JPS6034523B2 - 新規不斉還元方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規不斉還元方法に関し、更に詳しくは光学活
性Ｑ−アミノ酸１モルとソジウムボロヒドリド１モルと
の反応物を不斉還元試薬として用い、ケトン類化合物を
光学活性アルコール類化合物に還元する方法に関する。 従来、ソジゥムボロヒドリドはケトン類化合物を還元し
てアルコール類化合物を製するのに繁用されているマイ
ルドで秀れた還元剤として知られている。また、本発明
等は先にソジウムボロヒドリド１モルと有機カルボン酸
１〜３モルとを反応させて得られる化合物がソジウムボ
ロヒドリドより還元力の強い還元剤であることを見出し
た（特顔昭５０−１１１０４２号：テトラヘドロン・レ
ターズ．７６３頁、２８７５頁（１９７６）〕。一方、
最近ルイス酸の存在下、光学活性Ｑ−アミノ酸ェステル
．ボラン（所謂アミノボランコンプレックス）を不斉還
元試薬として用いるケトン類化合物の光学活性アルコー
ル類化合物への還元方法も報告されている。〔テトラヘ
ドロン・レターズ、２９５頁（１９７６）〕。しかし、
この方法は、不斉還元試薬の原料である光学活性Ｑ−ア
ミノ酸ェステルを得るためには当該アミノ酸をェステル
化しなければならず、また、該試薬を製するのに有毒な
ジボランを取扱う等で、簡便な方法とはいい難い。しか
も、この方法では不斉収率が１４％〜２２％とかなり低
く、充分満足できるものではなかった。本発明者等は、
鋭意研究の結果、光学活性Ｑ−アミノ酸１モルとソジウ
ムボロヒドリド１モルとの反応生成物を不斉還元試薬と
して用いれば、ケトン類化合物を対応する光学活性アル
コール類化合物に還元し得ることを見出し、特に、光学
活性Ｑーアミノ酸として光学活性プロリンを用いた場合
には驚くことに不斉収率６２％で光学活性体を製しうろ
ことを見出した。 本発明はカルボキシル基が遊離で、かつアミ／基をＱ位
に含む有機カルボン酸である光学活性Ｑーアミ／酸１モ
ルとソジウムボロヒドリド１モルとの反応生成物を不斉
還元試薬とし、これを用いてケトン類化合物を光学活性
アルコール類化合物へ還元する方法である。 この特長とするところは、還元反応の実施に際し、反応
容器中で適当なアミノ酸とソジゥムボロヒドリドとを反
応させて不斉還元試薬を生成せしめ、これを分離するこ
となくそのまま不斉還元試薬として使用できる簡便な方
法であることである。以下、本発明方法を詳しく説明す
る。 まず、不斉還元試薬の調製であるが、適当な溶媒中で光
学活性Ｑ−アミノ酸１モルとソジウムボロヒドリド１モ
ルとを反応させることにより製することができる。 使用できる光学活性Ｑ−アミノ酸の種類には制限はない
が、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、フエニ
ルアラニン、プロリン等の各光学活性体を使用するのが
好ましい。反応溶媒としては、例えばジェチルェーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグラィム等の
エーテル系溶媒が好都合である。反応は室温にてもスム
ースに進行し、それぞれ対応する不斉還元試薬を与える
。その際、計算量よりやや過剰の水素ガスを発生するこ
とが多い。また、本試薬のうち、不斉収率の点よりみて
光学活性プロリン１モルとソジウムポロヒドリド１モル
との反応によって得られる不斉還元試薬が最も秀れたも
のである。次いで、不斉還元反応は、例えば上記の如く
して製した不斉還元試薬含有液をそのまま用い、これに
ケトン類化合物を添加して、もしくは適当な反応溶媒に
溶媒して加えて反応させることにより実施することがで
きる。 反応溶媒としては前記エーテル系溶媒が適当である。反
応は冷時乃至温時にてもスムースに進行し、それぞれ対
応する光学活性アルコール類化合物を不斉収率約５〜６
２％で得ることができる。本発明方法によれば、たとえ
ばアセトフェノン・メチルｎ−アミルケトンや一般式（
但し、Ｒは２−もしくは４ーベンジルオキシ基又は２ー
メトキシ基、ＲＩはアミノ基の保護基を表わす）等で示
されるケトン類化合物をそれぞれ対応する光学活性アル
コール類化合物に還元することができる。 特に、上記一般式で示される化合物より得られる光学活
性アルコール類化合物から、アミノ基、水酸基等の保護
基を除去して得られる下記一般式（但し、Ｒ２は２一も
しくは４ーヒドロキシ基又は２−メトキシ基を表わす）
で示される光学活性化合物は、秀れた強心作用もしくは
血糖降下作用を有する有用な医薬化合物である。 尚、本発明において、光学活性Ｑ−アミノ酸１モルとソ
ジゥムボロヒドリド１モルとを反応させて得られる不斉
還元試薬は、下記〔１〕又は

〔０〕の構造式で示される
化合物であると推定される。 （但し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６は光学活性Ｑ−アミノ酸よ
り基を除いた残基を表わす〕 実施例 Ａ 各種光学活性Ｑーアミノ酸を用いるァセトフェノンの不
斉還元【１１Ｄーバリン２．９３夕（２５ミリモル）及
びソジウムボロヒドリド９５０雌（２５ミリモル）を無
水テトラヒドロフラン（以下、単にＴＨＦと略称する）
８０机にけん濁し室温でかくはんする。 ８時間で水素６００の【（理論量：５６０の【）を発生
し、ほぼクリアー溶液となる。 そこえ、アセトフェノン３．０９（２５ミリモル）のＴ
ＨＦ５の【溶液を加え、更に室温で１２時間かくはんし
て反応を終る。反応液に水を加えて過剰の試薬を分離後
、ＴＥＦを減圧下に留去し、残査を酢酸エチルで抽出す
る。抽出層を水洗、乾燥後、溶液を蟹去し、残査を蒸留
して、Ｑーメチルベンジルアルコールを無色液体として
２．３タ得る。ｂｐ．１００〜１０が○（２０肋Ｈｇ）
，化学収率７５．４％。本品のＩＲ．ＴＬＣは標品のそ
れらと一致する。〔Ｑ〕宵−０．８０ｏ（Ｃ＝２０．９
，メタノール），不斉収率１．８％〔但し、標品の〔Ｑ
〕Ｄを−４５．５ｏ（メタノール）として計算〕‘２１
〜‘７１ ｛１’と同様にして実施し、第１表に示すとおりの結果
を得た。 （但し、不斉収率は純品Ｑーメチルベンジルアルコール
の〔Ｑ〕ｏを十４５．５０もしくは一４５．５０として
計算した）。第 １ 表 × ：５Ｃで反応を実施 ＊＊：不斉還元試薬を２倍モル使用 ＊＊＊：４０Ｃで反応を実施 実施例 Ｂ Ｌープロリンを用いるケトン類化合物の不斉遠九００
Ｌ−プロリン１１．５夕（０．１モル）、ソジウムポロ
ヒドリド３．８夕（０．１モル）及びＴＨＦ２００の‘
より０１と同様にして不斉還元試薬を調製し、そこへメ
チルイソブチルケトン１０．０夕（０．１モル）のＴＨ
Ｆ２０の【溶液を加え、室温で１１日間反応させる（原
料ケトン消矢）。 反応終了後、少量の水で過剰の試薬を分解し、エーテル
５００私を加えて不溶物をロ去し、ロ液を乾燥する。溶
媒を蟹去し、残査を蒸留して無色液体６．７６夕を得る
。本品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
エーテル）で精製して、４−メチル−２ーベンタノール
を無色液体として６．７＃得る。化学収率６６％。本品
のＩＲは標品のＩＲと一致する。〔Ｑ〕蜜十３．斑ｏ（
Ｃ＝４１．１８、メタノール）、不斉収率１７．６９％
〔但し、標品の〔Ｑ〕ｏを十２０．が（メタノール）と
して計算〕（１１）Ｌープロリン５．７５夕、ソジウム
ボロヒドリド１．９夕、メチルｎーアミルケトン５．７
夕及びＴＨＦ２０５の【より【１０と同様にして実施し
（但し、反応時間は１２餌時間）、２ーヘプタノールを
無色液体として３．８６タ得る。 化学収率６６．６％。本品のＩＲは標品のＩＲと一致す
る。〔Ｑ〕色２十１．６５６ｏ（Ｃ＝３４．２９、メタ
ノール）、不斉収率１５．７７％〔但し、標品の〔Ｑ〕
。 を十１０．５ｏ（メタノール）として計算〕（１２）Ｌ
ープロリン２．８７５夕、ソジウムボロヒドリド９５０
のｏ、プロピオフェノン３．３５夕及びＴＨＦ５０の【
よりｍと同様にして実施し（但し、反応時間は２４餌時
間）、Ｑーエチルベンジル‐アルコールを無色液体とし
て３．１５タ得る。ｂｐ．９３〜９４ｑｏ（１０肋Ｈｇ
），化学収率９２．６％、本品のＴＬＣ，ＩＲは際品の
それらと一致する。〔Ｑ〕啓一１１．２４ｏ（Ｃ＝３０
．０，メタノール）、不斉収率４９．９％〔但し、標品
の〔Ｑ〕ｏを−２２．５０として計算〕（１３）‘ａ｝
２ーベンジルオキシ−Ｑ一（３，４−ジメトキシフエ
ネチルアミノ）アセトフエノン塩酸塩１．２夕（０．０
０２７モル）をクロロホルム５０の‘にとかし、かくは
ん下に飽和重そう水５０の‘、次いでペンジルオキシカ
ルボニルクロリド４６０のｏのクロロホルム５の【溶液
を加え、室温で２時間かくはんする。 ク。ロホルム層を分取し、水洗、乾燥後溶媒を留去して
、粗製の２−ペンジルオキシ−Ｑ−（Ｎーベソジルオキ
シカルボニルー３，４−ジメトキシフヱネチルアミノ）
アセトフェノンを液体として１．４夕を得る。収率９５
．６％。ＩＲレ拝も（弧‐１）：１７００ ＮＥｓｓｍ／ｅ：５３９（Ｍ＋） 【ｂ’本品１．４夕のＴＨＦ２０机上溶液を、不斉還元
試薬〔Ｌープロリン１．５５夕（０．０１３５モル）、
ソジウムボロヒドリド５１３の９（０．０１３５モル）
及びＴＨＦ１５の【より調製〕に加え、４０午○で４８
時間かくはんする。 反応後、水を加え、ＴＨＦを減圧留去し、残査を酢酸エ
チルで抽出する。 抽出層を水洗、乾燥後溶媒を留去して、粗製の２ーベン
ジルオキシ−Ｑ−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一３
，４ージメトキシフエネチルアミノメチル）ペンジルア
ルコールを液体として１．４多得る。収量：定量的。本
品のＩＲは際品のＩＲと一致する。ＮＥｓｓｍ／ｅ：５
４１（Ｍ十） 〔Ｑ〕啓一１７．１０（Ｃ＝６‐４ メタノール）｛ｃ
ー 本品１．４夕、１０％パラジウム・カーボン５００
の９及びメタノール４０の【の混合物を水素気流中常温
常圧でしんとうする。 １即時間後、触媒をロ去し、残査に塩化水素含有エーテ
ルを加え、よくかくはん後エーテルを減圧蟹去し、残査
をメタノール・エーテル濠液より再結晶して、２−ヒド
ロキシーＱ一（３，４−ジメトキシフエネチルアミノメ
チル）ペンジルアルコール塩酸塩を無色結晶として３０
０の２得る。 ｍｐ．１１８〜１１９℃、化学収率３３％。本品のＩＲ
，ＴＬＣは標品のそれらと一致する。〔Ｑ〕色２−１３
８０（Ｃ＝・，メタノ−ル），不斉収率〔‘ｂ’，‘ｃ
｝両工程の通算〕２５．６％〔但し、標品の〔Ｑ〕ｏを
−５４ｏとして計算〕（１心【ａー Ｌ−プロリン５７
５雌（５ミリモル）、ソジウムポロヒドリド１９０の夕
（５ミリモル）及びＴＨＦＩＯ叫より調製した不斉還元
試薬に、４ーベンジルオキシーＱ−（Ｎ−ペンジルオキ
シカルボニル−３，４ージメトキシフエネチルアミノ）
アセトフエノン２．７夕（５ミリモル）〔（１３）の｛
ａ）と同様にして製した。 ｍｐ．１００〜１０１００〕を添加して７日間室温でか
くはんする。反応後、（１３）の｛ｂ）と同様に処理し
て、粗製の４ーベンジルオキシ−Ｑ−（Ｎーベンジルオ
キシカルボニル−３，４−ジメトキシフエネチルアミノ
メチル）ペンジルアルコールを液体として２．７タ得る
。 収量：定量的。本品のＩＲ，ＴＬＣは標品のそれらと一
致する。〔Ｑ〕客＋９‐０４０（Ｃ＝９‐＆ メタノー
ル）‘ｂ｝ 本品総０のｃ、１０％パラジウム・カーボ
ン２５０桝及びメタノール２０の‘より（１３）の‘ｃ
’と同様に処理して、４−ヒドロキシ−Ｑ一（３，４−
ジメトキシフエネチルフミ／メチル）ペンジルアルコー
ル塩酸塩を無色結晶として３５ｍｏを得る。 ｍｐ．１３５〜１４０午○、化学収率８０％。本品のＩ
Ｒ．ＴＬＣは標品のそれらと一致する。〔Ｑ〕色４一２
４．６ｏ（Ｃ＝１，メタノール），不斉収率〔‘ａ’，
‘ｂ｝両工程の通算〕６２％〔但し、標品の〔Ｑ〕ｏを
−３がとして計算〕（１５）【ａ’ Ｑ−クロロ−２−
〆トキシアセトフヱノン１．８５夕（０．０１モル）の
塩化メチレン３の【溶液に、３，４−ジメトキシフェネ
チルアミン５．４３夕（０．０３モル）の塩化メチレン
２のと溶液を加え、次いで溶媒を減圧蟹去する。残査を
塩化メチレンにとかし、１０％塩酸で洗浄して原料アミ
ンを除き、塩化メチレン層を水洗、乾燥後溶媒を留去し
、残査をメタノール・エーテル涙液から再結晶して、２
ーメトキシ−ｑ一（３，４−ジメトキシフエネチルアミ
ノ）アセトフェノン塩酸塩を無色リン片状晶として１．
３夕を得る。 ｍｐ．１９５〜１９７．ｙ０、収率３５．６％。‘ｂ｝
本品１．１４夕（３．１４ミリモル）及びペンジルオ
キシカルボニルクロリド５４０の９（３．１４ミリモル
）より（１３）の（ａーと同様にして、２ーメトキシ−
Ｑ−（Ｎーベンジルオキシカルボニル−３，４ージメト
キシフエネチルアミノ）アセトフェノンを液体として１
．４タ得る。 収率９６．６％。ＩＲレ雌凶（伽‐１）：１７００ Ｎｂｓｓｍ／ｅ：４６３（Ｍ＋） ｛ｃ｝ 本品１．４夕のＴＨＦＩＯ似溶液を、不斉還元
試薬〔Ｌ−プロリン７２２のｏ（６．２８ミリモル）、
ソジウムポロヒドリド２斑の３（６．２８ミリモル）及
びＴＨＦ２０奴より調製〕に加え、３５℃で４０時間か
くはんする。 反応後、（１３）の‘ｂ｝と同様に処理して、粗製の２
ーメトキシ−Ｑ−（Ｎ−ペンジルオキシカルボニル一３
，４−ジメトキシフエネチルアミノメチル）ペンジルア
ルコールを液体として１．４タ得る。 収量：定量的。本品のＩＲは標品のＩＲと一致する。Ｎ
Ｅｓｓｍ／ｅ：４６５（Ｍ十） 〔Ｑ〕色２−６．１７ｏ（Ｃ＝１０．１８，メタノール
）‘ｄー 本品１．３夕，１０％パラジウム・カーボン
５００の９及びメタノール５０の‘より（１３）の‘ｃ
｝と同様に処理して、２−メトキシーＱ−（３，４−ジ
メトキシフエネチルアミノメチル）ペンジルアルコール
塩酸塩を無色結晶として９７０の９得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ケトン類化合物を光学活性α−アミノ酸１モルとソ
   ジウムボロヒドリド１モルとの反応生成物で還元し、光
   学活性アルコール類化合物を製することを特徴とする新
   規不斉還元方法。 ２ 光学活性α−アミノ酸がＬ−またはＤ−プロリンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法。