JPS6133036B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、抗菌作用を有し、医薬として有用
な、一般式 （式中、R₁はアミノ（低級）アルキル基で置換さ
れたチアジアゾリル基を意味し、このアミノ（低
級）アルキル基におけるアミノ部分は（低級）ア
ルカノイル基またはアミノ基およびカルボキシ基
置換（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
基で置換されていてもよいものとする）で示され
る、新規な７−置換アセトアミド−３−チアジア
ゾリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸およびその塩類に関するものである。 この明細書において「低級」とは炭素数１〜６
を有する基を意味する。 この発明の目的化合物を表わす前記の一般式
（）において、R₁で表わされるチアジアゾリル
基とは、１・２・４−チアジアゾリル、１・３・
４−チアジアゾリル、１・２・５−チアジアゾリ
ルのようなチアジアゾリル基を意味し、これらの
チアジアゾリル基はアミノメチル、２−アミノエ
チル、１−アミノエチル、２−アミノプロピル、
３−アミノプロピル、３−アミノブチル、４−ア
ミノブチル、５−アミノペンチル等のアミノ（低
級）アルキル基で置換されており、これらのアミ
ノ（低級）アルキル基のアミノ部分は、さらに
（低級）アルカノイル基またはアミノ基およびカ
ルボキシ基で置換された（低級）アルキルチオ
（低級）アルカノイル基で置換されていてもよ
い。ここにおける（低級）アルカノイル基として
は、義酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、イソ
ブタン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、ピバリ
ン酸、ヘキサン酸等から誘導され得る基が挙げら
れ、（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
基としては、メチルチオ酢酸、エチルチオ酢酸、
プロピルチオ酢酸、メチルチオプロピオン酸等か
ら誘導され得る基が挙げられる。 これらの目的化合物（）の塩類としては、ナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との
塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩など
が挙げられる。 この発明の目的化合物（）のうち、R₁で表
わされるチアジアゾリル基上のアミノ（低級）ア
ルキル基のアミノ部分が置換されている化合物
は、例えば一般式 （式中、R₁′はアミノ（低級）アルキル基で置換さ
れたチアジアゾリル基を意味し、このアミノ（低
級）アルキル基におけるアミノ部分は（低級）ア
ルカノイル基またはアミノ基およびカルボキシ基
置換（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
基で置換されているものとする） で示される化合物もしくはそのアミノ基カルボキ
シ基における誘導体またはそれらの塩類に一般式 （式中、R₂はヒドロキシ基または保護されたヒド
ロキシ基を意味する） で示される酢酸類またはその塩類もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体を作用させ、反
応生成物が保護されたヒドロキシ基を有する場合
には次いでこれを保護基の脱離反応に付すことに
より製造することができ、また目的化合物（）
のうちR₁で表わされるチアジアゾリル基上のア
ミノ（低級）アルキル基のアミノ部分が置換され
ていない化合物は、上記ようにして得られる反応
生成物をそのチアジアゾリル基のアミノアルキル
基におけるアミノ基の置換分の脱離反応に付すこ
とにより製造することができる。 ここで原料として使用される化合物（）のア
ミノ基における誘導体としては、そのアミノ基が
イソシアナト基、イソチオシアナト基になつたも
の、およびアミノ基とアセトアルデヒド、イソペ
ンタアルデヒド、ベンズアルデヒド、サリチルア
ルデヒド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ−ニト
ロベンズアルデヒド、ｍ−クロロベンズアルデヒ
ド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、ヒドロキシナ
フトアルデヒド、フルフラール、チオフエンアル
デヒド、アセトン、メチルエチルケトン、メチル
イソブチルケトン、アセチルアセトン、アセト酢
酸エチルエステル等との脱水縮合反応により生ず
る誘導体になつたもの、ビス（トリメチルシリ
ル）アセトアミド、トリメチルシリルクロライド
等のシリル化合物との反応生成物等が挙げられ
る。 また、化合物（）の塩類としては、前記の目
的化合物（）の塩類として例示したものがその
ままここでも例示される。 もう一方の原料物質である酢酸類（）はその
＝Ｎ〜R₂基におけるシン（syn）もしくはアンチ
（anti）異性体またはそれらの異性体の混合物の
いずれであつてもよく、前記の一般式（）にお
いてヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基
をR₂として有する化合物を意味する。ここで保
護されたヒドロキシ基におけるシドロキシ基の保
護基としては、アシル基の他トリメチルシリル基
のようなシリル基が挙げられるが、これらに限定
されるものではなく、通常ヒドロキシ基の保護基
として使用されるものすべてを含む。 ここにおけるアシル基としては、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル等のアルコキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のアルコキシカルボニル基、フエノキシカル
ボニル、トリルオキシカルボニル等のアリールオ
キシカルボニル基、有機カルボン酸から誘導され
得るアシル基等が挙げられ、そのような有機カル
ボン酸としては、たとえば直鎖状もしくは分枝鎖
状または環状の、飽和もしくは不飽和の炭素鎖中
に酸素原子もしくは硫黄原子が介在したまたは介
在しない脂肪族カルボン酸、およびこれらの脂肪
族カルボン酸が酸素原子もしくは硫黄原子を介し
て、または介さずに芳香族炭化水素残基もしくは
複数環式基と結合した芳香脂肪族カルボン酸、芳
香族オキシ脂肪族カルボン酸、芳香族チオ脂肪族
カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複素
環オキシ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂肪族カ
ルボン酸、ならびに芳香族カルボン酸および複素
環カルボン酸等の有機カルボン酸が挙げられる。
ここで脂肪族カルボン酸としては義酸、酢酸、プ
ロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、ピバリン酸、ヘキサン酸、
シクロヘキサン酸、アクリル酸、クロトン酸、シ
クロペンタン酢酸、シクロヘキサン酢酸、シクロ
ヘプタン酢酸、シクロヘキサンプロピオン酸、シ
クロヘキセン酢酸、シクロヘキサジエン酢酸、メ
トキシ酢酸、シクロヘキシルオキシ酢酸、メチル
チオ酢酸、エチルチオ酢酸、プロピルチオ酢酸、
メチルチオプロピオン酸等が例示される。また、
上記の有機カルボン酸における芳香族基として
は、フエニル、ナフチル、トリル、キシリル、メ
シチル、クメニル等が例示され、さらに上記の有
機カルボン酸における複素環式基としては、フラ
ン、チオフエン、ピロール、ピラゾール、イミダ
ゾール、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサゾール、イソキサゾール、チアジア
ゾール、オキサジアゾール、チアトリアゾール、
オキサトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオ
フエン、ベンゾフラン、インドール、インダゾー
ル、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベ
ンゾチアジアゾール、ベンズオキサゾール、プリ
ン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフ
チリジン、キノキサリン、キナゾリン、ピロリジ
ン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン等
のヘテロ原子を環中に１個以上含む、飽和もしく
は不飽和の単環もしくは多環の複素環化合物の残
基が例示される。そして、これらのアルコキシカ
ルボニル基、アラルコキシカルボニル基、アリー
ルオキシカルボニル基、ならびに有機カルボン酸
を構成する脂肪族基、芳香族基および複素環式基
はハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、カル
ボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルキル
チオ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、アルカノイ
ル基、アラルカノイル基、アリールカルボニル
基、アルカノイルオキシ基、アラルカノイルオキ
シ基、アリールカルボニルオキシ基、アルコキシ
カルボニル基等の適当な置換分を任意の位置に１
個以上有していてもよい。これらの置換分のう
ち、ヒドロキシ基、スルホ基、メルカプト基、カ
ルボキシ基およびアミノ基は通常用いられる適当
な保護基をそれぞれ有していてもよい。 これらの酢酸類（）の塩類としては、ナトリ
ウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウ
ム塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、トリ
エチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の
有機塩基との塩が挙げられる。 また、これらの酢酸類（）のカルボキシ基に
おける反応性誘導体としては、例えば酸ハライ
ド、酸無水物、活性アミド、活性エステル等が挙
げられるが、特に繁用されるものとしては酸クロ
ライド、酸アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、
フエニル燐酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無
水物、ジベンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐
酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜
硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合
無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボ
ン酸（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペ
ンタン酸、２−エチルブタン酸、トリクロル酢
酸）混合無水物、芳香族カルボン酸（たとえば安
息香酸）混合無水物、対称形酸無水物等の酸無水
物、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾール、テトラゾールな
どとの酸アミド、シアノメチルエスチル、メトキ
シメチルエステル、ビニルエステル、プロパルギ
ルエステル、１−ニトロフエニルエステル、２・
４−ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエ
ニルエステル、ペンタクロロフエニルエステル、
メシルフエニルエステル、フエニルアゾフエニル
エステル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロプ
エニルチオエステル、ｐ−クレジルチオエスチ
ル、カルボキシメチルチオエステル、ピラニルエ
ステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステ
ル、８−キノリルチオエステル、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（1H）−ピリドン、、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール類とのエステル等のエステル類等
が挙げられ、これらは使用する酢酸類（）の種
類に応じて適宜選択される。 この反応であらかじめ原料化合物（）をクロ
ロトリメチルシラン、ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド等のシリル化合物と反応させ、カル
ボキシ基、またはアミノ基およびカルボキシ基に
おけるシリル誘導体に導き、次いで酢酸類（）
と反応させてもよい。 この反応は通常、溶媒中で行なわれる。溶媒と
しては水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチル
ホルムアミド、ピリジンなどの他この反応に悪影
響を及ぼさない一般有機溶媒が挙げられ、これら
のうち、親水性の溶媒は水と混合して使用するこ
ともできる。 この反応において酢酸類（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ・
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ・
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ・N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ・N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチン、１−アルコキ
シ−１−クロロエチレン、１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロベンゾトリ
アゾールのようなスルホン酸エステル型縮合剤、
亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチルエ
スチル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ
塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリルク
ロライド、トリフエニルホスフイン、２−エチル
−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩、
２−エチル−５−（ｍ−スルホフエニル）イソキ
サゾリウムヒドロキサイド分子内塩、その他（ク
ロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド
のような雑誌「化学の領域」第19巻第12号第12〜
26頁（1965年）に記載されているビルスマイヤー
試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが有利であ
る。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ・Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ・Ｎ
−ジアルキルベンジルアミン、アルカリ金属アル
コキサイド、ピリジン等の塩基の存在下に行なつ
てもよく、塩基もしくは前述の縮合剤のうち液体
のものは溶媒を兼ねて使用ることができる。反応
温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは
室温で行なわれることが多い。 この反応において、保護されたヒドロキシ基を
R₂として有する酢酸類（）を原料として用い
た場合、保護基の種類、反応条件等により保護基
の脱離した目的化合物（）が直接得られること
がある。 反応生成物が保護されたヒドロキシ基を有する
場合には、次いでこれを保護基の脱離反応に付
す。保護基の脱離反応は通常、塩基による脱離方
法が繁用されるがその他、シリカゲル、塩基性ま
たは酸性アルミナもしくはイオン交換樹脂、チオ
尿素、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸・ア
ニソール、銅・ジメチルホルムアミド、亜鉛・義
酸、トリフルオロ酢酸・亜鉛等の還元剤等による
脱離方法も適用し得る。保護基の脱離反応で使用
される塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金
属、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アル
カリ金属等の無機塩基、ナトリウムメトキサイ
ド、ナトリウムエトキサイド等のアルカリ金属ア
ルコキシサイド、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、トリエタノールアミン、Ｎ・Ｎ−ジメチ
ルアニリン、Ｎ・Ｎ−ジメチルベンジルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基等
が挙げられる。この脱離反応は水または親水性溶
媒もしくはそれらの混合溶媒中で行なわれること
が多い。反応温度は等に限定されないが、通常室
温ないし冷却下に行なわれることが多い。 この保護基の脱離反応においては、反応条件あ
いはR₁′のチアジアゾリル基におけるアミノ（低
級）アルキル基のアミノ基の置換分の種類等によ
つては、この反応中にこのアミノ基の置換分が脱
離する場合もある。 また、この製造方法で化合物（）と化合物
（）との反応、あるいはヒドロキシ基上の保護
基の脱離反応による反応生成物において、R₁′の
チアジアゾリル基上のアミノ（低級）アルキル基
のアミノ部分における置換分が残存する場合に
は、所望により上記の反応生成物をそれぞれ次い
でアミノ基の置換分の脱離反応に付してもよい。 アミノ基の置換分の脱離反応は置換分の種類に
応じて酸による分解等の常用の方法で行なわれ
る。使用される酸は場合によつて異なるが、減圧
下で容易に留去できる義酸、トリフルオロ酢酸等
が最も繁用される。酸による分解において溶媒を
使用する場合には、親水性有機溶媒、水またはそ
れらの混合溶媒が使用されることが多い、なお、
このアミノ基の置換分の脱離反応は、上記のよう
にして得られる反応生成物を特に単離、精製しな
いで、そのまま行なうこともできる。 なお、化合物（）と酢酸類（）との反応生
成物において、ヒドロキシ基の保護基およびチア
ジアゾリル基のアミノ（低級）アルキル基のアミ
ノ部分の置換基が共に存在する場合であつて、か
つアミノ部分の置換基の脱離を所望する場合に
は、ヒドロキ基の保護基の脱離反応とアミノ部分
の置換基の脱離反応とのどちらを先に行なつても
よい。 この発明で化合物（）と化合物（）との反
応、ヒドロキシ基の保護基の脱離反応またはアミ
ノ基の置換分の脱離反応において酢酸類（）の
シンまたはアンチ異性体が、これらの反応の条件
もしくは保護基の種類等により異性化し、それぞ
れ一部またはすべてアンチまたはシン異性体に変
化した目的物（）が得られる場合、および原料
化合物（）の塩類が反応中でもしくは反応の後
処理中に遊離のカルボキシ基に変わる場合もあ
る。 この発明の目的化合物（）は、さらに例えば
一般式 〔式中、Ｘは式R₁−Ｓ−（式中、R₁は前と同じ意
味）で示される基に変わり得る基を意味する〕 で示される７−置換アセトアミド−３−置換メチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸またはその塩
類に一般式 R₁−SH （） （式中、R₁は前と同じ意味） で示されるチオール類またはその塩類を作用さ
せ、所望により反応生成物のチアジアゾリル基の
アミノ（低級）アルキル基におけるアミノ基の置
換分の脱離反応に付すことによつても製造するこ
とができる。 一般式（）で示される７−置換アセトアミド
−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン
酸は、シン（syn）もしくはアンチ（anti）異性
体またはそれらの異性体の混合物のいずれであつ
てもよい。一般式（）において、Ｘで示される
基R₁−Ｓ−に変わり得る基としては、例えばク
ロル、フルオル、ブロム等のハロゲン、アジド、
ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ等のアシ
ルオキシ基等が挙げられる。 これらの化合物（）の塩類としては、前記の
目的化合物（）の塩類として例示したものが、
そのままここでも例示される。 もう一方の原料であるチオール類（）は、目
的化合物（）について具体的に説明したような
基R₁を有するチオール化合物であつて、その塩
類としてはそのメルカプト基またはアミノ（低
級）アルキル基における塩類が挙げられる。メル
カプト基における塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩が繁用され、また
アミノ（低級）アルキル基における塩類として
は、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリエンスル
ホン酸塩等の有機酸塩等の酸塩が挙げられる。 この反応は通常、溶媒中で行なわれる。溶媒と
してはアセトン、クロロホルム、ニトロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、塩化
エチレン、メタノール、エタノール、エーテル、
テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、
およびこの発明の反応に悪影響を与えない一般有
機溶媒ならびに水が挙げられるが、極性の強い溶
媒が望ましい。これらのうち、親水性の溶媒は水
と混合して使用することができる。また、化合物
（）またはチオール類（）を遊離の状態で使
用する場合には、水酸化アルカリ金属、炭酸アル
カリ金属、炭酸水素アルカリ金属等の無機塩基、
トリアルキルアミンのような有機塩基の存在下に
反応を行なうのが望ましい。反応温度は特に限定
されないが、通常室温で、もしくは加温しながら
反応が行なわれることが多い。 なお、この反応において、アミノ部分が置換さ
れたアミノ（低級）アルキル基を有するチオール
類（）を原料としていた場合には、その反応生
成物を次いで所望によりアミノ基の置換分の脱離
反応に付してもよい。 アミノ基の置換分の脱離反応は、前記の化合物
（）と化合物（）との反応おいて説明した通
りである。 この製造方法では、化合物（）と化合物
（）との反応、またはチアジアゾリル基の置換
分であるアミノ（低級）アルキル基におけるアミ
ノ基の置換分の脱離反応において、化合物（）
のシンまたはアンチ異性体がそれらの反応条件に
より異性化し、それぞれ一部またはすべてアンチ
またはシン異性体に変化した目的物（）が得ら
れる場合もある。 このようにして得られる反応生成物が遊離の７
−置換アセトアミド−３−チアジアゾリルチオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（）であ
る場合には常法により、ナトリウム塩、カリウム
塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩等の所望の塩に導くことができる。 なお、この明細書では、シシ異性体とは、ヒド
ロキシイミノ基が式 で示される立体配位にある異性体を意味し、アン
チ異性体とはそれぞれが式 で示される立体配位にある異性体を意味する。 この発明の目的化合物（）の抗菌作用を寒天
平板希釈法により測定した結果を次表に示す。

【表】 次にこの発明の方法を実施例により説明する。 実施例 １ ２−ジクロロアセトキシイミノ−２−フエニル
酢酸（シン異性体）946mgを塩化メチレン２mlに
懸濁し、これに氷冷撹拌下５塩化りん716mgを加
え、同温度で30分間撹拌する。20℃以下で塩化メ
チレンを留去し、残渣にベンゼンを加えて留去す
る操作を２回くり返したのち、その残渣を塩化メ
チレン３mlに溶解する。一方、７−アミノ−３−
（５−アセトアミドメチル−１・３・４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸1.37ｇを塩化メチレン14mlに懸
濁し、これに室温でビス（トリメチルシリル）ア
セトアミド1.4ｇを加えて30分間撹拌する。この
溶液に−25℃で上記で得た酸クロライドの溶液を
２分間要して滴下し、−25〜−15℃で30分間撹拌
する。反応液に−30℃で水３mlを滴下し、塩化メ
チレンを留去したのち残渣をメタノール10mlに溶
解し、次いでこの溶液に酢酸エチル50mlおよび水
100mlを加える。５分間振とう後過し、液を
酢酸エチルで２回抽出する。７−（２−ジクロロ
アセトキシイミノ−２−フエニルアセトアミド）
−３−（５−アセトアミドメチル−１・３・４−
チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸（シン異性体）を含有す
るこの抽出液に水100mlを加え、氷冷撹拌下炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてPH6.5〜7.0とし、
10分間撹拌する。この水層を10％塩酸でPH5.0と
しエーテルで洗浄後、酢酸エチルを水層に加え10
％塩酸でPH2.5としたのち酢酸エチルで２回抽出
する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥後溶
液を約15mlまで濃縮し、析出する結晶を取後、
液を濃縮乾固する。残渣に酢酸エチル５mlを加
えて結晶を取し、前に取した結晶と合わせ、
エーテル10mlを加えて２時間撹拌する。結晶を
取後、エーテルで洗浄すると、７−（２−ヒドロ
キシイミノ−２−フエニルアセトアミド）−３−
（５−アセトアミドメチル−１・３・４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸（シン異性体）0.6ｇを得る。
mp138℃（分解）。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3290、1780、1715、1658cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（d₆−ジメチルスルホ
キシド、δ） ppm 11.63（1H、Ｓ） 9.66（1H、ｄ、Ｊ＝９Hz） 8.5〜8.88（1H、ｍ） 7.2〜7.8（5H、ｍ） 5.89（1H、dd、Ｊ＝5.9Hz） 5.22（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 4.59（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz） 4.36（2H、ABq、Ｊ＝14Hz） 3.72（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） 1.88（3H、ｓ） 実施例 ２ ７−（２−ヒドロキシイミノ−２−フエニルア
セトアミド）セフアロスポラン酸（シン異性体）
２ｇ、５−アミノメチル−１・３・４−チアジア
ゾール−２−チオールの塩酸塩0.878ｇ、炭酸水
素ナトリウム1.6ｇ、水20mlおよびアセトン10ml
の混合物を反応液のPHを10％塩酸でPH8.0に調節
し60℃で1.5時間撹拌する。反応液を冷却後、10
％塩酸でPH2.0とすると結晶が析出する。この液
に酢酸エチルを加えて振とう後、酢酸エチル層を
除去し、水層の析出物を取、水洗すると淡褐色
結晶の７−（２−ヒドロキシイミノ−２−フエニ
ルアセトアミド）−３−（５−アミノメチル−１・
３・４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
−３−セフエエム−４−カルボン酸（シン異性
体）0.5ｇを得る。mp200℃（分解）。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3220、1765、1650cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（d₆−ジメチルスルホ
キシド、δ） ppm 11.82（1H、broad、ｓ） 9.65（1H、ｄ、Ｊ＝７Hz） 7.1〜7.9（5H、ｍ） 5.91（1H、dd、Ｊ＝5.7Hz） 5.12（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz） 4.56（2H、ｓ） 4.16（2H、ABq、Ｊ＝14Hz） 3.72（2H、ABq、Ｊ＝18Hz） 実施例 ３ 上記の実施例と同様にして次の化合物を得た。 ７−（２−ヒドロキシイミノ−２−フエニルア
セトアミド）−３−〔５−｛２−（２−アミノ−２−
カルボキシエチルチオ）アセトアミドメチル｝−
１・３・４−チアジアゾール−２−イル〕チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸（シン異性
体とアンチ異性体の混合物）。 mp162〜169℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R₁はアミノ（低級）アルキル基で置換さ
   れたチアジアゾリル基を意味し、このアミノ（低
   級）アルキル基におけるアミノ部分は（低級）ア
   ルカノイル基またはアミノ基およびカルボキシ基
   置換（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
   基で置換されていてもよいものとする） で示される７−置換アセトアミド−３−チアジア
   ゾリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
   酸およびその塩類。 ２ 一般式 （式中、R₁′はアミノ（低級）アルキル基で置換さ
   れたチアジアゾリル基を意味し、このアミノ（低
   級）アルキル基におけるアミノ部分は（低級）ア
   ルカノイル基またはアミノ基およびカルボキシ基
   置換（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
   基で置換されているものとする） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
   誘導体またはそれらの塩類に一般式 （式中、R₂はヒドロキシ基または保護されたヒド
   ロキシ基を意味する） で示される酢酸類またはその塩類もしくはそのカ
   ルボキシ基における反応性誘導体を作用させ、反
   応生成物が保護されたヒドロキシ基を有する場合
   には次いでこれを保護基の脱離反応に付し、また
   所望により反応生成物のチアジアゾリル基のアミ
   ノ（低級）アルキル基におけるアミノ基の置換分
   の脱離反応に付すことを特徴とする一般式 （式中、R₁はアミノ（低級）アルキル基で置換さ
   れたチアジアゾリル基を意味し、このアミノ（低
   級）アルキル基におけるアミノ部分は（低級）ア
   ルカノイル基またはアミノ基およびカルボキシ基
   置換（低級）アルキルチオ（低級）アルカノイル
   基で置換されていてもよいものとする） で示される７−置換アセトアミド−３−チアジア
   ゾリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
   酸またはその塩類の製造法。 ３ 一般式 ［式中、Ｘは式R₁−Ｓ−（式中、R₁はアミノ（低
   級）アルキル基で置換されたチアジアゾリル基を
   意味し、このアミノ（低級）アルキル基における
   アミノ部分は（低級）アルカノイル基またはアミ
   ノ基およびカルボキシ基置換（低級）アルキルチ
   オ（低級）アルカノイル基で置換されていてもよ
   いものとする）で示される基に変わり得る基を意
   味する］ で示される７−置換アセトアミド−３−置換メチ
   ル−３−セフエム−４−カルボン酸またはその塩
   類に一般式 R₁−SH （式中、R₁は前と同じ意味） で示されるチオール類またはその塩類を作用さ
   せ、所望により反応生成物のチアジアゾリル基の
   アミノ（低級）アルキル基におけるアミノ基の置
   換分の脱離反応に付すことを特徴とする一般式 （式中、R₁は前と同じ意味） で示される７−置換アセトアミド−３−チアジア
   ゾリルチオメチル−３−セフエム−４−カルボン
   酸またはその塩類の製造法。