JPS60243082A - （６，１１‐ジヒドロ‐１１‐オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピニル）ペンタン酸および誘導体 - Google Patents
（６，１１‐ジヒドロ‐１１‐オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピニル）ペンタン酸および誘導体Info
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- JPS60243082A JPS60243082A JP60089120A JP8912085A JPS60243082A JP S60243082 A JPS60243082 A JP S60243082A JP 60089120 A JP60089120 A JP 60089120A JP 8912085 A JP8912085 A JP 8912085A JP S60243082 A JPS60243082 A JP S60243082A
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- C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D313/12—[b,e]-condensed
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピニル）ペンタン酸およびそれらの誘
導体に関する。よシ絆しくは本発明は単独でまたは不活
性医薬担体と組み合せて抗関節炎剤として有用な式１ （式中Ｒは水素または１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキルであり、Ｘは１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル、１〜５個の炭素原子を有する低級アルコキシ
１ハロゲンまたはトリフルオロメチルでありそしてｍは
０．１または２である）を有する（６．１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピニル）ペン
タン酸、その光学対掌体またはその医薬上受容しうる塩
に関する。
（ｂ、ｅ）オキセピニル）ペンタン酸およびそれらの誘
導体に関する。よシ絆しくは本発明は単独でまたは不活
性医薬担体と組み合せて抗関節炎剤として有用な式１ （式中Ｒは水素または１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキルであり、Ｘは１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル、１〜５個の炭素原子を有する低級アルコキシ
１ハロゲンまたはトリフルオロメチルでありそしてｍは
０．１または２である）を有する（６．１１−ジヒドロ
−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピニル）ペン
タン酸、その光学対掌体またはその医薬上受容しうる塩
に関する。
本発明の好ましい化合物はＲおよびＸが水素でありそし
て基 ＣＨ。
て基 ＣＨ。
−ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃｏ２Ｒ
がジ（ンズ（ｂ、ｅ）オキセピン環の２−位または３−
位に結合している化合物である。
位に結合している化合物である。
本発明はまた前記（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソ
ジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピニル）ペンタン酸およびそ
れらの誘導体製造のための中間体として有用な式２ （式中Ｒ１は水素または１〜５個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ２ｒｉ水素または１〜５個の炭素原
子を有するアルキルであるが但しＲ１とＲ２とが同時に
水素でおるかまたは１〜５個の炭素原子を有する低級ア
ルキルであるものとし。
ジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピニル）ペンタン酸およびそ
れらの誘導体製造のための中間体として有用な式２ （式中Ｒ１は水素または１〜５個の炭素原子を有するア
ルキルであり、 Ｒ２ｒｉ水素または１〜５個の炭素原
子を有するアルキルであるが但しＲ１とＲ２とが同時に
水素でおるかまたは１〜５個の炭素原子を有する低級ア
ルキルであるものとし。
Ｘは１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル。
１〜５個の炭素原子を有する低級アルコキシ。
ハロゲンまたはトリフルオロメチルでありそしてｍは０
．１または２である）を有するアルキル（２−カルボア
ルコキシ−ベンジルオキシ）フェニルペンタノエートま
たはその光学対掌体。
．１または２である）を有するアルキル（２−カルボア
ルコキシ−ベンジルオキシ）フェニルペンタノエートま
たはその光学対掌体。
および式３
（式中Ｒ２は１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル
である）を有するアルキル（ヒドロキシフェニル）ペン
タノエートまたはその光学対掌体にも関する。
である）を有するアルキル（ヒドロキシフェニル）ペン
タノエートまたはその光学対掌体にも関する。
好ましいアルキル〔（２−カルボアルコキシベンジルオ
キシ）フェニル〕−ペンタノエートハＲ２が１〜５個の
炭素原子を有する低級アルキルであり１ｍが０でありそ
して基 ＯＨ。
キシ）フェニル〕−ペンタノエートハＲ２が１〜５個の
炭素原子を有する低級アルキルであり１ｍが０でありそ
して基 ＯＨ。
−ＣＨ−（ＣＨ２）２Ｃｏ２Ｒ２
がベンジルオキシフェニル環の３−位または４−位に結
合している化合物である。
合している化合物である。
好ましいアルキル（ヒドロキシフェニル）ペンタノエー
トは基 ＣＨ。
トは基 ＣＨ。
ＣＨ（ＣＨ２）２Ｃｏ２Ｒ２
がフェノール環の３−位または４−位に結合している化
合物である。
合物である。
本願明細書において「アルキル」なる用語紘何ら不飽和
を含有せずそして１〜５個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状炭化水素基例えにメチル、エチル、１−１’ロ
ピル、２−プロピル。
を含有せずそして１〜５個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝状炭化水素基例えにメチル、エチル、１−１’ロ
ピル、２−プロピル。
１−ブチル、１−ペンチル、２−はンチル等ヲ指す。「
アルコキシ」なる用語はエーテル酸素を通して結合しそ
してその遊離の原子価結合をエーテル酸素から得ている
アルキル基からなる一価の置換基例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、１．１−ジメチルエトキ
シ。
アルコキシ」なる用語はエーテル酸素を通して結合しそ
してその遊離の原子価結合をエーテル酸素から得ている
アルキル基からなる一価の置換基例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、１．１−ジメチルエトキ
シ。
はブトキシ等を指す。「アルカン酸」なる用語はカルボ
キシル基と水素原子またはアルキル基との組み合せによ
り形成される化合物を指す。
キシル基と水素原子またはアルキル基との組み合せによ
り形成される化合物を指す。
アルカン酸の例は蟻酸、酢酸、プロパン酸、２，２−ジ
メチル酢酸、ペンタ／酸等である。「ハロゲン」なる用
語は弗素、塩素、臭素または沃素の一員を指す。前記し
た基のいずれかについて用いられる「低級」なる用語は
５を含めて５個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有
する基を指す。
メチル酢酸、ペンタ／酸等である。「ハロゲン」なる用
語は弗素、塩素、臭素または沃素の一員を指す。前記し
た基のいずれかについて用いられる「低級」なる用語は
５を含めて５個までの炭素原子を含有する炭素骨格を有
する基を指す。
対称の要素に欠ける本発明の化合物は光学対掌体として
およびそのラセミ形態物として存在する。光学対掌体は
相当するラセミ形態物から。
およびそのラセミ形態物として存在する。光学対掌体は
相当するラセミ形態物から。
例、ｔば、酸性カルボン酸基および光学活性塩基の存在
を特徴とするこれら化合物のジアステレオマー塩の分割
を包含する標準的な光学分割技術により調製されるかま
たは光学活性な前駆物質からの合成により調製されうる
。
を特徴とするこれら化合物のジアステレオマー塩の分割
を包含する標準的な光学分割技術により調製されるかま
たは光学活性な前駆物質からの合成により調製されうる
。
本発明はここに記載される化合物のすべての光学異性体
およびそのラセミ形態を包含するものである。ここに示
される化合物の式はかく示される化合物のすべてのあり
うる光学異性体を包含することが意図される。
およびそのラセミ形態を包含するものである。ここに示
される化合物の式はかく示される化合物のすべてのあり
うる光学異性体を包含することが意図される。
本発明の新規な（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピニル）−ペンタン酸１は反
応図式Ａに示される方法により合成される。
ベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピニル）−ペンタン酸１は反
応図式Ａに示される方法により合成される。
６刊
ベンジルハロエステル４をフェノール化合物のエステル
３と縮合させるとベンジルオキシエステル２が得られ、
このものを加水分解するとベンジルオキシ酸５が生じそ
して次に環化させると（６，１１−ジヒドロ−１１−オ
キソジベンズ（ｂ。
３と縮合させるとベンジルオキシエステル２が得られ、
このものを加水分解するとベンジルオキシ酸５が生じそ
して次に環化させると（６，１１−ジヒドロ−１１−オ
キソジベンズ（ｂ。
θ〕オキセビニル）ペンタ／酸ゑが得られる。このＲン
タン酸工はエステル化されてエステル旦を生成しうる。
タン酸工はエステル化されてエステル旦を生成しうる。
縮合はアルカリ金楓炭酸塩の存在下にアルカノン中ベン
ジルハロエステル４ ｔ−フェノール性、エステル６と
接触させることにより達成される。
ジルハロエステル４ ｔ−フェノール性、エステル６と
接触させることにより達成される。
アルカノンの中では、２−プロパノン、２−ブタノン、
３−ペンタノン等があげられうる。アルカリ金楓炭酸塩
のうちでは、リチウム、ナト。
３−ペンタノン等があげられうる。アルカリ金楓炭酸塩
のうちでは、リチウム、ナト。
リウムおよびカリウムの炭酸塩等がめげられうる。２−
ブタノンおよび炭屑カリウムがそれぞれ好ましいアルカ
ノンおよびアルカリ土属炭酸塩である。縮合が行われる
温度は限定的でない。
ブタノンおよび炭屑カリウムがそれぞれ好ましいアルカ
ノンおよびアルカリ土属炭酸塩である。縮合が行われる
温度は限定的でない。
しかしながら、妥当な反応速度を保証するためには、縮
合は反応媒体の還流温度で遂行されるのが好ましい。ア
ルカリ金属ハロゲン化物のような縮合助触媒例えばリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムの臭化物、またはリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムの沃化物が使用されう
る。
合は反応媒体の還流温度で遂行されるのが好ましい。ア
ルカリ金属ハロゲン化物のような縮合助触媒例えばリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムの臭化物、またはリチ
ウム、ナトリウムまたはカリウムの沃化物が使用されう
る。
沃化カリウムが好ましい助触媒である。
加水分解はメタノール、エタノールｃ １−およびｙ２
−プロパツール、２，２−ジメチルエタノール、ペンタ
ノール等のような水性アルカノール中でジエステルヱを
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等で処理することにより行わ
れる。
−プロパツール、２，２−ジメチルエタノール、ペンタ
ノール等のような水性アルカノール中でジエステルヱを
アルカリ金属水酸化物例えば水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム等で処理することにより行わ
れる。
水酸化カリウムおよび水性エタノールが好ましい反応媒
体である。加水分解は常温でなされうる。しかしながら
反応を促進するには、胸囲温度から反応媒体の還流温度
までの範囲に該当する高められた温度が用いられうる。
体である。加水分解は常温でなされうる。しかしながら
反応を促進するには、胸囲温度から反応媒体の還流温度
までの範囲に該当する高められた温度が用いられうる。
反応媒体の還流温度が好ましい。
環化は好ましくはハロ炭素溶媒例えばジクロロメタン、
トリクロロメタン、テトラクロロメ” ＋ １ ＋ １
− ’） クロロメタン、１．２−ジクロロメタン等の
中でジ酸互をトリフルオロ酢酸無水物と接触させること
により実施される。環化温度は狭く限定されるわけでは
ない。反応は周囲温度（２５℃）から反応媒体の還流温
度までの温度で遂行される。反応媒体の還流温度が好ま
しい。
トリクロロメタン、テトラクロロメ” ＋ １ ＋ １
− ’） クロロメタン、１．２−ジクロロメタン等の
中でジ酸互をトリフルオロ酢酸無水物と接触させること
により実施される。環化温度は狭く限定されるわけでは
ない。反応は周囲温度（２５℃）から反応媒体の還流温
度までの温度で遂行される。反応媒体の還流温度が好ま
しい。
環化け２モル当量またはそれ以上のトリフルオロ酢酸無
水物（ジ酸５に関して）が用いられる場合に効率的に進
行する。約２〜約６モル当量のトリフルオロ酢酸無水物
を用いて環化を実施するのが好ましく、そして約３モル
当量の環化剤を用いるのが最も好ましい。
水物（ジ酸５に関して）が用いられる場合に効率的に進
行する。約２〜約６モル当量のトリフルオロ酢酸無水物
を用いて環化を実施するのが好ましく、そして約３モル
当量の環化剤を用いるのが最も好ましい。
ジ酸５のオキセピノンベンタン酸６への環化は燐含有剤
例えば５酸化燐、五酸化燐−アルカノール、ポリ燐酸−
アルカン酸等を用いて行われうる。例えば、ジ酸５を溶
媒例えばスルホランの存在下または非存在下に約２５℃
〜１２０℃の範囲の周囲温度から中程度の温度（約９０
℃の環化温度が好ましい）で五飯化鱗または五酸化燐−
エタノールで処理するか、またはジ酸５を約２５℃〜１
００℃の範囲内の周囲温度〜中程度の温度（約８０℃の
反応温度が好ましい）でポリ燐酸またはポリ燐酸−酢酸
で処理するとオキセピノン６が得られる。
例えば５酸化燐、五酸化燐−アルカノール、ポリ燐酸−
アルカン酸等を用いて行われうる。例えば、ジ酸５を溶
媒例えばスルホランの存在下または非存在下に約２５℃
〜１２０℃の範囲の周囲温度から中程度の温度（約９０
℃の環化温度が好ましい）で五飯化鱗または五酸化燐−
エタノールで処理するか、またはジ酸５を約２５℃〜１
００℃の範囲内の周囲温度〜中程度の温度（約８０℃の
反応温度が好ましい）でポリ燐酸またはポリ燐酸−酢酸
で処理するとオキセピノン６が得られる。
ジ酸５のジ酸ハライド７を経てのオキセピノンペンタン
酸６への環化はフリーデル−クラフッ試薬によっても達
成されうる。例えば、ジ酸５からこれをハロゲン化剤例
えば三塩化燐またはチオニルクロライドと接触させるこ
とにより調製されうるジ酸クロライド７をハロ炭素溶媒
（例えばジクロロメタン、１．２−ジクロロメタン、１
，１．２− ）ジクロロエチレン等）中で低温または中
程度の温度（例えば約ｏ℃〜約１２０℃）で触媒量また
け過剰量（例えばジ酸クロライド７に対し約０．００１
〜約１０モル当量のフリーデル−クラフッ試薬）の塩化
アルミニウム、地化第二錫、塩化第二鉄等で処理すると
加水分解後にオキセピノンベンタン酸６が得られる。
酸６への環化はフリーデル−クラフッ試薬によっても達
成されうる。例えば、ジ酸５からこれをハロゲン化剤例
えば三塩化燐またはチオニルクロライドと接触させるこ
とにより調製されうるジ酸クロライド７をハロ炭素溶媒
（例えばジクロロメタン、１．２−ジクロロメタン、１
，１．２− ）ジクロロエチレン等）中で低温または中
程度の温度（例えば約ｏ℃〜約１２０℃）で触媒量また
け過剰量（例えばジ酸クロライド７に対し約０．００１
〜約１０モル当量のフリーデル−クラフッ試薬）の塩化
アルミニウム、地化第二錫、塩化第二鉄等で処理すると
加水分解後にオキセピノンベンタン酸６が得られる。
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ。
ｅ）オキセビニル）ペンタン酸６はエステル化操作によ
り相当するエステル８．すなわち弐８を有スるアルキル
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピニル）ペンタノエートに変換されうる。例え
ば１ペンタン酸６は鉱酸例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸
等、または強有機酸例えばメタンスルホン酸、４−メチ
ルフェニルスルホン酸等の存在下にアルカノールで処理
するとエステル８を生成しうる。
り相当するエステル８．すなわち弐８を有スるアルキル
（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ、ｅ
）オキセピニル）ペンタノエートに変換されうる。例え
ば１ペンタン酸６は鉱酸例えば硫酸、塩酸、臭化水素酸
等、または強有機酸例えばメタンスルホン酸、４−メチ
ルフェニルスルホン酸等の存在下にアルカノールで処理
するとエステル８を生成しうる。
×ンジルハロエステル４ Ｉｄテ４−φイー・オウルツ
（Ｄ、 Ｅ、 Ａｕ１ｔｚ ）氏他の「リバー・メト・
ケム（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、） Ｊ第２０巻第６
６頁（１９７７年）に記載および言及された操作により
調製される。
（Ｄ、 Ｅ、 Ａｕ１ｔｚ ）氏他の「リバー・メト・
ケム（Ｊ、 Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、） Ｊ第２０巻第６
６頁（１９７７年）に記載および言及された操作により
調製される。
フェノール性エステル３はニトロフェニルはンタン酸９
のアルキルニトロフェニルはンタノエート１０へのエス
テル化、続くアルキルニトロフェニルペンタノエート１
０のアルキルアミノフェニルペンタノエート１１への還
元およびアルキルアミノフェニルペンタノエート１１の
アルキルヒドロキシフェニルにンタノエート６への変換
を包含する図式Ｂに示される順序により調製される。
のアルキルニトロフェニルはンタノエート１０へのエス
テル化、続くアルキルニトロフェニルペンタノエート１
０のアルキルアミノフェニルペンタノエート１１への還
元およびアルキルアミノフェニルペンタノエート１１の
アルキルヒドロキシフェニルにンタノエート６への変換
を包含する図式Ｂに示される順序により調製される。
従って、酸９を鉱酸例えば硫酸の存在下にアルカノール
例えばエタノールで処理するとエステル１０が得られ、
このものは水素添加触媒例えば炭素上のパラジウムの存
在下に水素を用いてアニリン１１に還元され、そして次
にアルカリ金属亜硝酸塩例えば亜硝酸ナトリウムおよび
鉱酸例えば硫酸からその場で生成された亜硝酸を用いて
ジアゾ化してジアゾニウム塩となし、そしてこれを単離
することなく水性硫酸銅溶液を用いて加水分解してフェ
ノール３となす。
例えばエタノールで処理するとエステル１０が得られ、
このものは水素添加触媒例えば炭素上のパラジウムの存
在下に水素を用いてアニリン１１に還元され、そして次
にアルカリ金属亜硝酸塩例えば亜硝酸ナトリウムおよび
鉱酸例えば硫酸からその場で生成された亜硝酸を用いて
ジアゾ化してジアゾニウム塩となし、そしてこれを単離
することなく水性硫酸銅溶液を用いて加水分解してフェ
ノール３となす。
本発明の（６，１１−ジヒドＩ’１Ｉ−１１−オキソジ
ベンズ（ｂ、ｅｌオキセビニル）ペンタン酸膠よびそれ
らの誘導体はそれらが哺乳動物の関節炎型炎症を抑制し
うるゆえに抗関節炎剤として有用である。抗関節炎剤と
しての有用性はシー・エム・ベロン（Ｃ，Ｍ、 ｐｅｒ
ｒｏｎ ）およびエフ・ディー・ウッド（Ｆ、 Ｄ、
Ｗｏｏｄ ）氏の「アースリテイス・アンド・リウマチ
ズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉ
ｓｍ）Ｊ第２巻第４４０頁（１９５９年）の記載と同様
の操作により、ラットのアジュバントによυ誘発された
多発性関節炎疾候群において例証される。
ベンズ（ｂ、ｅｌオキセビニル）ペンタン酸膠よびそれ
らの誘導体はそれらが哺乳動物の関節炎型炎症を抑制し
うるゆえに抗関節炎剤として有用である。抗関節炎剤と
しての有用性はシー・エム・ベロン（Ｃ，Ｍ、 ｐｅｒ
ｒｏｎ ）およびエフ・ディー・ウッド（Ｆ、 Ｄ、
Ｗｏｏｄ ）氏の「アースリテイス・アンド・リウマチ
ズム（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉ
ｓｍ）Ｊ第２巻第４４０頁（１９５９年）の記載と同様
の操作により、ラットのアジュバントによυ誘発された
多発性関節炎疾候群において例証される。
体重１５０〜１７１のチャールス・リバー（Ｃｈａｒｌ
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ ）−ウィスタールイス（Ｗｉｓｔａ
ｒ−Ｌｅｗｉｓ ）系ラットの雄１０匹ずつの群を１匹
ずつ収容しそして規則正しいラット用食餌で餌育した。
ｅｓ Ｒｉｖｅｒ ）−ウィスタールイス（Ｗｉｓｔａ
ｒ−Ｌｅｗｉｓ ）系ラットの雄１０匹ずつの群を１匹
ずつ収容しそして規則正しいラット用食餌で餌育した。
水は自由に与えられた。アジュバントは投与に先立ち白
色パラフィン油１〇−中にミコハクテリウムブｆ ＩＪ
エム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙ−ｒｉ
ｃｕｍＸデフコ（Ｄｅｆｃｏ）ラボラトリーズ製、デト
ロイト、ミシガン州）７５■を室温で２時間継続して攪
拌して懸濁させることにより調製された。供試化合物は
水中に薬物￥ｉ−懸濁させ、Ｍ濁液１〇−当り１滴のト
ウイーン（Ｔｗｅｅｎ ） ８０を添加しそして均質化
させることによ、り調製される。アジュバント懸濁液（
ｏ、１ｉ）をラットの左後足の足の平に注射した。供試
化合物懸濁液をアジュバント懸濁液注射の１日に経口投
与（１０ｍＪ／に９） Ｌそして２１日間投与を継続し
た。供試薬物、標準物、アジュバント注射された対照お
よび注射され々かった対照に対し一群ラット１０匹ずつ
を用いた。対照動物はビヒクル（１０〜／に９）を与え
られた。６ｓ類の供試薬物量および１種類の標準製剤量
が用いられた。注射された足の容量および注射されてな
い定容量をアジュバント懸濁液が与えられた当日、およ
びそれに続く日日（通常第５．１０．１８および２１日
）にシー・ニー・ウィンター（Ｃ，人、 Ｗｉｎｔｅｒ
）氏他の［ブロク・ツク・エキスプ・ビオル・メト（
Ｐｒｏｃ、 Ｂｏａ。
色パラフィン油１〇−中にミコハクテリウムブｆ ＩＪ
エム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｕｔｙ−ｒｉ
ｃｕｍＸデフコ（Ｄｅｆｃｏ）ラボラトリーズ製、デト
ロイト、ミシガン州）７５■を室温で２時間継続して攪
拌して懸濁させることにより調製された。供試化合物は
水中に薬物￥ｉ−懸濁させ、Ｍ濁液１〇−当り１滴のト
ウイーン（Ｔｗｅｅｎ ） ８０を添加しそして均質化
させることによ、り調製される。アジュバント懸濁液（
ｏ、１ｉ）をラットの左後足の足の平に注射した。供試
化合物懸濁液をアジュバント懸濁液注射の１日に経口投
与（１０ｍＪ／に９） Ｌそして２１日間投与を継続し
た。供試薬物、標準物、アジュバント注射された対照お
よび注射され々かった対照に対し一群ラット１０匹ずつ
を用いた。対照動物はビヒクル（１０〜／に９）を与え
られた。６ｓ類の供試薬物量および１種類の標準製剤量
が用いられた。注射された足の容量および注射されてな
い定容量をアジュバント懸濁液が与えられた当日、およ
びそれに続く日日（通常第５．１０．１８および２１日
）にシー・ニー・ウィンター（Ｃ，人、 Ｗｉｎｔｅｒ
）氏他の［ブロク・ツク・エキスプ・ビオル・メト（
Ｐｒｏｃ、 Ｂｏａ。
Ｅｘｐ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、） Ｊ第１１１巻第５
４４頁（１９，６２年）記載の方法により測定した。
４４頁（１９，６２年）記載の方法により測定した。
定容量の抑制係（注射された抜足および注射されてない
後足）を下記の式により計算した。
後足）を下記の式により計算した。
物の平均定容量変化
ＥＤ、。値、すなわち薬物が定容量の５０１５抑制をも
たらす薬量をジエー・ティー・リッチフィールド（Ｊ、
Ｔ、 Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）およびエフ・ウイルコ
クソン（Ｆ、 Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ）氏の「ジエー・フ
ァーム・エキスプ・セル（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈｅｒ、 ） Ｊ第９６巻第９９頁（１９４８年
）記載の方法により概算しそして学生「ｔ」試験により
統計的に判定した。
たらす薬量をジエー・ティー・リッチフィールド（Ｊ、
Ｔ、 Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ）およびエフ・ウイルコ
クソン（Ｆ、 Ｗｉｌｃｏｘｏｎ ）氏の「ジエー・フ
ァーム・エキスプ・セル（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｅｘｐ
、 Ｔｈｅｒ、 ） Ｊ第９６巻第９９頁（１９４８年
）記載の方法により概算しそして学生「ｔ」試験により
統計的に判定した。
本発明化合物および標準物のＥＤ５ｏ値を以下に表わす
。
。
ル）はンタン酸
フェニルブタシン １２（注射された方）６．８（注射
されてない方） 関節炎様の炎症抑制は本発明の（６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ］オキセビニル）−！
ンタン酸がかかる治療を必要とする患者に体重１ゆ当り
一日０．０１〜１１００１Ｎの有効な経口。
されてない方） 関節炎様の炎症抑制は本発明の（６，１１−ジヒドロ−
１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ ］オキセビニル）−！
ンタン酸がかかる治療を必要とする患者に体重１ゆ当り
一日０．０１〜１１００１Ｎの有効な経口。
非経口または静脈量にて投与された場合に達成される。
特に有効な量は一日当り約２Ｆｌｌ／ｋｉ９である。し
かしながら、いずれの個々の患者にとっても、詳細な薬
量療法は個々の必要および前記化合物の投与または投与
を指揮する人物の職業的判断に従い調整されるべきこと
は理解されるべきである。さらに、ここに掲げられてい
る薬用倉は例示のためのみであってそれらは如何なる程
度にも本発明の範囲または実施を限定するものでないこ
とも理解されるべきである。
かしながら、いずれの個々の患者にとっても、詳細な薬
量療法は個々の必要および前記化合物の投与または投与
を指揮する人物の職業的判断に従い調整されるべきこと
は理解されるべきである。さらに、ここに掲げられてい
る薬用倉は例示のためのみであってそれらは如何なる程
度にも本発明の範囲または実施を限定するものでないこ
とも理解されるべきである。
本発明の化合物の有効量は種々の方法の任意の−っ１例
えばカプセルまたは錠剤中で経口により、または滅菌溶
液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある場合に
は滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。本発
明の（６゜１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ
ｌｅ〕オキセピニル）ペンタン酸は医薬上受答しうる無
毒性塩基との付加塩を形成する。好首しい塩基には無機
塩基例えば、アンモニア、アルカリ金属水酸化物例えば
リチウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、およ
びアルカリ土類金属水酸化物例えばカルシウムおよびマ
グネシウムの水酸化物、および有機塩基例えはモノ−１
ジーまたはトリーアルキルアミン例えばエチル−。
えばカプセルまたは錠剤中で経口により、または滅菌溶
液または懸濁液の形態で非経口的に、およびある場合に
は滅菌溶液の形態で静脈から患者に投与されうる。本発
明の（６゜１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ〔ｂ
ｌｅ〕オキセピニル）ペンタン酸は医薬上受答しうる無
毒性塩基との付加塩を形成する。好首しい塩基には無機
塩基例えば、アンモニア、アルカリ金属水酸化物例えば
リチウム、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物、およ
びアルカリ土類金属水酸化物例えばカルシウムおよびマ
グネシウムの水酸化物、および有機塩基例えはモノ−１
ジーまたはトリーアルキルアミン例えばエチル−。
ジエチル−またはトリエチル−アミンおよびモノ−、ジ
ーおよびトリーヒドロキシアルキルアミン例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ジー２−ヒドロキシエチルアミ
ンおよびトリー２−ヒドロキシエチルアミンが包含され
る。
ーおよびトリーヒドロキシアルキルアミン例えば２−ヒ
ドロキシエチルアミン、ジー２−ヒドロキシエチルアミ
ンおよびトリー２−ヒドロキシエチルアミンが包含され
る。
本発明化合物の有効量は例えば不活性希釈剤または可食
性担体と一緒に経口投与されうる。
性担体と一緒に経口投与されうる。
またはこれらはゼラチンカプセル中に封入されるかまた
は錠剤に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、
前記化合物は付形剤と混合されそして錠剤、トローチ、
カプセル、エサキシール。懸濁液、シロップ、ウェファ
−、チューインガム等の形態で使用されうる。これら製
剤は少くとも０．５％の活性化合物を含有しなければな
らないが１個々の形態に応じて変動できそして好都合に
はその単位の４〜約７０重蓋饅でありうる。かかる組成
物中における活性化合物の量は適当な薬用量が得られる
であろう程度である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は経口投薬単位形態物が１．０〜３００１ｎ９の
活性化合物を含有するように調製される。
は錠剤に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、
前記化合物は付形剤と混合されそして錠剤、トローチ、
カプセル、エサキシール。懸濁液、シロップ、ウェファ
−、チューインガム等の形態で使用されうる。これら製
剤は少くとも０．５％の活性化合物を含有しなければな
らないが１個々の形態に応じて変動できそして好都合に
はその単位の４〜約７０重蓋饅でありうる。かかる組成
物中における活性化合物の量は適当な薬用量が得られる
であろう程度である。本発明による好ましい組成物およ
び製剤は経口投薬単位形態物が１．０〜３００１ｎ９の
活性化合物を含有するように調製される。
錠剤、丸剤、カプセル１ トローチ等はまた下記の成分
をも含有しうる。すなわち結合剤例えば微晶状セルロー
ス、トラガカントゴムまたはゼラチン、付形剤例えば澱
粉または乳糖、崩壊剤例えばアルギニン酸、コーンスタ
ーチ等、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、滑沢
剤例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤例えば蔗
糖またはサッカリンまたは香味剤例えばはパーミント、
サリチル酸メチル、またはオレンジ香味が添加されうる
。投薬単位形態がカプセルである場合は、これは前記し
た物質に加え脂肪油のような液体担体を含有しうる。他
の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を変性する他の
種々の物質を例えばコーティングとして含有しうる。従
って１錠剤または丸剤は糖、セラック、または他の腸溶
剤で被覆されうる。シロップは、活性化合物に加え、甘
味剤としての蔗糖およびある種の防腐剤、染料および着
色剤およびフレーバーを含有しうる。これら種々の組成
物の調製に使用される物質は医薬上純粋でそして使用さ
れる量において無毒でなければならない。
をも含有しうる。すなわち結合剤例えば微晶状セルロー
ス、トラガカントゴムまたはゼラチン、付形剤例えば澱
粉または乳糖、崩壊剤例えばアルギニン酸、コーンスタ
ーチ等、潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、滑沢
剤例えばコロイド状二酸化珪素、および甘味剤例えば蔗
糖またはサッカリンまたは香味剤例えばはパーミント、
サリチル酸メチル、またはオレンジ香味が添加されうる
。投薬単位形態がカプセルである場合は、これは前記し
た物質に加え脂肪油のような液体担体を含有しうる。他
の投薬単位形態は投薬単位の物理的形態を変性する他の
種々の物質を例えばコーティングとして含有しうる。従
って１錠剤または丸剤は糖、セラック、または他の腸溶
剤で被覆されうる。シロップは、活性化合物に加え、甘
味剤としての蔗糖およびある種の防腐剤、染料および着
色剤およびフレーバーを含有しうる。これら種々の組成
物の調製に使用される物質は医薬上純粋でそして使用さ
れる量において無毒でなければならない。
治療上の非経口的投与のためには１本発明の活性化合物
は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら製剤は少
くとも０，１チの活性化合物を含有しなければならない
が、その重量の０．５〜約５０−の間を変動しうる。か
かる組成物中における活性化合物の量は適当な薬用量が
得られるであろう程度である。本発明による好ましい組
成物および製剤は非経口投薬単位物が［１，５〜１００
１ｎｙの活性化合物を含有するように調製される。
は溶液または懸濁液中に混入されうる。これら製剤は少
くとも０，１チの活性化合物を含有しなければならない
が、その重量の０．５〜約５０−の間を変動しうる。か
かる組成物中における活性化合物の量は適当な薬用量が
得られるであろう程度である。本発明による好ましい組
成物および製剤は非経口投薬単位物が［１，５〜１００
１ｎｙの活性化合物を含有するように調製される。
溶液または懸濁液はまた下記の成分をも包含しうる。す
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール。
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、食塩溶液、不揮発
油、ポリエチレングリコール。
グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒
、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウム、キレート形成剤例えばエチレンジアミン四酢
酸、緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩およ
び張度調整剤例えば塩化す） ＩＪウムまたは葡萄糖で
ある。非経口用製剤はアンプル、使い捨て注射器または
ガラスまたはプラスチック製のバイアル瓶中に封入され
うる。
、抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン、酸化防止剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウム、キレート形成剤例えばエチレンジアミン四酢
酸、緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩およ
び張度調整剤例えば塩化す） ＩＪウムまたは葡萄糖で
ある。非経口用製剤はアンプル、使い捨て注射器または
ガラスまたはプラスチック製のバイアル瓶中に封入され
うる。
本発明の（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジインズ
（ｂ、ｅ〕オキセビニル）ハンタン酸は先に論議したよ
うにアジュバントにより誘発された多発性関節炎症候群
検定において抗関節炎活性を示すが１本発明化合物は消
炎活性についてのその技術で認められた検定であるカラ
ゲエニン足検定〔ディー・イー・アウルツ（Ｄ、 Ｌ
Ａｕ１ｔｚ）代地の［ジエー・メト・ケＡ （Ｊ、 Ｍ
ａｄ、 Ｃｈｅｍ、） Ｊ第２０巻第６６頁（１９７７
年）」参照〕において実質上不活性な消炎剤である。
（ｂ、ｅ〕オキセビニル）ハンタン酸は先に論議したよ
うにアジュバントにより誘発された多発性関節炎症候群
検定において抗関節炎活性を示すが１本発明化合物は消
炎活性についてのその技術で認められた検定であるカラ
ゲエニン足検定〔ディー・イー・アウルツ（Ｄ、 Ｌ
Ａｕ１ｔｚ）代地の［ジエー・メト・ケＡ （Ｊ、 Ｍ
ａｄ、 Ｃｈｅｍ、） Ｊ第２０巻第６６頁（１９７７
年）」参照〕において実質上不活性な消炎剤である。
本発明の（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ
（ｂ、ｅ）オキセピニル）ハンタン酸は無痛覚について
のその技術で認められた検定である鎮痛活性のフェニル
−パラ−ベンゾキノン検定〔イー・ジーグムント（Ｅ、
８ｉｅｇｍｕｎｄ ）代地の「ブロク・ツク・エキス
プトル・ビオル・メト（Ｐｒｏｃ。
（ｂ、ｅ）オキセピニル）ハンタン酸は無痛覚について
のその技術で認められた検定である鎮痛活性のフェニル
−パラ−ベンゾキノン検定〔イー・ジーグムント（Ｅ、
８ｉｅｇｍｕｎｄ ）代地の「ブロク・ツク・エキス
プトル・ビオル・メト（Ｐｒｏｃ。
８ｏｃ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、） Ｊ
第９５巻第７２９頁（１９５７年）参照〕においても実
質上不活性な鎮痛剤である。
第９５巻第７２９頁（１９５７年）参照〕においても実
質上不活性な鎮痛剤である。
以下の実施例によシ本発明を説明するが本発明はそれら
に限定されるものではない。すべて温度は摂氏（℃）で
示される。
に限定されるものではない。すべて温度は摂氏（℃）で
示される。
実施例 １
エチル４−（４−ニトロフェニル）ハンタノエート４−
（４−ニトロフェニル）吉草酸１１０．９゜無水エタノ
ール６００ｖｔおよび濃硫酸１０−の混合物を還流下に
一夜加熱した。エタノールを真空下に蒸発させそして残
留物をエーテルと水の間に分配させた。エーテル抽出液
を５チ重炭酸ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させると生成物
１１ｉ （９７％）が得られた。沸点１２７〜１２８℃
／１，５Ｉｕｌ。
（４−ニトロフェニル）吉草酸１１０．９゜無水エタノ
ール６００ｖｔおよび濃硫酸１０−の混合物を還流下に
一夜加熱した。エタノールを真空下に蒸発させそして残
留物をエーテルと水の間に分配させた。エーテル抽出液
を５チ重炭酸ナトリウム溶液および水で洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させると生成物
１１ｉ （９７％）が得られた。沸点１２７〜１２８℃
／１，５Ｉｕｌ。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ４７ＮＯ４として）計算値 ６２
．１４ ６．８２ ５．５８実測値 ６２．２８ ６．
９２ ５．４５実施例 ２ エチル４−（４−アミノフェニル）ペンタノエートｘチ
ル４− （４−ニトロフェニル）ペンタノニー）１１４
ＩＩ、無水エタノール１７０−および木炭上の１０％パ
ラジウム２Ｉｉの混合物を水素の消費が止むまでパール
（Ｐａａｒ）振盪器で水素添加した。触媒を集めそして
エタノールを蒸発させた。残留物を水とエーテルの間に
分配した。エーテル抽出液を５チ重炭酸ナトリウム溶液
および水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、濾
過しそして蒸発させると生成物ｓ ｓ ｉ （８６％）
が得られた。沸点１１８〜１２２℃１０．５５〜０．６
０１１１１゜元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２として）
計算値 ７０．５６ Ｃ６５６，５５ 実測値 ７０．６９ Ｃ６４６，１８ 実施例 ３ エチル４−（ａ−ヒドロキシフェニル） 、、？メタン
エート ０℃に冷却された濃硫酸３５０．９および水６５０−の
溶液中に、温度を０〜２℃に保持してエチル４−（４−
アミノフェニル）ペンタノエート４０ｇを滴下した。こ
の混合物を温度が２℃を越えないような速度で水２５−
中の亜硝酸ナトリウム１五６６ｇの溶液を滴下処理した
。この溶液を水６０〇−中の硫酸銅６８７ｇの還流して
いる溶液中に約５０分かかつて滴下しそして得られる混
合物を還流下にさらに１０分間加熱した。
．１４ ６．８２ ５．５８実測値 ６２．２８ ６．
９２ ５．４５実施例 ２ エチル４−（４−アミノフェニル）ペンタノエートｘチ
ル４− （４−ニトロフェニル）ペンタノニー）１１４
ＩＩ、無水エタノール１７０−および木炭上の１０％パ
ラジウム２Ｉｉの混合物を水素の消費が止むまでパール
（Ｐａａｒ）振盪器で水素添加した。触媒を集めそして
エタノールを蒸発させた。残留物を水とエーテルの間に
分配した。エーテル抽出液を５チ重炭酸ナトリウム溶液
および水で洗い、無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、濾
過しそして蒸発させると生成物ｓ ｓ ｉ （８６％）
が得られた。沸点１１８〜１２２℃１０．５５〜０．６
０１１１１゜元素分析値（Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２として）
計算値 ７０．５６ Ｃ６５６，５５ 実測値 ７０．６９ Ｃ６４６，１８ 実施例 ３ エチル４−（ａ−ヒドロキシフェニル） 、、？メタン
エート ０℃に冷却された濃硫酸３５０．９および水６５０−の
溶液中に、温度を０〜２℃に保持してエチル４−（４−
アミノフェニル）ペンタノエート４０ｇを滴下した。こ
の混合物を温度が２℃を越えないような速度で水２５−
中の亜硝酸ナトリウム１五６６ｇの溶液を滴下処理した
。この溶液を水６０〇−中の硫酸銅６８７ｇの還流して
いる溶液中に約５０分かかつて滴下しそして得られる混
合物を還流下にさらに１０分間加熱した。
この混合物を室温まで冷却し、水８００−を加えそして
ジクロロメタンで５回抽出した（塩を溶解させるために
水の添加が必要）。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物を１２９
℃（０，６ｍ）で蒸留すると生成物２１．０５ 、ｆ
（５３％）が得られた。
ジクロロメタンで５回抽出した（塩を溶解させるために
水の添加が必要）。有機相を水洗し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。残留物を１２９
℃（０，６ｍ）で蒸留すると生成物２１．０５ 、ｆ
（５３％）が得られた。
融点３２〜３４℃。
元素分析値（Ｃ１５馬θ０３として）
Ｃチ Ｈ係
計算値 ７０．２５ ａ１６
実測値 ６９．９８ ａ１９
実施例 ４
エチル４−［４−（２−エトキシカルボニルベンジルオ
キシ）フェニル〕ペンタノエート ２−ブタノン３００ ｔｒｉ中のエチル４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘンタノエー）１２＆、エチルブロモ
−０−）ルエー）１６．０５＃、粉末沃化カリウム０．
５Ｉおよび炭酸カリウム３６．４９．９の混合物を還流
下に一夜加熱した。塩を集めそしてエーテルで洗った。
キシ）フェニル〕ペンタノエート ２−ブタノン３００ ｔｒｉ中のエチル４−（４−ヒド
ロキシフェニル）ヘンタノエー）１２＆、エチルブロモ
−０−）ルエー）１６．０５＃、粉末沃化カリウム０．
５Ｉおよび炭酸カリウム３６．４９．９の混合物を還流
下に一夜加熱した。塩を集めそしてエーテルで洗った。
Ｆ液を蒸発させそして残留物を水とエーテルの間に分配
した。有機層を分離し、１０％水酸化ナトリウム溶液お
よび水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発させた。ウォーターズ・アソシェーツ°プレプ
（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ Ｐｒｅｐ）
ＬＣ−系５００（２本のシリカゲルカラム、ジクロロメ
タンで溶離）でクロマトグラフィーすると生成物１２．
１５＃（５９ｍ）が油状物として得られた。
した。有機層を分離し、１０％水酸化ナトリウム溶液お
よび水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しそ
して蒸発させた。ウォーターズ・アソシェーツ°プレプ
（Ｗａｔｅｒｓ Ａｓ５ｏｃｉａｔｅｓ Ｐｒｅｐ）
ＬＣ−系５００（２本のシリカゲルカラム、ジクロロメ
タンで溶離）でクロマトグラフィーすると生成物１２．
１５＃（５９ｍ）が油状物として得られた。
元素分析値（Ｃ２３Ｈ２８０５として）計算値 ７１．
８５ ７．３４ 実測値 ７１．６８ ７．１６ 実施例 ５ ４−（４−（２−カルボキシベンジルオキシ）フェニル
〕ペンタン酸 エチル４−（４−（２−エトキシカルボニルベンジルオ
キシ）−フェニル〕ｋンタノエート１４Ｉ。
８５ ７．３４ 実測値 ７１．６８ ７．１６ 実施例 ５ ４−（４−（２−カルボキシベンジルオキシ）フェニル
〕ペンタン酸 エチル４−（４−（２−エトキシカルボニルベンジルオ
キシ）−フェニル〕ｋンタノエート１４Ｉ。
水４〇−中の水酸化カリウム３１．９および９５チェタ
ノール２５０−の混合物を還流下に一夜加熱した。この
溶液を濃縮しそして残留物を水中に溶解させ、冷却しそ
して？ｉ１ｍ塩酸を用いて酸性化した。この混合物をエ
ーテルで抽出し、そ【７て抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、Ｐ遇しそして蒸発させた。ヘキサンですりつ
ぶすと生成物＆９．９（７１）が得られた。融点１０４
〜１０６℃０アセトニトリルから再結晶すると分析用の
試料が得られた。融点１１５〜１１Ｚ５℃。
ノール２５０−の混合物を還流下に一夜加熱した。この
溶液を濃縮しそして残留物を水中に溶解させ、冷却しそ
して？ｉ１ｍ塩酸を用いて酸性化した。この混合物をエ
ーテルで抽出し、そ【７て抽出液を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、Ｐ遇しそして蒸発させた。ヘキサンですりつ
ぶすと生成物＆９．９（７１）が得られた。融点１０４
〜１０６℃０アセトニトリルから再結晶すると分析用の
試料が得られた。融点１１５〜１１Ｚ５℃。
元素分析値（Ｃ１？Ｈ２Ｏ０５として）計算値 ６９．
５０ ６．１４ 実測値 ６９．４８ ６．１７ 実施例 ６ ４−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキシジベンズ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−イル）ペンタン酸 ジクロロメタン７〇−中の４−（４−（２−カルボキシ
ベンジルオキシ）フェニル〕ペンタン酸６．９１１１の
溶液中にトリフルオロ酢酸無水物１５１６ｇを滴下した
。この混合物を還流下に５時間加熱した。この混合物を
冷却し、水を滴下し、そして得られる混合物をα５時間
攪拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。ヘキサンと
すりつぶし続いてアセトニトリルから再結晶すると生成
物３．７５ＩＩ（５８チ）が得られた。融点１２０〜１
２４℃。
５０ ６．１４ 実測値 ６９．４８ ６．１７ 実施例 ６ ４−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキシジベンズ［ｂ
、ｅ］オキセピン−２−イル）ペンタン酸 ジクロロメタン７〇−中の４−（４−（２−カルボキシ
ベンジルオキシ）フェニル〕ペンタン酸６．９１１１の
溶液中にトリフルオロ酢酸無水物１５１６ｇを滴下した
。この混合物を還流下に５時間加熱した。この混合物を
冷却し、水を滴下し、そして得られる混合物をα５時間
攪拌した。有機層を分離し、水洗し、無水硫酸す） Ｉ
Ｊウムで乾燥し、濾過しそして蒸発させた。ヘキサンと
すりつぶし続いてアセトニトリルから再結晶すると生成
物３．７５ＩＩ（５８チ）が得られた。融点１２０〜１
２４℃。
元素分析値（Ｃ１？Ｈ２Ｏ０５として）計算値 ７五５
３５．８５ 実測値 ７５６９ ５．９２ 特許出願人 へキストールセル・ファーマシュウテイカ
ルズ・インコーホレイテッド （外２名） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号 庁内整理番号＠発明者
リング・エル・セテス アメリカ合衆国ニカーク ル、
キンバリーロ ユージャージー州（０８８７６）サマービード１０２
３５．８５ 実測値 ７５６９ ５．９２ 特許出願人 へキストールセル・ファーマシュウテイカ
ルズ・インコーホレイテッド （外２名） 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，４識別記号 庁内整理番号＠発明者
リング・エル・セテス アメリカ合衆国ニカーク ル、
キンバリーロ ユージャージー州（０８８７６）サマービード１０２
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ （式中Ｒは水素または１〜５個の炭素原子を有するアル
キルでおり、Ｘは１〜５ （［６１の炭素原子を有する
アルキル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、）
・ロゲンまたはトリフルオロメチルであシそしてｍは０
，１または２である）を有する化合物、その光学対掌体
筒たはその医薬上受容しうる塩。 ２） Ｒが水素でありそしてｍが０である前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 −（’Ｈ（ＣＨ２）２Ｃｏ□Ｒ がジベンズ（ｂ、ｅ ）オキセピン環の２−位または３
−位に結合している前記特許請求の範囲第２項記載の化
合物。 ４） ４−（６，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベン
ズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−イル）ハンタン酸である
前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）医薬上受容しうる担体と一緒に活性成分として前記
特許請求の範囲第１項記載の化合物またはその生理学的
に受容しうる塩を包含する医薬組成物。 ６）抗関節炎活性を有する薬剤の製造への前記特許請求
の範囲第１項記載の化合物またはその生理学的に受容し
うる塩の使用。 ７）式■ （式中Ｒ１は水素または１〜５個の炭素原子を有するア
ルキルで６ 如、 Ｒ２は水素または１〜５個の炭素原
子を有するアルキルであるが但しＲ１とＲ２とが同時に
水素であるかまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ルであるものとし、Ｘは１〜５個の炭素原子を有する低
級アルキル、１〜５個の炭素原子を有する低級アルコキ
シ、ハロゲンまたハトリフルオロメチルで必りそしてｍ
は０，１または２である）を有する化合物またはその光
学対掌体。 ８）Ｒ１およびＲ２が１〜５個の炭素原子を肩する低級
アルキルであり１ｍが０でありそして基がベンジルオキ
シフェニル環の４−位に結合している前記特許請求の範
囲第７項記載の化合物。 ９）式Ｉ （式中Ｒは水素または１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキルであり、Ｘは１〜５個の炭素原子を有するアル
キル、１〜５個の炭素原子を有するアルコキシ、）１０
ゲンまたはトリフルオロメチルでありそしてｍは０．１
または２である）を有する化合物、その光学対掌体また
はその医薬上受容しうる塩を製造するに当り１式Ｉ （式中Ｒ１は水素または１〜５Ｐの炭素原子を有するア
ルキルであり Ｒ２は水素または１〜５個の炭素原子を
有するアルキルであるが但しＲ１とＲ２とが同時に水素
であるかまたは１〜５個の炭素原子を有するアルキルで
あるものとし、Ｘは１〜５個の炭素原子を有するアルキ
ル、１〜５個の炭素原子を有する低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルでありそしてｍは０．１
または２である）を有する化合物またはその光学対掌体
を脱水剤の存在下に環化させるか、まだは式■ （式中Ｘおよびｍは前記定義のとお）である）を有する
化合物を７リーデルークラフツ試薬の存在下に環化させ
そして得られた化合物を加水分解し、そして場合により
式１（式中Ｒ２は水素である）を有する化合物をエステ
ル化することからなる方法。 １０）環化が脱水剤としてのトリフルオロ酢酸無水物、
ポリ燐酸、ポリ燐酸−アルカノール、五酸化燐または五
酸化燐−アルカン酸の存在下に、またはフリーデル−ク
ラ７ツ試薬としての塩化アルミニウム、塩化第二錫また
は塩化第二鉄の存在下に遂行される前記特許請求の範囲
第９項記載の方法。 １１）環化が溶媒の存在下または非存在下に１２０℃ま
での温度で遂行される前記特許請求の範囲第１０項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US60467284A | 1984-04-27 | 1984-04-27 | |
| US604672 | 1996-02-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60243082A true JPS60243082A (ja) | 1985-12-03 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP60089120A Pending JPS60243082A (ja) | 1984-04-27 | 1985-04-26 | （６，１１‐ジヒドロ‐１１‐オキソジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピニル）ペンタン酸および誘導体 |
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| JP (1) | JPS60243082A (ja) |
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| GR (1) | GR851016B (ja) |
| PT (1) | PT80359B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008041734A1 (fr) * | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ester d'alkyle tertiaire d'acide oxodibenzoxépinacétique |
| JP2008110966A (ja) * | 2006-10-02 | 2008-05-15 | Sumitomo Chemical Co Ltd | オキソジベンゾオキセピン酢酸第３級アルキルエステルの製造方法 |
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| DE2716230A1 (de) * | 1976-03-17 | 1977-10-27 | Hoechst Ag | Medikament zur behandlung von hautentzuendungen |
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-
1986
- 1986-01-30 ES ES551427A patent/ES8704921A1/es not_active Expired
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2008041734A1 (fr) * | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Ester d'alkyle tertiaire d'acide oxodibenzoxépinacétique |
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| PT80359A (en) | 1985-05-01 |
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