KR100210472B1 - 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드 - Google Patents

Abstract

에스트로겐 및 안드로겐의 혈장 농도를 효과적으로 감소시키는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드가 제공된다. 이 펩티드는 과거 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드와 관련된 히스타민 분비 특성, 혈관 투과성 (또는 수종발생 효과), 저혈압, 낮은 수용성 및 반응의 부적절한 지연을 최소화 시킨 동시에 증가된 수준의 효능을 나타낸다.

Description

[발명의 명칭]

황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드

[발명의 배경]

본 발명은 신규한 황체형성 호르몬의 펩티드 길항물질에 관한 것이다.

[배경기술의 설명]

포유류에 있어서, 뇌하수체 전엽선은 뇌의 하부에 위치하고 있지만 이와는 분리되어 있다. 폐쇄순환 혈관계의 특정 세트가 시상하부 영역에서 뇌하수체 전엽을 뇌와 연결시켜 주고 있다. 뇌하수체 전엽에 의해 황체형성 호르몬(LH), 및 난포 자극 호르몬(FSH)의 생산을 주로 조절하는 것이 시상하부의 역할이다.

시상하부 내에서 신경분비 세포는 생식선 자극 분비 호르몬(GnRH)이라고도 알려진 황체형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH)과 같은 생식선 자극 분비 호르몬을 제조 및 분비한다. LHRH는 시상하부와 뇌하수체전엽을 직접적으로 연결하면서 폐쇄혈관계로 들어간다. LHRH가 뇌하수체전엽 내에 위치한 신경분비 세포와 접촉하게 되면 이 세포들은 자극되어 순환 혈류 내로 황체형성 호르몬을 분비하게 된다. 유사한 방법으로, 시상하부는 뇌하수체전엽에서 FSH를 분비하게 한다.

발생중인 포유 동물의 난자인 난모세포는 난포 내에서 성숙할 때까지 자라게 된다. 순환적으로, 시상하부에서는 시상하부를 뇌하수체 전엽에 이어주는 폐쇄모세혈관계 내로 난포 자극 호르몬 분비 인자를 분비한다. 일단 FSHRH가 뇌하수체 전엽과 접촉하면, 이는 신경분비 세포를 자극하여 FSH를 만들게 한다. FSH는 포유류 난포를 크기나 세포수 모두에 있어서 성장시킨다. 다음에 난포 세포는 배의 착상과 수정이 일어나도록 준비하는데 있어서 자궁벽의 성장을 자극하는 에스트로겐을 분비한다. FSH에 의해 자극된 에스트로겐 준위 생산이 증가하게 되면 피드백 현상이 나타나서, 뇌하수체 전엽의 시상하부 자극을 감소시키는 것에 의한 간접적인 효과와 함께 뇌하수체 전엽에 의한 FSH 생산에 있어서의 직접적인 감소가 유도된다.

난포가 완전히 성숙하면, 시상하부는 LHRH 또는 황체형성 호르몬 분비 호르몬을 시상하부와 뇌하수체 전엽을 연결하는 폐쇄모세혈관계로 분비하는 것에 의해 증가하는 에스트로겐 농도에 반응하게 된다. LHRH가 뇌하수체 전엽에 도달하게 되면 이는 황체형성 호르몬의 분비를 자극하게 된다. 황체형성 호르몬은 난포와 난자의 완전한 성숙을 자극하게 된다. LH는 또한 간극(間隙) 세포 자극 호르몬으로 알려져 있는데, 이는 테스토스테론 생산을 자극하는데 있어서 고환의 간극 세포에 작용하기 때문이다. 성숙한 난포가 난자를 수란관으로 방출한 후에, 파열된 난포 세포의 잔여 과립층 및 난포막 세포로부터 유도되는 황체는 LH의 영향하에서 프로게스테론을 분비하는 내분비선과 동등해 진다.

수정란이 착상되면, 융모성성선자극 호르몬(chorionic gonadotropin) 또는 CG가 태반 조직에 의해 분비된다. CG는 황체가 변성되는 것을 방지해주며 프로게스테론의 생산이 지속되도록 해준다. 프로게스테론은 자궁내막 세포의 성장을 지속시켜 줄 뿐아니라 착상된 배에 영양분을 주기 위한 적절한 혈액 공급을 유지시켜 준다.

통상적으로 상기한 바와 같이 LH 및 FSH의 기능은 생물학적으로 명백하다. FSH는 포유류 난포를 자극하여 에스트로겐을 생성시키고 LH는 황체를 자극하여 프로게스테론을 생성시키며 고환 및 난소의 간극 세포를 자극하여 테스토스테론 및 에스트로겐을 각각 생성시킨다. FSH 및 LH는 협력작용을 한다. 즉, LH만 투여되었을 때는 거의 효과가 없지만 소량의 FSH와 조합되면 난포의 성숙을 유도하게 된다. 마찬가지로 소량의 LH는 소량의 FSH에 대한 조직의 반응성을 크게 증가시킨다.

상기한 호르몬들은 생식 조직의 성장과 기능을 자극하기 때문에 생식선 자극 호르몬으로 분류될 수 있다. 그러나 이러한 호르몬들의 생식선 자극 효과가 개체의 건강에 해를 끼치는 경우가 있다. 호르몬 의존성 조직에 유발되는 어떤 종양은 건강한 조직을 자극하는 것과 동일한 생식선 자극 호르몬에 의해 자극된다. 만약 이러한 종양이 이러한 호르몬의 정상적인 동화촉진 효과에 노출되면, 급속한 성장 및, 악성 종양의 경우, 전이가 유도된다.

호르몬 반응성 조직의 질병 치료를 위해 여러가지 치료 양식이 사용되어 왔다. 근본적으로, 이러한 치료 양식은 에스테로겐, 안드로겐, 및 프로게스틴 첨가 요법으로 분류되거나 고환절제술 및 난소 제거를 포함하는 절제 처치로 분류된다.

자궁 섬유종, 유방암, 전립선암, 고환 간극성 암, 자궁내막증 및 몇가지 인체 유두종바이러스에 관계된 종양과 같은 호르몬 의존 병리의 치료는 순환하는 에스트로겐, 프로게스테론, 또는 테스토스테론의 양을 변경시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 조숙은 순환하는 생식선자극 호르몬의 농도를 낮추는 것으로 치료할 수 있다.

절제, 또는 거세 치료가 정상적으로 반응하거나 호르몬 의존성인 기관에 유발된 종양의 치료에 사용되어 왔다. 절제 수술은 여자의 유방암에 있어서 널리 사용되어 왔다. 난소의 제거는 유방절제술과 재발사이의 기간이 오래되었거나 주로 골성의 연조직 전이를 갖고 있는 갱년기 전의 여성에게 가장 유익하다.

고환절제술은 전립선암 치료에 사용되어 왔다. 다른 절제 치료에서와 같이 호르몬 치료는 때때로 절제술 대신에 사용된다. 전립선암에 있어서 에스트로겐 치료는 꽤 성공을 거두며 사용되고 있다. 거세는 남성 유방암 환자에 있어서 특히 효과적이어서 거의 70퍼센트의 반응성을 가져다 준다. 손 등의 해리슨의 내과학 원리, 8판, p1753, (1977).

필리코리 등의 GnRH 효능물질 및 길항물질의 최근 임상 상태, 약물 35: 63-82 (1988)에서는 GnRH유사체의 임상학적 적용에 대하여 개시하고 있다. 상기 문헌에는 조숙, 전립선암, 유방암, 여성피임, 자궁내막증, 자궁평활근종, 및 다낭성 난소 질병의 치료에 있어서 이러한 효능물질의 성공적인 사용에 대하여 기술하고 있다. 그러나 비록 이러한 여러가지 질병에 대한 치료에 있어서 가능성이 있는 결과가 개시되어 있을지라도 효과적인 LHRH길항물질에 대한 요구가 강하게 강조되고 있다.

초활성 GnRH작용물질의 제형에 요구되는 비교적 미소한 변형과 비교할 때, 과거의 LHRH 길항약물은 잠재적인 길항 효과를 얻기위해 천연 LHRH에 있어서 광범위한 변형을 요구하였다. 아미노산 치환체의 수 및 형태 및 이에 따른 길항물질의 공간구조가 LHRH수용기 결합에 영향을 주는 것으로 믿어져 왔다.

자궁섬유종, 조숙, 자궁내막증 및 호르몬 의존성 종양과 같이 생식선자극 호르몬의 혈장 농도를 감소시키는 것에 대하여 정상적으로 반응하는 환자의 질병 치료에 있어서 LHRH길항제와 같은 생식선자극 길항물질의 사용에 관한 직접적인 연구가 최근 많이 수행되고 있다. 이러한 길항 펩티드는 LH분비를 강하게 저해하며 FSH활성을 감소시키는데 있어서 앞서 설명한 바와 같이 약간의 효과를 갖는다.

잘 알려진 LHRH길항물질의 예로서는 에이.브이.쉘리 등의 자연과학 학회 진보(미국), vol.85, pp1637-1641 (1988), 케이. 포커스 등의 테트라헤드론, vol.46, pp3327-3304 (1990), 자연과학 학회 진보(미국), vol. 85, pp8236-8240 (1988)에 기재된 것들이 있다.

비록 LHRH길항물질이 호르몬 반응성 질병에 있어서 유망한 대안으로 제공되지만, 지금까지 합성된 펩티드 길항물질은 심각한 결함과 부작용을 갖고 있는 것으로 입증되었다. 현재로는, 길항 펩티드에 있어서 체내에서의 충분한 잠재력이 입증되지 않았다. 더우기, 히스타민 분비, 아나필락시스양 반응 및 저혈압과 같은 심각한 부작용이 발생되고 있다. LHRH길항물질은 또한 국소적인 혈관 투과성 변화 및 이와 관련된 수종 발생 효과, 낮은 수용성 및 작용의 부적절한 지연을 유발하게 된다.

필요한 것은 효과적인 치료 효과를 달성하기에 충분한 잠재력을 보여주면서도 상술한 바와 같은 과거 길항물질의 아나필락토시스양 작용을 최소화 시켜 주는 수용성 LHRH길항 펩티드이다.

[발명의 구성]

본 발명에 따라, 뇌하수체 전엽선에 의해 생성되는 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬의 양을 효과적으로 감소시켜 주는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 (LHRH) 길항물질이 발견되었다. 본 발명의 LHRH길항물질은 병리학적으로 효과적인 복욕량의 상기 길항물질로 치료된 포유류에 있어서, 순환 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론의 농도를 감소시킨다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드의 바람직한 실시예는 다음식으로 특징된다.

SEQ ID NO.: 1으로서 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys이며; 시퀀스 위치 10에서의 알라닌 잔기는 D-Ala-NH₂이다.

본 발명의 다른 실시예는 다음식으로 특징된다.

SEQ ID NO.: 2으로서 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys이며; 시퀀스 위치 9에서의 프롤린 잔기는 Pro-NHCH₂CH₃이다.

본 발명의 또 다른 실시예로서 에스트로겐, 프로게스테론 및 테스토스테론의 순환 농도를 감소시키는 방법이 제공되는데, 상기 농도를 감소시키기 위하여 본 발명의 따른 LHRH길항물질을 치료학적으로 유효량만큼 대상 포유류에 투여하도록 된 것이다.

당 분야에서 잘 알려진 바와 같이 어떠한 주어진 호르몬 길항물질에 있어서 치료학적으로 유효한 복용량은 무게, 나이, 호흡량 및 생식선자극 호르몬의 혈장 농도와 같이 치료될 각 대상에 있어서 식별된 여러가지 인자에 의존적이다. 그러나, 본 발명의 LHRH길항물질에 있어서의 인체 복욕량은 에스트라디올 또는 테스토스테론의 제거 농도를 달성하기 위해서는 일반적으로 약 0.1 내지 1.0 ㎎/일 범위이다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 에스트로겐 및 안드로겐 호르몬의 혈장 농도 감소에 대해서 정상적으로 반응하는 상기 호르몬 반응성 조직의 질병 치료에 있어서 제거술의 대안으로 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 사용시, 개개의 대상체는 혈장 테스토스테론 또는 에스트로겐(에스트라디올)의 제거 농도로 적정되어야만 한다. 상기에서 논의한 바와 같이, 1일 약 0.1 내지 1.0㎎의 복용량은 요구되는 제거 농도를 달성하기 위해 사용된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 전립선암의 치료에 사용될 수 있다. 상기 길항물질은 순환 안드로겐 준위를 대폭적으로 감소시키기 위한 거세 농도를 모방 하는데 요구되는 복용량으로 적정된다.

본 발명의 펩티드는 단독으로 사용되거나 플루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 케토코나졸과 같은 항-안드로겐 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 상기 항-안드로겐 약물의 제제는 부신선내에 중요한 안드로겐 생성이 일어나는 곳에서 요구된다. 안드로겐의 부신내 생성은 LHRH에 의해서 영향을 받지 않기 때문에, 부신 유래 안드로겐 활성을 봉쇄하기 위하여 항-안드로겐 약물이 본 발명의 펩티드와 조합될 수 있다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 갱년기전 여성의 유방암에 대한 일시적인 치료에 있어서 난소절제에 대한 대안으로 사용될 수 있다. 갱년기후 여성과 난소절제를 겪은 여성에게 있어서는 에스트로겐 준위가 비교적 낮기 때문에, 본 발명의 LHRH길항 펩티드의 사용을 통한 이 호르몬의 감소는 한정된 값을 갖는다.

본 발명의 펩티드는 깊은 뇌하수체 및 생식선 억제를 달성하도록 적정되어야만 한다. 이러한 억제는 상기한 바와 같이 매일 약 0.1 내지 1.0 ㎎/일 범위의 평균 복용량으로 발생된다.

본 발명의 펩티드는 자궁내막증의 치료에 사용될 수 있다; 일반적으로 복강내에서 자궁내막 조직의 전위 발생. 생식선 스테로이드 분비를 억제하는 것에 의해 자궁내막 조직의 성장이 위축 수준으로 감소하며, 이에 따라 자궁근 내 또는 자궁 외부 골반의 공동 내에서의 자궁내막 조직 섬 형성을 효과적으로 감소시킨다. 따라서 다나졸(프레그나-2, 4-디엔-20-이노[2,3-d]이속사졸-17-올)과 같은 뇌하수체 전엽에 대한 약제, 및 복강경검사법을 통한 이식의 외과적인 절제의 대안으로서 자궁내막증의 치료 방법에 있어서, 이러한 약제와 관련된 심혈관 부작용 및 약한 남성화 효과를 피할 수 있으며, 외과적인 절제의 필요성이 제거되거나 감소된다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 부가적으로 갱년기전의 여성에 있어서 자궁 평활근종 치료를 위한 방법을 제공한다. 환자의 에스트로겐 준위를 갱년기후 여성에서 발견되는 준위로 적정하는 것에 의해 종양 성장의 조절, 및 퇴행이 가능하게 된다. 따라서 본 발명의 펩티드는 유일하게 알려진(외과적이 아닌) 자궁 평활근종의 의학적 치료의 대안을 제공한다; LHRH효능물질 요법. 자궁 평활근종의 효과적인 치료를 확신하기 위해서는 완전한 뇌하수체 전엽 억제가 요구된다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 다낭성(polycystic) 난소 질병 치료법을 제공한다. 이러한 질병과 관련하여 증가된 안드로겐 분비는 난소 또는 부신 분비증 어느 하나와 관계될 수 있다. 부신 분비는 생식선자극 호르몬 농도의 변화에 반응하지 않기 때문에, 본 발명의 LHRH길항물질은 안드로겐의 증가된 혈장 농도 요인을 구별하는데 있어서 진단수단으로 대신 사용될 수 있다. 다낭성 난소 질병을 가진 환자에게 본 발명의 펩티드를 거세 준위로 투여하는 것에 의해, 만약 난소 조직 (LH 반응성 조직)이 비정상적으로 높은 안드로겐 준위에 반응가능하다면 안드로겐의 농도는 크게 감소할 것이다. 반면에 만약 눈에 뛸만한 안드로겐 농도의 감소가 측정되지 않는다면 증가된 안드로겐 종도에 반응하는 것은 부신선이다. 만약 난소 조직이 증가된 안드로겐 농도에 반응가능 하다면, 다낭성 난소 질병 및 이와 관련된 남성형 다모증을 제어하기 위하여 본 발명의 LHRH길항 펩티드가 (거세 준위로) 사용될 수 있을 것이다.

본 발명의 LHRH길항 펩티드는 당 분야에서 잘 알려진 자동화된 펩티드 합성법을 사용하여 제조할 수 있다. 다음의 실시예에서는 표준 방법을 사용한 두가지 방법을 개시하는데 당 분야에서 통상의 지식을 가진자는 나머지 기술을 다른 합성기에 즉시 적용할 수 있을 것이다.

[실시예 1]

본 발명에 따른 LHRH길항 펩티드의 합성은 폴리스티렌 지지체 상의 벤즈히드릴아민 수지상에서 라보텍 펩티드 합성기(SP650, LABORTEC AG, 4416-Bubendorf, Switzerland)를 사용하고 다음 제조방법에 따라 고상법으로 수행된다.

임의적으로 Boc-아미노산(Boc-t-butyloxycarbony1)을 사용할 수 있다. 천연 및 비천연 아미노산이 Bachem AG, Bubendorf, Switzerland에 의해 수득된다. 미분리 펩티드의 정제는 세파덱스 G 25상에서 겔 투과 크로마토그래피하고, 세파덱스 G 25상에서 투과 크로마토그래피한 다음 실리카 겔 상에서 프레파라티브 HPLC정제하는 것에 의해 수행된다.

다음의 펩티드를 수득하였다. SEQ ID NO.: 1 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala 이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys 이며; 시퀀스 위치 10에서의 알라닌 잔기는 D-Ala-NH₂이다.

합성된 LHRH길항물질의 분자량은 1459.2g/몰이다. 아미노산 분석에 의한 결과는 다음과 같다; 세린 0.92, 프롤린 1.07, 알라닌 0.98, 티로신 1.03. 생성물은 물에 매우 잘 녹는다.

[실시예 2]

실시예 1에서와 동일한 방법을 사용하여 다음과 같은 본 발명의 LHRH길항물질을 수득한다. SEQ ID NO. : 2 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala 이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys 이며; 시퀀스 위치 9에서의 프롤린 잔기는 Pro-NHCH₂CH₃이다.

[실시예 3]

실시예 1의 LHRH길항 펩티드를 약간 수용성의 파모에이트염으로 변형시킨다. 실시예 1의 펩티드 수용액을 소디움 파모에이트 수용액과 혼합한다. 얻어진 혼합물을 여과하여 형성된 거의 불용성의 펩티드 파모에이트염을 수집한다.

[실시예 4]

실시예 2의 수용성 펩티드를 상기 펩티드 수용액과 스테아린산의 알콜 용액(에탄올)과 혼합하고, 형성된 스테아린산염을 여과하는 것에 의해 거의 불용성의 스테아린산염으로 변형시킨다.

[실시예 5]

본 발명의 실시예 1의 LHRH길항 펩티드의 아나필락시스양 특성을 시험하기 위하여 여섯 마리의 래트를 사용하였다. 여섯 마리 래트 각각에 시험 펩티드 5㎎/㎏을 투여하였다. 24시간 주기 동안 사망이나 아나필락시스양의 다른 증세가 관찰되지 않았다.

본 발명의 실시예 1의 LHRH길항 펩티드의 효과가 안티드(Antide)의 효과와 비교되었다. 참고로, 종래의 LHRH길항물질로서 준그비스트 등의 생화학 생물리 연구회지, 148, 849-856 (1987)을 참고하라. LHRH길항물질 두가지 모두 300mcg/㎏의 복용량으로 여섯 마리 래트의 근육내로 주입되었다. 다음 결과가 얻어졌다.

상기 표 1의 데이타로부터 알 수 있는 바와 같이 래트내 혈장 테스토스테론의 24시간 억제에 있어서 실시예 1의 LHRH길항 펩티드는 종래의 LHRH길항물질인 안티드 보다 약 10배 효과적이다. 48시간에서의 데이타는 실시예 1의 펩티드가 안티드 보다 2배 이상 효과적이라는 것을 가리킨다.

의도된 질병 치료에 있어서, 본 발명의 펩티드는 예를들어 레밍턴 약제과학 핸드북, 맥출판사, 뉴욕, 미합중국 17판에 개시된 것과 같이 잘 알려진 기술 및 제형을 사용하여 적합한 약제학적 조성물로 제형화된다. 본 발명의 조성물은 비경구 또는 비강내 투여에 더욱 적합할 것이다: 비경구 투여에 있어서는, 매트릭스로서 생체분해성 및 생체 적합성 중합체로 구성된 약제학적 투여 시스템이 특히 바람직한 반면, 비강내 투여를 위해서는 약제학적으로 허용가능한 펩티다제 억제제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 점막 침투 증가제(계면활성제, 4급 암모늄염, 베타인 유도체 등)의 조합 사용이 바람직하다.

적합하게 제형화된 본 발명에 따른 펩티드의 매일 복용량은 0.1 내지 1범위이다.

상기에 기술된 것이 목적을 달성하기에는 만족할 만큼 수행된 것은 명백하지만, 당 분야에서 통상의 지식을 가진자가 여러가지 변형 및 실시예를 고안할 수 있다는 것이 이해되어야 하며, 첨부된 청구범위는 본 발명의 범주를 벗어나지 않는 한 이러한 변형 및 실시예를 모두 망라하고자 하는 것이다.

Claims (11)

1. 구조가 SEQ ID NO.: 1으로서 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala 이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys 이며; 시퀀스 위치 10에서의 알라닌 잔기는 D-Ala-NH₂인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
2. 제1항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 파모에이트 또는 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
4. 구조가 SEQ ID NO.: 2로서 시퀀스 위치 1에서의 알라닌 잔기는 N-아세틸-D-3-(2-나프틸)-Ala 이고; 시퀀스 위치 2에서의 페닐알라닌 잔기는 D-3-(4-클로로페닐)-알라닌 이고; 시퀀스 위치 3에서의 알라닌 잔기는 D-3(3-피리딜)-Ala 이고; 시퀀스 위치 6에서의 리신 잔기는 D-6-카르바모일 리신 이고; 시퀀스 위치 8에서의 리신 잔기는 N-이소프로필-Lys 이며; 시퀀스 위치 9에서의 프롤린 잔기는 Pro-HNCH₂CH₃인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
5. 제4항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 염 형태인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
6. 제5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 염이 파모에이트 또는 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 황체형성 호르몬 분비 호르몬 길항 펩티드.
7. 활성 성분으로서 제1항 내지 4항중 어느 한 항에 따른 펩티드를 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로서 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
8. 매트릭스가 생분해성 및 생체 적합성 중합체로 되어 있는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 펩티드를 비경구 투여하기에 적합한 약제학적 투여 시스템.
9. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 펩티드가 약제학적으로 허용가능한 펩티다제 억제제와 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 적합한 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 펩티드가 약제학적으로 허용가능한 점막 침투 증가제와 혼합되어 있는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약제학적 조성물.
11. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 따른 펩티드가 주성분으로 이용되는 것을 특징으로 하는 혈장 에스트로겐 및 안드로겐 농도를 실질적으로 감소시켜 주는 약제.