JPS6047249B2 - 膣投与剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチドを含有する腟主剤は、
たとえば英国特許第１３９３６２８号明細書に記載され
ている。

その公知の主剤は、ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチドを
油性基剤および非イオン界面活性剤の混合物に均一に分
散させた組成物であるが、本発明者らは、そのような組
成物に特定の水溶性カルボン酸を含有させると、その主
薬の体内への吸収が予想外に顕著に増大するという新知
見を得、この新知見に基づいてさらに検討した結果、本
発明を完成したものてある。本発明は、ＬＨ−ＲＨ作用
を有するペプチドを含有する腟投与剤において、炭素数
３−６の水溶性脂肪族カルボン酸を含有することを特徴
とする腔投与製剤である。

本発明の組成物に含有せしめうる炭素数３−６の水溶性
脂肪族カルボン酸としては、たとえばモノカルボン酸、
ジカルボン酸、トリカルボン酸等が含まれる。

モノカルボン酸としては、低級脂肪酸、１〜５個の水酸
基を有するモノカルボン酸等も含まれる。ジまたはトリ
カルホン酸としては、アルカンジまたはトリカルボン酸
（アルカン鎖の任意の位置に２または３個のカルボキシ
ル基を有するもの）等が挙げられ、これらのアルカン鎖
の任意の位置に水酸基およびまたはアミノ基が置換して
いてもよく、水酸基の数としては、１〜３個であり、ア
ミノ基の数は通常１個である。か）るカルボン酸の具体
例としては、たとえばプロピオニツクアシツド、ｎ−ブ
チリツクアシツド、ｎ−ペンタノイツクアシツド、アス
コルビン酸、ラクチツクアシツド、グルコニツクアシツ
ド、グルクロニツクアシツド、マロン酸、サクシニツク
アシツド、クエン酸、タータリツクアシツド、マリツク
アシツド、グルタリックアシッド、アジピツクアシツド
、アスパルチツクアシツド、グルタミツクアシツドなど
があげられる。

多塩基性酸の場合、少くとも一つのカルボキシル基が遊
離の形で、残りのカルボキシル基は、エステル、塩の形
であつてもよい場合がある。その水溶性脂肪族カルボン
酸の量は、本発明は腟投与製剤組成物に対し、重量て約
０．５−５０％、Ｊより好ましくは約２−２０％程度の
場合が多い。

本発明の組成物は、腔投与可能な剤型であればいかなる
剤型であつてもよく、たとえば主剤、軟膏剤、錠剤、液
剤などの適宜の剤型を選択しうる。５ 本発明の組成物
に含有せしめうるペプチドは、ＬＨ−ＲＨ作用を有する
ものであればよく、たとえば次式のペプチドが適宜使用
しうる。

（Ｐｙｒ）Ｇｌｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｒ２−Ｒ３
−Ｒ４−Ａｒ廻一ＰｒＯ−Ｒ５（Ｌ〔Ｒ１は、Ｈｊｓ，
Ｔｙｒ，Ｔｒｐまたはｐ−ＮＨ２−Ｐｈｅ，Ｒ２はＴｙ
ｒまたはＰｈｅ，Ｒ３はＧｌｙまたはＤ型のアミノ酸残
基、Ｒ４はＬｅｕ，ＩＩｅまたはＮｌｅ，Ｒ５はＧｌｙ
−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はＨまたは水酸基を有しまたは有し
ない低級アルキル基）またはＮＨ−Ｒ６（Ｒ６は前記と
同意義）を示す。

〕Ｒ３で示されるＤ型のアミノ酸残基としては、たとえ
ば炭素数が９までのα−Ｄ−アミノ酸（例、Ｄ上Ｅｕ，
Ｕｅ，Ｎｌｅ，■Ａｌ，Ｎｖａｌ，Ａｂｕ，Ｐｈｅ，Ｐ
ｈｇ，Ｓｅｒ，Ｔｈｒ，Ｍｅｔ，Ａｌａ，ａ−Ａｌｂｕ
などがあげられ、それらは適宜保護基（例、ｔ−ブチル
、ｔ−ブトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルなどじを有し
てもよい。

勿論ペプチド（１）の酸塩、金属錯体化合物もペプチド
（１）と同様に使用しうる。本明細書において、アミノ
酸、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、
ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢＣＯｍｍｉｓｓｉＯｎＯｎＢｉＯｌ
ＯｇｉｃａｌＮＯｍｅｎｃｌａｔｕｒｅによる略号ある
いは当該分野における慣用略号に基づくものとする。

また、アミノ酸に関し光学異性体がありうる場合は、特
に明示しなけれは土体を示すものとする。ＬＨ−ＲＨ作
用を有するペプチド（１）の本発明一の製剤中の含量は
、ペプチド（１）の種類、所望の薬理作用、投与間隔、
投与回数等にもより種々異るが、所望の薬理作用を奏し
うる量であればよく、本発明の組成物に対し、重量で、
たとえば約０．００００２５−１０％の範囲から適宜選
定しうる場合が５多い。

そして、排卵促進作用を意図する場合、約０．００００
２５−１％、より好ましくは約０．０００１−０．１％
の範囲から、また乳癌などに対する製癌作用を意図する
場合、約０．００１−１０％、より好ましくは約０．０
１−５％の範囲から適宜含量を選定しうる場合３がある
。本発明の組成物は、常套手段で製造しうる。

本発明で用いられる剤型としては、たとえばいわゆる室
温で固体状を保ち体温では溶融する腟坐剤の型でもよく
、また常に液体状の油脂に分散さ４′せた軟膏状、ある
いは浣腸液状のものをたとえばチューブ等を介して投与
する剤型などとしてもよい。また腟内に投与されたのち
、腟内粘液で溶解あるいは崩壊する錠剤の型でもよい。
これらの場合は好ましくは挿入器などを用いればその投
与は容易である。腟坐剤、軟膏の場合、あらかじめ溶融
した油性あるいは水溶性基剤に該有機酸を溶解あるいは
微７粉末状で分散させたのち、ＬＨ−ＲＨ作用を有する
ペプチドを加え適宜加温攪拌することによつてさらにこ
れを溶融せしめ、均一に分散させたのち成型する。

あるいは有機酸を基剤中に分散させた後、この溶融物中
にＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチクド水溶液を均一に分
散せしめ成型するというそれ自体公知の軟膏坐剤等の製
法に準じて調製しうる。本発明においては、公知の軟膏
、坐剤等の製造時に用いられる基剤がすべて使用しうる
。

たとえ７ば水溶性基剤としては、ポリエチレングリコー
ル基剤があげられ、なかでもエチレングリコールの重合
度が１００以上のものならば、いずれもよく、たとえば
２００，３００，４００，１０００，４０００，６００
０などがあげられる。これらは単独でもまた２種以上を
組合せてもよい。一方油性基剤としては、たとえばゴマ
油、オリーブ油、トーモロコシ油、ダイス油、メンジツ
油、ラツカセイ油、カカオ油、ヒマシ油、ラウリン脂、
牛脂、豚脂、羊毛脂、タートル油、スクアレン等の油脂
、これらを水素添加、脂肪酸変換、アセチル化、分別抽
出等により改質したもの、ワセリン、パラフィン、アシ
ソパー、シリコン油等の鉱物油、炭素数６〜３０の脂肪
酸とグリセロールのエステル特にグリセリンパルミテー
ト、グリセリンラウレート、グリセリンステアレート、
グリセリンミリステート等の高級脂肪酸エステル、炭素
数６〜３０の脂肪酸と炭素数２〜８のアルコールとのエ
ステル特にイソプロピルミリステート、ブチルステアレ
ート、ジイソプロピルアジベート、ジエチルセバケート
等のワックス類、炭素数６〜３０の特にステアリン酸、
オレイン酸等の高級脂肪酸等があげられる。これらの油
脂類は単独で使用しても２種以上を混合して用いてもよ
い。

また特に好ましい油性基剤としては、トウモロコシ油、
カカオ脂、脂肪酸交換油脂（たとえばパルミチン酸、ス
テアリン酸悴の高級脂肪酸のモノ、ジ、トリグリセライ
ド惇）等である。腟錠の場合は一般に公知の製法に準じ
、たとえよ乳糖、白糖、デンプン等の賦形剤、デンプン
、炭酸水素ナトリウム等の崩壊剤、デンプン、ゼラチン
、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリド
ン、ハイドロキシプロピルセルローズ等の結合剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコー
ルー６０００ステアリン酸等の滑沢剤等を用いて成形す
る。

なお、投与量が極めて少量の場合、その均一性を高める
ため、あらかじめ乳糖、デンプン、マンニトなどの賦形
剤とＧＩｌＲＨを混合溶液としたのち凍結乾燥、および
スプレードライ等の乾燥法により倍散を作りこれを用い
て錠剤に成型してもよい。また消化管に投与する場合よ
りも粘液が少いため、とくに崩壊、溶解には注意が必要
てあれば助けるため炭酸水素ナトリウムー酒石酸などの
発泡性錠とすることも出来る。本発明の腟投与製剤は、
たとえば次の如き特徴を有する。

（１）ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチドを腟に投与する
場合、従来の方法によつてはとても排卵効果を奏しえな
いような少量であつても特定の水溶性脂肪酸を含有する
本発明の腟製剤によると有効に排卵し得る場合がある。

（２）乳癌、子宮癌等に対して制癌作用を有するＬＨ−
ＲＨの活性誘導体を特定の水溶性脂肪酸を含有する本発
明の腟製剤として投与すると少量のペプチドで、簡便に
期待する制癌作用を得ることができる。（３）本発明の
腟製剤によれば、従来頻回の注射剤でしか得られなかつ
たような月経困難症、黄体機能不全症などによる不妊症
、あるいは受精後の着床抑制などによる避妊などの期待
するＬＨ−ＲＨ作用が、少量のＬＨ−ＲＨ作用を有する
ペプチドで簡単に得ることができる。

（４）血中ＬＨ濃度を有意に持続しうる。

実験例１ 天然型ＬＨ−ＲＨをクエン酸１０％配合した油性基剤（
ウイテプゾル８：西ドイツのＤｙｎａｍｉｔＮＯｖｅｌ
ＡｋｔｅｎｇｓｅＩｌｓｃｈａｆ塵、飽和植物脂肪酸ト
リグリセライドで少量のモノグリセライドを含有）、あ
るいは有機酸無添加の油性基剤中に後記実施例１にした
がつて適当量分散した製剤をラットの腟に投与し、その
排卵効果の有効性について検討した。

実験方法は、ＳＤ系成熟雌性ラット（１２０〜１５０日
令、体重２５０〜３５０ｙ）を用いて発精休止期に腟内
に坐剤を投与して翌日剖検し、卵管内の卵の有無により
排卵が行なわれたか否かを判定した。それらの結果を第
１表に示す。実験例２ 合成によつて得られたペプチド（１）（Ｒ１＝Ｈｉｓ，
Ｒ２＝Ｔｙｒ，Ｒ３＝Ｄ−トＵ，Ｒ４＝ＬｅＵｌＲ５＝
ＮＨＣ２Ｈ５）を実施例１にしたがつて種々の有機酸と
配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルか
らなる油性基剤中に分散させ、実験例１７と同様の方法
で腟内投与における排卵誘発効果の有効性について検討
した。

結果を第２表に示す。

実験例３ 前記実験例２のペプチド（１）を１０％クエン酸を配合
した主としてトリラウリン酸グリセリンエステルからな
る油性基剤中に分散させた腟坐剤をあらかじめＤＭＢＡ
（７，１２−ジメチルベンズアントラセン）の経口投与
によつて乳癌を誘発させておいた６匹の雌性ラットの腟
内に連続投与し、その制癌作用を観察し、その有効性を
評価した。

腟坐剤の投与は４匹のラットに３５０μｇ／ラットを５
０ｍｇの坐剤中に分散させ、土・日曜日を除く毎日、２
．５ケ月間にわたつて行つた。対照として２匹のラット
そのペプチドを１００ｐｙ／Ｋ９で生理食塩水に溶解し
同様のスケジュールで皮下に注入した。その結果、皮下
投与で２例共中程度の抑制がみられたのに対し腟内投与
群ては４例中３例に中程度の腫瘍成長の抑制が見られ１
例でまつたく癌組織が消失する著効例がみられた。

なお、いずれの例においても投与ペプチドの効果と思わ
れる子宮卵巣の萎縮がみられた。ただ制癌作用で評価す
る場合、癌の進展状態と投与量、投与間隔等の複雑な要
因が絡みあつているため定量的に評価するのは困難であ
るが、この実験例で示すように明らかな制癌作用がみら
れており、その良好な吸収性を示していると考えられる
。つ 実験例１，２，３で示した様にクエン酸などの有
機酸を配合することによりＬＨ−ＲＨ類の腟からの吸収
性は著しく増加する。

たとえば排卵誘発促進作用で比較すると、天然型ＬＨ−
ＲＨでは無添加の場合の３０倍の促進作用がみられた（
表１）。合夕成された実験例２のペプチドではコハク酸
１０％添加の場合、無添加に比べ５．４倍の増加が得ら
れ、静脈内投与の５．２倍量、皮下投与の３．１倍量の
値で同じ薬理効果を発揮することが明らかとなつた。ち
なみにこの化合物を経口投与した場合、同等の）薬理効
果を得るには、静脈内投与の１９叩倍もの量を必要とし
、また表２に示すように酸無添加の場合は腟坐剤ても静
脈内投与の２６ｆ８量を必要とすることを考え合せると
本発明による腟内投与が非常に有利な方法であることが
明らかである。また制癌作用で評価する場合、癌の進展
状態と投与量、投与間隔等の複雑な要因が絡みあつてく
るが、５例中３例て有効、１例著効（癌組織の消失）あ
りの結果が得られた。

この様な有機酸を配合する事により、より少量のＧｎＲ
Ｈで経腟投与という自宅療養可能な簡単な方法で癌の治
療が出来るようになつた。これは、消化管からの吸収が
きわめて悪く、注射のみで用いれらていたＧｎＲＨの治
療的有用性を著しく促進させたものてあるといえる。ま
たさらに、これら薬理作用での評価に加え、血中のＬＨ
をラジオイムノアツセイすることにより、腟内投与にお
けるＬＨ−ＲＨの吸収とその作用の持続性を示す実験例
を挙ける。

実験例４ 実験例２のペプチド（１）５０ｎｇを、クエン酸１０％
を配合した主としてトリラウリン酸グリセリンエステル
からなる油性基剤中に分散させ、その後の血清中ＬＨ濃
度をラジオイムノアツセイ法により測定した。

結果を図１に示す。この様に実験例２のペプチド（１）
５０ｒ１ｇを腟内投与すると最高値で正常時の２５倍の
ＬＨ濃度に達し投与後５時間でもなお投与前の約７倍の
値を維持している。

排卵誘発作用には、ＬＨ，ＦＳＨのピーク値レベルの他
にその持続性も非常に重要な因子であることが多くの研
究者により報告されている。このように有機酸を配合し
た腟坐剤を用いると長時間の点滴静注や頻回筋肉内、皮
下投与の苦痛、わずられしさもなく比較的少量のＧｒｌ
ＲＨで期待される治療効果が得られることが明らかとな
つた。

実施例１ 高級飽和脂肪酸トリグリセライド（ウイテプゾル９）８
ｑを５０′Ｃで溶融し、これにあらかじめ粉砕したコハ
ク酸１ｙを加え、乳鉢で研磨分散させた後、これもあら
かじめＬＨ−ＲＨを２ｍｇ／ダの濃度で分散させていた
ウイテプゾル９基剤１ｙを加え、加温下よく混和しなが
ら１個５０ｍ９のラット用坐剤コンテナ中に充填し氷中
て急冷し、坐剤とする。

坐剤中のＧｎＲＨ含量はあらかじめ分散させて調整して
おいたウイテプゾル９基剤中のＬＨ−ＲＨ含量を増加さ
せるか、酸含有ウイテブゾル９に添加する量を増加させ
ることによつて調整可能である。実施例２ 実験例２のペプチド（１）７１．４ｍｇを約０．５ｍｔ
の水に溶解させ精製ラノリン４ダを加え乳鉢でよく研磨
混合した後、５０℃で溶解した高級脂肪酸トリグリセラ
イド（ウイテプゾル８Ｓ５５）９１ｙとクエン酸５ｙの
微砕粉末の混和物を徐々に加えよく混和する。

これを１個１．４ｙ入の坐剤用プラスチックコンテナに
充填し氷冷して、１個当り１ｍ９のペプチド（１）含有
の人用腟坐剤とする。実施例３ 実験例２のペプチド（１）２ＴｒＬ９、乳糖５ｇを水４
０ｍｔ中に溶解分散させ凍結乾燥する。

乾燥後よく粉砕混合しそのうちの１ｙをとる。これに新
たに乳糖６．１７５ｆを加えよく混合する。これにクエ
ンｊ酸１ｙ１コーンスターチ１ｙを加えあらかじめ溶解
しておいて１０％ヒドロキシプロピルセルロースーＬ−
エタノール溶液２ｒｆ１１を加えて練合し、篩過造粒し
た後５０℃で８時間乾燥せる。この顆粒にコーンスター
チ５００ｍ９、ステアリン酸マグネシウム・１２５ｍ９
を加えよく混合した後、その５０ｍ９について打錠成型
する。この様にして１錠当り２μｑを含有する溶解型の
ラット用腟錠剤ができる。

【図面の簡単な説明】

図面は、本発明の腟剤を投与した場合の血清中）のＬＨ
の濃度を経時的に示すグラフ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ＬＨ−ＲＨ作用を有するペプチドを含有する腟投与
   剤において、炭素数３−６の水溶性脂肪族カルボン酸を
   含有することを特徴とする腔投与製剤。