JPS61173787A - 光学活性グリセロ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

光学活性グリセロ−ル誘導体の製造方法

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JPS61173787A
JPS61173787A JP1388185A JP1388185A JPS61173787A JP S61173787 A JPS61173787 A JP S61173787A JP 1388185 A JP1388185 A JP 1388185A JP 1388185 A JP1388185 A JP 1388185A JP S61173787 A JPS61173787 A JP S61173787A
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濱口 茂樹
Takehisa Ohashi
武久 大橋
Kiyoshi Watanabe
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、一般式 (式中、Xはハロゲン基、Rは脂肪族炭化水素′基、R
は芳香族炭化水素基又はC1〜C!の脂肪族炭化水素基
を表わす) で表わされるエステル1を不斉的に加水分解して、一般
式 (式中、X、Rは前記と同じ) で表わされる光学活性アルコール2”を生成させる立体
選択的エステラーゼ活性を有する微生物由来の酵素を作
用させることにより、ラセミ体1から加水分解物である
アルコール2”と未反応物である一般式 (式中、X、R,Rは前記と同じ) で表わされるエステル1”を生成させ、それぞれを採取
することを特徴とする光学分割による光学活性グリセロ
ール誘導体の製造方法に関する。
これら光学活性グリセロール誘導体は、(6)体、(S
)体とも種々光学活性医薬品、例えばl−カルニチン、
(S)−β−ブロッカ−9光学活性な血小板。
活性化因子阻害剤等に容易に誘導できるきわめて汎用性
の高い化合物である。
[従来の技術と問題点] これら光学活性なグリセロール誘導体は、D−マンニト
ールを出発原料として合成できることが知られている[
 J 、 J −Ba ldwin et al t 
e J 、O’g 。
Chem、 、 48 、4876 (1978) ]
しかし、この方法は工程が長く、また四節酸鉛のような
重金属を用いなければならないことから工業的規模の生
産には適していなかった。
従って、これら光学活性体の簡便な製造方法の確立が強
く望まれていた。
〔問題点を解決するための手段及び作用〕本発明者らは
、 アルコール体2の2位水酸基をエステル化し、このエス
テル体1に立体選択的エステラーゼ活性を有する酵素を
作用させて、不斉加水分解を行って、光学活性体を取得
すべく検討を行ってきた。
その結果、シュードモナス(Pseudomonsts
)属又はクロモバクテリウム(Chromobacte
r ium)属に属する微生物由来の酵素がエステル1
を不斉的に加水分解し、一般式 @)−X′)ぐ\05O2R・・・・・制−工 で表C
OR わされる未反応のエステル@)−1と、一般式0式% わされるアルコール体(S)−2を生成する能力を有す
ることが判明した。
又、光学活性エステル1“は必要に応じて酸性条件下で
加水分解反応を行えば同じ光学活性を有するアルコール
2”に誘導できる。
生成したl”と2”の分離はシリカゲルカラムfihd クロマトグラフィー等の操作を行えば、容易に分離でき
、夫々の光学活性体を採取することができる。以下本発
明の詳細な説明する。
本発明の基質として用いられる、一般式表わされるエス
テル1の置換基X、R,Hの組み合せは次の様なものが
挙げられる。
Xは例えば、塩素又は臭素等のハロゲン基が挙げられる
。Rは例えばC1〜C8の脂肪族炭化水素基が挙げられ
るが、氷解速度の観点からcl −Csの脂肪族炭化水
素基が望ましい。又、脂肪族炭化水素基の一部がハロゲ
ン基又は水酸基に置換されていても差しつかえない。
又、R′は例えばトルエン、ベンゼン、ナフタレン等の
芳番族炭化水素基又は例えばメタン、エタン等の脂肪族
炭化水素基が挙げられる。又一部ハロゲン基又は水酸基
の置換基が導入されていても差しつかえない。
原料の1は次の様にして得られる。
例えば、等モル量のスルホン酸とエピクロルヒドリンを
塩化メチレン、酢酸エチル等の一般有機溶媒存在下、或
いは冷却しながら無溶媒下で反応させるとほぼ定量的に
アルコール体2が得られる。
この得られた2の2位の水酸基を例えばピリジン又は酢
酸エチル等の不活性溶媒中で、冷却下、酸クロライド物
又は酸無水物と反応させるとエステル1が生成し、その
後水洗・濃縮操作を行えば原料である1がほぼ定量的に
得られる。
ラセミ体1を不斉的に加水分解して@)−1及び(S)
−2を生成させる立体選択的なエステラーゼを有する酵
素ならば如何なるものでもよいが、例えば、シュードモ
ナス(Pseudomonas)属或いはクロモバクテ
リウム(Chromobacter fuIn)属に属
する微生物由来の酵素があげられる。更に詳しくは、シ
ュードモナス・アエルギノサ(Pseudomonaa
aeruginosa )或いはクロモバクテリウム・
ビスコスム(Chrom6bacterium vis
cosum)  等が挙げられる。これら酵素の市販品
としては、夫々リホプロテイン リパーゼ アマノ8(
天野製薬QI4”)及びリパーゼ(東洋醸造■、カルバ
イオケム社)があり、利用できる。
不斉加水分解反応は、基質のラセミ体1を2〜〜  。
80%(W/V)  の範囲で反応液にけん濁し、酵素
を適量、例えば、酵素と基質の慧量比1:20ないしi
:toooの割合で加え、温度10〜40℃、好ましく
は26〜35°Cの範囲で反応を行い、例えば、高速液
体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析を行、
い残基質1と生成物2の量を測定し、反応液中の11と
21 のモル比が60%ずつになった時点で反応を止め
れば良い。
又加水分解を行う際のpH範囲は4〜8.6であれば良
いが、加水分解反応が進むに従い、反応液中のPHが酸
性側に傾くので、中和剤例えばNaOHm液でpHを6
〜7に保持するのが望ましい。更に、と記の不斉氷解反
応を例えば酵素を固定化することにより繰り返し行うこ
ともできる。
不斉加水分解反応をした後、反応液中の1”と−を分離
する方法としては、例えば塩化メチレン、酢酸エチル等
の有機溶媒でl“及び2 の両方を抽出し、濃縮した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィー操作を行えば容易
に1及び2”を分離することができる。
分離して得られた光学活性ニスアル1 はそのまま濃縮
すれば高光学純度のエステル体で得られるが、酸性条件
下で加水分解反応を行えば同じ光学活性を有するアルコ
ール2 が得られる。或いは例えば(の−カルニチンに
誘導する場合等、エステ苦 ルl をそのままシアノ化し、後の工程でアシル〜 基をはずす方法をとることもできる。
〔実施例〕
以下実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。
基質の製造例1 (R,5)−8−700−2−アセトキシ−1−p−ト
ルエンスルニルオキシプロパン1a1p−)ルエンスル
ホン酸・−水塩(TsOH−HgO)951を塩化メチ
レン500stに溶解し、エピクロルヒドリン5(lを
80分かけて徐々に滴下し、更に、室温下、6時間反応
を行った。反応液を減圧濃縮して(R,S) −8−7
00−1−p−)ルエンスルホニルオキシー2−プロパ
ツール2aIHNMR(90M)−1x )及び元素分
析測定値は次の通りであった。
IHNMR(CDCJs) #(ppm) : 2.4
4 (8H,s 。
CH3−Ar) 、 2.98 (IH,broad、
OH) 。
8、50−4.82 (SR*m*−CH2CH(OH
)CH2)。
7、80 、7.75 (4H,2d 、 J=8.7
)h、Ar−H)。
元素分析 組成式 C1oHxaCJO<S計算値 C
,45,87;  H,4,95測定値 C,45,8
9、H,4,892a 128f及びトリエチルアミン
60fを塩化メチレン500m1に溶解する。この溶液
中に、水冷下、アセチルクロライド441を80分かけ
て滴下させ、更に室温下、8時間反応を行った。
HPLC分析により、アセチル化したのを確認した後、
等量の水で水洗を2回繰り返し、減圧濃縮すると、シロ
ップ状の(R,5)−8−700−2−アセトキシ−1
−p−)ルエンスルホニルオキシプロパンlalが18
1fの収量で得られた。
IHNMR(90M)h )及び元素分析測定値は次の
通りであった。
IHNMR(CDC1B)δ(ppm) : 2−01
 (8I(、s 。
CH3C0−) 、 2.45 (8H,s 、CHs
 −Ar ) 。
8.61 (2H,d、 J=6.0)krcHg−)
 、 4.20(2H,d、J=5.4庵、−CH,−
)、 4.98−5.26 (IH,m、−CH−) 
、 7.88 、7.75(4H,2d 、 J =9
.0Hz、 Ar−H)。
元素分析 組成式 CI!H15CJO6S計算値 :
  C,46,98;  H,4,98測定値 :  
C,46,78;  H,4,81基質の製造例2 以下、同様のエステル化反応を行い、下記に示す基質1
a1!を調製した。
0COCsHy 形状  シロップ IHNMR(90MHz、 CDC1g )  #(p
pm) :0.98 (8H,t 、 J=6.8)&
、 C)I8CH2CH2−) 。
1.45 1.78 (2H,m、CHgCH2CH2
) 。
2.26 (2H,t 、 J=7.8h、 CHBC
H2CH2−) 。
2.48 (8H,s、CHg−Ar)、 8.58 
(2H,d。
J=5.7庵、 −CH2−) 、 4.17 (2H
,d 、 J=8.9h、 −CHg−) 、 4.9
2−5.20 (IH。
m、−CH−)、 7.81 、7.74 (4H,2
d、J=8.71.Ar−H)。
元素分析 組成式 CI 4H15cJO5s計算値 
:  C,50,22i  H,5,72測定値 : 
 C,50,81i  H,5,88基質の製造例8 (R,S) −8−クロロ−2−ブタノイルオキシ−1
−メタンスルホニルオキシプロパン1bメタンスルホン
酸48f及び塩化メチレン200−が入った溶液中に、
エピクロルヒドリンSolを80分かけて滴下する。更
に40”Cで8時間反応させ減圧濃縮して、(R,S)
 −8−クロロ−1−メタンスルホニルオキシ−2−プ
ロパツール2bIHNMR(90MHz)及び元素分析
測定値は以下の通りであった。
IHNMR(CDCAis)  J(pl)m):8.
11(8H,s。
CHISO2) 、 8.90−4.88 (5H,m
−CHgCH(0−)CHz  ) 、 5.96 (
IH,s 、OH)。
元素分析 組成式 C4H9CJO4S計算値   C
,!5.41  H,4,81゜測定値   C,25
,60i  H,4,89゜2b921、塩化メチレン
500IlB7!及びブタノイルクロライド56Fが入
った溶液中に、トリエチルアミン55Fを水冷下、80
分かけて滴下する。
更に室温下、8時間反応を行った。
T L C(Merck silicagel  60
 F264  プレート。展開溶媒として塩化メチレン
を使用。検出はリンモリブデン酸液で発色させる。)で
ブタノイル化したのを確認した後、等量の水で水洗を2
回繰り返し、減圧濃縮すると、シロップ状の(R,5)
−8−クロロ−2−ブタノイルオキシ−1−メタンスル
ホニルオキシプロパン1bが52.6fの収〜 量で得られた。
IHNMR(90M)h)及び元素分析測定値は次の通
りであった。
J(ppm) : 0.97 (8H,t 、 J=7
.614.CH8GI2−)。
1.48−1.80 (2B、m、CI(BCH2CH
2) 。
2.85 (8H,t 、 J=7.21. CHBC
H2CH2) C8,07(8H,s 、CHsSOz
  ) 、 8.45−8.86(4H,m、−CHg
CH(0−)CH2)、  5.08−5.27(IH
,m、−CHgCH(0−)CH2)。
元素分析 組成式 CgHl 5C405S計算値  
 C,87,14ζ H,5,84測定値   C,8
7,25;  H,5,98実施例1 100Mlの0.1Mリン酸緩衝液(PH7,0)に、
K、質1a1209及びリポプロティン リ/f−ゼア
マノ80.21を添加し、2.5N  Na0HF!液
でpI(を7.0に調整しながら、撹拌下、80℃で2
4時間不斉加水分解反応を行った。この反応液200g
tを塩化メチレンで2回抽出操作を行い、塩化メチレン
層を無水硫酸ソーダで脱水後、減圧Wi縮した。この濃
縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワヨーゲ
ルC−200、L/D−50/2.6a、展開[ヘキサ
ン−アセトン=s:1〜4:1(v/v))にかけ、(
R)−fat及び氷解物(S)−2a 画分を分取し、
減圧濃縮したところ、 (R)  1,5 8.5(F及び(S) −2a  
7.4 flの収量で得られた。
夫々の比旋光度を測定したところ、 の鈑を得た。
尚、@ −1al  をIN塩酸溶液(100gt)で
エステル基をはずし、その比旋光度を測定したところj
α1%F + 2イ(c =5.0.MeOH)の値を
得た。又、逆に(S)−2aのアセチル化を行い、(S
)  lalの比旋光度を測定したところ、〔α〕0+
9.4 (c=5.0 、 MeOH)の値を得た。
又、得られた(R) −1a1及び(S) −2aの光
学純度をHPLC分析により求めたところ、いずれも9
9%e、e、以上の高光学純度を有することが判明した
HPLC分析条件は以下の通りである。
HPLCカラム:ChiraI CEL  QC(日本
分光■) 展間溶媒 :ヘキサンーインプロパノール=9=1流速
    211t/− サンプル量 1μl(1%(w/v))(S)−−2a
 :15.0分: (R)−2!L ; 16.6分実
施例2 基質のみlagにかえて、実施例1と同様の操作を行い
、 (R)−1a29.01 r [α)2o。−9イ(c
==5.0゜MeOH>  、  )  9 9 %e
、  e。
(S) 2a 6.7 f ; [o:]%’  1.
96°(c=5.0゜MeOH) 、 ) 99%e、
 e。
の値を得た。
な$、光学純度測定条件は実施例4と同じであり、保、
待時間は夫々(S) −lag ; 9.6分N@) 
 lag :10.5分であった。 ゛ 実施例8 10釘どの0.1Mリン酸緩衝液(PH7,0)K基7
!i lal  2. OI、及びリパーゼ(カルバイ
オケム社[)0.02Fを添加し、IN  NaOH溶
液でpHを7.0に調製しながら、撹拌下、80℃で2
4時間不斉氷解反応を行った。抽出分離操作は実施例1
に準じて行い、派)−1i10.651及び(S) −
2a  0.741を得た。
夫々の比旋光度及び光学純度は以下の通りであった0 (R)−1a1 : [αl¥’−9,2°(c = 
6..0 、 MeOH’) 。
〉99%e、 e。
(S) 2a : [(E)”D’−2,15°(c 
= 5.0 、 MeOH) 。
〉99%e、 e。
実施例4 10m/の0. I Mリン酸緩衝液(p)I’r、o
)に基質1blOf、  及びリポプロティンリパーゼ
0.02fを添加し、IN  NaOH溶液でpHを7
.0に調製しながら、撹拌下80°Cで24時間不斉氷
解反応を行った。抽出分離操作は実施例1に準じて行い
、(8)−1b0.42f及び(S) −2b  O,
24fを得た。
夫々の比旋光度は以下の通りであった。
(文献値、J、 J、 Baldwinct五1. J
、 Org、 Chan。
48.4876(1978)、@)2b+Ca3”i〜
 。             〜 +7.1 (c=5.78 、 MeOH) )自発手
続補正書 昭和60年幾重月/I日

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)一般式1 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・1 (式中、Xはハロゲン基、1はC_1〜C_8の脂肪族
    炭化水素基、R′は芳香族炭化水素基又はC_1〜C_
    2の脂肪族炭化水素基である)で表わされるエステル■
    を不斉的に加水分解して、一般式■^* ▲数式、化学式、表等があります▼・・・■^* で表わされる光学活性な、アルコール■^*を生成させ
    る立体選択的エステラーゼ活性を有する微生物由来の酵
    素を作用させることにより、ラセミ体■を光学活性アル
    コール■^*と一般式■^* ▲数式、化学式、表等があります▼・・・■^* (X、R、R′は前記と同じ) で表わされる光学活性なエステル■^*とに光学分割し
    、夫々の光学活性体を分離採取することを特徴とする生
    化学的光学分割による光学活性グリセロール誘導体の製
    造方法。
  2. (2)加水分解生成物のアルコール■^*が一般式▲数
    式、化学式、表等があります▼・・・(S)−■(X、 R′は前記と同じ)であり、未反応側のエステル■^*
    が一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・(R)−■(
    X、 R、R′は前記と同じ)である特許請求の範囲第1項記
    載の製造方法。
  3. (3)微生物由来の酵素が、シユードモナス(Pseu
    domonas)属又はクロモバクテリウム(Chro
    mobacterium)属に属する酵素である特許請
    求の範囲第1項もしくは第2項記載の製造方法。
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US06/822,494 US4863859A (en) 1985-01-28 1986-01-27 Process for preparing optically active glycerol derivatives

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0513636B2 (ja) * 1985-03-15 1993-02-23 Kanegafuchi Chemical Ind

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JPH0513636B2 (ja) * 1985-03-15 1993-02-23 Kanegafuchi Chemical Ind

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