JPS6058951A - 抗不整律剤としてのシクロヘキサンカルボン酸およびその誘導体 - Google Patents
抗不整律剤としてのシクロヘキサンカルボン酸およびその誘導体Info
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- JPS6058951A JPS6058951A JP59157720A JP15772084A JPS6058951A JP S6058951 A JPS6058951 A JP S6058951A JP 59157720 A JP59157720 A JP 59157720A JP 15772084 A JP15772084 A JP 15772084A JP S6058951 A JPS6058951 A JP S6058951A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗不整律剤として有用な新規種のシクロヘキ
サンニトリルおよびカルボン酸並びにこれらのアミドお
よびエステル誘導体にかかわる。
サンニトリルおよびカルボン酸並びにこれらのアミドお
よびエステル誘導体にかかわる。
構造上関連せるシクロヘキサン化合物が例えば米国特許
第３．９７４．１５７号および英国特許第６１５．１３
６号明細書に開示されているが、本発明者の知る限り、
シクロヘキサン環の第１番目の炭素上にカルボキシル、
カルボキシエステル、アミド又はニトリル基を有する類
似体を教示した文献はない。
第３．９７４．１５７号および英国特許第６１５．１３
６号明細書に開示されているが、本発明者の知る限り、
シクロヘキサン環の第１番目の炭素上にカルボキシル、
カルボキシエステル、アミド又はニトリル基を有する類
似体を教示した文献はない。
以下本発明を詳述するに、それは、
〔ここでＲ１は、シアノ、カルボキシル、アルキルカル
ボキシレート、カルボキシアミド、Ｎ−アルキルカルボ
キシアミドおよびＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド
よりなる群から選ばれ、Ｒ７およびＲｓは、水素、シク
ロアルキルおよび低級アルキルよりなる群から選ばれ（
なお、低級アルキル同士が結合して、窒素と共に複素環
式基を形成してもよい）、Ｒ４は、水素およびヒドロキ
シルよりなる群から選ばれ、モしてｎは小さ々整数であ
る〕の新規なシクロヘキサン化合物を提供する。この式
はラセミ体、光学活性体および立体異性体を表わし、そ
してこれら全てを本発明は包含するものとする。
ボキシレート、カルボキシアミド、Ｎ−アルキルカルボ
キシアミドおよびＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド
よりなる群から選ばれ、Ｒ７およびＲｓは、水素、シク
ロアルキルおよび低級アルキルよりなる群から選ばれ（
なお、低級アルキル同士が結合して、窒素と共に複素環
式基を形成してもよい）、Ｒ４は、水素およびヒドロキ
シルよりなる群から選ばれ、モしてｎは小さ々整数であ
る〕の新規なシクロヘキサン化合物を提供する。この式
はラセミ体、光学活性体および立体異性体を表わし、そ
してこれら全てを本発明は包含するものとする。
上記化合物は、有機塩基である故に容易に、塩酸、硫酸
、マレイン酸−酒石酸および他の無毒性酸の如き有機な
いし無機酸と一緒に形成して製薬上受容されうる酸付加
塩をもたらす。
、マレイン酸−酒石酸および他の無毒性酸の如き有機な
いし無機酸と一緒に形成して製薬上受容されうる酸付加
塩をもたらす。
上記化合物のエステルは、比較的低い用量で、特に、温
血動物の不整脈開始の予防やまた不整脈の反転にも有効
であり、かくしてヒトの心臓不整脈を治療するのに有用
な活性を保持する。
血動物の不整脈開始の予防やまた不整脈の反転にも有効
であり、かくしてヒトの心臓不整脈を治療するのに有用
な活性を保持する。
特に申分のない化合物は、上記式中Ｒ８が低級アルキル
カルボキシレートであり、Ｒ２およびＲ３が水素又は低
級アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そして
ｎが約５より小さい、化合物である。
カルボキシレートであり、Ｒ２およびＲ３が水素又は低
級アルキルであり、Ｒ４がヒドロキシルであり、そして
ｎが約５より小さい、化合物である。
製造方法
本発明の化合物はいくつかの方法によって製造されうる
。下記反応工程Ａ、ＢおよびＣは本発明の方法を例示す
る。ここで、ｒａｃＪは低級アルキルカルボキシレート
ラ表ワス。
。下記反応工程Ａ、ＢおよびＣは本発明の方法を例示す
る。ここで、ｒａｃＪは低級アルキルカルボキシレート
ラ表ワス。
反応工程Ａ
Ｉ ｌ［
■
この反応工程Ａでは、２−オキソシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル（Ｉ）とアクリロニトリルとを塩基の存在で
縮合させて１−シアノエチ７Ｉ／−２−オキソシクロヘ
キサンカルボン酸エチル（ｎ）を形成しりる。このエス
テルをアリールマグネシウムハロゲン化物又はアリール
リチウムで処理すると、対応２−アリー／Ｉ／−１−シ
アンエチル−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
エチル（Ｉ［Ｉ）が生せしめられる。このニトリルを３
−アミノプロピル誘導体（Ｉｆ／）に還元させ且つ該誘
導体をアルキルハロゲン化物によって置換アミン誘導体
（ｖ）へとアルキル化し得、或いはＥｓｃｈｗｅｉ １
ｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応に従ってホルムアルデヒド／ぎ
酸と反応させて（■）を形成することができる。
ン酸エチル（Ｉ）とアクリロニトリルとを塩基の存在で
縮合させて１−シアノエチ７Ｉ／−２−オキソシクロヘ
キサンカルボン酸エチル（ｎ）を形成しりる。このエス
テルをアリールマグネシウムハロゲン化物又はアリール
リチウムで処理すると、対応２−アリー／Ｉ／−１−シ
アンエチル−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸
エチル（Ｉ［Ｉ）が生せしめられる。このニトリルを３
−アミノプロピル誘導体（Ｉｆ／）に還元させ且つ該誘
導体をアルキルハロゲン化物によって置換アミン誘導体
（ｖ）へとアルキル化し得、或いはＥｓｃｈｗｅｉ １
ｅｒ−Ｃｌａｒｋｅ反応に従ってホルムアルデヒド／ぎ
酸と反応させて（■）を形成することができる。
下記反応工程Ｂ″′ｃｕ、水素化す） ＩＪウム又はリ
チウムジシクロへキシルアミドの如き塩基の存在でケト
−エステル（Ｉ）と臭化アリルとを反応させてアリル誘
導体（Ｗ）を形成し、次いで該誘導体をアリールグリニ
ヤール又はアリールリチウム誘導体と反応させて１−ア
リール−２−アリール−２−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸エチル（■を形成することができる。このオ
レフィンをＴＨＦＨＦラボラン理し次いでナトリウムメ
トキシドの存在下よう素で処理すると、３−ヨードプロ
ピル誘導体く鴇が得られ、次いで該誘導体をジメチルア
ミンの如きアミンでアミン化させると、下記の如く、反
応工程Ａで得たと同じエステルＶを取得することができ
る。
チウムジシクロへキシルアミドの如き塩基の存在でケト
−エステル（Ｉ）と臭化アリルとを反応させてアリル誘
導体（Ｗ）を形成し、次いで該誘導体をアリールグリニ
ヤール又はアリールリチウム誘導体と反応させて１−ア
リール−２−アリール−２−ヒドロキシシクロヘキサン
カルボン酸エチル（■を形成することができる。このオ
レフィンをＴＨＦＨＦラボラン理し次いでナトリウムメ
トキシドの存在下よう素で処理すると、３−ヨードプロ
ピル誘導体く鴇が得られ、次いで該誘導体をジメチルア
ミンの如きアミンでアミン化させると、下記の如く、反
応工程Ａで得たと同じエステルＶを取得することができ
る。
反応工程Ｂ
■ ■
下記反応工程Ｃは、Ｒ４が水素である、例４〜乙の化合
物を製造する際に用いられる。
物を製造する際に用いられる。
反応工程Ｃ
この反応工程Ｃでは、２−フェニルシクロヘキサンカル
ボン酸エステル（Ｋ）と臭化アリルとを、リチウムジイ
ソプロビルアオドの如き塩基の存在で反応させてアリル
訴導体（Ｘ）を生ぜしめ、また該誘導体をボラン次いで
臭素で処理して３−プロムプロビル訪導体（ＸＩ）を得
る。別−法として、との銹導体（Ｘ［）は出発物質（Ｋ
）から、ｔ３−ジプロムプロパンによるアルキル化によ
って直接取得される。臭化物（ＸＩ）をアジ化ナトリウ
ムで処理したのち接触水素化させると、第一アミン（Ｘ
ＩＤが得られる。第二および第三アミン（ＸＯＩ）は、
臭化物ＣＭ＞を適当なアミンＲｔ Ｙｔｓ Ｎｕで直接
アミノ化させることにより取得されうる。
ボン酸エステル（Ｋ）と臭化アリルとを、リチウムジイ
ソプロビルアオドの如き塩基の存在で反応させてアリル
訴導体（Ｘ）を生ぜしめ、また該誘導体をボラン次いで
臭素で処理して３−プロムプロビル訪導体（ＸＩ）を得
る。別−法として、との銹導体（Ｘ［）は出発物質（Ｋ
）から、ｔ３−ジプロムプロパンによるアルキル化によ
って直接取得される。臭化物（ＸＩ）をアジ化ナトリウ
ムで処理したのち接触水素化させると、第一アミン（Ｘ
ＩＤが得られる。第二および第三アミン（ＸＯＩ）は、
臭化物ＣＭ＞を適当なアミンＲｔ Ｙｔｓ Ｎｕで直接
アミノ化させることにより取得されうる。
本発明は、下記例によって一層詳しく説明される。なお
、下記例は本発明を例示するためのもので本発明範囲を
限定するものではない。
、下記例は本発明を例示するためのもので本発明範囲を
限定するものではない。
例 １
１−（Ｓ−アミノプ口ビル）−２−ヒドロキシー２−フ
ェニルシクロヘキサンカルボン酸エテル１−シアノエチ
ル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル８６ｇ
のＥｔｔ ｏ（ ４ ５ ０ｔｄ）溶液（−４０゜ ）
Ｋ臭化マグネシウムフエニル０． ３ ９ ３モルのＥ
ｔｔｏ （ ４ ０ ｏ−）溶液を滴加した。次いで、
この反応混合物を、冷却することなくかき混ぜて約３″
の温度Ｋし、ＮＨ，ＣＩの飽和水溶液６０ゴを加えた。
ェニルシクロヘキサンカルボン酸エテル１−シアノエチ
ル−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル８６ｇ
のＥｔｔ ｏ（ ４ ５ ０ｔｄ）溶液（−４０゜ ）
Ｋ臭化マグネシウムフエニル０． ３ ９ ３モルのＥ
ｔｔｏ （ ４ ０ ｏ−）溶液を滴加した。次いで、
この反応混合物を、冷却することなくかき混ぜて約３″
の温度Ｋし、ＮＨ，ＣＩの飽和水溶液６０ゴを加えた。
二、三分後、希ＨＣＩを加えて約１のｐＨにし、次いで
Ｅｔ，Ｏを分離し、水性層をＥｔ，Ｏで２度以上抽出し
た。一緒にしたＥｔ，０抽出物を希Ｎ ａ Ｏ Ｈで洗
浄し、乾燥し、溶媒を回転蒸発器上で除去して、次工程
に直接用いることのできるシアノエテル誘導体を得た。
Ｅｔ，Ｏを分離し、水性層をＥｔ，Ｏで２度以上抽出し
た。一緒にしたＥｔ，０抽出物を希Ｎ ａ Ｏ Ｈで洗
浄し、乾燥し、溶媒を回転蒸発器上で除去して、次工程
に直接用いることのできるシアノエテル誘導体を得た。
収量１０４ｇ。このシアノエステＡ／（１０，６ｇ）の
ＴＨＦ （ ３ ０１ｎｔ）溶液をＴＨＦ中１ＭのＢＨ
，１１８−に加え、得られた溶液を２０時間還流させた
。反応混合物を冷却し、次いで余剰のＢＨ３を＃ＨＣｌ
３５−で分解せしめた。ＴＨＦを回転蒸発器上で除去
し、残留物を水に溶かした。この水溶液なＥｔ，Ｏで２
回抽出し、次いで塩基性化し、生成物をｃａｃｌｓに吸
収させた。Ｍ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し、溶媒を除去し
たのち、粗生成物ｔ６ｐを取得した。ｉｓｏ − Ｐｒ
ＯＨ １ ０ ｍｌからの再晶出で、ｍｐ１５（１〜１
６５＠の生成物２．１ｇが得られた。
ＴＨＦ （ ３ ０１ｎｔ）溶液をＴＨＦ中１ＭのＢＨ
，１１８−に加え、得られた溶液を２０時間還流させた
。反応混合物を冷却し、次いで余剰のＢＨ３を＃ＨＣｌ
３５−で分解せしめた。ＴＨＦを回転蒸発器上で除去
し、残留物を水に溶かした。この水溶液なＥｔ，Ｏで２
回抽出し、次いで塩基性化し、生成物をｃａｃｌｓに吸
収させた。Ｍ ｇ Ｓ ０４上で乾燥し、溶媒を除去し
たのち、粗生成物ｔ６ｐを取得した。ｉｓｏ − Ｐｒ
ＯＨ １ ０ ｍｌからの再晶出で、ｍｐ１５（１〜１
６５＠の生成物２．１ｇが得られた。
例 ２
１−（３−ジメチルアミンプロビル）−２−ヒドロキシ
−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル 例１かもの第一アミン（１２．／，ｇ）をぎ酸２〇一に
加え、次いで６５チのホルムアルデヒド水溶液６５ｍｌ
を加え、そしてこの混合物を６時間還流させた。該混合
物を冷却し、水３００−に加え、Ｅｔ，Ｏで抽出し、塩
基性化し、生成物をＣＨＣ ｌ，中に抽出させた。ＣＨ
Ｃ ｌ，溶液を乾燥し、溶媒を減圧除去して所期ジメテ
ル化訪導体（１五６ｇ）を得、これをｎ−ヘキサン（ｓ
ｏｉ）から再晶出させてｍ ｐ ９ ７〜９９℃の純生
成物（１２．６ｇ）を得た。
−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル 例１かもの第一アミン（１２．／，ｇ）をぎ酸２〇一に
加え、次いで６５チのホルムアルデヒド水溶液６５ｍｌ
を加え、そしてこの混合物を６時間還流させた。該混合
物を冷却し、水３００−に加え、Ｅｔ，Ｏで抽出し、塩
基性化し、生成物をＣＨＣ ｌ，中に抽出させた。ＣＨ
Ｃ ｌ，溶液を乾燥し、溶媒を減圧除去して所期ジメテ
ル化訪導体（１五６ｇ）を得、これをｎ−ヘキサン（ｓ
ｏｉ）から再晶出させてｍ ｐ ９ ７〜９９℃の純生
成物（１２．６ｇ）を得た。
例 ３
１−（Ｓ−ジメチルアミノプロビル）−２−ヒドロキシ
−２−フエニルシクロヘキサンカルボン酸例２からのエ
ステル（ ｔｐ． ６ ｇ ）を、ｎ−ＢｕＯＨ１５５
ゴと４５チＫＯＨ水溶液４５−との混液中で７５分間よ
くかき混ぜながら還流させ、冷却し、濃ＨＣ１６Ｂ−で
酸性化した。反応混合物をＩＪ丸底フラスコに移し、洗
浄し且っｎ−ＢｕＯＨ，ｉｏ一で希釈した。この混合物
を約３５０ｄに濃縮し、冷却し、そしてＫＣＩを炉去し
た。炉液を濃縮乾燥し、次いで加温し、アセトニトリル
４ｏ一と一緒に振とうし、Ｆ過し、アセトニトリル（５
−）でゆすいだ。Ｆ液を冷却し、種結晶を入れ、生成物
を晶出せしめた。収量４．１ ｙ１ｍｐ １ ４ ４〜
１４５゜。Ｆ液からの第二収穫があり、その量は１．１
ｇであった。
−２−フエニルシクロヘキサンカルボン酸例２からのエ
ステル（ ｔｐ． ６ ｇ ）を、ｎ−ＢｕＯＨ１５５
ゴと４５チＫＯＨ水溶液４５−との混液中で７５分間よ
くかき混ぜながら還流させ、冷却し、濃ＨＣ１６Ｂ−で
酸性化した。反応混合物をＩＪ丸底フラスコに移し、洗
浄し且っｎ−ＢｕＯＨ，ｉｏ一で希釈した。この混合物
を約３５０ｄに濃縮し、冷却し、そしてＫＣＩを炉去し
た。炉液を濃縮乾燥し、次いで加温し、アセトニトリル
４ｏ一と一緒に振とうし、Ｆ過し、アセトニトリル（５
−）でゆすいだ。Ｆ液を冷却し、種結晶を入れ、生成物
を晶出せしめた。収量４．１ ｙ１ｍｐ １ ４ ４〜
１４５゜。Ｆ液からの第二収穫があり、その量は１．１
ｇであった。
例 ４
１−（３−アミノプロビル）−２−フェニルシクロヘキ
サンカルボン酸エチル ５ｌ三つ口フラスコにドライアイス凝縮器および機械攪
拌器を備えた。このフラスコ内に、アンモニア（３ノ）
を−７８℃で凝縮させた。窒素雰囲気下、無水エタノー
ル３００−に溶解せる２一ビフエニルカルボン酸１６２
．０．９’（８１８ミリモル）を徐々に加えた。ナトリ
ウム（ ６ ０． ０ ｇ、６当量）を１時間にわたっ
て少しずつ加えた。更に６時間後、暗背色溶液に固体の
均化アンモニウム（ｓｏａＩＩ）を加え、一夜アンモニ
アを蒸発させた。次いで、水（ｓｏｏｎ）を加え、内容
物をＥｔ，ｏ（ ２Ｘ５ ０ ｏｍｘ）で洗浄した。水
性相を濃ＨＣＩで酸性化し、Ｅｔ，０（ ３Ｘ５ ０
０Ｔｎｌ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をＭ
ｇＳＯ４上で乾蝶し、減圧濃縮してジエン酸１５５．８
ｇを得た。
サンカルボン酸エチル ５ｌ三つ口フラスコにドライアイス凝縮器および機械攪
拌器を備えた。このフラスコ内に、アンモニア（３ノ）
を−７８℃で凝縮させた。窒素雰囲気下、無水エタノー
ル３００−に溶解せる２一ビフエニルカルボン酸１６２
．０．９’（８１８ミリモル）を徐々に加えた。ナトリ
ウム（ ６ ０． ０ ｇ、６当量）を１時間にわたっ
て少しずつ加えた。更に６時間後、暗背色溶液に固体の
均化アンモニウム（ｓｏａＩＩ）を加え、一夜アンモニ
アを蒸発させた。次いで、水（ｓｏｏｎ）を加え、内容
物をＥｔ，ｏ（ ２Ｘ５ ０ ｏｍｘ）で洗浄した。水
性相を濃ＨＣＩで酸性化し、Ｅｔ，０（ ３Ｘ５ ０
０Ｔｎｌ）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をＭ
ｇＳＯ４上で乾蝶し、減圧濃縮してジエン酸１５５．８
ｇを得た。
そのあと、ジエン酸（１６．８ｇ、８４ミリモル）をベ
ンゼンｉ００ｍｌに浴かした。室温でかき混ぜながら、
塩化オキザリル１１Ｂ，９−（１１当量）を緩徐に加え
た。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。内容物を減
圧濃縮して粗製酸クロリド２００ｇを得た。これはＣＨ
，ＣＩ，に溶解した。無水ＥｔＯＨ １５ｍｌ（過剰）
を加え、一夜かき混ぜた。
ンゼンｉ００ｍｌに浴かした。室温でかき混ぜながら、
塩化オキザリル１１Ｂ，９−（１１当量）を緩徐に加え
た。反応混合物をＮ２下で４時間攪拌した。内容物を減
圧濃縮して粗製酸クロリド２００ｇを得た。これはＣＨ
，ＣＩ，に溶解した。無水ＥｔＯＨ １５ｍｌ（過剰）
を加え、一夜かき混ぜた。
反応混合物をＨ，Ｏで洗浄した。有磯相をＭｇＳＯ＋上
で乾燥し、炉過し、減圧濃縮して粗製エステル１８．７
３ｇを得た。該エステルは後精製せずに用いられた。
で乾燥し、炉過し、減圧濃縮して粗製エステル１８．７
３ｇを得た。該エステルは後精製せずに用いられた。
上記エステル（１ａ．７ｓｇ）を１５０ｍの無水ＥｔＯ
Ｈに溶かし、これに１０チＰｄ／Ｃ１ｇを加えた。所喪
のＨ！取込が達成されるまで、混合物をＨ，下でかき混
ぜた。この溶液なセライトに通して炉過し、減圧濃縮し
たところ、蒸留（１２５〜１２９°／０．３朋）後に１
８．６２ｇ（全体として９６％）の飽和エステルを得た
。
Ｈに溶かし、これに１０チＰｄ／Ｃ１ｇを加えた。所喪
のＨ！取込が達成されるまで、混合物をＨ，下でかき混
ぜた。この溶液なセライトに通して炉過し、減圧濃縮し
たところ、蒸留（１２５〜１２９°／０．３朋）後に１
８．６２ｇ（全体として９６％）の飽和エステルを得た
。
Ｎ，下０゜に冷却せる２５０ｍ７！フラスコにＴＨＦ６
０−およびジイソプロピルアミン５．５６ｇ（５５ミＩ
Ｊモル、１１当量）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ３９．Ｏｍ
ｌ（１５５モル、ｔ１当量）を加えたのち、溶液な０″
で１５分間かき混ぜ、次いで−７８″に冷却した。この
リチウムジイソブロピルアミド浴液Ｋ２−フェニルシク
ロヘキサンカルボン酸エチル（ｉｔｓ！！、５０ミリモ
ル）のＴＨＦ （ ３ ０一）溶液を滴加した。攪拌を
−７８″ で３０分間続行した。−７８゜に冷却したと
き、臭化アリル（６．７ｇ、５５ミリモル、１１当量）
をフラスコに入れた。溶液を−７８″で３０分間かき混
ぜたのち、室温で一夜攪拌し続けた。
０−およびジイソプロピルアミン５．５６ｇ（５５ミＩ
Ｊモル、１１当量）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ３９．Ｏｍ
ｌ（１５５モル、ｔ１当量）を加えたのち、溶液な０″
で１５分間かき混ぜ、次いで−７８″に冷却した。この
リチウムジイソブロピルアミド浴液Ｋ２−フェニルシク
ロヘキサンカルボン酸エチル（ｉｔｓ！！、５０ミリモ
ル）のＴＨＦ （ ３ ０一）溶液を滴加した。攪拌を
−７８″ で３０分間続行した。−７８゜に冷却したと
き、臭化アリル（６．７ｇ、５５ミリモル、１１当量）
をフラスコに入れた。溶液を−７８″で３０分間かき混
ぜたのち、室温で一夜攪拌し続けた。
次いで、この溶液を１００ｆｆｌ７！のＨ，Ｏに入り、
ＥｔｔＯ（２Ｘ１００＋ｄ）で抽出した。一緒にした有
機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有
機物質をＦ過し、減圧濃縮して１４．１３ｇのモビール
油を得た。蒸留（１３７〜１４０’／［１ ３ ｍｍ
） Ｋより、２−７：ｒ−ニル− １ − （ ２−プ
ロベニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル１１１０ｇ
（８２チ）が得られた。
ＥｔｔＯ（２Ｘ１００＋ｄ）で抽出した。一緒にした有
機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。有
機物質をＦ過し、減圧濃縮して１４．１３ｇのモビール
油を得た。蒸留（１３７〜１４０’／［１ ３ ｍｍ
） Ｋより、２−７：ｒ−ニル− １ − （ ２−プ
ロベニル）シクロヘキサンカルボン酸エチル１１１０ｇ
（８２チ）が得られた。
この２−クエニル−１−（２−７’ロペニル）シクロヘ
キサンカルボン酸エチル（４．０８ｇ、１５ミリモル）
をＴＨＦ（ １ ０ｔｎｌ）に溶かし、穿索下０″に冷
却した。５．２艷の１ ｈ’Ｊ ＢＨｓ −ＴＨＦ を
加えたのち、溶液を０６で３０分間次いで室温で５０分
間かき混ぜた。フラスコを０゜に冷却し、０． ５ ｆ
ｆｌ７ＢのＭ ｅ Ｏ Ｈを加えて余剰の水素化物を全
て破壊した。臭素（１−、２０ミリモル）を滴加したの
ち、新たに調製せるＮａＯＭｅ ３ ０ ミリモル（ｎ
．７ｇＮａ金＆／１〇一無水Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ）を加え
た。
キサンカルボン酸エチル（４．０８ｇ、１５ミリモル）
をＴＨＦ（ １ ０ｔｎｌ）に溶かし、穿索下０″に冷
却した。５．２艷の１ ｈ’Ｊ ＢＨｓ −ＴＨＦ を
加えたのち、溶液を０６で３０分間次いで室温で５０分
間かき混ぜた。フラスコを０゜に冷却し、０． ５ ｆ
ｆｌ７ＢのＭ ｅ Ｏ Ｈを加えて余剰の水素化物を全
て破壊した。臭素（１−、２０ミリモル）を滴加したの
ち、新たに調製せるＮａＯＭｅ ３ ０ ミリモル（ｎ
．７ｇＮａ金＆／１〇一無水Ｍ ｅ Ｏ Ｈ ）を加え
た。
溶液の色が鮮黄色から透明に変わった，攪拌を３０分間
続行した。水（５０＋＋＋７）を加え、そしてこの溶液
をＥｔｔＯ（ｚｘｓｏづ）で抽出した。一緒にした有機
抽出物を塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａ上で乾燥した
。有機物質を炉過し、減圧謎縮したところ、５． ４
４ ｆｌの粗生成物が得られた。蒸留により、１−（５
−プロムプロビル）−２−フェニルシクロヘキサンカ々
ボン酸エチ／ｌ／４．３ｓｇ（ａｘチ）が黄色の粘稠油
状物として取得された。
続行した。水（５０＋＋＋７）を加え、そしてこの溶液
をＥｔｔＯ（ｚｘｓｏづ）で抽出した。一緒にした有機
抽出物を塩水で洗浄し、Ｍ ｇ Ｓ Ｏａ上で乾燥した
。有機物質を炉過し、減圧謎縮したところ、５． ４
４ ｆｌの粗生成物が得られた。蒸留により、１−（５
−プロムプロビル）−２−フェニルシクロヘキサンカ々
ボン酸エチ／ｌ／４．３ｓｇ（ａｘチ）が黄色の粘稠油
状物として取得された。
プロムエステ，Ｉ＋／＆５２ｐ（１０ミリモル）および
ＮａＮａ ｔ ９ ５ ｊｉ （ ３ ０ミリモ／ｌ／
）のＤＭＦ （ ３ ０ゴ）溶液を５０゜で一夜かき
混ぜた。冷却後、内容物を１００−のＨ，Ｏに注ぎ入れ
、Ｅｔ，Ｏ（２ｘｓｏｉ）で抽出した。有機抽出物を塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この有機物質を
炉過し濃縮したところ、粗製１−（３−アジドプロビル
）−２−フエニルシクロヘキサンカルボン酸エチル３０
９ｇが得られた。該アジドＡＯ ９，＠をＥｔｏＨ（無
水）５０−に溶かした。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（０．５ｇ
）を加え、そしてこの混合物を水素化に付した。得られ
た溶液をセライトに通して沖過し、減圧濃縮せｉ一めた
。残留物をＥｔｔＯＫ溶かした。
ＮａＮａ ｔ ９ ５ ｊｉ （ ３ ０ミリモ／ｌ／
）のＤＭＦ （ ３ ０ゴ）溶液を５０゜で一夜かき
混ぜた。冷却後、内容物を１００−のＨ，Ｏに注ぎ入れ
、Ｅｔ，Ｏ（２ｘｓｏｉ）で抽出した。有機抽出物を塩
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。この有機物質を
炉過し濃縮したところ、粗製１−（３−アジドプロビル
）−２−フエニルシクロヘキサンカルボン酸エチル３０
９ｇが得られた。該アジドＡＯ ９，＠をＥｔｏＨ（無
水）５０−に溶かした。Ｌｉｎｄｌａｒ触媒（０．５ｇ
）を加え、そしてこの混合物を水素化に付した。得られ
た溶液をセライトに通して沖過し、減圧濃縮せｉ一めた
。残留物をＥｔｔＯＫ溶かした。
希塩酸を加え、有機層を除去した。水性層を塩基性化し
、Ｅｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ５ ０ｍ／）で抽出した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、戸過し、減圧濃縮して２
． ４ ３ １７の粗製物質を得た。蒸留（１４０〜１
４６゜／０．６闘）により、２． ４ ０ ．９ （
８ ３チ）の１−（３−アミノプロピｙ）−２−フエニ
ルシクロヘキサンカルボン酸エチルが無色油状物として
得られた。
、Ｅｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ５ ０ｍ／）で抽出した。有
機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、戸過し、減圧濃縮して２
． ４ ３ １７の粗製物質を得た。蒸留（１４０〜１
４６゜／０．６闘）により、２． ４ ０ ．９ （
８ ３チ）の１−（３−アミノプロピｙ）−２−フエニ
ルシクロヘキサンカルボン酸エチルが無色油状物として
得られた。
この１−（３−プロムプロビル）−２−フェニルシクロ
ヘキサンカルボン酸エチルｆ’ｉｔ？ｖ，２−フェニル
シクロヘキサンカルボン酸エチル（ｉｔ６９，５０ミリ
モ＃）ヲ１．３−ジブロムプロパン（１１ｇ、５５ミリ
モル）でアルキル化させることによっても製せられた。
ヘキサンカルボン酸エチルｆ’ｉｔ？ｖ，２−フェニル
シクロヘキサンカルボン酸エチル（ｉｔ６９，５０ミリ
モ＃）ヲ１．３−ジブロムプロパン（１１ｇ、５５ミリ
モル）でアルキル化させることによっても製せられた。
この生成物は、蒸留（１６５〜１７５°／ ０． １
ｍｍ ）後に黄色の粘稠油状物として取得された。収量
７． ７ ５ ｇ（ ４ ４ ％ ）。
ｍｍ ）後に黄色の粘稠油状物として取得された。収量
７． ７ ５ ｇ（ ４ ４ ％ ）。
例 ５
１−（３−Ｎ−メテルアミノプロビル）−２−フエニル
シクロヘキサンカルボン酸エチル１−（３−プロムプロ
ビ＃ ） − ２ − フェニルシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル（．３．５ ２ ，９， １ ０ミリモル）
、炭酸カリウム（４．１４，１１２、３０ミリモル）、
新たに凝縮せるモノメチルアミン２５一（過剰）および
ＣＨ３ ＣＮ ｓ ｏ一の混合物を室温で一夜かき混ぜ
た。この混合物を希塩酸（５０ｍ）に注ぎ入れ、次いで
Ｅｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ｓ ｏ−）で抽出した。水性層
を塩基性化し、Ｅｔ，０ （ ２ ｘ’ｓ ｏｉ）で抽
出しだ。これら二つの抽出物をＭｇＳＯ，上で乾燥した
。炉過および減圧濃縮により、粗生成物２． ３ ８
，ｌｉ＋を得た。また、蒸留（１４５〜１５ｏ゜／０．
２龍）によって、１． ６ ９ ，ｌｉ（５ ５チ）の
１〜（３−Ｎ−メチルアミノプロビル）−２−フェニル
シク口ヘキサンカルボン酸エチルが無色油状物として取
得された。
シクロヘキサンカルボン酸エチル１−（３−プロムプロ
ビ＃ ） − ２ − フェニルシクロヘキサンカルボ
ン酸エチル（．３．５ ２ ，９， １ ０ミリモル）
、炭酸カリウム（４．１４，１１２、３０ミリモル）、
新たに凝縮せるモノメチルアミン２５一（過剰）および
ＣＨ３ ＣＮ ｓ ｏ一の混合物を室温で一夜かき混ぜ
た。この混合物を希塩酸（５０ｍ）に注ぎ入れ、次いで
Ｅｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ｓ ｏ−）で抽出した。水性層
を塩基性化し、Ｅｔ，０ （ ２ ｘ’ｓ ｏｉ）で抽
出しだ。これら二つの抽出物をＭｇＳＯ，上で乾燥した
。炉過および減圧濃縮により、粗生成物２． ３ ８
，ｌｉ＋を得た。また、蒸留（１４５〜１５ｏ゜／０．
２龍）によって、１． ６ ９ ，ｌｉ（５ ５チ）の
１〜（３−Ｎ−メチルアミノプロビル）−２−フェニル
シク口ヘキサンカルボン酸エチルが無色油状物として取
得された。
例 ６
１−（３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロビル）−２−７
１＝／ｌｚシクロヘキサンカルボン酸エテルモノメチル
アミンをジメチルアミンに代えたｉｔかは例５の手順を
用いたところ、蒸留（１４５〜１５２’／０．２酩）後
に、１−（６−Ｎ，Ｈ−ジメチルアミノプロピル）−２
一ンエニルシクロヘキサンカルボン敢エチルが無色油状
物として取得された。収量２．３ ８ｇ（ ７ ｓチ）
。
１＝／ｌｚシクロヘキサンカルボン酸エテルモノメチル
アミンをジメチルアミンに代えたｉｔかは例５の手順を
用いたところ、蒸留（１４５〜１５２’／０．２酩）後
に、１−（６−Ｎ，Ｈ−ジメチルアミノプロピル）−２
一ンエニルシクロヘキサンカルボン敢エチルが無色油状
物として取得された。収量２．３ ８ｇ（ ７ ｓチ）
。
例 ７
１−ジメチルアミノブロピル−２−フェニルシクロヘキ
サンカルボニトリル ２５０づのＴＨＦに２−フエニルシクロヘキサノン（１
００ミリモル、１ｖ．＋Ｊ９）およびｐ一トルエンスル
ホニルヒドラジド（１００ミリモル、１ａ．ｓ．ｌｉ’
）を溶かした。この混合物を室温で一夜かき混ぜた。Ｔ
Ｉ｛Ｆをストリッピング除去し、籾製ヒドラゾン６ （
ｍ ｐ ９ ５〜９６℃）を得た。このも（７）Ｋ：
２ ０ ０ ｄｌ７）ＥｔＯＨ オよびｓ，ｍｉｉｔ
のＫｃＮ（・３００ミリモル、１９．５ｇ）を加えた。
サンカルボニトリル ２５０づのＴＨＦに２−フエニルシクロヘキサノン（１
００ミリモル、１ｖ．＋Ｊ９）およびｐ一トルエンスル
ホニルヒドラジド（１００ミリモル、１ａ．ｓ．ｌｉ’
）を溶かした。この混合物を室温で一夜かき混ぜた。Ｔ
Ｉ｛Ｆをストリッピング除去し、籾製ヒドラゾン６ （
ｍ ｐ ９ ５〜９６℃）を得た。このも（７）Ｋ：
２ ０ ０ ｄｌ７）ＥｔＯＨ オよびｓ，ｍｉｉｔ
のＫｃＮ（・３００ミリモル、１９．５ｇ）を加えた。
該混合物を２４時間加熱還流させ、次いで蒸留により約
１５０−のＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ ｔ Ｏお
よびＣＢ，Ｃｌ，に溶かした。有機相を分離し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、−Ｐ過し、濃縮したところ、蒸留（１
０６〜１０９″／０．２間）後に１２．５５ｇ（６７チ
）のニトリルが得られた。
１５０−のＥｔＯＨを除去した。残留物をＨ ｔ Ｏお
よびＣＢ，Ｃｌ，に溶かした。有機相を分離し、ＭｇＳ
Ｏ４上で乾燥し、−Ｐ過し、濃縮したところ、蒸留（１
０６〜１０９″／０．２間）後に１２．５５ｇ（６７チ
）のニトリルが得られた。
５００ｍ７！のフラスコに、新たに（ヘキサンで）洗浄
したＫＨＱ．８８ｇ（２．２当量、２２ミリモル）を加
えた。これ［１００ｔｎｔのＴＨＦ，５０ｔｎｔのＤＭ
Ｆおよび１０ミリモルの２−フェニルシクロヘキサンカ
ルボニトリルを加え、この混合物をＮ２下で５時間加熱
還流させた。３時間後、ＴＨＦ２５−に溶解せる、新た
に蒸留したＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロビルクロリド１
５当量（ ｑ． ８ ３ ｇ ）の溶液を滴加し、次い
で一夜反応混合物を加熱還流させた。
したＫＨＱ．８８ｇ（２．２当量、２２ミリモル）を加
えた。これ［１００ｔｎｔのＴＨＦ，５０ｔｎｔのＤＭ
Ｆおよび１０ミリモルの２−フェニルシクロヘキサンカ
ルボニトリルを加え、この混合物をＮ２下で５時間加熱
還流させた。３時間後、ＴＨＦ２５−に溶解せる、新た
に蒸留したＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロビルクロリド１
５当量（ ｑ． ８ ３ ｇ ）の溶液を滴加し、次い
で一夜反応混合物を加熱還流させた。
得られた溶液を冷却し、水性酸１００７！で希釈し、Ｅ
ＣＪＯ （ ２ Ｘ １ ０ ０ ｍｌ ）で洗浄した
。水性相を塩基性化し、Ｅｔ，ｏ（ ２Ｘ１ ０ ｏｉ
）で抽出した。エタノール抽出物をＭ ｇ Ｓ Ｏａ上
で乾燥し、涙過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１４６
〜１４８゜／０１龍）後に２．５１．９（９０チ）のア
ミンが透明カモビール油として取得された。
ＣＪＯ （ ２ Ｘ １ ０ ０ ｍｌ ）で洗浄した
。水性相を塩基性化し、Ｅｔ，ｏ（ ２Ｘ１ ０ ｏｉ
）で抽出した。エタノール抽出物をＭ ｇ Ｓ Ｏａ上
で乾燥し、涙過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１４６
〜１４８゜／０１龍）後に２．５１．９（９０チ）のア
ミンが透明カモビール油として取得された。
例 ８
Ｎ−メチル−１−ジメテルアミノエチル−２−フエニル
シクロヘキサンカルボキシアミド２−フエニル−２．５
−シクロヘキサジエンカルボン酸（１４、６１７、７５
ミリモル）をベンゼン（ １ｏ ｏｉ）に溶かし、塩化
オキサｌＪ＃（１１８ｙ％ ｔ１当量）を室温で緩徐に
加えた。４時間後、この混合物で減圧濃縮して２ロ．Ｏ
ｇの粗製酸クロリドを得た。これをＣＨ，Ｃｕｔに溶か
し、モノメチルアミン（ ”５ ５ ｍｌ、過剰）を加
え、一夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、Ｐ過し、減圧濃縮して１５．３
１．９のアミドな得た。
シクロヘキサンカルボキシアミド２−フエニル−２．５
−シクロヘキサジエンカルボン酸（１４、６１７、７５
ミリモル）をベンゼン（ １ｏ ｏｉ）に溶かし、塩化
オキサｌＪ＃（１１８ｙ％ ｔ１当量）を室温で緩徐に
加えた。４時間後、この混合物で減圧濃縮して２ロ．Ｏ
ｇの粗製酸クロリドを得た。これをＣＨ，Ｃｕｔに溶か
し、モノメチルアミン（ ”５ ５ ｍｌ、過剰）を加
え、一夜攪拌した。反応混合物を水で洗浄し、有機相を
ＭｇＳＯ４上で乾燥し、Ｐ過し、減圧濃縮して１５．３
１．９のアミドな得た。
この粗製アミドを無水エタノール１５０−に溶かし、１
０％Ｐｄ／Ｃ １，９を加えた。該混合物を水素下でか
き混ぜた。得られた溶液をセライトに通して炉過し、減
圧濃縮したところ、再晶出（酢酸エチル／ヘキサン）後
に１４．ａ．９（全体として９５％）の飽和アミド（
ｍ ｐ ７ ８ 〜７ ９°Ｃ）が得られた。
０％Ｐｄ／Ｃ １，９を加えた。該混合物を水素下でか
き混ぜた。得られた溶液をセライトに通して炉過し、減
圧濃縮したところ、再晶出（酢酸エチル／ヘキサン）後
に１４．ａ．９（全体として９５％）の飽和アミド（
ｍ ｐ ７ ８ 〜７ ９°Ｃ）が得られた。
５００−フラスコに、新たに（ヘキサンで）洗浄したＫ
Ｈｔ３２ｇ（３．３当量、３３ミリモ／ｌ／）を入れた
。これに１００＋ｎｔのＴＨＦ，５ｏ一のＤＭＦおよび
１０ミリモルの上記アミドを加え、そして内容物をＮｔ
下で３時間加熱還流させた。
Ｈｔ３２ｇ（３．３当量、３３ミリモ／ｌ／）を入れた
。これに１００＋ｎｔのＴＨＦ，５ｏ一のＤＭＦおよび
１０ミリモルの上記アミドを加え、そして内容物をＮｔ
下で３時間加熱還流させた。
次いで、ＴＨＦ２５−に溶解せる、新たに蒸留したＮ，
Ｎ−ジメチルアミンエチルクロリド１５当景（ｉ．ｓ’
ｏｇ）の溶液を滴加し、この混合物を一夜加熱還流させ
た。
Ｎ−ジメチルアミンエチルクロリド１５当景（ｉ．ｓ’
ｏｇ）の溶液を滴加し、この混合物を一夜加熱還流させ
た。
得られた溶液を冷却し、１００−の水性酸で稀釈し、Ｅ
ｔ，０（２Ｘ１ ０ ０ｔｍ）で洗浄した。水性相を塩
基性化し、Ｅｔ，Ｏ（ ２Ｘ１ ０ ０ ）で抽出した
。エーテル抽出物をＭ ｇ Ｓ Ｏ ４上で乾燥し、炉
過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１５５〜１６０゜／
ｏ． １ ｒｎｍ ）後に２．４７ｇ（８６チ）のア
ミノアミドが得られた。
ｔ，０（２Ｘ１ ０ ０ｔｍ）で洗浄した。水性相を塩
基性化し、Ｅｔ，Ｏ（ ２Ｘ１ ０ ０ ）で抽出した
。エーテル抽出物をＭ ｇ Ｓ Ｏ ４上で乾燥し、炉
過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１５５〜１６０゜／
ｏ． １ ｒｎｍ ）後に２．４７ｇ（８６チ）のア
ミノアミドが得られた。
例 ９
Ｎ−メチ／ｌ／ − １−ジメチルアミノプ四ビル−２
−フエニルシクロへキサンカルボキシアミドジメチルア
ミノエチルクロリドをジメチルアミノプロビルクロリド
に代えたほかは例８の手順に従った。それにより、１０
ミリモル（２．１７９）のアミドが２． ５ ５ ９
（ ８ ４％）のアミノアミド（ １ ５ ！＋−１
５ ８’ ／ ａ １ ｉｎ） ＫＥ化Ｌタ。
−フエニルシクロへキサンカルボキシアミドジメチルア
ミノエチルクロリドをジメチルアミノプロビルクロリド
に代えたほかは例８の手順に従った。それにより、１０
ミリモル（２．１７９）のアミドが２． ５ ５ ９
（ ８ ４％）のアミノアミド（ １ ５ ！＋−１
５ ８’ ／ ａ １ ｉｎ） ＫＥ化Ｌタ。
例１０
１−ジメチルアミノエチル−２−フエニルシクロヘキサ
ンカルボン酸エチル ２５０−三口フラスコに、１００−の２０チＣ Ｈ．ｓ
Ｏ Ｈ／ Ｃ Ｈｔ Ｃ １２に溶解せる１−アリル
ー２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．
４２Ｉ、３１ミリモル）を加えた。この内容物を−７８
℃に冷却し、次いで溶液の色が青に変わるまでオゾンを
通した。そのあと、酸素をバブルさせて余剰のオゾンを
除いた。ジメチルスルフイド（ ５ｍｇ）を加え、フラ
スコの内容物を室温で一夜かき混ぜた。
ンカルボン酸エチル ２５０−三口フラスコに、１００−の２０チＣ Ｈ．ｓ
Ｏ Ｈ／ Ｃ Ｈｔ Ｃ １２に溶解せる１−アリル
ー２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチル（８．
４２Ｉ、３１ミリモル）を加えた。この内容物を−７８
℃に冷却し、次いで溶液の色が青に変わるまでオゾンを
通した。そのあと、酸素をバブルさせて余剰のオゾンを
除いた。ジメチルスルフイド（ ５ｍｇ）を加え、フラ
スコの内容物を室温で一夜かき混ぜた。
該内容物を減圧下で取出し、５０ｒｎｔのＴＨＦおよび
１０−の水性ＨＣ １ （ ２．５Ｎ）を加えた。得ら
れた溶液を４時間加熱遠流させた。冷却したとき、反応
混合物をＨｔＯに加え、ＥｔｔＯ（２ｘ１００ｆｎｌ）
で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、炉過し
、減圧濃縮したところ、蒸留（１４３〜１４７”／０．
１朋）後に７．９１ｇ（９５チ）のアルデヒドが得られ
た。
１０−の水性ＨＣ １ （ ２．５Ｎ）を加えた。得ら
れた溶液を４時間加熱遠流させた。冷却したとき、反応
混合物をＨｔＯに加え、ＥｔｔＯ（２ｘ１００ｆｎｌ）
で抽出した。有機部分をＭｇＳＯ４上で乾燥し、炉過し
、減圧濃縮したところ、蒸留（１４３〜１４７”／０．
１朋）後に７．９１ｇ（９５チ）のアルデヒドが得られ
た。
ジメチルアミン塩酸塩ｔｏ７．９（１２．５ミリモル）
のメタノール（１５０づ）溶液を５００−フラスコ内で
調製した。この溶液に攪拌下で水酸化カリウム（０．２
．９）を加えた。ペレットを完全に溶かしたのち、上記
アルデヒド２．７４ｇ（１０ミリモル）を加えた。得ら
れた懸濁物を室温で１５分間かき混ぜ、次いでジメチル
アミン塩酸塩０．２４９ （ ３． ８ミリモル）のＭ
ｅＯＨ（ ５ ｒｎｌ ）溶液を滴加した。水酸化カリ
ウム（１ｇ）を加え、ペレットが完全に溶解するまで攪
拌し続けた。この溶液に塩水２５ｍｌおよびＥｔ，ｏ
５ ０−を加えた。有機相を分離し、水性相を塩基性化
した。水性相をＥｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ｓ ｏ−）で抽
出した。一緒にした有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、
済過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１２６〜１３１゜
／ ０． ２ Ｉｌｌ ）後に２３４ｇ（７７％）の所
期アミンが得られた。
のメタノール（１５０づ）溶液を５００−フラスコ内で
調製した。この溶液に攪拌下で水酸化カリウム（０．２
．９）を加えた。ペレットを完全に溶かしたのち、上記
アルデヒド２．７４ｇ（１０ミリモル）を加えた。得ら
れた懸濁物を室温で１５分間かき混ぜ、次いでジメチル
アミン塩酸塩０．２４９ （ ３． ８ミリモル）のＭ
ｅＯＨ（ ５ ｒｎｌ ）溶液を滴加した。水酸化カリ
ウム（１ｇ）を加え、ペレットが完全に溶解するまで攪
拌し続けた。この溶液に塩水２５ｍｌおよびＥｔ，ｏ
５ ０−を加えた。有機相を分離し、水性相を塩基性化
した。水性相をＥｔ，Ｏ （ ２ Ｘ ｓ ｏ−）で抽
出した。一緒にした有機相を炭酸カリウム上で乾燥し、
済過し、減圧濃縮したところ、蒸留（１２６〜１３１゜
／ ０． ２ Ｉｌｌ ）後に２３４ｇ（７７％）の所
期アミンが得られた。
例１１
１−ジメテルアミノエチ／Ｌ／−２−フェニルシクロヘ
キサンカルボニトリル ２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチルヲ２−フ
ェニルシクロヘキサンカルボニトリルに代えたｔ’ｔか
は反応工程Ｃと同様の手膠を用いた。
キサンカルボニトリル ２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エチルヲ２−フ
ェニルシクロヘキサンカルボニトリルに代えたｔ’ｔか
は反応工程Ｃと同様の手膠を用いた。
それにより、５． ７ ０ ｇ（ ２ ０ミリモル）の
ニトリルは、蒸留（１２７〜１３１゜／０２闘）後にｉ
９４１１（８８％）のアルキル化二トリルをもたらした
。
ニトリルは、蒸留（１２７〜１３１゜／０２闘）後にｉ
９４１１（８８％）のアルキル化二トリルをもたらした
。
また、例１０のアルデヒド調製に関して説示したと同様
の手順を用いた。それにより、３． ９ ０ ９（ １
７． ３モル）のグロベニルニトリルハ， 蒸ｗ（
１ ５ ３〜１ ３ ６” ／ ０． ２ｉ＊）後に３
７６ｇ（９６％）のアルデヒドニトリルをもたらした。
の手順を用いた。それにより、３． ９ ０ ９（ １
７． ３モル）のグロベニルニトリルハ， 蒸ｗ（
１ ５ ３〜１ ３ ６” ／ ０． ２ｉ＊）後に３
７６ｇ（９６％）のアルデヒドニトリルをもたらした。
そのあと、例１０に記載の手順を用いたところ、２−１
５ｐ（９．４ミリモル）のアルデヒド二トリルは再晶出
（酢酸エチル／ヘキサン）後にｔ１ｏｇＣ４６％）の所
期アミン二トリルに転化した。
５ｐ（９．４ミリモル）のアルデヒド二トリルは再晶出
（酢酸エチル／ヘキサン）後にｔ１ｏｇＣ４６％）の所
期アミン二トリルに転化した。
例１２
１−（３−Ｎ−ビペリジノプロビ／Ｉ／） − ２−フ
エニルシクロヘキサンカルボン酸エチル １−（ａ−プロムプロビル）−２−フェニルシクロヘキ
サンカルボン酸エチル４．２４ｌＩ（１２ミリ−Ｆ＝
／Ｉ／）、ヒヘリシ７ ２ ５ ｍｌ オよびＥｔＯＨ
ｓｏ一の混合物をＮ，下６０″に２４時間加熱した。
エニルシクロヘキサンカルボン酸エチル １−（ａ−プロムプロビル）−２−フェニルシクロヘキ
サンカルボン酸エチル４．２４ｌＩ（１２ミリ−Ｆ＝
／Ｉ／）、ヒヘリシ７ ２ ５ ｍｌ オよびＥｔＯＨ
ｓｏ一の混合物をＮ，下６０″に２４時間加熱した。
揮発性物質を減圧除去した。残留物をＣＨＣＬｓに溶か
し、希ＨＣＩで酸性化した。水性相を分離し、希ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、ＣＨＣ１３で抽出した。有機相をＫ，
Ｃｏ，で乾燥し、炉過し、濃縮した。ヘキサンで細末化
して、ｔｓｏｙ（ ４２％）の所期アミン（ ｍｐ １
５ ０〜１５２゜ ）を単離した。
し、希ＨＣＩで酸性化した。水性相を分離し、希ＮａＯ
Ｈで塩基性化し、ＣＨＣ１３で抽出した。有機相をＫ，
Ｃｏ，で乾燥し、炉過し、濃縮した。ヘキサンで細末化
して、ｔｓｏｙ（ ４２％）の所期アミン（ ｍｐ １
５ ０〜１５２゜ ）を単離した。
例１６
１−（３−シクロヘキシルアミノプｐピル）−２−フェ
ニルシクロヘキサンカルボン酸エチル１−（５−ブロム
ブロビル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エ
チル（ ｓ．１１１１、１４．５ミリモル）、シクロヘ
キシルアミン２５ｍおよびＥｔＯＨ ｓｏ一の混合物を
Ｎ，下６０°で４８時間加熱した。揮発性物質を減圧除
去した。残留物をＣ Ｈ Ｃ ｌ ｓに溶かし、希ＨＣ
Ｉで酸性化した。水性相を分離し希ＮａＯＨで塩基性化
し、ＣＨＣＩｓで抽出した。有機相をＫ， Ｃｏ，上で
乾燥し、沖過し、濃縮した。ヘキサンで細末化して２．
０８ｇ（６９チ）の所期アミン（ｍｐ１５４〜１５６″
）を単離した。
ニルシクロヘキサンカルボン酸エチル１−（５−ブロム
ブロビル）−２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エ
チル（ ｓ．１１１１、１４．５ミリモル）、シクロヘ
キシルアミン２５ｍおよびＥｔＯＨ ｓｏ一の混合物を
Ｎ，下６０°で４８時間加熱した。揮発性物質を減圧除
去した。残留物をＣ Ｈ Ｃ ｌ ｓに溶かし、希ＨＣ
Ｉで酸性化した。水性相を分離し希ＮａＯＨで塩基性化
し、ＣＨＣＩｓで抽出した。有機相をＫ， Ｃｏ，上で
乾燥し、沖過し、濃縮した。ヘキサンで細末化して２．
０８ｇ（６９チ）の所期アミン（ｍｐ１５４〜１５６″
）を単離した。
生物学的効果
本発明の化合物を抗不整律活性に関してテストした。そ
の結果を下記表１Ｋ掲載する。例３の化合物は試験条件
下で活性を示し得なかったが、それは、より高い用量で
は活性であると推定された。
の結果を下記表１Ｋ掲載する。例３の化合物は試験条件
下で活性を示し得なかったが、それは、より高い用量で
は活性であると推定された。
テスト方法として、ウアペイン誘発される不整脈の予防
およびウアペイン誘発される不整脈の反転を含む、イヌ
を使っての不整脈評価が包含される。
およびウアペイン誘発される不整脈の反転を含む、イヌ
を使っての不整脈評価が包含される。
使用手順を以下に説示する：
１）ウアペイン誘発される不整脈の予防全封動脈血圧お
よび詞導法ＩＩ ＥＣＧを記録するため、イヌに麻酔を
かける。試験化合物を、ウアペイン注入（２μ．ｌｉ！
’／ｋｇ／ｍｉｎ ）の開始に先立つ５分前に投与する
。初期心室早期収縮（ＶＰＣａ）および線維性傘縮を誘
発させるのに必要なウアペイン量を記録し且つ歴史対照
値と比較する。
よび詞導法ＩＩ ＥＣＧを記録するため、イヌに麻酔を
かける。試験化合物を、ウアペイン注入（２μ．ｌｉ！
’／ｋｇ／ｍｉｎ ）の開始に先立つ５分前に投与する
。初期心室早期収縮（ＶＰＣａ）および線維性傘縮を誘
発させるのに必要なウアペイン量を記録し且つ歴史対照
値と比較する。
２）ウアベイン銹発される不整脈の反転全身動脈血圧お
よび誘導法１１ ＥＣＧを記録するため、イヌに麻酔を
かける。３０分の安定期間後、ウアベイン５０μｇ／ｋ
ｇ（ ｔ． ｖ． ）の誘発用量を与える。１５分の時
間々隔を置いて、心室頻拍又は多焦点異所性（ ｍｕｌ
ｔｉｆｏｃａｌ ｅｃｔｏｐｉｃ ）不整脈が得られる
まで更にインクレメントの１０μｇ／ｋｇウアベインな
与える。次いで、試験化合物を投与し、不整脈の反転を
示す変化に関してＥＣＧをモニターする。
よび誘導法１１ ＥＣＧを記録するため、イヌに麻酔を
かける。３０分の安定期間後、ウアベイン５０μｇ／ｋ
ｇ（ ｔ． ｖ． ）の誘発用量を与える。１５分の時
間々隔を置いて、心室頻拍又は多焦点異所性（ ｍｕｌ
ｔｉｆｏｃａｌ ｅｃｔｏｐｉｃ ）不整脈が得られる
まで更にインクレメントの１０μｇ／ｋｇウアベインな
与える。次いで、試験化合物を投与し、不整脈の反転を
示す変化に関してＥＣＧをモニターする。
表 １
例 ウアペイン注入 ウアベイン反転
１ １５■／ゆで活性 ５、１０η／ゆで活性２ 試験
せず １５■／′Ｋ９で活性 化合物は経口又は静脈内ルートで投与しうる。
せず １５■／′Ｋ９で活性 化合物は経口又は静脈内ルートで投与しうる。
ヒト治療の場合、静脈内ル＝トでの用量は１〜２０岬（
必像に応じ反復処置され）、また経ロルートでの用量は
５０〜５００■と推定されるが、患者の身体的状況に応
じてより高い用量或いはより低い用量が用いられる。推
しようされる代表的処方物を以下に示す： 錠剤 活性成分 １００■ 微品質セルロース １００Ｔｖ ステアリン酸マグネシウノ、０．５■ カプセル 活性成分 １００ｎｉ ラクトース １００■ でん粉 ５■ ステアリン酸マグネシウム ０５■ 静脈内注射液 活性成分 ２．５ｇ ベンジルアルコール（防［１１） Ｏｌ＃蒸留水 １０
０−とするのに十分量 本発明の概念を逸脱するととガく、上記説明から多くの
均等な修正がなされることは西業者に明らかであろう。
必像に応じ反復処置され）、また経ロルートでの用量は
５０〜５００■と推定されるが、患者の身体的状況に応
じてより高い用量或いはより低い用量が用いられる。推
しようされる代表的処方物を以下に示す： 錠剤 活性成分 １００■ 微品質セルロース １００Ｔｖ ステアリン酸マグネシウノ、０．５■ カプセル 活性成分 １００ｎｉ ラクトース １００■ でん粉 ５■ ステアリン酸マグネシウム ０５■ 静脈内注射液 活性成分 ２．５ｇ ベンジルアルコール（防［１１） Ｏｌ＃蒸留水 １０
０−とするのに十分量 本発明の概念を逸脱するととガく、上記説明から多くの
均等な修正がなされることは西業者に明らかであろう。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）式 〔ここでＲ，は、シアン、カルボキシル、アルキルカル
ボキシレート、カルボキシアミド、Ｎ−アルキルカルボ
キシアミドおよびＮ、Ｎ−ジアルキルカルボキシアミド
よりなる群から選ばれ、Ｒ７およびＲ３は、水素、シク
ロアルキルおよび低級アルキルよりなる群から選ばれ（
なお、低級アにキル同士が結合して、窒素と共に複素環
式基な形成しうる）、Ｒ４は、水素およびヒドロキシル
よりなる群から選ばれ、そしてｎは小さな整数である〕
の化合物。 （２） Ｒ４がヒドロキシルである、特許請求の範囲第
１項記載の化合物。 （３１Ｒ，がエチルカルボキシレートである、特許請求
の範囲第２項記載の化合物。 （４）ｎが３であり、Ｒ１およびＲ３が水素である、特
許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）ｎが３であり、Ｒ１およびＲ１がメチルである、
特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （６１Ｒ４が水素である、特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 （７）ｎが６であり、Ｒ１がエチルカルボキシレートで
ある、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （８）ｎが２であり、Ｒ１がエチルカルボキシレートで
ある、特許請求の範囲第６項記拠の化合物。 （９） ＲｔおよびＲ５がメチルである、特許請求の範
囲第８項記載の化合物。 （２） Ｒ，およびＲ８が水素である、特許請求の範囲
第７項記載の化合物。 Ｉ Ｒ７およびＲ３がメチルである、特許請求の範囲第
７項記載の化合物。 （１２１Ｒｔが水素であり、Ｒ３がメチルである、特許
請求の範囲第７項記載の化合物。 α３１ｎが２であり、Ｒ１がメチルカルボキシアミドで
ある、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （１４） ＲｔおよびＲ１がメチルである、特許請求の
範囲第１３項記載の化合物。 ０５）ｎが３であり、Ｒ８がメチルカルボキシアミドで
ある、特許請求の範囲第６項記載の化合物。 （ｌｆ９Ｒ，およびＲ８がメチルである、特許請求の範
囲第１５項記載の化合物。 α７） アクリロニトリルと２−オキソシクロヘキサン
カルボン酸エチルとを縮合させて１−シアノエチ／ｌ／
−２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルを生成
し、該生成物にアリールマグネシウムハロゲン化物又は
アリールリチウムを反応させてアリール基を付加せしめ
ることにより２−アリール−１−シアノエチル−２−ヒ
ドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを生成し、そ
のあとニトリルをアミンに還元させることからなる、特
許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法。 ０ｇ アミンをアルキルハロゲン化物と反応させて、ジ
置換アルキルアミンを形成せしめる、特許請求の範囲第
１１項記載の方法。 Ｈ２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチルと臭化ア
リルとを塩基の存在で反応させてアリル誘導体を生成し
、次いで該誘導体にアリールグリニヤール又はアリール
リチウム誘導体を反応させて１−アリル−２−アリール
−２−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを形
成し、このエステルを引続き処理して６−ヨードプロピ
ル訪導体を形成せしめ、次いでこの誘導体をアミンで７
ミノ化させる、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製
造方法。 翰 ２−フェニルシクロヘキサンカルボン酸エステルと
臭化アリルとを塩基の存在で反応させてアリ／Ｉ／誘導
体を生成し、そのちと該誘導体をポラン次いで臭素で処
理して３−ブロムプロピル誘導体を形成し、そしてこの
誘導体をナトリウムアジドで処理したのち接触水素化さ
せることによりアミンを特徴する特許請求の範囲第１項
記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US52470183A | 1983-08-19 | 1983-08-19 | |
| US524701 | 1983-08-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6058951A true JPS6058951A (ja) | 1985-04-05 |
Family
ID=24090317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59157720A Pending JPS6058951A (ja) | 1983-08-19 | 1984-07-30 | 抗不整律剤としてのシクロヘキサンカルボン酸およびその誘導体 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0134889B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6058951A (ja) |
| AT (1) | ATE30715T1 (ja) |
| AU (1) | AU563091B2 (ja) |
| DE (1) | DE3467341D1 (ja) |
| DK (1) | DK395784A (ja) |
| FI (1) | FI843241A (ja) |
| IL (1) | IL71763A0 (ja) |
| NO (1) | NO843307L (ja) |
| PH (1) | PH19434A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015531767A (ja) * | 2012-08-20 | 2015-11-05 | ヘンケル アイピー アンド ホールディング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 湿気硬化性ポリアクリレート |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT230351B (de) * | 1960-05-18 | 1963-12-10 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen |
| DE1793383C3 (de) * | 1968-09-10 | 1979-03-01 | Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen | 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US3974157A (en) * | 1974-03-04 | 1976-08-10 | Pennwalt Corporation | 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters |
-
1984
- 1984-05-02 AT AT84104894T patent/ATE30715T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-02 DE DE8484104894T patent/DE3467341D1/de not_active Expired
- 1984-05-02 EP EP84104894A patent/EP0134889B1/en not_active Expired
- 1984-05-04 AU AU27695/84A patent/AU563091B2/en not_active Ceased
- 1984-05-04 IL IL71763A patent/IL71763A0/xx unknown
- 1984-05-16 PH PH30679A patent/PH19434A/en unknown
- 1984-07-30 JP JP59157720A patent/JPS6058951A/ja active Pending
- 1984-08-16 FI FI843241A patent/FI843241A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-08-17 NO NO843307A patent/NO843307L/no unknown
- 1984-08-17 DK DK395784A patent/DK395784A/da not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015531767A (ja) * | 2012-08-20 | 2015-11-05 | ヘンケル アイピー アンド ホールディング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 湿気硬化性ポリアクリレート |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI843241A0 (fi) | 1984-08-16 |
| DK395784D0 (da) | 1984-08-17 |
| EP0134889B1 (en) | 1987-11-11 |
| ATE30715T1 (de) | 1987-11-15 |
| FI843241A (fi) | 1985-02-20 |
| AU2769584A (en) | 1985-02-21 |
| EP0134889A3 (en) | 1985-07-31 |
| EP0134889A2 (en) | 1985-03-27 |
| NO843307L (no) | 1985-02-20 |
| DK395784A (da) | 1985-02-20 |
| IL71763A0 (en) | 1984-09-30 |
| PH19434A (en) | 1986-04-15 |
| DE3467341D1 (en) | 1987-12-17 |
| AU563091B2 (en) | 1987-06-25 |
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