JPS61218579A - 新規なデヒドログルタミン酸誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なα−デヒドログルタミン酸誘導体および
その製造法に関する。さらに詳しくは一般式 ｃ式中Ｒけ炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされる医薬及び農薬の中間原料として有用なＮ−カ
ルボキシデヒドログルタミン酸無水物ω−エステルおよ
びその製造法に関する。

本発明者は、全く新しい分野としてのデヒドロアミノ酸
、デヒドロオリゴペプチドの化学をより発展させるため
、あらゆる面からその合成研究を行って来た。そして、
独創的な方法としてＮ−カルボキシα−デヒドロアミノ
酸無水物（△ＮＣＡ）の合成とこれを用いる種々のデヒ
ドロアミノ酸およびデヒドロオリゴペプチドの簡便な合
成法を鋭意検討し、本発明を完成した。この方法は多く
の応用が可能で、デヒドロペプチド合成上画期的な技術
である。その特色としては、ｏｎｅ−ｐｏｔで短時間で
多様なデヒドロオリゴペプチドを合成出来ることである
。従来のβ−説説法法変形アズラクトン法および我々が
すでに開発した遂次伸長法などとけ比較にならないほど
経済的な方法である。

本発明によると、一般式■で表わされるＮ−カルボキシ
α−デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルは、一般
式■ ■ （式中Ｒ１およびＲ２は、同一か、又は異なってもよい
炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わされる
α−オキソグルタ−酸ジエステルにベンジルカルバメー
トを作用させ、一般式■Ｃ式中Ｒ，およびＲ２け前記と
同じ）で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α
−デヒドログ、ルタミン酸ジエステルとし、これを加水
分解し、で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−
α−テヒドログルタミン酸とし、これをエステル化し一
般式Ｖ Ｃ式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
ログルタミン酸ハーフェステルとし、これにチオニルク
ロリドを作用させることによ）得られる。

本発明をさらに詳細に説明すると、一般式！で表わされ
る新規化合物は下記のとうシ合成される。

すなわち一般式■で表わされるα−オキソグルタル酸ジ
エステルに脱水縮合剤の存在下、不活性溶媒中、ベンジ
ルカルバメートを作用させることによシ一般式■で表わ
されるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドログ
ルタミン酸ジエステルを得る。脱水縮合剤としては濃硫
酸、オキシ塩化リンあるいは三塩化リンなどを用いるこ
とができ、好ましくはオキシ塩化リンがよい。次に■を
溶媒中、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解するこ
とによシ式■で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニ
ル−α−デヒドログルタミン酸を得る。反応溶媒として
は水又は水−アルコール、水−ジオキサン、水−ＴＨＦ
等がよく、好ましくけ４０％メタノールがよい。水酸化
アルカリ金属としては水酸化リチウム、水酸化バリウム
、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等がよく、好
ましくは水酸化リチウム−１モル水和物を■に対して２
倍モル弱用いるのがよい。

反応温度ばＯ℃〜４０℃がよい。次に■を縮合剤の存在
下、一般式ＲＯＭ（Ｒは炭素数１〜４個の低級アルΦル
基を示す）で表わされるアルコールによりエステル化し
、一般式Ｖで表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル
−α−デヒドログルタミン酸ハーフェステルを得る。こ
の場合、縮合剤は等モル弱のチオニルクロリドを用いる
のが好ましい。次にＶをアセチルクロリド−ＣＨＣｌ、
、ｃＨ２Ｃ１２、ＴＨＦ好ましくは“アセチルクロリド
中過剰のチオニルクロリドによ多処理して本発明化合物
であるＮ−カルボキシα−デヒドログルタミン酸無水物
ω−エステルを得る。

以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。

実施例１゜ Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ジメチル（［［）　： α−オキソグルタル酸ジエステル（０，７ｍｏｌ　）と
ベンジルカルバメート（０，７ｍｏｌ　＞のベンゼン（
４００！１ｔｌ）溶液にオキシ三塩化り７（０，３５ｍ
０ｄ）を加え、水分分離装置（ｗａｔｅｒ−ｓｅｐａｒ
ａｔｏｒ）を用いて８時間加熱還流した。冷却後、反応
溶液にベンゼン４００１ｄを加え、飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液３ＱＱｍで４回洗浄、水洗３回し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、真空蒸留を行い、
未反応物を留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
ト（ベンゼン・アセトン１０：１ｖ／ｖ）で精製した。

得られた結晶は四塩化炭素またはイソプロピルエーテル
で再結晶した。収率７０％。

無色針状晶、（ｍｐ８１−８２℃） ＩＲν”（ｍ−’）：３２５０（ＮＨ）、１７３０．１
７００（Ｃ＝０）、１６６５（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３） ａ　　３．３２　（ｄ　、　−ＣＩ（２ＣＨ＝　）６．
５Ｑ（ｓ、−Ｎ）旬 ６．７６　（ｔ　、　Ｊ＝７．ＯＨｚ　、　−ＣＨ＝）
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸憫： 化合物ｍ　（’ｌ、　Ｑ　ｍｍｏｌ）　　を４０％メタ
ノール水溶液（８０＋＋ｌ）に溶かし、水冷下（５〜１
０℃）でＬｉ０Ｈ−Ｈ２Ｏ（４４ｍｍｏ６）　Ｆ＝徐々
に加え、同温で３時間反応させた。減圧でメタノールを
留去し、反応液を酢酸エチル（２０ｍｌ＞で２回洗浄後
、水層をＩＭＨＣ６でｐＨ２とし、酢酸エチル（４０ｄ
）で２回抽出、飽和食塩溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、析出した結晶を１集した
。酢酸エチル−クロロホルム（１：１ｖ／ｖ）よシ再結
晶、ｍｐ　１４６−１４７℃、（収率８９％）無色針状
晶。

ＩＲｖ：：：（ｃＲ−’）：　３２５０（ＮＨ）＋　１
７１０ｔ　１６９０（Ｃ＝０）、１６５５（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ　３．１９　（ｄ　、　−ＣＨ２ＣＨ＝）６．５０　
（ｔ　、　Ｊ＝７．Ｑ　Ｈｚ　、　−ＣＨ＝　）８．７
２　（ｓ　、　−ＮＨ） Ｎ−ベンジルオキシカルボニルα−デヒドログルタミン
酸ω−メチルエステル（Ｖ）　：メタノール（６０１ｄ
）に氷冷下（−５−０℃）テ５ＯＣ１２（２２ｍｍｏｌ
）を滴下したのち、エーテル（４２０ｍ）に溶かしたＴ
Ｖ　（２０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。ゆっくシ室温に
もどし１晩攪拌した。溶媒を留去し、析出した結晶を１
集し、ベンゼンで再結晶した。ｍｐ１２９−１３０℃、
（収率８０％）無色針状晶。

ＩＲシー−−８（ぼ−’）：　　３２５０（ＮＨ）　　
、　　１７３０　　、　１６９０（Ｃ＝Ｏ）、　１６６
ｏ（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ　３．２６　（ｄ　、　−ＣＨ２０Ｈ）６．７６　（
ｂｒｏａｄ　ｓ　、　−ＮＨ）６．８２　（ｔ　、　、
ｒ＝７．ｓａｚ　、　−ＣＨ＝）Ｎ−カルボキシα−デ
ヒドログルタミン酸無水物ω−メチルエステル（Ｉ）： 化合物Ｖ（２９，６，８ｍｍｏｌ）ｏ塩化アセチル（３
ｍ１）溶液に５ｏ（Ｊ２（ｌＱＩＩＬｌ、　１３６ｍｍ
ｏ／　）を徐々に加え、室温で２時間反応後、過剰の５
ＯＣ１２を減圧留去し、四塩化炭素（１０ＰＩｌｌ）を
加え、再び減圧留去した。残留物に少量のクロロホルム
を加えると結晶が析出する。結晶を瀘集し、クロロホル
ムで再結晶した。ｍｐｌｏｌ−１０２℃、（収率９５％
）無色針状晶。

ＩＲシ：；（ＣＩ！Ｌ−’）：　　３２５０（ＮＨ）　
　、　　１８６０　　、　１７７０（Ｃ＝Ｃ）、ｘ６７
ｏ（Ｃ＝Ｃ） ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
   表わされるＮ−カルボキシデヒドログルタミン酸無水物
   ω−エステル。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は、同一か、又は異なっても
   よい炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で表わさ
   れるα−オキソグルタル酸ジエステルにベンジルカルバ
   メートを作用させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ）で表わされる
   Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒドログルタミ
   ン酸ジエステルとし、これを加水分解して次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒ
   ドログルタミン酸とし、これをエステル化し一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは炭素数１〜４個の低級アルキル基を示す）で
   表わされるＮ−ベンジルオキシカルボニル−α−デヒド
   ログルタミン酸ハーフエステルとし、これにチオニルク
   ロリドを作用させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは前記と同じ）で表わされるＮ−カルボキシα
   −デヒドログルタミン酸無水物ω−エステルの製造法。