JPS6047249B2 - 膣投与剤 - Google Patents
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Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
LH−RH作用を有するペプチドを含有する腟主剤は、
たとえば英国特許第1393628号明細書に記載され
ている。
たとえば英国特許第1393628号明細書に記載され
ている。
その公知の主剤は、LH−RH作用を有するペプチドを
油性基剤および非イオン界面活性剤の混合物に均一に分
散させた組成物であるが、本発明者らは、そのような組
成物に特定の水溶性カルボン酸を含有させると、その主
薬の体内への吸収が予想外に顕著に増大するという新知
見を得、この新知見に基づいてさらに検討した結果、本
発明を完成したものてある。本発明は、LH−RH作用
を有するペプチドを含有する腟投与剤において、炭素数
3−6の水溶性脂肪族カルボン酸を含有することを特徴
とする腔投与製剤である。
油性基剤および非イオン界面活性剤の混合物に均一に分
散させた組成物であるが、本発明者らは、そのような組
成物に特定の水溶性カルボン酸を含有させると、その主
薬の体内への吸収が予想外に顕著に増大するという新知
見を得、この新知見に基づいてさらに検討した結果、本
発明を完成したものてある。本発明は、LH−RH作用
を有するペプチドを含有する腟投与剤において、炭素数
3−6の水溶性脂肪族カルボン酸を含有することを特徴
とする腔投与製剤である。
本発明の組成物に含有せしめうる炭素数3−6の水溶性
脂肪族カルボン酸としては、たとえばモノカルボン酸、
ジカルボン酸、トリカルボン酸等が含まれる。
脂肪族カルボン酸としては、たとえばモノカルボン酸、
ジカルボン酸、トリカルボン酸等が含まれる。
モノカルボン酸としては、低級脂肪酸、1〜5個の水酸
基を有するモノカルボン酸等も含まれる。ジまたはトリ
カルホン酸としては、アルカンジまたはトリカルボン酸
(アルカン鎖の任意の位置に2または3個のカルボキシ
ル基を有するもの)等が挙げられ、これらのアルカン鎖
の任意の位置に水酸基およびまたはアミノ基が置換して
いてもよく、水酸基の数としては、1〜3個であり、ア
ミノ基の数は通常1個である。か)るカルボン酸の具体
例としては、たとえばプロピオニツクアシツド、n−ブ
チリツクアシツド、n−ペンタノイツクアシツド、アス
コルビン酸、ラクチツクアシツド、グルコニツクアシツ
ド、グルクロニツクアシツド、マロン酸、サクシニツク
アシツド、クエン酸、タータリツクアシツド、マリツク
アシツド、グルタリックアシッド、アジピツクアシツド
、アスパルチツクアシツド、グルタミツクアシツドなど
があげられる。
基を有するモノカルボン酸等も含まれる。ジまたはトリ
カルホン酸としては、アルカンジまたはトリカルボン酸
(アルカン鎖の任意の位置に2または3個のカルボキシ
ル基を有するもの)等が挙げられ、これらのアルカン鎖
の任意の位置に水酸基およびまたはアミノ基が置換して
いてもよく、水酸基の数としては、1〜3個であり、ア
ミノ基の数は通常1個である。か)るカルボン酸の具体
例としては、たとえばプロピオニツクアシツド、n−ブ
チリツクアシツド、n−ペンタノイツクアシツド、アス
コルビン酸、ラクチツクアシツド、グルコニツクアシツ
ド、グルクロニツクアシツド、マロン酸、サクシニツク
アシツド、クエン酸、タータリツクアシツド、マリツク
アシツド、グルタリックアシッド、アジピツクアシツド
、アスパルチツクアシツド、グルタミツクアシツドなど
があげられる。
多塩基性酸の場合、少くとも一つのカルボキシル基が遊
離の形で、残りのカルボキシル基は、エステル、塩の形
であつてもよい場合がある。その水溶性脂肪族カルボン
酸の量は、本発明は腟投与製剤組成物に対し、重量て約
0.5−50%、Jより好ましくは約2−20%程度の
場合が多い。
離の形で、残りのカルボキシル基は、エステル、塩の形
であつてもよい場合がある。その水溶性脂肪族カルボン
酸の量は、本発明は腟投与製剤組成物に対し、重量て約
0.5−50%、Jより好ましくは約2−20%程度の
場合が多い。
本発明の組成物は、腔投与可能な剤型であればいかなる
剤型であつてもよく、たとえば主剤、軟膏剤、錠剤、液
剤などの適宜の剤型を選択しうる。5 本発明の組成物
に含有せしめうるペプチドは、LH−RH作用を有する
ものであればよく、たとえば次式のペプチドが適宜使用
しうる。
剤型であつてもよく、たとえば主剤、軟膏剤、錠剤、液
剤などの適宜の剤型を選択しうる。5 本発明の組成物
に含有せしめうるペプチドは、LH−RH作用を有する
ものであればよく、たとえば次式のペプチドが適宜使用
しうる。
(Pyr)Glu−R1−Trp−Ser−R2−R3
−R4−Ar廻一PrO−R5(L〔R1は、Hjs,
Tyr,Trpまたはp−NH2−Phe,R2はTy
rまたはPhe,R3はGlyまたはD型のアミノ酸残
基、R4はLeu,IIeまたはNle,R5はGly
−NH−R6(R6はHまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基)またはNH−R6(R6は前記と
同意義)を示す。
−R4−Ar廻一PrO−R5(L〔R1は、Hjs,
Tyr,Trpまたはp−NH2−Phe,R2はTy
rまたはPhe,R3はGlyまたはD型のアミノ酸残
基、R4はLeu,IIeまたはNle,R5はGly
−NH−R6(R6はHまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基)またはNH−R6(R6は前記と
同意義)を示す。
〕R3で示されるD型のアミノ酸残基としては、たとえ
ば炭素数が9までのα−D−アミノ酸(例、D上Eu,
Ue,Nle,■Al,Nval,Abu,Phe,P
hg,Ser,Thr,Met,Ala,a−Albu
などがあげられ、それらは適宜保護基(例、t−ブチル
、t−ブトキシ、t−ブトキシカルボニルなどじを有し
てもよい。
ば炭素数が9までのα−D−アミノ酸(例、D上Eu,
Ue,Nle,■Al,Nval,Abu,Phe,P
hg,Ser,Thr,Met,Ala,a−Albu
などがあげられ、それらは適宜保護基(例、t−ブチル
、t−ブトキシ、t−ブトキシカルボニルなどじを有し
てもよい。
勿論ペプチド(1)の酸塩、金属錯体化合物もペプチド
(1)と同様に使用しうる。本明細書において、アミノ
酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、
IUPAC−IUBCOmmissiOnOnBiOl
OgicalNOmenclatureによる略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものとする。
(1)と同様に使用しうる。本明細書において、アミノ
酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、
IUPAC−IUBCOmmissiOnOnBiOl
OgicalNOmenclatureによる略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものとする。
また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなけれは土体を示すものとする。LH−RH作
用を有するペプチド(1)の本発明一の製剤中の含量は
、ペプチド(1)の種類、所望の薬理作用、投与間隔、
投与回数等にもより種々異るが、所望の薬理作用を奏し
うる量であればよく、本発明の組成物に対し、重量で、
たとえば約0.000025−10%の範囲から適宜選
定しうる場合が5多い。
に明示しなけれは土体を示すものとする。LH−RH作
用を有するペプチド(1)の本発明一の製剤中の含量は
、ペプチド(1)の種類、所望の薬理作用、投与間隔、
投与回数等にもより種々異るが、所望の薬理作用を奏し
うる量であればよく、本発明の組成物に対し、重量で、
たとえば約0.000025−10%の範囲から適宜選
定しうる場合が5多い。
そして、排卵促進作用を意図する場合、約0.0000
25−1%、より好ましくは約0.0001−0.1%
の範囲から、また乳癌などに対する製癌作用を意図する
場合、約0.001−10%、より好ましくは約0.0
1−5%の範囲から適宜含量を選定しうる場合3がある
。本発明の組成物は、常套手段で製造しうる。
25−1%、より好ましくは約0.0001−0.1%
の範囲から、また乳癌などに対する製癌作用を意図する
場合、約0.001−10%、より好ましくは約0.0
1−5%の範囲から適宜含量を選定しうる場合3がある
。本発明の組成物は、常套手段で製造しうる。
本発明で用いられる剤型としては、たとえばいわゆる室
温で固体状を保ち体温では溶融する腟坐剤の型でもよく
、また常に液体状の油脂に分散さ4′せた軟膏状、ある
いは浣腸液状のものをたとえばチューブ等を介して投与
する剤型などとしてもよい。また腟内に投与されたのち
、腟内粘液で溶解あるいは崩壊する錠剤の型でもよい。
これらの場合は好ましくは挿入器などを用いればその投
与は容易である。腟坐剤、軟膏の場合、あらかじめ溶融
した油性あるいは水溶性基剤に該有機酸を溶解あるいは
微7粉末状で分散させたのち、LH−RH作用を有する
ペプチドを加え適宜加温攪拌することによつてさらにこ
れを溶融せしめ、均一に分散させたのち成型する。
温で固体状を保ち体温では溶融する腟坐剤の型でもよく
、また常に液体状の油脂に分散さ4′せた軟膏状、ある
いは浣腸液状のものをたとえばチューブ等を介して投与
する剤型などとしてもよい。また腟内に投与されたのち
、腟内粘液で溶解あるいは崩壊する錠剤の型でもよい。
これらの場合は好ましくは挿入器などを用いればその投
与は容易である。腟坐剤、軟膏の場合、あらかじめ溶融
した油性あるいは水溶性基剤に該有機酸を溶解あるいは
微7粉末状で分散させたのち、LH−RH作用を有する
ペプチドを加え適宜加温攪拌することによつてさらにこ
れを溶融せしめ、均一に分散させたのち成型する。
あるいは有機酸を基剤中に分散させた後、この溶融物中
にLH−RH作用を有するペプチクド水溶液を均一に分
散せしめ成型するというそれ自体公知の軟膏坐剤等の製
法に準じて調製しうる。本発明においては、公知の軟膏
、坐剤等の製造時に用いられる基剤がすべて使用しうる
。
にLH−RH作用を有するペプチクド水溶液を均一に分
散せしめ成型するというそれ自体公知の軟膏坐剤等の製
法に準じて調製しうる。本発明においては、公知の軟膏
、坐剤等の製造時に用いられる基剤がすべて使用しうる
。
たとえ7ば水溶性基剤としては、ポリエチレングリコー
ル基剤があげられ、なかでもエチレングリコールの重合
度が100以上のものならば、いずれもよく、たとえば
200,300,400,1000,4000,600
0などがあげられる。これらは単独でもまた2種以上を
組合せてもよい。一方油性基剤としては、たとえばゴマ
油、オリーブ油、トーモロコシ油、ダイス油、メンジツ
油、ラツカセイ油、カカオ油、ヒマシ油、ラウリン脂、
牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル油、スクアレン等の油脂
、これらを水素添加、脂肪酸変換、アセチル化、分別抽
出等により改質したもの、ワセリン、パラフィン、アシ
ソパー、シリコン油等の鉱物油、炭素数6〜30の脂肪
酸とグリセロールのエステル特にグリセリンパルミテー
ト、グリセリンラウレート、グリセリンステアレート、
グリセリンミリステート等の高級脂肪酸エステル、炭素
数6〜30の脂肪酸と炭素数2〜8のアルコールとのエ
ステル特にイソプロピルミリステート、ブチルステアレ
ート、ジイソプロピルアジベート、ジエチルセバケート
等のワックス類、炭素数6〜30の特にステアリン酸、
オレイン酸等の高級脂肪酸等があげられる。これらの油
脂類は単独で使用しても2種以上を混合して用いてもよ
い。
ル基剤があげられ、なかでもエチレングリコールの重合
度が100以上のものならば、いずれもよく、たとえば
200,300,400,1000,4000,600
0などがあげられる。これらは単独でもまた2種以上を
組合せてもよい。一方油性基剤としては、たとえばゴマ
油、オリーブ油、トーモロコシ油、ダイス油、メンジツ
油、ラツカセイ油、カカオ油、ヒマシ油、ラウリン脂、
牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル油、スクアレン等の油脂
、これらを水素添加、脂肪酸変換、アセチル化、分別抽
出等により改質したもの、ワセリン、パラフィン、アシ
ソパー、シリコン油等の鉱物油、炭素数6〜30の脂肪
酸とグリセロールのエステル特にグリセリンパルミテー
ト、グリセリンラウレート、グリセリンステアレート、
グリセリンミリステート等の高級脂肪酸エステル、炭素
数6〜30の脂肪酸と炭素数2〜8のアルコールとのエ
ステル特にイソプロピルミリステート、ブチルステアレ
ート、ジイソプロピルアジベート、ジエチルセバケート
等のワックス類、炭素数6〜30の特にステアリン酸、
オレイン酸等の高級脂肪酸等があげられる。これらの油
脂類は単独で使用しても2種以上を混合して用いてもよ
い。
また特に好ましい油性基剤としては、トウモロコシ油、
カカオ脂、脂肪酸交換油脂(たとえばパルミチン酸、ス
テアリン酸悴の高級脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライ
ド惇)等である。腟錠の場合は一般に公知の製法に準じ
、たとえよ乳糖、白糖、デンプン等の賦形剤、デンプン
、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、デンプン、ゼラチン
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ハイドロキシプロピルセルローズ等の結合剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ルー6000ステアリン酸等の滑沢剤等を用いて成形す
る。
カカオ脂、脂肪酸交換油脂(たとえばパルミチン酸、ス
テアリン酸悴の高級脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライ
ド惇)等である。腟錠の場合は一般に公知の製法に準じ
、たとえよ乳糖、白糖、デンプン等の賦形剤、デンプン
、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、デンプン、ゼラチン
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ハイドロキシプロピルセルローズ等の結合剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ルー6000ステアリン酸等の滑沢剤等を用いて成形す
る。
なお、投与量が極めて少量の場合、その均一性を高める
ため、あらかじめ乳糖、デンプン、マンニトなどの賦形
剤とGIlRHを混合溶液としたのち凍結乾燥、および
スプレードライ等の乾燥法により倍散を作りこれを用い
て錠剤に成型してもよい。また消化管に投与する場合よ
りも粘液が少いため、とくに崩壊、溶解には注意が必要
てあれば助けるため炭酸水素ナトリウムー酒石酸などの
発泡性錠とすることも出来る。本発明の腟投与製剤は、
たとえば次の如き特徴を有する。
ため、あらかじめ乳糖、デンプン、マンニトなどの賦形
剤とGIlRHを混合溶液としたのち凍結乾燥、および
スプレードライ等の乾燥法により倍散を作りこれを用い
て錠剤に成型してもよい。また消化管に投与する場合よ
りも粘液が少いため、とくに崩壊、溶解には注意が必要
てあれば助けるため炭酸水素ナトリウムー酒石酸などの
発泡性錠とすることも出来る。本発明の腟投与製剤は、
たとえば次の如き特徴を有する。
(1)LH−RH作用を有するペプチドを腟に投与する
場合、従来の方法によつてはとても排卵効果を奏しえな
いような少量であつても特定の水溶性脂肪酸を含有する
本発明の腟製剤によると有効に排卵し得る場合がある。
場合、従来の方法によつてはとても排卵効果を奏しえな
いような少量であつても特定の水溶性脂肪酸を含有する
本発明の腟製剤によると有効に排卵し得る場合がある。
(2)乳癌、子宮癌等に対して制癌作用を有するLH−
RHの活性誘導体を特定の水溶性脂肪酸を含有する本発
明の腟製剤として投与すると少量のペプチドで、簡便に
期待する制癌作用を得ることができる。(3)本発明の
腟製剤によれば、従来頻回の注射剤でしか得られなかつ
たような月経困難症、黄体機能不全症などによる不妊症
、あるいは受精後の着床抑制などによる避妊などの期待
するLH−RH作用が、少量のLH−RH作用を有する
ペプチドで簡単に得ることができる。
RHの活性誘導体を特定の水溶性脂肪酸を含有する本発
明の腟製剤として投与すると少量のペプチドで、簡便に
期待する制癌作用を得ることができる。(3)本発明の
腟製剤によれば、従来頻回の注射剤でしか得られなかつ
たような月経困難症、黄体機能不全症などによる不妊症
、あるいは受精後の着床抑制などによる避妊などの期待
するLH−RH作用が、少量のLH−RH作用を有する
ペプチドで簡単に得ることができる。
(4)血中LH濃度を有意に持続しうる。
実験例1
天然型LH−RHをクエン酸10%配合した油性基剤(
ウイテプゾル8:西ドイツのDynamitNOvel
AktengseIlschaf塵、飽和植物脂肪酸ト
リグリセライドで少量のモノグリセライドを含有)、あ
るいは有機酸無添加の油性基剤中に後記実施例1にした
がつて適当量分散した製剤をラットの腟に投与し、その
排卵効果の有効性について検討した。
ウイテプゾル8:西ドイツのDynamitNOvel
AktengseIlschaf塵、飽和植物脂肪酸ト
リグリセライドで少量のモノグリセライドを含有)、あ
るいは有機酸無添加の油性基剤中に後記実施例1にした
がつて適当量分散した製剤をラットの腟に投与し、その
排卵効果の有効性について検討した。
実験方法は、SD系成熟雌性ラット(120〜150日
令、体重250〜350y)を用いて発精休止期に腟内
に坐剤を投与して翌日剖検し、卵管内の卵の有無により
排卵が行なわれたか否かを判定した。それらの結果を第
1表に示す。実験例2 合成によつて得られたペプチド(1)(R1=His,
R2=Tyr,R3=D−トU,R4=LeUlR5=
NHC2H5)を実施例1にしたがつて種々の有機酸と
配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルか
らなる油性基剤中に分散させ、実験例17と同様の方法
で腟内投与における排卵誘発効果の有効性について検討
した。
令、体重250〜350y)を用いて発精休止期に腟内
に坐剤を投与して翌日剖検し、卵管内の卵の有無により
排卵が行なわれたか否かを判定した。それらの結果を第
1表に示す。実験例2 合成によつて得られたペプチド(1)(R1=His,
R2=Tyr,R3=D−トU,R4=LeUlR5=
NHC2H5)を実施例1にしたがつて種々の有機酸と
配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルか
らなる油性基剤中に分散させ、実験例17と同様の方法
で腟内投与における排卵誘発効果の有効性について検討
した。
結果を第2表に示す。
実験例3
前記実験例2のペプチド(1)を10%クエン酸を配合
した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルからな
る油性基剤中に分散させた腟坐剤をあらかじめDMBA
(7,12−ジメチルベンズアントラセン)の経口投与
によつて乳癌を誘発させておいた6匹の雌性ラットの腟
内に連続投与し、その制癌作用を観察し、その有効性を
評価した。
した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルからな
る油性基剤中に分散させた腟坐剤をあらかじめDMBA
(7,12−ジメチルベンズアントラセン)の経口投与
によつて乳癌を誘発させておいた6匹の雌性ラットの腟
内に連続投与し、その制癌作用を観察し、その有効性を
評価した。
腟坐剤の投与は4匹のラットに350μg/ラットを5
0mgの坐剤中に分散させ、土・日曜日を除く毎日、2
.5ケ月間にわたつて行つた。対照として2匹のラット
そのペプチドを100py/K9で生理食塩水に溶解し
同様のスケジュールで皮下に注入した。その結果、皮下
投与で2例共中程度の抑制がみられたのに対し腟内投与
群ては4例中3例に中程度の腫瘍成長の抑制が見られ1
例でまつたく癌組織が消失する著効例がみられた。
0mgの坐剤中に分散させ、土・日曜日を除く毎日、2
.5ケ月間にわたつて行つた。対照として2匹のラット
そのペプチドを100py/K9で生理食塩水に溶解し
同様のスケジュールで皮下に注入した。その結果、皮下
投与で2例共中程度の抑制がみられたのに対し腟内投与
群ては4例中3例に中程度の腫瘍成長の抑制が見られ1
例でまつたく癌組織が消失する著効例がみられた。
なお、いずれの例においても投与ペプチドの効果と思わ
れる子宮卵巣の萎縮がみられた。ただ制癌作用で評価す
る場合、癌の進展状態と投与量、投与間隔等の複雑な要
因が絡みあつているため定量的に評価するのは困難であ
るが、この実験例で示すように明らかな制癌作用がみら
れており、その良好な吸収性を示していると考えられる
。つ 実験例1,2,3で示した様にクエン酸などの有
機酸を配合することによりLH−RH類の腟からの吸収
性は著しく増加する。
れる子宮卵巣の萎縮がみられた。ただ制癌作用で評価す
る場合、癌の進展状態と投与量、投与間隔等の複雑な要
因が絡みあつているため定量的に評価するのは困難であ
るが、この実験例で示すように明らかな制癌作用がみら
れており、その良好な吸収性を示していると考えられる
。つ 実験例1,2,3で示した様にクエン酸などの有
機酸を配合することによりLH−RH類の腟からの吸収
性は著しく増加する。
たとえば排卵誘発促進作用で比較すると、天然型LH−
RHでは無添加の場合の30倍の促進作用がみられた(
表1)。合夕成された実験例2のペプチドではコハク酸
10%添加の場合、無添加に比べ5.4倍の増加が得ら
れ、静脈内投与の5.2倍量、皮下投与の3.1倍量の
値で同じ薬理効果を発揮することが明らかとなつた。ち
なみにこの化合物を経口投与した場合、同等の)薬理効
果を得るには、静脈内投与の19叩倍もの量を必要とし
、また表2に示すように酸無添加の場合は腟坐剤ても静
脈内投与の26f8量を必要とすることを考え合せると
本発明による腟内投与が非常に有利な方法であることが
明らかである。また制癌作用で評価する場合、癌の進展
状態と投与量、投与間隔等の複雑な要因が絡みあつてく
るが、5例中3例て有効、1例著効(癌組織の消失)あ
りの結果が得られた。
RHでは無添加の場合の30倍の促進作用がみられた(
表1)。合夕成された実験例2のペプチドではコハク酸
10%添加の場合、無添加に比べ5.4倍の増加が得ら
れ、静脈内投与の5.2倍量、皮下投与の3.1倍量の
値で同じ薬理効果を発揮することが明らかとなつた。ち
なみにこの化合物を経口投与した場合、同等の)薬理効
果を得るには、静脈内投与の19叩倍もの量を必要とし
、また表2に示すように酸無添加の場合は腟坐剤ても静
脈内投与の26f8量を必要とすることを考え合せると
本発明による腟内投与が非常に有利な方法であることが
明らかである。また制癌作用で評価する場合、癌の進展
状態と投与量、投与間隔等の複雑な要因が絡みあつてく
るが、5例中3例て有効、1例著効(癌組織の消失)あ
りの結果が得られた。
この様な有機酸を配合する事により、より少量のGnR
Hで経腟投与という自宅療養可能な簡単な方法で癌の治
療が出来るようになつた。これは、消化管からの吸収が
きわめて悪く、注射のみで用いれらていたGnRHの治
療的有用性を著しく促進させたものてあるといえる。ま
たさらに、これら薬理作用での評価に加え、血中のLH
をラジオイムノアツセイすることにより、腟内投与にお
けるLH−RHの吸収とその作用の持続性を示す実験例
を挙ける。
Hで経腟投与という自宅療養可能な簡単な方法で癌の治
療が出来るようになつた。これは、消化管からの吸収が
きわめて悪く、注射のみで用いれらていたGnRHの治
療的有用性を著しく促進させたものてあるといえる。ま
たさらに、これら薬理作用での評価に加え、血中のLH
をラジオイムノアツセイすることにより、腟内投与にお
けるLH−RHの吸収とその作用の持続性を示す実験例
を挙ける。
実験例4
実験例2のペプチド(1)50ngを、クエン酸10%
を配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステル
からなる油性基剤中に分散させ、その後の血清中LH濃
度をラジオイムノアツセイ法により測定した。
を配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステル
からなる油性基剤中に分散させ、その後の血清中LH濃
度をラジオイムノアツセイ法により測定した。
結果を図1に示す。この様に実験例2のペプチド(1)
50r1gを腟内投与すると最高値で正常時の25倍の
LH濃度に達し投与後5時間でもなお投与前の約7倍の
値を維持している。
50r1gを腟内投与すると最高値で正常時の25倍の
LH濃度に達し投与後5時間でもなお投与前の約7倍の
値を維持している。
排卵誘発作用には、LH,FSHのピーク値レベルの他
にその持続性も非常に重要な因子であることが多くの研
究者により報告されている。このように有機酸を配合し
た腟坐剤を用いると長時間の点滴静注や頻回筋肉内、皮
下投与の苦痛、わずられしさもなく比較的少量のGrl
RHで期待される治療効果が得られることが明らかとな
つた。
にその持続性も非常に重要な因子であることが多くの研
究者により報告されている。このように有機酸を配合し
た腟坐剤を用いると長時間の点滴静注や頻回筋肉内、皮
下投与の苦痛、わずられしさもなく比較的少量のGrl
RHで期待される治療効果が得られることが明らかとな
つた。
実施例1
高級飽和脂肪酸トリグリセライド(ウイテプゾル9)8
qを50′Cで溶融し、これにあらかじめ粉砕したコハ
ク酸1yを加え、乳鉢で研磨分散させた後、これもあら
かじめLH−RHを2mg/ダの濃度で分散させていた
ウイテプゾル9基剤1yを加え、加温下よく混和しなが
ら1個50m9のラット用坐剤コンテナ中に充填し氷中
て急冷し、坐剤とする。
qを50′Cで溶融し、これにあらかじめ粉砕したコハ
ク酸1yを加え、乳鉢で研磨分散させた後、これもあら
かじめLH−RHを2mg/ダの濃度で分散させていた
ウイテプゾル9基剤1yを加え、加温下よく混和しなが
ら1個50m9のラット用坐剤コンテナ中に充填し氷中
て急冷し、坐剤とする。
坐剤中のGnRH含量はあらかじめ分散させて調整して
おいたウイテプゾル9基剤中のLH−RH含量を増加さ
せるか、酸含有ウイテブゾル9に添加する量を増加させ
ることによつて調整可能である。実施例2 実験例2のペプチド(1)71.4mgを約0.5mt
の水に溶解させ精製ラノリン4ダを加え乳鉢でよく研磨
混合した後、50℃で溶解した高級脂肪酸トリグリセラ
イド(ウイテプゾル8S55)91yとクエン酸5yの
微砕粉末の混和物を徐々に加えよく混和する。
おいたウイテプゾル9基剤中のLH−RH含量を増加さ
せるか、酸含有ウイテブゾル9に添加する量を増加させ
ることによつて調整可能である。実施例2 実験例2のペプチド(1)71.4mgを約0.5mt
の水に溶解させ精製ラノリン4ダを加え乳鉢でよく研磨
混合した後、50℃で溶解した高級脂肪酸トリグリセラ
イド(ウイテプゾル8S55)91yとクエン酸5yの
微砕粉末の混和物を徐々に加えよく混和する。
これを1個1.4y入の坐剤用プラスチックコンテナに
充填し氷冷して、1個当り1m9のペプチド(1)含有
の人用腟坐剤とする。実施例3 実験例2のペプチド(1)2TrL9、乳糖5gを水4
0mt中に溶解分散させ凍結乾燥する。
充填し氷冷して、1個当り1m9のペプチド(1)含有
の人用腟坐剤とする。実施例3 実験例2のペプチド(1)2TrL9、乳糖5gを水4
0mt中に溶解分散させ凍結乾燥する。
乾燥後よく粉砕混合しそのうちの1yをとる。これに新
たに乳糖6.175fを加えよく混合する。これにクエ
ンj酸1y1コーンスターチ1yを加えあらかじめ溶解
しておいて10%ヒドロキシプロピルセルロースーL−
エタノール溶液2rf11を加えて練合し、篩過造粒し
た後50℃で8時間乾燥せる。この顆粒にコーンスター
チ500m9、ステアリン酸マグネシウム・125m9
を加えよく混合した後、その50m9について打錠成型
する。この様にして1錠当り2μqを含有する溶解型の
ラット用腟錠剤ができる。
たに乳糖6.175fを加えよく混合する。これにクエ
ンj酸1y1コーンスターチ1yを加えあらかじめ溶解
しておいて10%ヒドロキシプロピルセルロースーL−
エタノール溶液2rf11を加えて練合し、篩過造粒し
た後50℃で8時間乾燥せる。この顆粒にコーンスター
チ500m9、ステアリン酸マグネシウム・125m9
を加えよく混合した後、その50m9について打錠成型
する。この様にして1錠当り2μqを含有する溶解型の
ラット用腟錠剤ができる。
図面は、本発明の腟剤を投与した場合の血清中)のLH
の濃度を経時的に示すグラフ。
の濃度を経時的に示すグラフ。
Claims (1)
- 1 LH−RH作用を有するペプチドを含有する腟投与
剤において、炭素数3−6の水溶性脂肪族カルボン酸を
含有することを特徴とする腔投与製剤。
Priority Applications (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52101945A JPS6047249B2 (ja) | 1977-08-24 | 1977-08-24 | 膣投与剤 |
US05/934,594 US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1978-08-17 | Preparations for vaginal administration |
CH887778A CH634992A5 (de) | 1977-08-24 | 1978-08-22 | Ein ein peptid mit lh-rh-wirkung enthaltendes, fuer die vaginale verabreichung geeignetes praeparat. |
DE19782836631 DE2836631A1 (de) | 1977-08-24 | 1978-08-22 | Vaginalpraeparat |
IT26956/78A IT1098199B (it) | 1977-08-24 | 1978-08-23 | Prodotto farmaceutico per somministrazione vaginale |
FR7824516A FR2400904A1 (fr) | 1977-08-24 | 1978-08-23 | Preparations pour administration vaginale et leur utilisation comme agents provoquant l'ovulation ou comme agents anti-mitotiques |
CA309,894A CA1112570A (en) | 1977-08-24 | 1978-08-23 | Preparations for vaginal administration |
AU39183/78A AU517349B2 (en) | 1977-08-24 | 1978-08-23 | Vaginal preparation having lb-rh activity |
GB7834426A GB2003386B (en) | 1977-08-24 | 1978-08-24 | Preparation for vaginal administration |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52101945A JPS6047249B2 (ja) | 1977-08-24 | 1977-08-24 | 膣投与剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5435211A JPS5435211A (en) | 1979-03-15 |
JPS6047249B2 true JPS6047249B2 (ja) | 1985-10-21 |
Family
ID=14314026
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52101945A Expired JPS6047249B2 (ja) | 1977-08-24 | 1977-08-24 | 膣投与剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6047249B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS59148717A (ja) * | 1983-02-11 | 1984-08-25 | Takeda Chem Ind Ltd | 膣投与製剤 |
-
1977
- 1977-08-24 JP JP52101945A patent/JPS6047249B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5435211A (en) | 1979-03-15 |
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