−区画細胞培養の一続きは、ドーパミン
等の神経伝達物質の構成的送達に特に有用であるが、そ
れは副腎髄質、胎児腹側中脳組織及び神経芽細胞系統の
細胞により分泌される。PC12細胞（ラットのクロム親和
性細胞種由来の不滅化細胞系統）が、長期間にわたって
多量のドーパミンを分泌出来るので幾つかの応用におい
て特に好ましい。他の神経伝達物質は、ガンマーアミノ
酪酸（GABA）、セロトニン、アセチルコリン、ノルアド
レナリン及び他の正常な神経機能に必要な化合物を含
む。これらの神経伝達物質を分泌する多くの細胞系統が
知られており、分離可能である。活性な神経伝達物質の
アゴニスト、アナログ、誘導体又はフラグメントを合成
し且つ分泌する細胞も又用い得るが、例えば、ブロモク
リプチン（ドーパミンアゴニスト）を分泌する細胞、及
びＬ−ドーパ（ドーパミン前駆体）を分泌する細胞を含
む。
この発明の他の具体例において、カプセル化した細胞
はそれらのホルモン、サイトカイン、神経成長因子、血
管新生因子、抗体、血液凝固因子、リンホカイン、酵素
及び他の治療薬の分泌のために選択され得る。
水性細胞懸濁液は、更に、押し出しプロセスに際して
細胞を防御する又は引き続いてその成長を刺激する様々
な添加剤を含み得る。そのような添加剤は、例えば、水
性懸濁液に取り込まれる栄養培地又は成長因子、並びに
細胞付着を増進する固定基質材料を含み得る。固定基質
材料は、コラーゲン、ラミニン、又はポリアミノ酸など
の蛋白質様の物質であってよい。別法として、細胞懸濁
液又は高分子溶液（又は両方とも）は、高分子被覆の内
面を歪めて管内部の固定表面を増す発泡剤を含んで良
い。
本発明の生産物は、単純な管状押出物並びに多−区画
細胞カプセルの一続きを含む様々な形態を取り得る。多
−区画の一続きの形態はソーセージに似たチューブ状又
は真珠の一続きに似た殆ど球面であってよい。この一続
きの最大の外径は、典型的には、約0.1〜1.0mmの範囲で
ある。膜壁の厚さは、典型的には、約10〜100μｍであ
る。この一続きの長さは特定の応用によって変化する。
この生産物は“繋ぎ留められた”細胞カプセルの形
態、即ち、長い高分子のチューブ又は一続きに直された
一つ以上の個々の細胞区画の形態をも取り得る。図５に
おいて、個々の細胞56を含むカプセル化細胞溶液54を取
り囲む高分子膜52を有するそのような繋ぎ留められた細
胞カプセル51を示す。細胞カプセル51は、更に、同じ装
置により図４に関連して上述したように細胞溶液の流れ
を中断すること及び固体の繋ぎを形成するための高分子
溶液を押しつけることにより形成し得る長い高分子フィ
ラメント59を含む。この繋ぎ又はこのフィラメントに更
に強度を与える材料（例えば、ポリウレタン等）で後被
覆（post coat）することが出来る。そのような繋ぎ留
められた細胞カプセルは様々な応用を、特に患者に活性
因子の構成的送達を与えるために移植する場合に見出し
得る。使用に際し、この細胞カプセルは標的領域（例え
ば、脳、腹腔など）に望むだけ近くに位置させることが
出来るが、一方、繋ぎの他の端は適当な固定点に固定し
又は回復のために容易に動かし得る位置において処理す
ることが出来る。
この発明を、次に、ある説明のための非制限的な実施
例について説明する。
実施例 図１で説明したのと同類の押し出しシステムを用いた
が、それは、３つの電子制御のプログラム可能な注入ポ
ンプ、１つのジェット紡糸口金、咬み合うポリテトラフ
ルオロエチレンチューブが周囲に取り付けられた２つの
モーター制御の同軸輪システム、及び取り込みシステム
を含む。
マクロカプセルは、高分子溶液を紡糸口金の外側のチ
ューブに注入することにより形成した。凝固剤、典型的
には培地中に閉じ込められた細胞を、紡糸口金の内側の
チューブに同時に注入した。カプセル化膜は、ドライジ
ェット、湿式紡糸法により、即ち、紡糸口金ノズルから
出た高分子溶液の内部冷却媒質及び冷却槽での一層の安
定化による急速な安定化により形成した。この繊維を閉
じることは、中空を形成している繊維を、冷却槽に浸す
前に、同軸輪システムで機械的に圧搾することにより達
成した。紡糸口金ヘッド付近で、溶媒の濃度は、繊維壁
の適当な融合を許すのに十分高かった。カプセル化の各
周期の後、紡糸口金の内腔を、自動的に純粋な溶媒でフ
ラッシュしてノズルのじゃま物を除いた。
PC12細胞（多量のドーパミンを分泌するラットのクロ
ム親和性細胞腫由来の不滅化細胞系統）をコラーゲンで
コートした組織培養皿上で、10％熱不活性化ウマ血清と
５％ウシ胎児血清とを補ったRPMI1640培地中で培養し
た。分離したウシ副腎髄質細胞（ドーパミンを分泌する
非分裂型細胞）を、５％ウシ胎児血清を補ったDMEM培地
中に維持した。カプセル化に先立って、細胞を採取し、
１×105細胞/mlの濃度で3mlのシリンジに入れた。ジメ
チルスルホキシド（DMSO）、ジメチルホルムイミド（DM
F）又はジメチルアセタミド（DMAC）のいずれかの中で
の15％ビニルクロリド−アクリロニトリルコポリマー溶
液を5mlのガラスシリンジ中に入れた。両溶液を、次い
で、紡糸口金から同時押出しし、カプセルを生理的塩溶
液中に採集した。カプセルをすすぎ、適当な培地を含む
別々の穴の中に置いた。
カテコールアミンの基礎的及びカリウム喚起された放
出を、静止培養条件下で、電気化学的検出器を備えたイ
オン対逆相高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によ
り、２及び４週目に定量した。光学顕微鏡、走査型及び
透過型電子顕微鏡観察を含む形態学的分析を典型的試料
についてそれぞれの期間行なった。
すべての細胞を詰めたカプセルは、基礎的条件下にお
いて、全期間において、ドーミンを培地中に放出した。
高カリウム処理は、PC12及び副腎髄質細胞の両者からの
ドーパミン放出を増大させた。PC12細胞によるドーパミ
ン生産は、時間と共に増加したが、副腎髄質細胞による
生産は増大しなかった。時間経過に伴うPC12細胞を詰め
たカプセルによるドーパミン放出の増加は、高分子カプ
セル中での細胞増殖に関係すると思われる。３つの異な
る溶媒系（DMSO、DMF、DMAC）を用いて押し出したPC12
細胞を詰めたカプセルからのドーパミンの放出には優位
の差は見られなかったが、これは、本発明のカプセル化
技術が、溶媒により細胞が障害を受けることを妨げ得る
ことを示唆する（図６）。内側のボアの系の高圧のため
に、溶媒が高分子カプセルの外側へ急速に追い出され、
そのことが細胞と溶媒が広範囲で接触することを妨げ
た。
形態学的分析は、カプセルの内腔の至る所にランダム
に分散したPC12細胞の小さいクラスターが存在すること
を示した。電子顕微鏡レベルで、典型的な電子高密度の
分泌顆粒を有する良く保存されたPC12細胞が観察出来
た。カプセル空間内での細胞分裂は多くの有糸分裂像の
存在により示唆された。最初に細胞懸濁液として同時押
し出されても、副腎のクロム親和性細胞は、カプセル化
の１週間後には、パックされた凝集塊を形成した。
図７は、本発明によりPC12細胞をカプセル化し、カプ
セル化の後２及び４週目でドーパミンの放出を追跡した
イン・ビトロ試験の結果を示す。ドーパミンレベルは、
正常（制御された）条件下及び高カリウム刺激（それ
は、細胞の分極防止作用（depolarization）を減じ、そ
の結果、生育可能細胞中においてドーパミンの分泌を増
加させることが知られている）下の両方において測定し
た。グラフから見ることが出来るように、２週目におい
ては殆ど活性はない；しかしながら、４週目において
は、カプセル化細胞は、正常条件下においてドーパミン
の分泌を示しただけでなくカリウム刺激に対する強い応
答をも示したが、これは、細胞がカプセル化された状態
において実際に生育可能であることを示している。
図8A及び8Bは、PC12細胞及びクロム親和性細胞の分泌
を、それぞれ、本発明によるカプセル化の４週間後に追
跡した更なるイン・ビトロ試験の結果を示している。
又、この細胞は高濃度のカリウム及び培地により刺激さ
れ、他方においてPC12細胞はドーパミンのみを分泌する
が、クロム親和性細胞は様々なカテコールアミンを放出
した。この移植片はノルアドレナリン（NE）、エピネフ
リン（EPI）及びドーパミン（DA）のレベルを示してい
る。
流体力学のために、本発明に従って押し出されたマク
ロカプセルは、より広い範囲のポリマー／溶媒システム
の利用を可能にし、より効果的なカプセル化技術を構成
し得る。この結果は、不滅化され、分化したドーパミン
分泌細胞がマクロカプセル化において生き残るというこ
とを示している。これらのカプセルの長期にわたって自
発的にドーパミンを放出する能力は、高分子カプセル化
が、パーキンソン病の治療における非カプセル化又はマ
イクロカプセル化したドーパミン分泌細胞の移植に別法
を提供し得ることを示唆している。
フロントページの続き (72)発明者 ワールベルグ，ラルス スウェーデン国 エス80320 ガブレ, キルコガタン ２アー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/50

Claims (37)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】生育可能細胞のカプセル化の方法であっ
    て、水性細胞懸濁液および高分子溶液それぞれが放出す
    る内側のボアおよび外側のボアを有する共通押し出し出
    口から該水性細胞懸濁液と該高分子溶液とを同時押し出
    しして、該出口から同時押し出し中に該溶液が凝固し、
    該細胞懸濁液をカプセル化する半透性の高分子の外部被
    膜を有する管状押出物を形成することを含む方法。
  2. 【請求項２】さらに、前記管状押出物を間隔をおいてシ
    ールして高分子の結合部により繋がった、分離した細胞
    区画を定めることを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】前記押出物をシールする工程が、押出物を
    間隔をおいて圧縮して、分離した細胞区画を定めること
    を含む、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】前記押出物をシールする工程が、前記細胞
    懸濁液または前記高分子溶液を押し出す圧力を加減する
    ことを含み、それにより前記管状押出物を間隔をおいて
    つぶして、分離した細胞区画を定める、請求項２に記載
    の方法。
  5. 【請求項５】前記押出物をシールする工程が、前記細胞
    懸濁液の流れを間隔をおいて妨げて前記管状押出物をつ
    ぶし、かつ、分離した細胞区画を定めることを含む、請
    求項２に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記高分子の被覆を空気中で凝固させる、
    請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記高分子の被覆を減圧チャンバー中で凝
    固させる、請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記高分子の被覆を冷却槽中で凝固させ
    る、請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】神経伝達物質のような生物学的に活性な因
    子を分泌する細胞を含む水性懸濁液を押し出すことを含
    む、請求項１に記載の方法。
  10. 【請求項１０】前記押し出された水性細胞懸濁液が栄養
    培地を含む、請求項１に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記押し出された水性細胞懸濁液が固定
    基質を含む、請求項１に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記高分子溶液が水混和性溶媒成分を含
    む、請求項１に記載の方法。
  13. 【請求項１３】前記高分子溶液が、さらに、界面活性剤
    および／または炎症抑制剤および／または抗酸化剤を含
    む、請求項１に記載の方法。
  14. 【請求項１４】前記高分子溶液の粘性を制御することを
    さらに含む、請求項１に記載の方法。
  15. 【請求項１５】同時押し出しに際して、前記水性細胞懸
    濁液および前記高分子溶液の間の圧力差を維持して、前
    記高分子溶液から前記細胞懸濁液への溶媒の拡散を妨げ
    ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
  16. 【請求項１６】保護バリヤー物質を前記高分子被膜の外
    側に適用することをさらに含む、請求項１に記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】請求項１に記載の方法に従って形成され
    た管状の半透性の高分子膜を含む細胞含有ビヒクル。
  18. 【請求項１８】前記膜が、分子量約150,000以下である
    分子に対して半透性である、請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】前記ビヒクルの最大外側直径が0.1〜1.0
    mmの範囲である、請求項17に記載のビヒクル。
  20. 【請求項２０】前記膜が10〜100μｍの範囲の壁の厚み
    を有する、請求項17に記載のビヒクル。
  21. 【請求項２１】前記高分子膜が、ポリアクリレート材料
    を含む、請求項17に記載のビヒクル。
  22. 【請求項２２】前記高分子膜が、界面活性剤および／ま
    たは炎症抑制剤および／または抗酸化剤を含む、請求項
    17に記載のビヒクル。
  23. 【請求項２３】前記押し出された管状膜が間隔をおいて
    シールされ、高分子の結合部により繋がった、分離した
    細胞区画を定める、請求項17に記載のビヒクル。
  24. 【請求項２４】前記管状膜がシールされ、繋ぎ留め用の
    繊維と結合した少なくとも１つの、分離した細胞区画を
    定める、請求項17に記載のビヒクル。
  25. 【請求項２５】前記細胞の培養物が、治療因子のような
    生物学的に活性な因子を分泌する細胞を含む水性懸濁液
    をさらに含む、請求項17に記載のビヒクル。
  26. 【請求項２６】前記細胞の培養物が、固定基質材料をさ
    らに含む、請求項17に記載のビヒクル。
  27. 【請求項２７】前記基質材料が、コラーゲン材料、ラミ
    ニン材料およびポリアミノ酸から選択される、請求項26
    に記載のビヒクル。
  28. 【請求項２８】生育可能細胞をカプセル化する装置であ
    って、以下を含む： 少なくとも第一の内側のボアと第二の同心の外側のボア
    を有する押し出しヘッドアセンブリ； 水性細胞懸濁液を前記押し出しヘッドアセンブリの内側
    のボアに供給するための細胞懸濁液供給手段； 高分子溶液を該押し出しヘッドアセンブリの外側のボア
    に供給するための高分子溶液供給手段、ならびに押し出
    しの間に該細胞懸濁液および該高分子溶液の間に正の圧
    力差を提供するための圧力差動手段、を含み、その結
    果、該ヘッドアセンブリから同時押し出し中の該細胞懸
    濁液および該高分子溶液が、該細胞懸濁液をカプセル化
    する凝固した高分子の外側の被覆を有する管状押出物を
    形成し、使用において該正の圧力差が凝固中に該細胞懸
    濁液から外向きにポリマー溶媒を駆動する、装置。
  29. 【請求項２９】該圧力差動手段が、同時押し出しに際し
    て水性細胞懸濁液と高分子溶液との圧力差を維持するた
    めの流れ制御手段を含む、請求項28に記載の装置。
  30. 【請求項３０】該流れ制御手段が前記細胞懸濁液供給手
    段における第一の注入ボンプおよび前記高分子溶液供給
    手段における第二の注入ポンブを制御するために適合さ
    せたコンピューターを含む、請求項29に記載の装置。
  31. 【請求項３１】さらに前記高分子溶液を押し出し後に凝
    固させるための冷却槽を含む、請求項28に記載の装置。
  32. 【請求項３２】前記管状押出物を間隔をおいてシールし
    て高分子の結合部により繋がった、分離した細胞区画を
    定めるためのシール手段を含む、請求項28に記載の装
    置。
  33. 【請求項３３】前記シール手段が、押し出しの間、前記
    押出物を間隔をおいて圧縮して、分離した細胞区画を定
    めるための手段を含む、請求項32に記載の装置。
  34. 【請求項３４】前記シール手段が、前記細胞懸濁液また
    は前記高分子溶液を押し出す圧力を加減するように操作
    可能であり、それにより、前記管状押出物を間隔をおい
    てつぶして分離した区画を定める、請求項32に記載の装
    置。
  35. 【請求項３５】前記シール手段が、細胞懸濁液の流れを
    間隔をおいて妨げて管状押出物をつぶし、かつ分離した
    細胞区画を定めるための手段を含む、請求項32に記載の
    装置。
  36. 【請求項３６】前記シール手段が、前記押し出しヘッド
    アセンブりの内側のボアを外側のボアに対して動かして
    前記管状押出物の流れを間隔をおいて中断して、分離し
    た細胞区画を定るための収縮手段を含む、請求項32に記
    載の装置。
  37. 【請求項３７】前記押し出しヘッドアセンブリが、前記
    高分子溶液を凝固させるための冷却液の送達のための第
    ３の同心の最も外側のボアを含む、請求項28に記載の装
    置。
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