NO843307L - Cykloheksankarbonksylsyrer og derivater derav - Google Patents

Cykloheksankarbonksylsyrer og derivater derav

Info

Publication number
NO843307L
NO843307L NO843307A NO843307A NO843307L NO 843307 L NO843307 L NO 843307L NO 843307 A NO843307 A NO 843307A NO 843307 A NO843307 A NO 843307A NO 843307 L NO843307 L NO 843307L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
preparation
starting materials
substituted starting
Prior art date
Application number
NO843307A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas A Davidson
Telfer L Thomas
Original Assignee
Pennwalt Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pennwalt Corp filed Critical Pennwalt Corp
Publication of NO843307L publication Critical patent/NO843307L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny klasse cyklohek-sannitriler og karboksylsyrer og amider og estere derav som kan anvendes som antidysrytmiske midler. Selv om det tidligere er kjent strukturelt nær beslektede cykloheksan-forbindelser som beskrevet i US patent nr. 3.974.157 og britisk patent 615.136, er det her ikke beskrevet en ana-
log forbindelse med en karboksyl, karboksyester, amid eller nitril gruppe på karbonatom nummer en i cykloheksan-
/
ringen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye cykloheksanforbind-
elser med formel:
hvor R er er cyano, karboksyl, alkylkarboksylat,
karboksamido, N-alkylkarboksamido og N,N-dialkylkarboks-
amido, R_ og R-, er hydrogen, cykloalkyl og lavere alkyl med det forbehold at slike alkylgrupper kan være forbundet med nitrogenet under dannelse av en heterocyk-
lisk ring, R^er hydrogen og hydroksyl og n er et lite heltall. Formelen er ment å omfatte racemiske, optisk aktive og stereoisomere former, som alle er omfattet av foreliggende oppfinnelse.
Da disse forbindelser er organiske baser, danner de lett salter med organiske og uorganiske syrer såsom saltsyre, svovelsyre, maleinsyre, vinsyre og andre ikke-toksiske salter under dannelse av farmasøytisk akseptable syre-addisjonssal ter.
Esterene av disse forbindelsene er spesielt effektive i relativt små doseringsmengder ved forhindring av arytmier og også ved oppheving av arytmier hos varmblodige dyr og har således en anvendelig aktivitet for behandling av kar-diale arytmier hos mennesker.
En spesielt tilfredsstillende forbindelse innenfor den ovenfor bredt formulerte strukturformel er den hvori R^er lavere alkylkarboksylat, R2og R^ er hydrogen eller lavere alyl, R^er hydroksyl og n er mindre enn 5.
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på flere måter og de følgende skjemaer A, B og C represen-terer prosessene som er illustrert i foreliggende oppfinnelse idet uttrykket"ac" betyr lavere alkylkarboksylat. I skjema A kan etyl 2-oksocykloheksankarboksylat (I) kondenseres med akrylonitril i nærvæar av base under dannelse av etyl l-cyanoetyl-2-oksocykloheksankarboksylat (II). Behandlingen av denne ester med et arylmagnesiumhalogenid eller en aryllitiumforbindelse gir det tilsvarende etyl 2-aryl-l-cyanoetyl-2-hydorksycykloheksankarboksylat (III). Dette nitrilet kan reduseres til 3-aminopropylderivåtet (IV) som igjen kan alkyleres til det substituerte amino-derivat (V) med et alkylhalogenid eller ifølge Eschweiler-Clarke reaksjonen med formaldehyd/maursyre til V.
I skjema B nedenunder omsettes ketoesteren (I) med allylbromid i nærvær av en base såsom natriumhydrid eller lit-iumdicykloheksylamid til allylderivatet (VI) som igjen kan omsettes med et arylGrignard eller aryl litiumderivat under dannelse av etyl l-allyl-2-aryl-2-hydroksycyklohek-sankarboksylat (VII). Behandlingen av dette olefinet med boran i THF etterfulgt av jod i nærvær av natriummetoksyd gir 3-jodpropylderivåtet (VIII) som så kan amineres med et amin såsom dimetylamin og gir som nedenunder vist den samme ester V som fremstilt i skjema A. Skjema C som er oppført nedenunder brukes ved fremstilling av forbindelser i eksrneplene 4 til og med 6, hvori R^er hydrogen. I skjema C omsettes 2-fenylcykloheksankarboksylsyreesteren (IX) med allylbromid i nærvær av en base såsom litiumdi-isopropylamid og gir allylderivatet (X) som behandles med boran og deretter brom og gir 3-brompropylderivatet (XI). Alternativt fremstilles (XI) fra (IX) direkte ved alkyle-ring med 1,3-dibrompropan. Bromidet (XI) gir ved behandling med natriumazid etterfulgt av katalytisk hydrogenering det primære amin (XI). Sekundære og tertiære aminer (XIII) kan fremstilles ved direkte aminering av bromidet (XI) med det riktige amin, F^R^NH•
Oppfinnelsen er nærmere illustrert ved de følgende eksem-pler som bare skal være begrenset for oppfinnelsen og på ingen måte begrense omfanget av denne.
Eksempel 1
Etyl 1-( 3- aminopropyl)- 2- hydorksy- 2- fenyl- cykloheksankar-boksylat
En løsning av 0,393 mol fenylmagnesiumbromid i 400 ml Et20 ble satt dråpevis til en -40°C løsning av 86 g
etyl l-cyanoetyl-2-oksocykloheksankarboksylat i 450 ml Et20. Reaksjonsblåndingen ble så rørt uten kjøing til en temperatur på ca. 3°C og 60 ml mettet vandig NH^Cl ble tilsatt. Etter få minutter ble fortynnet HC1 tilsatt til en pH på ca. 1, Et20 ble senere skilt fra det vandige sjikt og ekstrahert to ganger til med Et20. Det kombinerte Et20 ekstrakter ble vasket med fortynnet NaOH, tørket og løsningsmiddelet fjernet på en rotasjonsfordamper, hvilket ga cyanoetylderivåtet som kan brukes direkte ved neste trinn, vekt = 104 g. Cyanoesteren (10,6 g) i 30 ml THF ble satt til 118 ml 1M.BH3i THF og løsnin-gen ble tilbakeløpskokt i 20 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, og så ble overskudd BH^ spaltet med 35 ml kons. HCl. THF ble fjernet på en rotasjonsfordamper og resten ble oppløst i vann. Den vandige løsning ble ekstrahert to ganger med ^^ 2^°9s^9Jort basisk og produktet tatt opp i CHCl^-Etter tørking over MgSO^og fjerning av løsningsmiddelet fikk man 4,6 g råprodukt. Omkrystallisering fra 10 ml i-PrOH ga 2,1 g produkt som smeltet ved 130-133°C.
Eksempel 2
Etyl 1-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- hydroksy- 2- fenylcyklohek-sankarb oksylat
Det primære amin fra eksempel 1 (12,6 g) ble satt til 20 ml maursyre, så ble 65' ml 35% vandig formaldehyd tilsatt og blandingen ble tilbakeløpskokt i 6 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, ble satt til 300 ml vann, ekstrahert med Et20, surgjort og produktet ble ekstrahert i CHCl-j. CHCl-j løsningen ble tørket og løsningsmiddelet fjernet i vakuum til å gi det ønskede dimetylerte derivat (13,6 g) som ble omkrystallisert fra n-heksan (50 ml) til
å gi det rene produkt (12,6 g) smp. 97-99°C.
Eksempel 3
1-( 3- dimetylaminopropyl)- 2- hydorksy- 2- fenylcykloheksankarboksylsyre
Esteren fra eksempel 2 (9,6 g) i en blanding av 135 ml n-BuOH og 45 ml 45% KOH (vandig) ble tilbakeløpskokt under god røring i 75 min., fikk avkjøles, og ble surgjort med 68 ml kons. HC1. Reaksjonsblåndingen ble overført til en 1 liter rundbunnet flaske, renset og fortynnet med 40 ml n-BuOH. Blandingen ble konsentrert til ca. 350 ml, avkjølt og KCL avfiltrert. Filtratet ble konsentrert til tørrhet, så oppvarmet og rystet med 40 ml acetonitril, filtrert og renset med acetonitril (5 ml). Filtratet ble avkjølt, po-det og produktet fikk krystallisere. Vekt = 4,1 g, smp. = 144-145°C. Et andre utbytte ble erholdt fra filtratet, vekt = 1,1 g.
Eksempel 4
1-( 3- aminopropyl)- 2- fenylcykloheksankarboksylsyreetylester
En 5-liters 3 halset flaske ble utstyrt med en tørris kon-denser og mekanisk rører. Ammoniakk (3-liters) kondenseres ved -78°C i flasken. Under en nitrogenatmosfære ble en løsning av 162,0 g (81,8 mmol) 2-bifenylkarboksylsyre opp-løst i 300 ml absolutt etanol tilsatt langsomt. Natrium (60,0 g, 3 ekv.) tilsettes i små porsjoner i løpet av en time. Etter ytterligere 3 timer, tilsettes fast ammonium-klorid (500 g) til den mørkeblå løsning og ammoniakken får inndampes over natten. Vann (500 ml) tilsettes så og innholdet vaskes med 2 x 500 ml Et20. Den vandige fase sur-gjøres med kons. HCl og ekstraheres med 3 x 500 ml Et20. De kombinerte eterekstrakter tørkes over MgSO^og konsentreres i vakuum til å gi 156,8 g av diensyren.
Diensyren (16,8 g, 84 mmol) oppløses deretter i 100 ml benzen. Ved romtemperatur tilsettes langsomt under røring 11,8 g (1,1 ekv.) oksalylklorid. Reaksjonen røres under
N«i 4 timer. Innholdet konsentreres i vakuum til å gi 20,2 g rått syreklorid. Dette oppløses i CH2C12til hvilket 15 ml abs. EtOH (overskudd) tilsettes og røres over natten. Reaksjonsblåndingen vaskes med f^O. Den organiske fase tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum til å gi 18,73 g rå ester som anvendes uten ytterligere rensing.
Den ovennevnte ester (18,73 g) oppløses i 150 ml absolutt EtOH til hvilket tilsettes 1 g 10% Pd/C. Blandingen agite-res under H~til det ønskede opptak av H2er oppnådd. Løsningen filtreres gjennom Celitt og konsentreres i vakuum til å gi etter destillering ved 125-129°C/3 mm 18,
62 g (96% totalt) av den mettede ester.
En 250 ml falske avkjølt til 0°C under N2ble fylt med
60 ml THF og 5,56 g (55 mmol, 1,1 ekv.) av diisopropyl-amin. Etter tilsetning av 39,0 ml (1,55 M, 1,1 ekv.) av n-BuLi, ble løsningen rørt ved 0°C i 15 min. og så av-kjølt til -78°C. 2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester, /li, 6 g, 50 mmol/ oppløst i 30 ml THF ble tilsatt dråpevis til litiumdiisopropylamidløsningen. Røring ble fortsatt ved -78°C i 30 minutter ved 0°. Etter kjøling til -78°C ble allylbromid (6,7 g, 55 mmol, 1,1 ekv.) tilsatt flasken. Løsningen ble rørt ved -78°C i 30 min.
og ble deretter rørt ved romtemperatur over natten.
Løsningen ble så tilsatt til 100 ml H20 og ekstrahert
med 2 x 100 ml Et20. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med brin og tørket over MgS04. Det organiske materialet ble filtrert og konsentrert i vakuum til å gi 14,13 g av en mobil olje. Destillasjon (137-140°C/0,3mm) ga 11,10 g (82%) av 2-fenyl-1-(2-propenyl)-cykloheksankar-boksylsyreetylester.
2-fenyl-l-(2-propenyl)-cykloheksankarboksylsyreetylester (4,08 g, 15 mmol) ble oppløst i THF (10 ml) og avkjølt til 0°C under nitrogen. Etter tilsetning av 5,2 ml av IM BH3-THF ble løsningen rørt ved 0°c i 30 minutter så
ved romtemperatur i 30 min. Flasken ble avkjølt til 0°C og 0,5 ml MeOH ble tilsatt for åødelegge overskudd hyd-rid. Bromin (1 ml, 20 mmol) ble tilsatt dråpevis etter-følgt av tilsetningen av 30 mmol nylig fremstilt NaOMe (0,7 g Na metall/10 ml vannfritt MeOH). Farven av løsnin-gen forandres fra lygul til klar. Røring ble fortsatt i 30 min. Vann (50 ml) ble tilsatt og løsningen ble ekstrahert med Et20 (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med brin og tørket over MgS04. Filtrering og konsentrering i vakuum av det organiske materialet ga 5,44 g råprodukt. Destillasjon ga 4,38 g (83%) av l-(3-brom-propyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester som en gul viskøs olje.
En løsning av 3,52 g (10 mmol) av bromesteren og 1,95 g (30 mmol) NaN^i 30 ml DMF ble rørt natten over ved 50°C.
Etter kjøling ble innholdet helt i 100 ml H^ O og ekstrahert med 2 x 50 ml Et^ O. De organiske ekstrakter ble vasket med saltvann og tørket over MgSO^. Filtrering og konsentrering av det organiske materialet ga 3,09 g rått l-(3-azidopropyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester. Det rå azid fra ovenfor (3,09 g) ble oppløst i 50 ml absolutt EtOH. Lindlar katalysator (0,5 g) ble tilsatt og blandingen ble hydrogenert. Løsningen ble filtrert gjennom Celitt og konsentrert i vakuum. Resten ble oppløst i Et^ O. Fortynnet saltsyre ble tilsatt og det organiske sjikt ble fjernet. Det vandige sjikt ble gjort basisk og ekstrahert med Et20 (2 x 50 ml). Det organiske sjikt ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum til 2,43 g råmateriale. Destillasjon (140-143°C/0,3 mm) gir 2,40 g (83%) av l-(3-amino-propyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester som en far-veløs olje. l-(3-brompropyl-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester ble også fremstilt ved å alkylere 2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester (11,6 g, 50 mmol) med 1,3-dibrompropan (11 g, 55 mmol) og produktet erholdtes som en gul viskøs olje etter destillasjon (165-175°C/0,1 mm) vekt = 7,75 g (44%).
Eksempel 5
l-( 3- N- metylaminopropyl)- 2- fenylcykloheksankarboksylsyreetyl ester
En blanding av 1-(3-brompropyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester (3,52 g, 10 mmol), kaliumkarbonat (4,14 g, 30 mmol), 25 ml nykondensert monometylamin (overskudd), og 50 ml CH^CN ble rørt natten over ved romtemperatur. Innholdet ble helt i fortynnet saltsyre (50 ml) og deretter ekstrahert med 2 x 50 ml Et20. Det vandige sjikt ble gjort basisk og ekstrahert med 2 x 50 ml Et20. Disse to fraksjoner ble tørket over MgSO^. Filtrering og konsentrering i vakuum ga 2,38 g råprodukt. Destillasjon (145-150°C/0,2 mm) ga 1,69
g av 1-(3-N-metylaminopropyl)-2-fenylcykloheksankarboksyl-
syreetyl ester som en fargeløs olje (55%).
Eksempel 6
1-( 3- N, N- dimetylaminopropyl)- 2- fenylcykloheksankarboksylsyre etylester
Ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 5, bortsett fra at dimetylamin ble brukt i stedet for monometylamin fikk man 1-(3-N,N-dimetylamino-propyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester som en fargeløs olje etter destillasjon (145-152°C/0,2 mm), vekt = 2,38 g (75%).
Eksempel 7
l- dimetylaminopropyl- 2- fenylcykloheksankarbonitril
I 250 ml THF oppløst man 2-fenylcykloheksanon (100 mmol, 17.4 g) og p.toluensulfonylhydrazid (100 mmol, 18,6 g). Blandingen ble rørt natten over ved romtemperatur. THF des-tilleres av, hvilket gir rått hydrazon 6_ (smp. 95-96°C). Dette tilsettes 200 ml EtOH og 3 ekvivalenter KCN (300 mmol, 19.5 g). Innholdet ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, hvorpå ca. 150 ml EtOH ble fjernet ved destillasjon. Resten ble oppløst i H,,0 og CH2Cl2. Den organiske fase
ble skilt fra, tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert og ga etter destillasjon (1906-109°C/0,2 mm), 12,35 g (67%) av nitrilene.
Til en 500 ml kolbe satte man 0,88 g nyvasket (med heksan) KH (2,2 ekvivalenter, 22mol). Dette tilsatte man 100 ml THF, 50 ml DMF og 10 mmol 2-fenylcykloheksankarbonitril og innholdet ble oppvarmet ved tilbakeløp under N2i 3 timer. Etter 3 timer tilsatte man en løsning av 1,5 ekvivalenter, nydestillert N,N-dimetylaminopropylklorid (9,38 g) oppløst i 25 ml THF dråpevis og reaksjonsblåndingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp natten over.
Løsningen ble avkjølt og fortynnet med 100 ml vandig syre og vasket med 2 x 100 ml Et20. Den vandige fasen ble gjort basisk og ekstrahert med 2 x 100 ml Et20. Eterekstraktene
iJ
ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum,
og ga etter destillasjon (143-148°C, Imm) 2,51 g (90%) av aminet som en klar mobil olje.
Eksempel 8
N- metyl- l- dimetylaminoetyl- 2- fenyl- cykloheksankarboksamid
2-fenyl-2,5-cykloheksadienkarboksylsyre (14,6 g, 73 mmol) ble oppløst i benzen (100 ml) og oksalylklorid (11,8 g, 1,1 ekvivalent) ble tilsatt langsomt ved romtemperatur. Etter 4 timer ble innholdet konsentrert i vakuum og ga 20,2 g rått syreklorid. Dette ble oppløst i CP^C^ som ble tilsatt monometylamin (35 ml, overskudd) og reaksjonsblandingen rørt natten over. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og den organiske fase ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum og 15,31 g amid.
Rått amid fra ovenfor ble oppløst i 150 ml absolutt etanol som var tilsatt 1 g 10% Pd/C. Blandingen ble rørt under hydrogen. Løsningen ble filtrert gjennom Celitt og konsentrert i vakuum og ga etter omkrystallisering (etylacetat/heksan) 1,48 g (95% totalt) av det mettede amid (smp. 78-79°C).
I en 500 ml kolbe ble tilført 1,32 g nyvasket (med heksan) KH (3,3 ekvivalenter, 33 mmol). Til dette ble tilsatt 100 ml THF, 50 ml DMF og 10 mmol av det ovennevnte amid og innholdet oppvarmet ved tilbakeløp under N ? i 3 timer. Så ble en løsning av 1,5 ekvivalenter nydestillert N,N-dimetylamino-klorid (1,60 g) oppløst i 25 ml THF tilsatt dråpevis og blandingen ble oppvarmet natten over ved tilbakeløp.
Løsningen ble avkjølt og fortynnet med 100 ml vandig syre og vasket med 2 x 100 ml Et20. Den vandige fase ble gjort basisk og ekstrahert med 2 x 100 ml Et^ O. Eterekstraktene ble tørket over MgSO^, filtrert, konsentrert i vakuum og ga etter destillasjon 155-160°C/0,1 mm) 2,47 g (86%) av amino-amid.
Eksempel 9
N- metyl- l- dimetylaminopropyl- 2- fenyl- cykloheksan- karboksamid
Fremgangsmåten fra eksempel 8 ble fulgt, bortsett fra at man anvendte dimetylaminopropylklorid i stedet for dimetylamino-etylklorid. Derved ble 10 mmol av amidet (2,17 g) overført
i 2,55 g (84%) av amino-amidet (153-158°C/0,1 mm).
Eksempel 10
1- dimetylaminoetyl- 2- fenylcykloheksankarboksylsyreetyles ter
Til en 250 ml 3-hals kolbe satte man etyl l-allyl-2-fenylcy-kloheksankarboksylat (8,42 g, 31 mmol) oppløst i 100 ml 20% CH3OH/CH2CL2. Innholdet ble avkjølt til -78°C, hvor-
etter ozon ble ledet gjennom løsningen inntil løsningens farge ble blå. Oksygen ble så boblet gjennom for å fjerne overskudd av ozon.Dimetylsulfid (5 ml) ble tilsatt og innholdet rørt ved romtemperatur natten over.
Innholdet i kolben ble fjernet i vakuum og 50 ml THF og 10 ml vandig HC1 (2,5N) ble tilsatt. Løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 4 timer. Etter kjøling ble reaksjonsblandingen satt til H20 og ekstrahert med Et,,0 (2 x 100 ml).
De organiske fraksjoner ble tørket over MgSO^, filtrert og konsentrert i vakuum og ga etter destillasjon (143-147°C /0,1 mm) 7,91 g (93%) aldehyd.
En løsning av 1,07 g (12,5 mmol) dimetylaminhydroklorid i 150 ml metanol ble fremstilt i en 50 ml kolbe. Kaliumhyd-roksyd (0,2 g) ble satt til den omrørte løsning. Når klumpene var fullstendig oppløst, ble 2,74 g (10 mmol) av ovennevnte aldehyd tilsatt. Den resulterende oppslemming ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter, og deretter ble en løsning av 0,24 g (3,8 mmol) dimetylaminhydroklorid i 5 ml MeOH tilsatt dråpevis.Kaliumhydroksyd (1 g) ble deretter tilsatt og man fortsatte å røre inntil klumpene var fullstendig oppløst. Løsningen ble tilsatt 25 ml saltvann og 50 ml Et20. Den organiske fase ble skilt fra og den vandige fase gjort basisk. Den vandige fase ble ekstrahert med 2 x 50 ml Et20. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over kaliumkarbonat, filtrert og konsentrert i vakuum og ga etter destillasjon (126-131°C/0,2 mm) 2,34 g (77%) av det ønskede amin.
Eksempel 11
1- dimetylaminoetyl- 2- fenylcykloheksankarboni tril
En lignende fremgangsmåte ble brukt som i skjema C, bortsett fra at 2-fenylcykloheksankarbonitril erstatter 2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester. Derved gir 3,70 g (20 mmol) nitril etter destillasjon (127-131°C/0,2 mm) 3,94 g (88%)
av alkylert nitril.
En fremgangsmåte ble anvendt i likhet med den som er beskrevet for fremstillingen av aldehydet i eksmepel 10. Derved overførte man 3,90 g (17,3 mol) av propenylnitrilet etter destillasjon (133-136°C/0,2 mm) i 3,76 g (96%) av aldehydnitrilet.
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 10 ble deretter brukt, hvorved 2,13 (9,4 mmol) av aldehydnitrilet ble over-ført etter omkrystallisering (etylacetat/heksan) 1,10 g (46%) av detønskede aminonitril.
Eks empel 12
1-( 3- n- piperidinopropyl)- 2- fenyl
cykloheksankårboksylsyreetyles ter
En balnding av 1-(-brompropyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester 4,24 g, 12 mmol), 25 ml piperidin og 50 ml ETOH ble oppvarmet til 60°C under N2i 24 timer. Det flyktige materialet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CHCl^ og surgjort med fortynnet HCl. Den vandige fase ble skilt fra, gjort basisk med fortynnet NaOH og ekstrahert med CHCl^. Den organiske fase ble tørket med I^CO^, filtrert og konsentert. Etter rivning med heksan ble 1,80 g (42%) av det ønskede amin isolert, smp. 150-152°C.
Eksempel 13
1-( 3- cykloheksylamino propyl)- 2- fenylcykloheksankarboksylsyre etylester
En blanding av 1-(3-brompropyl)-2-fenylcykloheksankarboksylsyreetylester (5,11 g, 14,5 mmol), 25 ml cykloheksylamin, og 50 ml ETOH ble oppvarmet ved 60°C ved N2i 48 timer. Det flyktige materialet ble fjernet i vakuum. Resten ble oppløst i CHCl^og surgjort med fortynnet HC1. Den vandige fase ble skilt fra, gjort basisk med fortynnet NaOH,' og ekstrahert med CHCl^. Den organiske fase ble tørket over K-^CO^, filtrert og konsentrert. Etter rivning med heksan ble 2,08 g (39%) av detønskede amin isolert, smp. 154-156°C.
Biologiske resultater
Forbindelsene i foreliggende oppfinnelse ble undersøkt med hensyn til antidysrytmisk aktivitet. Resultatene er angitt i tabell 1 nedenunder. Selv om forbindelsen fra eksempel 3 ikke vist aktivitet under forsøksbetingelsene, er det postu-lert at den er aktiv ved høyere doser. Forsøksmetodene inne-befattet antiarytmisk bedømmelse i hunder som lå i forhindring av ouabain-induserte arytmier og reversering av ouabain-induserte arytmier. De brukte metoder er beskrevet nedenunder:
1) Forhindring av ouabain- induserte arytmier.
En bedøvet hund prepareres for registrering av systemisk arterielt blodtrykk og "lead II" ECG. Forsøksforbindelsen gis fem minutter ført starten av ouabaininfusjon 82 ug/kg/ min). Mengden av nødvendig ouabain for å indusere ventriku-laere premature begynnelseskontr aks joner ( VPCer ) , vedvarende VPCer og fibrillering registreres og sammenlignes med histo-riske kontrollverdier.
2) Re versering av ouabain- induserte arytmier.
En bedøvet hund prepareres for registrering av systemisk arterielt blodtrykk og "lead II" ECG/. Etter en 30 minutters stabiliseringsperiode gis en begynnelsesdose på 50 ug /kg (iv) ouabain. Ved 15 minutters intervaller gis ytterligere bidrag på 10 ug/kg ouabain inntil man får enten ventrikulær tachycardia eller multifokale ektopiske arytmier. Forsøks-forbindelsen gis så og ECG kontrolleres for forandringer som tyder på reversing av arytmier.
Forbindelsen kan gis oralt eller intravenøst. For behandling av mennesker postuleres en intravenøs dose på 1 til 20 mg ved behandling og bli gjentatt om nødvendig; oralt en dose på 50 til 500 mg, idet høyere eller lavere doseringsnivåer er mulige avhengig av pasientens fysikalske tilstand. Fore-slåtte, typiske formuleringer er gitt nedenfor:
Mange ekvivalente modifikasjoner vil være åpenbare for en fagmann innenfor oppfinnelsestanken utfra innholdet ovenfor.

Claims (16)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk virksom forbindelse med formelen:
hvor er cyano, karboksyl, alkylkarboksylat, karboksamido, N-alkylkarboksamido og N,N-dialkylkarboksamido, R ? og R^ er hydrogen, cykloalkyl eller lavere alkyl med det forbehold at slike lavere alkylgrupper kan knyttes sammen og danne en heterocyklisk ring sammen med nitrogenatomet, R^ er hydrogen eller hydroksyl og n er lite heltall, karakterisert ved at man a) kondenserer akrylonitril med etyl 2-oksocykloheksankarboksylat under dannelse av etyl 1-cyanoetyl-2-oksocykloheksankarboksylat, tilfø rer en arylgruppe ved å omsette det dannede produkt med arylmagnesiumhalogenid eller aryllitium under dannelse av etyl 2-aryl-l-cyanoetyl-hydroksy-cyk-loheksankarboksylat og deretter reduserer nitrilet til et amin, eller b) omsetter etyl 2-oksocykloheksankarboksylat med allylbromid i nærvær av en base til det tilsvarende allylderivat, hvilket igjen omsettes med en aryl Grignard forbindelse eller et aryllitiumderivat under dannelse av etyl 1-allyl-2-aryl-2-hydroksycykloheksankarboksylat, som etter behandling med jod gir det tilsvarende 3-jodpropylderivat, som deretter amineres med et amin, eller c) omsetter 2-fenylcykloheksankarboksylsyreesteren med allylbromid i nærvær av en base, hvilket gir allylderivatet, som igjen behandles med boran og deretter bromid under dannelse av det tilsvarende 3-brompropylderivat, hvilket derivat behandles med natriumazid etterfulgt av katalytisk hydrogenering til det tilsvarende amin. og, om ønsket alkylerer et erholdt amin med et alkylhalogenid til det tilsvarende disubstituerte alkylamin.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori er hydroksyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^ er etylkarboksylat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 3 og R^ og R^ er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvor n er 3 og R^ og R^ er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R^ er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 3 og R^ er etylkarboksylat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 2 og R^ er etylkarboksylat, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmateriale.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 ved fremstilling av forbind- eiser med formel I hvori R2 og R3 er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2 og R^ er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2 og R^ er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 7 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2 er hydrogen og R3 er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 2 og R^ er metylkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2 og R^ er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 6 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori n er 3 og R^ er metylkarboksamid, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 15 ved fremstilling av forbindelser med formel I hvori R2 og R^ er metyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO843307A 1983-08-19 1984-08-17 Cykloheksankarbonksylsyrer og derivater derav NO843307L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US52470183A 1983-08-19 1983-08-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO843307L true NO843307L (no) 1985-02-20

Family

ID=24090317

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO843307A NO843307L (no) 1983-08-19 1984-08-17 Cykloheksankarbonksylsyrer og derivater derav

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0134889B1 (no)
JP (1) JPS6058951A (no)
AT (1) ATE30715T1 (no)
AU (1) AU563091B2 (no)
DE (1) DE3467341D1 (no)
DK (1) DK395784A (no)
FI (1) FI843241A (no)
IL (1) IL71763A0 (no)
NO (1) NO843307L (no)
PH (1) PH19434A (no)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8729179B1 (en) * 2012-08-20 2014-05-20 Henkel US IP LLC Moisture curable polyacrylates

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT230351B (de) * 1960-05-18 1963-12-10 Merck Ag E Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexanderivaten und deren Säureadditionssalzen bzw. quaternären Ammoniumverbindungen
DE1793383C3 (de) * 1968-09-10 1979-03-01 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters

Also Published As

Publication number Publication date
FI843241A0 (fi) 1984-08-16
DK395784D0 (da) 1984-08-17
EP0134889B1 (en) 1987-11-11
ATE30715T1 (de) 1987-11-15
FI843241A (fi) 1985-02-20
AU2769584A (en) 1985-02-21
EP0134889A3 (en) 1985-07-31
EP0134889A2 (en) 1985-03-27
DK395784A (da) 1985-02-20
JPS6058951A (ja) 1985-04-05
IL71763A0 (en) 1984-09-30
PH19434A (en) 1986-04-15
DE3467341D1 (en) 1987-12-17
AU563091B2 (en) 1987-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0158775B1 (en) Substituted sulfonamidobenzamides, antiarrythmic agents and compositions thereof
CA2727932A1 (en) A process for the preparation of the apoptosis promoter abt-263
US5648540A (en) Amine preparation
EP0889874B1 (en) 7-amino-2-heptenoates and their use in the preparation of methylphenidate
KR950006891B1 (ko) 아미노 알코올의 제조방법
FI72508B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-propylacetonitrilderivat.
NO843307L (no) Cykloheksankarbonksylsyrer og derivater derav
NO124430B (no)
EP0664799B1 (en) Amide derivatives
EP0389425B1 (de) Neue Benzothiopyranylamine
US4474783A (en) Cyclopropylmethyl piperazines, the process for preparing the same and their use in therapeutics
US4595759A (en) Cyclohexane carboxylic acids and derivatives thereof as antidysrhythmic agents
EP0157399A2 (en) 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds
JPH05239005A (ja) Ｎ−（２−アミノエチル）ベンズアミド類およびその新規中間体
US3555093A (en) 2,alpha-dimenthyl-beta-ethyl-beta-(p-fluorophenyl)-ethylamines and the salts thereof
US4013641A (en) Indolobenzoxazepines
DK168741B1 (da) Phenyleddikesyrederivater, lægemiddel indeholdende et sådant derivat, anvendelse af et sådant derivat til fremstilling af et lægemiddel, fremgangsmåde til fremstilling af lægemidlet samt analogifremgangsmåde til fremstilling af phenyleddikesyrederivaterne
US3153093A (en) Amino derivatives of nu-cyclopropylbenzylamines
US3631107A (en) N n'-bis(acenaphthenylmethyl)-cyclohexanebis(methylamines) and the salts thereof
CA1329212C (en) Process for the preparation of n-(2-chlorobenzyl)-2- (2-thienyl) ethylamine
JPH02104577A (ja) テトラヒドロピリミジン化合物の製造法
US2789122A (en) Aminoalkyl trimethylsilylbenzoates
JP2601661B2 (ja) 新規なアルキレンジアミン誘導体およびグルタミン酸遮断剤
US3211736A (en) N-[(1-piperidyl)-lower-alkyl]-(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkanoylamides
JP2003507463A (ja) 置換ピペラジン誘導体、その調製及びその薬物としての使用