JPS6114141B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規化合物に関する。さらに詳しく
は、本発明は抗受精剤として価値ある用途を有
し、且つ動物の個体数をコントロールし得る新規
化合物に関する。別の観点から言うと、本発明は
妊娠を阻止する新しい方法、および動物の個体数
をコントロールする新しい方法に関する。 先行文献によれば、 式 〔式中、Arはアリール部分、Ｙは−CH2−、−CH2
−CH2−、−Ｓ−、−NH−、−OCH2−、−Ｏ−、−
CH2S−、または−SCH2−のような基を表わ
す。〕 で表わされる種々の化合物が知られている。この
範囲に含まれる多くの化合物は抗受精作用を有す
る。 抗受精作用を有する化合物としては次のものが
先行文献に記載されている： ２・３−ジフエニリデンおよびその誘導体
〔Led−nicer et al.、J.Med.Chem.、８，52〜57
（1965）〕： １・２−ジアリール−３・４−ジヒドロナフタ
レン類〔Lednicer et al.、J.Med.Chem.、９、
172〜175（1966）、同10、78〜84（1967）：
Bencze et al.、J.Med.Chem.、８、213〜214
（1965）〕。 さらに、米国特許第3274213号、第3313853号、
第3396169号、および第3567737号には、抗受精剤
として有用な種々の１・２−ジフエニル−３・４
−ジヒドロナフタレン類が開示されている。 他の米国特許、例えば第3293263号、第3320271
号、第3483293号、第3519675号、第3804851号、
および第3862232号には、１・２−ジフエニル−
３・４−ジヒドロナフタレン類と２・３−ジフエ
ニリデン類が共に開示されている。 さらに、クレンシヨウ等は種々の２・３−ジア
リールベンゾチオフエン類が抗受精作用を示す、
と報告している〔Crenshaw et al.、J.Med.
chem.、14、1185〜1190（1971）〕。これらの中に
あるものは米国特許第3413305号にクレームされ
ている。クレンシヨウ等はさらに、前記範囲に含
まれる他の化合物を報告している。前記ベンゾチ
オフエンに対応する２・３−ジアリールベンゾフ
ランは米国特許第3394125号に開示されている。 このような状況下においては、抗受精剤、とり
わけ非ステロイド系の抗受精剤として有用な化合
物を開発する必要性があり、本発明化合物はこの
ような必要性を満たすものである。本発明化合物
は２−アロイル−３−フエニルインデン類、３−
アロイル−４−フエニル−１・２−ジヒドロナフ
タレン類、および１−フエニル−２−アロイルナ
フタレン類であつて、構造的先行文献に記載の化
合物と著しく異なる。従つて、本発明の目的は、
抗受精作用を有する非ステロイド系の新しい化合
物を提供することである。 他の目的と同様に、本発明は 式 で表わされる化合物を提供するものであり、式中
Ｘは−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH＝
CH−；Ｒは水素：R1は水素、ヒドロキシまたは
C1〜C5アルコキシ、R2はヒドロキシまたはC1〜
C5アルコキシ、R3は水素を表わす。 前記“C1〜C5アルコキシ”には直鎖および分
枝のアルキルラジカルによるアルコキシ、具体的
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−
ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、アミルオキ
シ、イソアミルオキシ、ｔ−アミルオキシ、sec
−アミルオキシなどが含まれる。 本発明化合物の好ましい一群はジヒドロナフタ
レン類、即ち、前記式中においてＸが−CH2−
CH2−を表わす場合の化合物群である。 定義したジヒドロナフタレン類にもいくつかの
一群がある。その中の一つは７−ヒドロキシ−
１・２−ジヒドロナフタレン類、即ち、前記式中
においてＸが−CH2−CH2−、R1がヒドロキシを
表わす場合の化合物群である。 他の一群には、３−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−１・２−ジヒドロナフタレン類、即ち、前
記式中においてＸが−CH2−CH2−、R2がカルボ
ニル基に対してパラ位にあるヒドロキシを表わす
場合の化合物が含まれる。 本発明化合物は以下に記載する工程に従つて製
造する。ジヒドロナフタレン構造を有するもの
は、ナフタレン化合物に対する先駆物質である。 Ａ Ｘが−CH2−である化合物の製造 Ｘが−CH2−を表わす場合の化合物は、β−
フエニルプロピオン酸から製造する。操作とし
ては、式（）で表わされるβ−フエニルプロ
ピオン酸をポリリン酸と反応させて、式（）
で表わされる対応するオキソインダンに閉環
し、引続きアルカリ金属アミドの存在下に、 式 で表わされるエステルと反応させて式（）で
表わされる化合物を製造する。 化合物（）を臭化フエニルマグネシウムと
反応させると式（）で表わされる本発明化合
物を得る。 〔式中、Ｒ1aはパラ位に結合し、水素またはC1
〜C5アルコキシ； Ｒ2aはC1〜C5アルコキシ； Ｒ3aは水素； を表わす。〕 Ｒ1aおよびＲ2aのいずれかがヒドロキシであ
る化合物を得たい場合には、対応するアルコキ
シ化合物を温度約200〜250℃においてピリジン
塩酸塩と反応させればよい。 分子の特定位に結合しているメトキシ基を優
先的に攻撃する試薬を用いると、メトキシ基を
選択的に開裂し得る。従つて、Ｒ1aのメトキシ
基を残したままＲ2aのメトキシ基を開裂したい
場合には、ナトリウムチオエトキシドを用いれ
ばよい。この場合は化合物を不活性溶媒中、緩
和な温度（約50〜80℃）でナトリウムチオエト
キシドと反応させ、その反応時間は目的の反応
を成し逐げるのに十分なものとする。反応工程
は、混液を薄層クロマトグラフイー（TLC）
で定期的に検定して追跡し得る。混液中の出発
物質が殆んど、あるいは全くなくなつた場合に
反応は終了する。 Ｒ2aのメトキシ基に影響を及ぼすことなく、
Ｒ1aのメトキシ基を開裂したい場合には、化合
物を三臭化ホウ素と反応させればよい。反応は
不活性溶媒中、好ましくは塩化メチレン中で実
施する。 Ｂ Ｘが−CH2−CH2−である化合物の製造 Ｘが−CH2−CH2−である化合物は、前記イ
ンデン化合物の製法と類似した方法において式
（） 〔式中、Ｒ1bは６位に結合し、水素またはC1〜
C5アルコキシを表わす。〕 で表わされるテトラロンを用いると製造し得
る。 Ｃ Ｘが−CH＝CH−である化合物の製造 これらの化合物は、Ｘが−CH2−CH2−であ
る化合物から容易に製造し得る。ジヒドロナフ
タレンの構造を有する化合物を、特に、対応す
るナフタレンに選択的に脱水素化するには、ジ
ヒドロナフタレンを温度約50〜100℃において
２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノ−１・４
−ベンゾキノン（DDQ）と反応させればよ
い。 さらに、得られたナフタレンは、前記誘導体
形成反応に従つて本発明に含まれる他のナフタ
レン化合物に変換し得る。 本発明化合物は価値ある医薬であつて、抗受精
作用を有し、特に鳥類および哺乳動物に対する活
性な経口抗受精剤として有用である。従つて、本
発明化合物は動物個体数のコントロール、また、
生体の避妊薬として有用である。本発明化合物は
動物寄生虫の抑制にも有効である。例えば、本発
明化合物を餌および／または誘引物質と組合せて
成形し、忌避すべき囓歯動物および他の小動物が
近づき得る餌場に置いてそれらの個体数を大幅に
減少させることができる。このような囓歯動物お
よび小動物としては、アメリカ狼（コヨーテ）、
狐、狼、ジヤツカル、および野犬などの肉食動
物、およびムクドリ、カモ、ツグミ、ハトなどの
鳥類があげられる。本発明化合物は、その活性作
用により、空港滑走路およびその付近に棲息する
鳥獣類の個体数を減少し、飛行の危険性を減ずる
のに用い得る。本発明化合物は、忌避すべき鳥獣
類個体数の減少、伝染病の予防、および都市と農
村の資産破壊の減少にも用い得る。 本発明化合物はそのまま投与することもできる
し、経口もしくは非経口投与に適する単位投与剤
型に製剤して投与することもできる。製剤に際し
ては、製薬的に許容し得る担体である有機もしく
は無機塩および／または液体を用い得る。このよ
うな担体として適するものは当業者によく知られ
ており、その組成物の剤形としては錠剤、果粒、
カプセル、懸濁液、溶液などがあげられる。 本発明化合物の有効量を投与すると哺乳動物の
妊娠を阻止することができる。一日の投与量は、
一般に被投与動物の体重１Kgあたり約0.02〜20
mg、好ましくは約0.02〜0.4mgである。 以下の実施例は本発明化合物の製法と作用を詳
述したものであるが、本発明はこれらの実施例に
制限されるものではない。 実施例 １ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−フエニル
−６−メトキシインデンの製造 β−（３−メトキシフエニル）プロピオン酸５
ｇとポリリン酸から成る混液を120℃において２
時間加熱し、冷却して氷を加えた。得られた固体
を取してベンゼンに溶解し、再び過した。
液を1/4容積に濃縮して石油エーテルを加え、混
液を５℃に冷却して１−オキソ−５−メトキシイ
ンダンを取した。mp.105〜107℃。 元素分析 C10H10O2として 計算値：Ｃ、74.06；Ｈ、6.22；Ｏ、19.73 実験値：Ｃ、74.32；Ｈ、6.42；Ｏ、20.03 上記オキソインダン22.2ｇ（0.137mole）をテ
トラヒドロフラン（THF）に溶かした溶液を、
ナトリウムアミド11ｇ（0.274mole）とTHFから
成る冷懸濁液に滴下し、得られた混液を10分間撹
拌した。フエニルｐ−メトキシベンゾエート31.3
ｇ（0.137mole）をTHFに溶かした溶液を混液に
加え、冷却を中止するとわずかに発熱反応が生じ
た。混液を室温において２時間撹拌すると多量の
沈澱物が析出した。混液を氷水に注入し、酢酸エ
チルで抽出して１−オキソ−２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−５−メトキシインダン20.7ｇを得
た。mp.160〜162℃。 エーテル中に４倍量の臭化フエニルマグネシウ
ムを含む溶液に、上記ジケトン20.5ｇ
（0.0694mole）とベンゼンから成るスラリーを
徐々に加え、得られた混液を４時間還流した。混
液を冷却し、氷−硫酸に注入して酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水および炭酸水素ナトリウム溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して混
液を濃縮した。得られた暗赤色の油状物質28ｇに
メタノール25ml（20％エーテル）を加えて混液を
室温に放置し、結晶化した一部の油状物質を単離
して赤れんが色の結晶物質7.5ｇを得た。これを
ベンゼン−アセトン熱混液にスラリー化して不溶
物を去し、液を濃縮乾固し、残渣をエーテル
から再結晶して目的物質5.4ｇを得た。mp.113〜
114℃。 前記赤れんが色の結晶を分離した際の液を濃
縮してシリカ上にクロマトグラフし、ベンゼンで
溶出すると標記化合物をさらに３ｇ得た。
mp.113〜114℃。 別々に得た生成物を合してアセトンから再結晶
し、さらに風乾して標記化合物を得た。mp.115
〜116℃。 元素分析 C24H20O3として 計算値：Ｃ、80.88；Ｈ、5.66；Ｏ、13.47 実験値：Ｃ、80.95；Ｈ、5.84；Ｏ、14.42 実施例 ２ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−フエニル
インデンの製造 実施例１と同様な方法で製造した１−オキソ−
２−（４−メトキシベンゾイル）インダン13.25ｇ
（0.05mole）、エーテル300ml、およびベンゼン200
mlから成るスラリーを調製し、臭化フエニルマグ
ネシウム35.657ｇ（0.197mole）を加えた。混液
を一夜還流して氷−硫酸に注入し、有機層を分離
して炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、得られた
赤色の残渣を少量のエーテルに溶解して冷却し、
析出した白淡紅色の結晶を取した。収量2.0
ｇ。mp.200〜202℃。 液を濃縮乾固して放置し、結晶化した残渣に
メタノールを加え、標記化合物9.3ｇを取し
た。mp.114〜115℃。 元素分析 C23H18O2として 計算値：Ｃ、84.64；Ｈ、5.56；Ｏ、9.80 実験値：Ｃ、84.69；Ｈ、5.82；Ｏ、9.97 実施例 ３ ２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−フエニ
ル−６−ヒドロキシインデンの製造 実施例１の生成物４ｇをジクロロメタンに溶か
した溶液に三臭化ホウ素２当量を加えて24時間撹
拌した。混液中に出発物質、生成物、およびいく
つかのモノヒドロキシ化合物が存在することを
TLCで確かめた。さらに１当量の三臭化ホウ素
を混液に加えて合計72時間撹拌した。混液を
TLCで検定するとモノヒドロキシ誘導体が微量
認められるだけで、出発物質は残存していなかつ
た。生成物をシリカ上にクロマトグラフして10％
酢酸エチル−90％ベンゼンで溶出し、標記化合物
３ｇを得た。mp.191〜192℃。 元素分析 C22H16O3として 計算値：Ｃ、80.47；Ｈ、4.91；Ｏ、14.62 実験値：Ｃ、80.28；Ｈ、4.98；Ｏ、14.71 実施例 ４ ３−（４−メトキシベンゾイル）−４−フエニル
−７−メトキシ−１・２−ジヒドロナフタレン
の製造 ナトリウムアミド10.5ｇとTHFの懸濁液に６
−メトキシ−α−テトラロン23.2ｇを含むTHF
を加えた。得られた混液を10分間撹拌し、フエニ
ルｐ−メトキシベンゾエート30ｇを含むTHF溶
液を加えて室温において一夜撹拌した。THFを
減圧濃縮し、残渣に水を加えた。不溶物を取し
て熱メタノールにスラリー化し、室温に冷却して
２−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−
α−テトラロン24.3ｇを取した。mp.112〜113
℃。 元素分析 C19H18O4として 計算値：Ｃ、73.53；Ｈ、5.85；Ｏ、20.62 実験値：Ｃ、72.23；Ｈ、6.55；Ｏ、20.67 マススペクトル 計算値 310 実験値 310 上記生成物21.7ｇ（0.07mole）をエーテル−ベ
ンゼン（１：１）混液500mlに加え、これを臭化
フエニルマグネシウムを含むエーテルの2.05モル
溶液（臭化フエニルマグネシウム0.3mole）146ml
に加えた。得られた緑色の混液を４時間還硫して
氷−硫酸に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸
エチル溶液を濃縮乾固して赤黄色の油状残渣をエ
ーテルから結晶化し、標記化合物13.8ｇを白色の
結晶物質として得た。mp.107〜108℃。 元素分析 C25H22O3として 計算値：Ｃ、81.06；Ｈ、5.99；Ｏ、12.96 実験値：Ｃ、81.14；Ｈ、5.79；Ｏ、12.93 マススペクトル 計算値 370 実験値 370、339 実施例 ５ ３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−フエニ
ル−７−ヒドロキシ−１・２−ジヒドロナフタ
レンの製造 エチルメルカプタン9.3ｇを窒素雰囲気中、氷
浴冷却下においてDMF300mlに加え、50％水素化
ナトリウム−油7.2ｇを加えた（混液中の水素化
ナトリウムは0.15mole）。得られた混液に実施例
４の生成物11.1ｇ（0.03mole）を加え、60℃にお
いて１時間加熱した。混液をTLCで検定すると
出発物質と他の物質、おそらくモノヒドロキシ化
合物、の存在を示した。混液の温度を110℃に昇
温して１時間維持した。混液中に出発物質が存在
しないことをTLCによつて確認したが、２つの
構成成分を同定したので混液を125℃においてさ
らに１時間加熱した。TLC分析は単一スポツト
を示した。混液に冷1N塩酸を加えて酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、蒸発して
残渣をメタノール−アセトン混液から再結晶し、
標記化合物８ｇを得た。mp.205〜207℃。 元素分析 C23H18O3として 計算値：Ｃ、80.68；Ｈ、5.30；Ｏ、14.02 実験値：Ｃ、80.38；Ｈ、5.43；Ｏ、14.28 実施例 ６ １−フエニル−２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−６−メトキシナフタレンの製造 実施例４の生成物11.1ｇ（0.03mole）をベンゼ
ンに溶解して２・３−ジクロロ−５・６−ジシア
ノ−１・４−ベンゾキノン（DDQ）9.0ｇを加
え、２時間還流して混液が熱い間にシリカで過
した。シリカを酢酸エチルで３回洗浄して洗浄液
をベンゼン反応混液と合し、濃縮乾固した。残渣
を熱メタノールに溶解して冷却し、得られた生成
物4.5ｇをメタノールから再結晶して標記化合物
を得た。mp.122〜124℃。 元素分析 C25H20O3として 計算値：Ｃ、81.50；Ｈ、5.47；Ｏ、13.03 実験値：Ｃ、81.52；Ｈ、5.68；Ｏ、12.93 マススペクトル 計算値 368 実験値 368 本発明化合物の抗受精作用を以下の方法に従つ
てテストした。 体重200〜230ｇの成ラツト（雌）50匹を、各５
匹から成る10グループに分けた。１つのグループ
はコントロールグループとし、他の９グループは
実験グループとした。実験グループのラツトに
は、テスト化合物の特定量を投与した。各グルー
プのテスト化合物は、一日の投与量が賦形剤0.1
ml中に含まれるようにトウモロコシ油で調剤し
た。特定量のテスト化合物を含む賦形剤を、各ラ
ツトに毎日皮下投与した。コントロールグループ
のラツトには賦形剤だけを投与した。賦形剤また
はテスト化合物と賦形剤の組合せの投与は15日間
とした。５日目に、体重が少なくとも250ｇの成
ラツト（雄）２匹を各グループに入れ、15日目ま
で共住させた後、各グループから引離した。各グ
ループのラツト（雌）はその７日後に屠殺剖検
し、生育中あるいは吸収された胎児の存否を確か
めた。 各グループにおいて、妊娠しているラツト数を
全ラツト数で割つたものを妊娠比とした。この比
が０／５または１／５である場合には、化合物が
活性であるとみなす。化合物の有効無効の境界は
２／５であり、比が２／５を越える場合は化合物
に抗受精作用はない。 次の表は、本発明化合物の抗受精作用を示した
ものである。
は、本発明は抗受精剤として価値ある用途を有
し、且つ動物の個体数をコントロールし得る新規
化合物に関する。別の観点から言うと、本発明は
妊娠を阻止する新しい方法、および動物の個体数
をコントロールする新しい方法に関する。 先行文献によれば、 式 〔式中、Arはアリール部分、Ｙは−CH2−、−CH2
−CH2−、−Ｓ−、−NH−、−OCH2−、−Ｏ−、−
CH2S−、または−SCH2−のような基を表わ
す。〕 で表わされる種々の化合物が知られている。この
範囲に含まれる多くの化合物は抗受精作用を有す
る。 抗受精作用を有する化合物としては次のものが
先行文献に記載されている： ２・３−ジフエニリデンおよびその誘導体
〔Led−nicer et al.、J.Med.Chem.、８，52〜57
（1965）〕： １・２−ジアリール−３・４−ジヒドロナフタ
レン類〔Lednicer et al.、J.Med.Chem.、９、
172〜175（1966）、同10、78〜84（1967）：
Bencze et al.、J.Med.Chem.、８、213〜214
（1965）〕。 さらに、米国特許第3274213号、第3313853号、
第3396169号、および第3567737号には、抗受精剤
として有用な種々の１・２−ジフエニル−３・４
−ジヒドロナフタレン類が開示されている。 他の米国特許、例えば第3293263号、第3320271
号、第3483293号、第3519675号、第3804851号、
および第3862232号には、１・２−ジフエニル−
３・４−ジヒドロナフタレン類と２・３−ジフエ
ニリデン類が共に開示されている。 さらに、クレンシヨウ等は種々の２・３−ジア
リールベンゾチオフエン類が抗受精作用を示す、
と報告している〔Crenshaw et al.、J.Med.
chem.、14、1185〜1190（1971）〕。これらの中に
あるものは米国特許第3413305号にクレームされ
ている。クレンシヨウ等はさらに、前記範囲に含
まれる他の化合物を報告している。前記ベンゾチ
オフエンに対応する２・３−ジアリールベンゾフ
ランは米国特許第3394125号に開示されている。 このような状況下においては、抗受精剤、とり
わけ非ステロイド系の抗受精剤として有用な化合
物を開発する必要性があり、本発明化合物はこの
ような必要性を満たすものである。本発明化合物
は２−アロイル−３−フエニルインデン類、３−
アロイル−４−フエニル−１・２−ジヒドロナフ
タレン類、および１−フエニル−２−アロイルナ
フタレン類であつて、構造的先行文献に記載の化
合物と著しく異なる。従つて、本発明の目的は、
抗受精作用を有する非ステロイド系の新しい化合
物を提供することである。 他の目的と同様に、本発明は 式 で表わされる化合物を提供するものであり、式中
Ｘは−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH＝
CH−；Ｒは水素：R1は水素、ヒドロキシまたは
C1〜C5アルコキシ、R2はヒドロキシまたはC1〜
C5アルコキシ、R3は水素を表わす。 前記“C1〜C5アルコキシ”には直鎖および分
枝のアルキルラジカルによるアルコキシ、具体的
にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔ−
ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、アミルオキ
シ、イソアミルオキシ、ｔ−アミルオキシ、sec
−アミルオキシなどが含まれる。 本発明化合物の好ましい一群はジヒドロナフタ
レン類、即ち、前記式中においてＸが−CH2−
CH2−を表わす場合の化合物群である。 定義したジヒドロナフタレン類にもいくつかの
一群がある。その中の一つは７−ヒドロキシ−
１・２−ジヒドロナフタレン類、即ち、前記式中
においてＸが−CH2−CH2−、R1がヒドロキシを
表わす場合の化合物群である。 他の一群には、３−（４−ヒドロキシベンゾイ
ル）−１・２−ジヒドロナフタレン類、即ち、前
記式中においてＸが−CH2−CH2−、R2がカルボ
ニル基に対してパラ位にあるヒドロキシを表わす
場合の化合物が含まれる。 本発明化合物は以下に記載する工程に従つて製
造する。ジヒドロナフタレン構造を有するもの
は、ナフタレン化合物に対する先駆物質である。 Ａ Ｘが−CH2−である化合物の製造 Ｘが−CH2−を表わす場合の化合物は、β−
フエニルプロピオン酸から製造する。操作とし
ては、式（）で表わされるβ−フエニルプロ
ピオン酸をポリリン酸と反応させて、式（）
で表わされる対応するオキソインダンに閉環
し、引続きアルカリ金属アミドの存在下に、 式 で表わされるエステルと反応させて式（）で
表わされる化合物を製造する。 化合物（）を臭化フエニルマグネシウムと
反応させると式（）で表わされる本発明化合
物を得る。 〔式中、Ｒ1aはパラ位に結合し、水素またはC1
〜C5アルコキシ； Ｒ2aはC1〜C5アルコキシ； Ｒ3aは水素； を表わす。〕 Ｒ1aおよびＲ2aのいずれかがヒドロキシであ
る化合物を得たい場合には、対応するアルコキ
シ化合物を温度約200〜250℃においてピリジン
塩酸塩と反応させればよい。 分子の特定位に結合しているメトキシ基を優
先的に攻撃する試薬を用いると、メトキシ基を
選択的に開裂し得る。従つて、Ｒ1aのメトキシ
基を残したままＲ2aのメトキシ基を開裂したい
場合には、ナトリウムチオエトキシドを用いれ
ばよい。この場合は化合物を不活性溶媒中、緩
和な温度（約50〜80℃）でナトリウムチオエト
キシドと反応させ、その反応時間は目的の反応
を成し逐げるのに十分なものとする。反応工程
は、混液を薄層クロマトグラフイー（TLC）
で定期的に検定して追跡し得る。混液中の出発
物質が殆んど、あるいは全くなくなつた場合に
反応は終了する。 Ｒ2aのメトキシ基に影響を及ぼすことなく、
Ｒ1aのメトキシ基を開裂したい場合には、化合
物を三臭化ホウ素と反応させればよい。反応は
不活性溶媒中、好ましくは塩化メチレン中で実
施する。 Ｂ Ｘが−CH2−CH2−である化合物の製造 Ｘが−CH2−CH2−である化合物は、前記イ
ンデン化合物の製法と類似した方法において式
（） 〔式中、Ｒ1bは６位に結合し、水素またはC1〜
C5アルコキシを表わす。〕 で表わされるテトラロンを用いると製造し得
る。 Ｃ Ｘが−CH＝CH−である化合物の製造 これらの化合物は、Ｘが−CH2−CH2−であ
る化合物から容易に製造し得る。ジヒドロナフ
タレンの構造を有する化合物を、特に、対応す
るナフタレンに選択的に脱水素化するには、ジ
ヒドロナフタレンを温度約50〜100℃において
２・３−ジクロロ−５・６−ジシアノ−１・４
−ベンゾキノン（DDQ）と反応させればよ
い。 さらに、得られたナフタレンは、前記誘導体
形成反応に従つて本発明に含まれる他のナフタ
レン化合物に変換し得る。 本発明化合物は価値ある医薬であつて、抗受精
作用を有し、特に鳥類および哺乳動物に対する活
性な経口抗受精剤として有用である。従つて、本
発明化合物は動物個体数のコントロール、また、
生体の避妊薬として有用である。本発明化合物は
動物寄生虫の抑制にも有効である。例えば、本発
明化合物を餌および／または誘引物質と組合せて
成形し、忌避すべき囓歯動物および他の小動物が
近づき得る餌場に置いてそれらの個体数を大幅に
減少させることができる。このような囓歯動物お
よび小動物としては、アメリカ狼（コヨーテ）、
狐、狼、ジヤツカル、および野犬などの肉食動
物、およびムクドリ、カモ、ツグミ、ハトなどの
鳥類があげられる。本発明化合物は、その活性作
用により、空港滑走路およびその付近に棲息する
鳥獣類の個体数を減少し、飛行の危険性を減ずる
のに用い得る。本発明化合物は、忌避すべき鳥獣
類個体数の減少、伝染病の予防、および都市と農
村の資産破壊の減少にも用い得る。 本発明化合物はそのまま投与することもできる
し、経口もしくは非経口投与に適する単位投与剤
型に製剤して投与することもできる。製剤に際し
ては、製薬的に許容し得る担体である有機もしく
は無機塩および／または液体を用い得る。このよ
うな担体として適するものは当業者によく知られ
ており、その組成物の剤形としては錠剤、果粒、
カプセル、懸濁液、溶液などがあげられる。 本発明化合物の有効量を投与すると哺乳動物の
妊娠を阻止することができる。一日の投与量は、
一般に被投与動物の体重１Kgあたり約0.02〜20
mg、好ましくは約0.02〜0.4mgである。 以下の実施例は本発明化合物の製法と作用を詳
述したものであるが、本発明はこれらの実施例に
制限されるものではない。 実施例 １ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−フエニル
−６−メトキシインデンの製造 β−（３−メトキシフエニル）プロピオン酸５
ｇとポリリン酸から成る混液を120℃において２
時間加熱し、冷却して氷を加えた。得られた固体
を取してベンゼンに溶解し、再び過した。
液を1/4容積に濃縮して石油エーテルを加え、混
液を５℃に冷却して１−オキソ−５−メトキシイ
ンダンを取した。mp.105〜107℃。 元素分析 C10H10O2として 計算値：Ｃ、74.06；Ｈ、6.22；Ｏ、19.73 実験値：Ｃ、74.32；Ｈ、6.42；Ｏ、20.03 上記オキソインダン22.2ｇ（0.137mole）をテ
トラヒドロフラン（THF）に溶かした溶液を、
ナトリウムアミド11ｇ（0.274mole）とTHFから
成る冷懸濁液に滴下し、得られた混液を10分間撹
拌した。フエニルｐ−メトキシベンゾエート31.3
ｇ（0.137mole）をTHFに溶かした溶液を混液に
加え、冷却を中止するとわずかに発熱反応が生じ
た。混液を室温において２時間撹拌すると多量の
沈澱物が析出した。混液を氷水に注入し、酢酸エ
チルで抽出して１−オキソ−２−（４−メトキシ
ベンゾイル）−５−メトキシインダン20.7ｇを得
た。mp.160〜162℃。 エーテル中に４倍量の臭化フエニルマグネシウ
ムを含む溶液に、上記ジケトン20.5ｇ
（0.0694mole）とベンゼンから成るスラリーを
徐々に加え、得られた混液を４時間還流した。混
液を冷却し、氷−硫酸に注入して酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水および炭酸水素ナトリウム溶
液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して混
液を濃縮した。得られた暗赤色の油状物質28ｇに
メタノール25ml（20％エーテル）を加えて混液を
室温に放置し、結晶化した一部の油状物質を単離
して赤れんが色の結晶物質7.5ｇを得た。これを
ベンゼン−アセトン熱混液にスラリー化して不溶
物を去し、液を濃縮乾固し、残渣をエーテル
から再結晶して目的物質5.4ｇを得た。mp.113〜
114℃。 前記赤れんが色の結晶を分離した際の液を濃
縮してシリカ上にクロマトグラフし、ベンゼンで
溶出すると標記化合物をさらに３ｇ得た。
mp.113〜114℃。 別々に得た生成物を合してアセトンから再結晶
し、さらに風乾して標記化合物を得た。mp.115
〜116℃。 元素分析 C24H20O3として 計算値：Ｃ、80.88；Ｈ、5.66；Ｏ、13.47 実験値：Ｃ、80.95；Ｈ、5.84；Ｏ、14.42 実施例 ２ ２−（４−メトキシベンゾイル）−３−フエニル
インデンの製造 実施例１と同様な方法で製造した１−オキソ−
２−（４−メトキシベンゾイル）インダン13.25ｇ
（0.05mole）、エーテル300ml、およびベンゼン200
mlから成るスラリーを調製し、臭化フエニルマグ
ネシウム35.657ｇ（0.197mole）を加えた。混液
を一夜還流して氷−硫酸に注入し、有機層を分離
して炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。有機溶液を濃縮し、得られた
赤色の残渣を少量のエーテルに溶解して冷却し、
析出した白淡紅色の結晶を取した。収量2.0
ｇ。mp.200〜202℃。 液を濃縮乾固して放置し、結晶化した残渣に
メタノールを加え、標記化合物9.3ｇを取し
た。mp.114〜115℃。 元素分析 C23H18O2として 計算値：Ｃ、84.64；Ｈ、5.56；Ｏ、9.80 実験値：Ｃ、84.69；Ｈ、5.82；Ｏ、9.97 実施例 ３ ２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−３−フエニ
ル−６−ヒドロキシインデンの製造 実施例１の生成物４ｇをジクロロメタンに溶か
した溶液に三臭化ホウ素２当量を加えて24時間撹
拌した。混液中に出発物質、生成物、およびいく
つかのモノヒドロキシ化合物が存在することを
TLCで確かめた。さらに１当量の三臭化ホウ素
を混液に加えて合計72時間撹拌した。混液を
TLCで検定するとモノヒドロキシ誘導体が微量
認められるだけで、出発物質は残存していなかつ
た。生成物をシリカ上にクロマトグラフして10％
酢酸エチル−90％ベンゼンで溶出し、標記化合物
３ｇを得た。mp.191〜192℃。 元素分析 C22H16O3として 計算値：Ｃ、80.47；Ｈ、4.91；Ｏ、14.62 実験値：Ｃ、80.28；Ｈ、4.98；Ｏ、14.71 実施例 ４ ３−（４−メトキシベンゾイル）−４−フエニル
−７−メトキシ−１・２−ジヒドロナフタレン
の製造 ナトリウムアミド10.5ｇとTHFの懸濁液に６
−メトキシ−α−テトラロン23.2ｇを含むTHF
を加えた。得られた混液を10分間撹拌し、フエニ
ルｐ−メトキシベンゾエート30ｇを含むTHF溶
液を加えて室温において一夜撹拌した。THFを
減圧濃縮し、残渣に水を加えた。不溶物を取し
て熱メタノールにスラリー化し、室温に冷却して
２−（４−メトキシベンゾイル）−６−メトキシ−
α−テトラロン24.3ｇを取した。mp.112〜113
℃。 元素分析 C19H18O4として 計算値：Ｃ、73.53；Ｈ、5.85；Ｏ、20.62 実験値：Ｃ、72.23；Ｈ、6.55；Ｏ、20.67 マススペクトル 計算値 310 実験値 310 上記生成物21.7ｇ（0.07mole）をエーテル−ベ
ンゼン（１：１）混液500mlに加え、これを臭化
フエニルマグネシウムを含むエーテルの2.05モル
溶液（臭化フエニルマグネシウム0.3mole）146ml
に加えた。得られた緑色の混液を４時間還硫して
氷−硫酸に注入し、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、および水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸
エチル溶液を濃縮乾固して赤黄色の油状残渣をエ
ーテルから結晶化し、標記化合物13.8ｇを白色の
結晶物質として得た。mp.107〜108℃。 元素分析 C25H22O3として 計算値：Ｃ、81.06；Ｈ、5.99；Ｏ、12.96 実験値：Ｃ、81.14；Ｈ、5.79；Ｏ、12.93 マススペクトル 計算値 370 実験値 370、339 実施例 ５ ３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−４−フエニ
ル−７−ヒドロキシ−１・２−ジヒドロナフタ
レンの製造 エチルメルカプタン9.3ｇを窒素雰囲気中、氷
浴冷却下においてDMF300mlに加え、50％水素化
ナトリウム−油7.2ｇを加えた（混液中の水素化
ナトリウムは0.15mole）。得られた混液に実施例
４の生成物11.1ｇ（0.03mole）を加え、60℃にお
いて１時間加熱した。混液をTLCで検定すると
出発物質と他の物質、おそらくモノヒドロキシ化
合物、の存在を示した。混液の温度を110℃に昇
温して１時間維持した。混液中に出発物質が存在
しないことをTLCによつて確認したが、２つの
構成成分を同定したので混液を125℃においてさ
らに１時間加熱した。TLC分析は単一スポツト
を示した。混液に冷1N塩酸を加えて酸性化し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、蒸発して
残渣をメタノール−アセトン混液から再結晶し、
標記化合物８ｇを得た。mp.205〜207℃。 元素分析 C23H18O3として 計算値：Ｃ、80.68；Ｈ、5.30；Ｏ、14.02 実験値：Ｃ、80.38；Ｈ、5.43；Ｏ、14.28 実施例 ６ １−フエニル−２−（４−メトキシベンゾイ
ル）−６−メトキシナフタレンの製造 実施例４の生成物11.1ｇ（0.03mole）をベンゼ
ンに溶解して２・３−ジクロロ−５・６−ジシア
ノ−１・４−ベンゾキノン（DDQ）9.0ｇを加
え、２時間還流して混液が熱い間にシリカで過
した。シリカを酢酸エチルで３回洗浄して洗浄液
をベンゼン反応混液と合し、濃縮乾固した。残渣
を熱メタノールに溶解して冷却し、得られた生成
物4.5ｇをメタノールから再結晶して標記化合物
を得た。mp.122〜124℃。 元素分析 C25H20O3として 計算値：Ｃ、81.50；Ｈ、5.47；Ｏ、13.03 実験値：Ｃ、81.52；Ｈ、5.68；Ｏ、12.93 マススペクトル 計算値 368 実験値 368 本発明化合物の抗受精作用を以下の方法に従つ
てテストした。 体重200〜230ｇの成ラツト（雌）50匹を、各５
匹から成る10グループに分けた。１つのグループ
はコントロールグループとし、他の９グループは
実験グループとした。実験グループのラツトに
は、テスト化合物の特定量を投与した。各グルー
プのテスト化合物は、一日の投与量が賦形剤0.1
ml中に含まれるようにトウモロコシ油で調剤し
た。特定量のテスト化合物を含む賦形剤を、各ラ
ツトに毎日皮下投与した。コントロールグループ
のラツトには賦形剤だけを投与した。賦形剤また
はテスト化合物と賦形剤の組合せの投与は15日間
とした。５日目に、体重が少なくとも250ｇの成
ラツト（雄）２匹を各グループに入れ、15日目ま
で共住させた後、各グループから引離した。各グ
ループのラツト（雌）はその７日後に屠殺剖検
し、生育中あるいは吸収された胎児の存否を確か
めた。 各グループにおいて、妊娠しているラツト数を
全ラツト数で割つたものを妊娠比とした。この比
が０／５または１／５である場合には、化合物が
活性であるとみなす。化合物の有効無効の境界は
２／５であり、比が２／５を越える場合は化合物
に抗受精作用はない。 次の表は、本発明化合物の抗受精作用を示した
ものである。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物。 ［式中、Ｘは−CH2−、−CH2CH2−または−CH
＝CH−、Ｒは水素、R1は水素、ヒドロキシまた
はC1〜C5アルコキシ、R2はヒドロキシまたはC1
〜C5アルコキシ、R3は水素を表わす。］ ２ Ｘが−CH2CH2−である特許請求の範囲１記
載の化合物。 ３ R1がヒドロキシである特許請求の範囲２記
載の化合物。 ４ R2がヒドロキシである特許請求の範囲２記
載の化合物。 ５ R2がパラ位に置換している特許請求の範囲
４記載の化合物。 ６ Ｘが−CH2−である特許請求の範囲１記載の
化合物。 ７ R1がヒドロキシである特許請求の範囲６記
載の化合物。 ８ R2がヒドロキシである特許請求の範囲６記
載の化合物。 ９ R2がパラ位に置換している特許請求の範囲
８記載の化合物。 １０ R1がメトキシである特許請求の範囲６記
載の化合物。 １１ Ｘが−CH＝CH−である特許請求の範囲１
記載の化合物。
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