JPS60233101A - 架橋ヒアルロン酸 - Google Patents
架橋ヒアルロン酸Info
- Publication number
- JPS60233101A JPS60233101A JP8844084A JP8844084A JPS60233101A JP S60233101 A JPS60233101 A JP S60233101A JP 8844084 A JP8844084 A JP 8844084A JP 8844084 A JP8844084 A JP 8844084A JP S60233101 A JPS60233101 A JP S60233101A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- crosslinked
- hyaluronic acid
- salt
- crosslinking
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Epoxy Resins (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、架橋ヒアルロン酸に関し、更に詳しくは、ヒ
アルロン酸（以下ｒＨＡＪという）又はその塩を多官能
性エポキシ化合物で架橋させて成る架橋ヒアルロン酸及
びその塩に関するものである。
アルロン酸（以下ｒＨＡＪという）又はその塩を多官能
性エポキシ化合物で架橋させて成る架橋ヒアルロン酸及
びその塩に関するものである。
Ｉ（Ａは、コンドロイチン硫酸、ヘノｆラン硫酸やケラ
ト硫酸などの酸性ムコ多糖と同様に、皮膚、硝子体、騰
帯、関節滑液、鶏冠などの結合組織の中に広く分布して
いる。また、ＨＡＯ組絨内での存在形態は蛋白質との複
合体で細胞間に存在し、その高い保水性によシゼリー状
のマトリックスを形成しておシ、細胞の保持外力あるい
は細菌侵入に対する保護、細胞の代Ｉｍ調節、関節にお
ける潤滑的な働きなど生体において型費な役割を果たし
ている（ Ｋ、Ｍｅｙｅｒ、 Ｐｈｙａｉｏｌ、Ｒｅｖ
、、 ２７ 、３３５（１９４７））。
ト硫酸などの酸性ムコ多糖と同様に、皮膚、硝子体、騰
帯、関節滑液、鶏冠などの結合組織の中に広く分布して
いる。また、ＨＡＯ組絨内での存在形態は蛋白質との複
合体で細胞間に存在し、その高い保水性によシゼリー状
のマトリックスを形成しておシ、細胞の保持外力あるい
は細菌侵入に対する保護、細胞の代Ｉｍ調節、関節にお
ける潤滑的な働きなど生体において型費な役割を果たし
ている（ Ｋ、Ｍｅｙｅｒ、 Ｐｈｙａｉｏｌ、Ｒｅｖ
、、 ２７ 、３３５（１９４７））。
このように、ＨＡは他の高荷電性を有するムコ多糖とは
異なった作用を有しており、これは単なる多荷陰性荷電
的性質とは別の因子、ｕＩＪも、８人分子の高粘弾性に
よるものであろうとされている単離精製しｆｃＨＡを生
体内又は細胞系に投与して上記のよりなＨＡのもつ作用
を発現させる試み、例えば、関節炎□等の治瞭、眼科領
域における前眼部除術での組織表面の損傷防止など、は
従来から行なわれてきている。しかしながら、生体内に
おけるＨＡは、おる特殊な蛋白質と複合体を形成し、安
定かつ強い曳糸性、高粘弾性を有し、特殊な働きをして
いるのに対して、単離精製され７’ｃＨＡは曳糸性をほ
とんど示さず、かつ、従来技術では高粘性のＨＡの抽出
精製は非常に困難である。また、生体内、特に病的部位
に投与した後、酵素的分解 ゛や非酵素的酸化還元的分
解（Ｗ、Ｐｉｇｍａｎ、 Ｓ、Ｐｉｚｖｉ及びＨ，Ｌ、
Ｈｏ１ｌｅｙ、、 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａ
ｔｉｓｍ、 ４ 。
異なった作用を有しており、これは単なる多荷陰性荷電
的性質とは別の因子、ｕＩＪも、８人分子の高粘弾性に
よるものであろうとされている単離精製しｆｃＨＡを生
体内又は細胞系に投与して上記のよりなＨＡのもつ作用
を発現させる試み、例えば、関節炎□等の治瞭、眼科領
域における前眼部除術での組織表面の損傷防止など、は
従来から行なわれてきている。しかしながら、生体内に
おけるＨＡは、おる特殊な蛋白質と複合体を形成し、安
定かつ強い曳糸性、高粘弾性を有し、特殊な働きをして
いるのに対して、単離精製され７’ｃＨＡは曳糸性をほ
とんど示さず、かつ、従来技術では高粘性のＨＡの抽出
精製は非常に困難である。また、生体内、特に病的部位
に投与した後、酵素的分解 ゛や非酵素的酸化還元的分
解（Ｗ、Ｐｉｇｍａｎ、 Ｓ、Ｐｉｚｖｉ及びＨ，Ｌ、
Ｈｏ１ｌｅｙ、、 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａ
ｔｉｓｍ、 ４ 。
２４０−２５２（１９６，１））を受け、その粘性を維
持することが困難であるため、満足な結果は得られてい
ない。
持することが困難であるため、満足な結果は得られてい
ない。
一方、従来ニジデキストランやアガロースを架橋剤を用
いて架橋する試みは行なわれているが（特開昭４７−１
３２１号）、ＨＡｔ−架橋した事例はない。
いて架橋する試みは行なわれているが（特開昭４７−１
３２１号）、ＨＡｔ−架橋した事例はない。
そこで、本発明者らは、酵素的分解及び非酵素的酸化還
元的分解に対して抵抗性を有する架橋ＨＡｔ−得ること
全１的として鋭意研究を１ねた結果、ＨＡ又はその塩を
多官能性エポキシ化合物で架橋することによシ、本発明
の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに
至った。
元的分解に対して抵抗性を有する架橋ＨＡｔ−得ること
全１的として鋭意研究を１ねた結果、ＨＡ又はその塩を
多官能性エポキシ化合物で架橋することによシ、本発明
の目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに
至った。
即ち、本発明の架＆ＨＡ及びその塩は、ＨＡ又はその塩
を多官能性エポキシ化合物で架橋させて成る゛架橋ＨＡ
であって、架橋数がＨＡのグルクロン酸とＮ−アセチル
グルコサミンから成る繰り返し三糖（以下ｒＨＡの繰シ
返し三糖」という）１０００個当シ５以上であることを
特徴とするものである。
を多官能性エポキシ化合物で架橋させて成る゛架橋ＨＡ
であって、架橋数がＨＡのグルクロン酸とＮ−アセチル
グルコサミンから成る繰り返し三糖（以下ｒＨＡの繰シ
返し三糖」という）１０００個当シ５以上であることを
特徴とするものである。
本発明に用いるＨ、Ａは、胴帯、鶏冠、硝子体など特に
その由来は限定きれず、通常、分子量数千から数百万の
ものを用いる。その精製法としては、特開昭５２−１４
５５９４号、同５４−６７１００号及び同５５−７４７
９６号公報記載の方法などが挙げられる。また、ＨＡ塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩等が挙げられる。
その由来は限定きれず、通常、分子量数千から数百万の
ものを用いる。その精製法としては、特開昭５２−１４
５５９４号、同５４−６７１００号及び同５５−７４７
９６号公報記載の方法などが挙げられる。また、ＨＡ塩
としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩及びカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ
土類金属塩等が挙げられる。
本発明において、多官能性エポキシ化合物とは、エポキ
シ基を少なくとも１個有する化合物であって、その他に
、エポキシ基を含めて、ヒアルシロン竣を架橋するに適
した官能基全１個以上有する化合物をいう。
シ基を少なくとも１個有する化合物であって、その他に
、エポキシ基を含めて、ヒアルシロン竣を架橋するに適
した官能基全１個以上有する化合物をいう。
か、かる化合物としては、例えば、ノーロメチルオキシ
ラン化合物及びビスエポキシ化合物などが挙げられる。
ラン化合物及びビスエポキシ化合物などが挙げられる。
ハロ、メチルオキシラン化合物としては、エピクロルヒ
ドリン、エピブロムヒドリン、β−メチルエ・ビ、クロ
ル・ヒドリン及びβ−メチルエビブロムヒドリンなどが
挙けられる。ビスエポキシ化合物としては、１，２−ビ
ス（２，３−エポキシプロポキシ）エタン、１．４−ビ
ス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、１，６−ビ
ス（２゜３−エポキシプロポキシ）ヘキサン及びビスフ
ェノールＡ又はビスフェノールＦのシ９グリシツルエー
テルなどが挙げられる。
ドリン、エピブロムヒドリン、β−メチルエ・ビ、クロ
ル・ヒドリン及びβ−メチルエビブロムヒドリンなどが
挙けられる。ビスエポキシ化合物としては、１，２−ビ
ス（２，３−エポキシプロポキシ）エタン、１．４−ビ
ス（２，３−エポキシプロポキシ）ブタン、１，６−ビ
ス（２゜３−エポキシプロポキシ）ヘキサン及びビスフ
ェノールＡ又はビスフェノールＦのシ９グリシツルエー
テルなどが挙げられる。
本発明の架橋ＨＡは、例・えに、次のようにして合成す
ることができる。 、 通常、分子量数千から数百万のＨＡ又はその塩を、０．
５％以上、好ましくは１．０％以上の濃度に、アルカリ
水溶液に溶解し、水溶性有機溶剤を全液量の３０％以上
、好ましくは５０％以上になるように加える。アルカリ
水溶液は、ｐＨ８〜１４であることが好しく、ｐＨ１２
〜１４であることが更に好ましい。アルカリとしては、
通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムなどの金属水酸化物及び炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの金属炭酸塩□等が挙げられる。水溶性有機
溶剤としては、メタノール、エタノール、インプロ・臂
ノール、アセトン、シ”オキサンなどが挙げられ、これ
らは、単独で又は混合物として用いられる。
ることができる。 、 通常、分子量数千から数百万のＨＡ又はその塩を、０．
５％以上、好ましくは１．０％以上の濃度に、アルカリ
水溶液に溶解し、水溶性有機溶剤を全液量の３０％以上
、好ましくは５０％以上になるように加える。アルカリ
水溶液は、ｐＨ８〜１４であることが好しく、ｐＨ１２
〜１４であることが更に好ましい。アルカリとしては、
通常、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウムなどの金属水酸化物及び炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなどの金属炭酸塩□等が挙げられる。水溶性有機
溶剤としては、メタノール、エタノール、インプロ・臂
ノール、アセトン、シ”オキサンなどが挙げられ、これ
らは、単独で又は混合物として用いられる。
これらの水溶性有機溶剤を加えることにより反応を有効
に行なうことができ、また、アルカリによるＨＡの分解
（低分子化）も抑制することができる。
に行なうことができ、また、アルカリによるＨＡの分解
（低分子化）も抑制することができる。
次いで、得られた溶液に、前記多官能性エポキシ化合物
の１種以上を加え、Ｏ〜１００℃゛、好ましくは１０〜
６０℃、更に好ましくは２０〜４０°Ｃで反応させる。
の１種以上を加え、Ｏ〜１００℃゛、好ましくは１０〜
６０℃、更に好ましくは２０〜４０°Ｃで反応させる。
反応時間は、反応温度によシ異なるが、２０℃近辺では
２４時間から４８時間が好ましく、４０℃近辺では２時
間から３時間が好ましい。
２４時間から４８時間が好ましく、４０℃近辺では２時
間から３時間が好ましい。
本反応において、ＨＡ又はその塩と多官能性エポキシ化
合物とのモル比ｔ−ｉえることにより、得られる架橋Ｈ
Ａ又はその塩の架橋率會駒節することができる。
合物とのモル比ｔ−ｉえることにより、得られる架橋Ｈ
Ａ又はその塩の架橋率會駒節することができる。
本発明で目的とする架橋数がＨＡの繰シ返し三糖１００
０個肖＃）５以上である架橋ＨＡを得るには、ＨＡの繰
シ返し三糖１モルに対し、多官能性エポキシ化合物１モ
ル以上用いればよい。分子量１００万前後のＨＡにおい
ては、ＨＡの繰シ返し三糖１モルに対する多官能性エポ
キシ化合物の使用モル敷金１〜１０モルにすれば、水溶
性で曳糸性を有すゐ架橋ＨＡ（以下「８−架橋ＨＡＪと
いう）￥ｒ得ることができ、該使用モル数ｔ−１０モル
以上にすれば、水不溶性でゲル状の架橋ＨＡ（以下［ｉ
ｓ−架橋ＨＡＪという）を得ることができる。また、分
子量２００万前後のＨＡにおいてはそれぞれ、２〜６モ
ル、６モル以上で同様の目的を達成できる。
０個肖＃）５以上である架橋ＨＡを得るには、ＨＡの繰
シ返し三糖１モルに対し、多官能性エポキシ化合物１モ
ル以上用いればよい。分子量１００万前後のＨＡにおい
ては、ＨＡの繰シ返し三糖１モルに対する多官能性エポ
キシ化合物の使用モル敷金１〜１０モルにすれば、水溶
性で曳糸性を有すゐ架橋ＨＡ（以下「８−架橋ＨＡＪと
いう）￥ｒ得ることができ、該使用モル数ｔ−１０モル
以上にすれば、水不溶性でゲル状の架橋ＨＡ（以下［ｉ
ｓ−架橋ＨＡＪという）を得ることができる。また、分
子量２００万前後のＨＡにおいてはそれぞれ、２〜６モ
ル、６モル以上で同様の目的を達成できる。
Ｓ−架橋ＨＡは、高粘性、即ち、原料ＨＡに比し粘度が
高く、１％生理食塩水浴液における粘度（２０’Ｃ，す
υ速度１．０５ｅｃ−” ）は、通常、６５０〜５００
００センチボアーズであシ、非ニユートン指数（近藤仁
、北里医学、１０，４８５（１９８０））は、Ｏ１５〜
０．８である。
高く、１％生理食塩水浴液における粘度（２０’Ｃ，す
υ速度１．０５ｅｃ−” ）は、通常、６５０〜５００
００センチボアーズであシ、非ニユートン指数（近藤仁
、北里医学、１０，４８５（１９８０））は、Ｏ１５〜
０．８である。
本発明の架橋ＨＡ及びその塩は、ヒアルロニダーゼに対
して抵抗性を示すと共に、ＨＡの有する種々の特性も維
持しており、幅広い用途を有する。
して抵抗性を示すと共に、ＨＡの有する種々の特性も維
持しており、幅広い用途を有する。
８−架橋ＨＡは、正常人の関節液と非常に類似する性質
を有し、関節炎時の疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す
。また、高粘性であるにもかかわらず、無理なく注射針
全通過する。
を有し、関節炎時の疼痛に対して優れた鎮痛効果を示す
。また、高粘性であるにもかかわらず、無理なく注射針
全通過する。
１Ｂ−架橋ＨＡは、コラーゲン及びゾロチオグリカンに
親和性を示し、これらのアフィニティークロマトグラフ
ィー用の担体として有用である。
親和性を示し、これらのアフィニティークロマトグラフ
ィー用の担体として有用である。
以下、実施例によシ本発明金更に詳細に説明するが、こ
れらの実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
れらの実施例は、本発明の範囲を何ら制限するものでは
ない。
実施例１
（１）８−架橋ＨＡの合成
ＨＡナトリウム塩（分子ｉ７．３ＸｌＯ’）１０９を０
．２ Ｎ−水酸化ナトリウム浴液４５０ｍ１に冷却しつ
つ溶解し、０．４５μのミクロフィルターで濾過した。
．２ Ｎ−水酸化ナトリウム浴液４５０ｍ１に冷却しつ
つ溶解し、０．４５μのミクロフィルターで濾過した。
ｐ液にｌ０Ｎ−水酸化ナトリウム溶液４〇−を加えて、
撹拌下、エタノール５００ｔ／とエピクロルヒドリン６
．０ｍ！’ｅ加えた。２０℃で２４時間反応し、反応液
全酢酸でｐＨ６，４に調整した。
撹拌下、エタノール５００ｔ／とエピクロルヒドリン６
．０ｍ！’ｅ加えた。２０℃で２４時間反応し、反応液
全酢酸でｐＨ６，４に調整した。
エタノール５００−を加えて白色沈殿物を得、戸数後、
エタノールで充分に洗浄し、減圧乾燥した。
エタノールで充分に洗浄し、減圧乾燥した。
収量 ８．９２
１ ％生理食塩水浴液における粘度 １１０００センチ
ボアーズ（２０℃、すり速度１．０５ｅｃ−”）非ニユ
ートン指数 ０．６０ 元素分析値 Ｃ： ４２．０ ％ 、 Ｈ： ４．８７
％。
ボアーズ（２０℃、すり速度１．０５ｅｃ−”）非ニユ
ートン指数 ０．６０ 元素分析値 Ｃ： ４２．０ ％ 、 Ｈ： ４．８７
％。
Ｎ ： ３．２９％、Ｎａ：５．８１％（２１ｓ−架橋
ＨＡのゲルクロマトグラフ（−（１）で合成されｆｃｓ
−架橋）ＩＡと合成に使用したＨＡについてガラスピー
ズＣＰ Ｇ ３０００（ＥＬＥＣＴＲＯＮＵＣＬＥＯＮ
ＩＣ８，ＩＮＣ，社）のカラム（６ｘ ８５０ ｍ ）
ｋ用いて、ゲルクロマトグラフィー全行なった。展開
ｍ媒は１．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液を水酸化ナトリウ
ムでｐＨ８，５に調整して使用し、０゜５２−ずつ溶出
画分に分け、カルバゾール−硫酸法でウロン酸を定量し
た。結果を図１に示す。図１において、○印及び・印は
、それぞれ、８−架橋ＨＡ及びＨＡの各フラクションの
カルバゾール−硫酸法における吸光度を表わし、ＶＯは
ゲル粒子外部容積を表わす。
ＨＡのゲルクロマトグラフ（−（１）で合成されｆｃｓ
−架橋）ＩＡと合成に使用したＨＡについてガラスピー
ズＣＰ Ｇ ３０００（ＥＬＥＣＴＲＯＮＵＣＬＥＯＮ
ＩＣ８，ＩＮＣ，社）のカラム（６ｘ ８５０ ｍ ）
ｋ用いて、ゲルクロマトグラフィー全行なった。展開
ｍ媒は１．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液を水酸化ナトリウ
ムでｐＨ８，５に調整して使用し、０゜５２−ずつ溶出
画分に分け、カルバゾール−硫酸法でウロン酸を定量し
た。結果を図１に示す。図１において、○印及び・印は
、それぞれ、８−架橋ＨＡ及びＨＡの各フラクションの
カルバゾール−硫酸法における吸光度を表わし、ＶＯは
ゲル粒子外部容積を表わす。
図１から、本発明のＳ−架橋ＨＡは、ＨＡに比し、非常
に高分子になっていることがわかる１、（３）ｓ−架橋
ＨＡの非ニユートン指数ｔｌｌで合成され′ｆｃ８−架
橋ＨＡと合成に使用したＨＡとの１％生理食塩水浴液に
ついて回転粘度ｌ（（株）東京計器板Ｅ形粘度計）を用
い、ずｐ速度を変え、３７℃で粘度全測定し、非ニュー
トン指数（ｍ＝−）ｋ算出した。また、正常人の関節液
す 及び変形性関節症患者の関節液についても、同様に粘度
を測定し、非ニュートン指数全算出した。
に高分子になっていることがわかる１、（３）ｓ−架橋
ＨＡの非ニユートン指数ｔｌｌで合成され′ｆｃ８−架
橋ＨＡと合成に使用したＨＡとの１％生理食塩水浴液に
ついて回転粘度ｌ（（株）東京計器板Ｅ形粘度計）を用
い、ずｐ速度を変え、３７℃で粘度全測定し、非ニュー
トン指数（ｍ＝−）ｋ算出した。また、正常人の関節液
す 及び変形性関節症患者の関節液についても、同様に粘度
を測定し、非ニュートン指数全算出した。
結果を図２に示す。図２に、おいて、Ｏ印、・印、０印
及び１印は、それぞれ、ａ−架橋ＨＡ及びＨＡの１％生
理食塩水溶液並びに正常人の関節液及び軽度の変形性関
節症患者の関節液の各ず多速度における粘度を表わす。
及び１印は、それぞれ、ａ−架橋ＨＡ及びＨＡの１％生
理食塩水溶液並びに正常人の関節液及び軽度の変形性関
節症患者の関節液の各ず多速度における粘度を表わす。
図２から、本発明の８−架橋ｎＡの１％生理食塩水溶液
は、正常人の関節液と非常に類似した物理パターンを示
すことがわかる。
は、正常人の関節液と非常に類似した物理パターンを示
すことがわかる。
（４） ８−架橋ＨＡの曳糸性
ｉｌｌで合成されたＳ−架橋）ＩＡと合成に使用したＨ
Ａの曳糸性を、渡辺式曳糸性廁定装置（池内宏。
Ａの曳糸性を、渡辺式曳糸性廁定装置（池内宏。
日本整形外科学会雑誌、３４．１７５（１９６０））を
模して作製した装置を用いて測定した。結果を図３に示
す。図３において、○印、Δ印及び・印は、それぞ、れ
、８−架橋ＨＡの０．５％生理食塩水溶液、同１％生理
食塩水溶液及び）（Ａの１％生理食塩水溶液の各引き上
は速度における曳糸性を表わす。
模して作製した装置を用いて測定した。結果を図３に示
す。図３において、○印、Δ印及び・印は、それぞ、れ
、８−架橋ＨＡの０．５％生理食塩水溶液、同１％生理
食塩水溶液及び）（Ａの１％生理食塩水溶液の各引き上
は速度における曳糸性を表わす。
図３から、本発明の８−架橋ＨＡは、高い曳糸性を有す
ることがわかる。
ることがわかる。
（５１ｇ−架橋ＨＡの鎮痛効果
ｉｌｌで合成されたＳ−架＠ＨＡについて、次のよう圧
して、その鎮痛効果を検討した。
して、その鎮痛効果を検討した。
ピーグル大を雌雄の別なく用い、一方の後肢のヒザ関節
に疼痛物質として、ブラシ゛キニン又はアセチルコリン
のそれぞれ２０μＶ又Ｆ１２■を８〜架橋ＨＡ２．５〜
７０．５−生理食塩水と同時に投与し、投与側の後肢荷
重の変動を経時的に測定した。
に疼痛物質として、ブラシ゛キニン又はアセチルコリン
のそれぞれ２０μＶ又Ｆ１２■を８〜架橋ＨＡ２．５〜
７０．５−生理食塩水と同時に投与し、投与側の後肢荷
重の変動を経時的に測定した。
また、対照として８−架橋ＨＡの代シにｉｌｌで原料と
して用いたＨＡナトＩＪウム塩５ＦＷ１０．５−生理食
塩水を用いた。鎮痛効果は、正常時の５０％荷重回復時
間をもって比較した。結果を表１に示す。
して用いたＨＡナトＩＪウム塩５ＦＷ１０．５−生理食
塩水を用いた。鎮痛効果は、正常時の５０％荷重回復時
間をもって比較した。結果を表１に示す。
表 １
表１から、本発明のＳ−架橋ＨＡは、ＨＡナトリウム塩
と同様に優れた鎮痛効果を有することがわかる。
と同様に優れた鎮痛効果を有することがわかる。
実施例２ ａ−架＠ＨＡの合成
ＨＡカリクム墳（分子量１．７Ｘ１０）の１Ｌｌｂ水溶
液にｌ０Ｎ−水酸化カリウム０．１−とメタノール５−
を加えた。撹拌下、エビブロムヒドリン１７ｔｈｉｋ加
えて、２０℃で２４時間反応後、反応液を酢酸でｐＨ６
、５としてエタノール１０１１Ｉｔｔ加えて白色沈殿會
得た。沈殿をい堆し、減圧乾燥した。
液にｌ０Ｎ−水酸化カリウム０．１−とメタノール５−
を加えた。撹拌下、エビブロムヒドリン１７ｔｈｉｋ加
えて、２０℃で２４時間反応後、反応液を酢酸でｐＨ６
、５としてエタノール１０１１Ｉｔｔ加えて白色沈殿會
得た。沈殿をい堆し、減圧乾燥した。
収量 ９８ｗ９
非ニユートン指数 ０．６５
元累分析値 Ｃ： ４１．９８ ％ 、Ｈ： ４．７９
％。
％。
Ｎ ： ３．３０％、 Ｋ ： ９．４５％実施例３８
−架橋ＨＡのヒアルロニダーゼ抵抗輿辷 分子量７．３ Ｘ １０５のＨＡナトリウム塩を出発原
料として実施例１（１１に準じて次に示す３種の８−架
橋ＨＡを合成した。
−架橋ＨＡのヒアルロニダーゼ抵抗輿辷 分子量７．３ Ｘ １０５のＨＡナトリウム塩を出発原
料として実施例１（１１に準じて次に示す３種の８−架
橋ＨＡを合成した。
（Ａ） ＨＡの繰シ返し二軸１０００個尚シの架橋数
１３１チ生理食塩水溶液における粘度 ４５５００（２
０℃、ず多速度１．０５ｅｃ−”）非ニユートン指数
０．７７ Ｑ３）ＨＡの繰シ返し三糖１０００個当シの架橋数 １
１．５非ニユートン指数 ０□、７０ （Ｃ）ＨＡの繰力返し三糖１００（ｌ轟シの架橋数 ７
．５非ニユートン指数 ０．６１ これらの３種のＳ−架橋ＨＡ及び合成に使用したＨＡナ
トリウム塩を、それぞれ、０．１Ｍ−酢酸（ｐＨ５，０
）に１％の濃度に溶解し、測定（２０℃。
１３１チ生理食塩水溶液における粘度 ４５５００（２
０℃、ず多速度１．０５ｅｃ−”）非ニユートン指数
０．７７ Ｑ３）ＨＡの繰シ返し三糖１０００個当シの架橋数 １
１．５非ニユートン指数 ０□、７０ （Ｃ）ＨＡの繰力返し三糖１００（ｌ轟シの架橋数 ７
．５非ニユートン指数 ０．６１ これらの３種のＳ−架橋ＨＡ及び合成に使用したＨＡナ
トリウム塩を、それぞれ、０．１Ｍ−酢酸（ｐＨ５，０
）に１％の濃度に溶解し、測定（２０℃。
すり速度１．０５ｅｃ−１） したところ、次のとおシ
であった。
であった。
Ｓ−架＆ＨＡ（Ａ） ４５０００センチポアーズＢ−架
橋ＨＡ（Ｂ） ２７０００センチポアーズＳ−架橋ＨＡ
（Ｃン ８０００センチポアーズＨＡナトリウム塩 １
５００センチポアーズこれらの溶液に０．０９重量−に
なるように牛輌丸ヒアルロニダーゼを加え５０℃で反応
させ、１５．３５．５５．７０分後に粘度を測定し、反
応前の粘度に対する割合を算出した。
橋ＨＡ（Ｂ） ２７０００センチポアーズＳ−架橋ＨＡ
（Ｃン ８０００センチポアーズＨＡナトリウム塩 １
５００センチポアーズこれらの溶液に０．０９重量−に
なるように牛輌丸ヒアルロニダーゼを加え５０℃で反応
させ、１５．３５．５５．７０分後に粘度を測定し、反
応前の粘度に対する割合を算出した。
結果を図４に示す。図４において、０印、Δ印、○印及
び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ囚、（ＢへＣ）及び
ＨＡナトリウム塩の酢酸溶液の各反応時間における反応
前の粘度に対する割合を表わす。
び・印は、それぞれ、Ｓ−架橋ＨＡ囚、（ＢへＣ）及び
ＨＡナトリウム塩の酢酸溶液の各反応時間における反応
前の粘度に対する割合を表わす。
図４から、本発明の８−架橋ＨＡは、ＨＡに比し、ヒア
ルロニダーゼに対する抵抗性が高く、その程度は、架橋
Ｋが高いほど顕著であることがわかる。
ルロニダーゼに対する抵抗性が高く、その程度は、架橋
Ｋが高いほど顕著であることがわかる。
実施例４
０１ ｉｓ −架橋ＨＡの合成
）ｉＡナトリウム塩（分子！： ７．３ ＸＩ Ｏ５）
ｌ （ｉｔＩＮ−水酸化ナトリウム５００−に冷却し
つつ溶解し、エタノール５００ｍ１とエピクロルヒドリ
ン３５ｍ１を加えた。４０℃で２時間反応し、水５００
＃１／ヲ加えて酢酸で中和した３、３０００ ｒｐｍで
遠心し、沈殿物’ｉ １．ＯＭ塩化ナトリウム水溶液で
充分に洗浄した。最後に、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、エタノール全卵えて脱水し、乾燥した。
ｌ （ｉｔＩＮ−水酸化ナトリウム５００−に冷却し
つつ溶解し、エタノール５００ｍ１とエピクロルヒドリ
ン３５ｍ１を加えた。４０℃で２時間反応し、水５００
＃１／ヲ加えて酢酸で中和した３、３０００ ｒｐｍで
遠心し、沈殿物’ｉ １．ＯＭ塩化ナトリウム水溶液で
充分に洗浄した。最後に、０．１５Ｍ塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、エタノール全卵えて脱水し、乾燥した。
収ｆ ９．６ｒ
ＨＡの繰シ返し三糖１０００個幽シの架橋数 ４０元素
分析値 Ｃ： ４１．６６％、 Ｈ： ４．８９％。
分析値 Ｃ： ４１．６６％、 Ｈ： ４．８９％。
Ｎ ： ３．３９％、Ｎａ ： ５．７７９ｂ（１）で
合成された１８−架橋ＨＡをＩ Ｏ，００。
合成された１８−架橋ＨＡをＩ Ｏ，００。
５．５６ 、２．９４ 、２．００ 、１．６７ 、１
．２５■秤量し、０．００１６７Ｍ酢酸１５−に懸濁し
た。これらに帆５％コラーゲン（牛真皮コラーゲンをペ
ゾシンで溶解？＃製しｆｃ）の０．００１６７Ｍ酢酸溶
液１．〇−ずつを加えてよく混合し、１０分後、３００
０ｒｐｍで遠心した。沈殿物を０．００１６７Ｍ酢酸で
充分洗浄、し、２Ｍ−グアニジン塩酸（ｐＨ７，０）で
コラーゲンを溶出し、プロコツブ法によシ定量した。
．２５■秤量し、０．００１６７Ｍ酢酸１５−に懸濁し
た。これらに帆５％コラーゲン（牛真皮コラーゲンをペ
ゾシンで溶解？＃製しｆｃ）の０．００１６７Ｍ酢酸溶
液１．〇−ずつを加えてよく混合し、１０分後、３００
０ｒｐｍで遠心した。沈殿物を０．００１６７Ｍ酢酸で
充分洗浄、し、２Ｍ−グアニジン塩酸（ｐＨ７，０）で
コラーゲンを溶出し、プロコツブ法によシ定量した。
また、長浜らの方法（Ｙ、Ｉｍｏｕｅ ａｎｄ Ｋ、
Ｎａｇａｓａｗａ。
Ｎａｇａｓａｗａ。
Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ、 Ｒｅａ、、 １１１，１１３（
１９８２） ）に従って、ＨＡのウロン酸のカルボキシ
ル基の約５０％全水素化ホウ素ナトリウムで還元したＨ
Ａ（以下ｒＨＡｒａｄＪという）ｔｉｌ＋に準じて架橋
することによ）合成した１８−架橋ＨＡｒｅｄ につい
ても同様に実施した。結果を図５に示す。
１９８２） ）に従って、ＨＡのウロン酸のカルボキシ
ル基の約５０％全水素化ホウ素ナトリウムで還元したＨ
Ａ（以下ｒＨＡｒａｄＪという）ｔｉｌ＋に準じて架橋
することによ）合成した１８−架橋ＨＡｒｅｄ につい
ても同様に実施した。結果を図５に示す。
図５から、本発明の１８−架橋ＨＡは、コラーゲンに対
し親和性を示すことがわかる。
し親和性を示すことがわかる。
（３１ｉｓ−架橋ＨＡのプロテオグリカンに対する親和
性 （１）テ合成されたｉｓ−架橋ＨＡ５００ＩＩｖを０．
１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液に懸濁し、ローゼンバーグ
法（Ｌ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｃｈｅｍ。
性 （１）テ合成されたｉｓ−架橋ＨＡ５００ＩＩｖを０．
１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液に懸濁し、ローゼンバーグ
法（Ｌ、Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ、ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｃｈｅｍ。
２４８．３６８１（１９７３） ）に準じて、牛新生肋
軟骨（Ｎｅｗ Ｂｏｒｎ Ｃｏ５ｔａｌ Ｃａｒｔｉｌ
ａｇｅ）から調製した。プロテオグリカンを０．１％に
なるように０．１５Ｍ−塩化ナトリウム水溶液に溶かし
た溶液１〇−を加えて攪拌した。３０００ｒｐｍで遠心
し、沈殿を０．１５ Ｍ−塩化ナトリウム水溶液２００
−で更に３回洗浄した。次に、各々２００ゴの０．５
Ｍ −塩化ナトリウム水溶液、１０Ｍ−グアニジン塩酸
（ｐＨ７，０）、２．０ Ｍ−グアニジン塩＃（ｐＩ−
１７，０）５．０Ｍ−グアニジン塩酸（ｐＨ７，０）の
順に３０分間ずつの攪拌及び遠心（３０００ｒｐｍ）を
行なった各々の上清についてカルバゾール−硫酸法でウ
ロン酸定量を行ない、グロテオグリカン量をめた結果を
表２に示す。
軟骨（Ｎｅｗ Ｂｏｒｎ Ｃｏ５ｔａｌ Ｃａｒｔｉｌ
ａｇｅ）から調製した。プロテオグリカンを０．１％に
なるように０．１５Ｍ−塩化ナトリウム水溶液に溶かし
た溶液１〇−を加えて攪拌した。３０００ｒｐｍで遠心
し、沈殿を０．１５ Ｍ−塩化ナトリウム水溶液２００
−で更に３回洗浄した。次に、各々２００ゴの０．５
Ｍ −塩化ナトリウム水溶液、１０Ｍ−グアニジン塩酸
（ｐＨ７，０）、２．０ Ｍ−グアニジン塩＃（ｐＩ−
１７，０）５．０Ｍ−グアニジン塩酸（ｐＨ７，０）の
順に３０分間ずつの攪拌及び遠心（３０００ｒｐｍ）を
行なった各々の上清についてカルバゾール−硫酸法でウ
ロン酸定量を行ない、グロテオグリカン量をめた結果を
表２に示す。
表 ２
表２から、本発明のｉｓ−架橋ＨＡは、プロテオグリカ
ンに対し親和性を示すことがわかる。
ンに対し親和性を示すことがわかる。
ＨＡナトリウム塩（分子量２．ＯＸ １０’） ２．Ｏ
ｆ會１．０ Ｎ−水酸化ナトリウム１００−に冷却しつ
つ溶解し、ソオキサン１００−と１．４−ビス（２，３
−エポキシゾロポキシ）ブタン４．３ｆを加えて、４０
℃で２時間反応した。反応液に水２００−を加えてＩＮ
−塩酸で中和後、３０００ｒｐｍで遠心した。沈殿物ｔ
−１，０Ｍ−塩化ナトリウム水溶液で充分に洗浄し、最
後に帆１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで
、エタノールで脱水し、乾燥しｆｃ。
ｆ會１．０ Ｎ−水酸化ナトリウム１００−に冷却しつ
つ溶解し、ソオキサン１００−と１．４−ビス（２，３
−エポキシゾロポキシ）ブタン４．３ｆを加えて、４０
℃で２時間反応した。反応液に水２００−を加えてＩＮ
−塩酸で中和後、３０００ｒｐｍで遠心した。沈殿物ｔ
−１，０Ｍ−塩化ナトリウム水溶液で充分に洗浄し、最
後に帆１５Ｍ塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。次いで
、エタノールで脱水し、乾燥しｆｃ。
収量 １．７ｆ
ＨＡの繰シ返し三糖１０００個当９の架橋数 １３元素
分析値 Ｃ： ４２．０２ ％ 、Ｈ： ４．８７％。
分析値 Ｃ： ４２．０２ ％ 、Ｈ： ４．８７％。
Ｎ ： ３．２９％、Ｎａ ： ５．８８ ％実施例６
．架橋ＨＡの架橋率 分子量３．７ Ｘ １０’及び７．３ Ｘ １０’のＨ
Ａナトリウム塩１００Ｗ９’ｋ、それぞれ、ＩＮ−水酸
化ナトリウム５．０−に溶かした溶液に、エタノール５
−とエピクロルヒドリン、それぞれ、２５，５０゜１０
０．２００μｔとを加え、４０℃で２時間反応した。反
応後は実施例１（１１に準じて後処理を行なった。
．架橋ＨＡの架橋率 分子量３．７ Ｘ １０’及び７．３ Ｘ １０’のＨ
Ａナトリウム塩１００Ｗ９’ｋ、それぞれ、ＩＮ−水酸
化ナトリウム５．０−に溶かした溶液に、エタノール５
−とエピクロルヒドリン、それぞれ、２５，５０゜１０
０．２００μｔとを加え、４０℃で２時間反応した。反
応後は実施例１（１１に準じて後処理を行なった。
また、分子量１．７ Ｘ １０’のＨＡナトリウム塩７
５■１ｌＮ−水酸化ナトリウム７．５−に溶かした溶液
にエタノール７．５−とエピクロルヒドリン４０μを又
は８０μＬとを加え、４０℃で２時間反応した。更に、
上記反応と同時に同じ条件で［２−１４Ｃ）エビク。ヤ
ヒドリ、（ア、シャ！、Ｖヤ２４ン社から入手）を用い
て反応を行ない、この標識化合物の放射活性から架橋率
ｔ−算出した。−橋本と粘度との関係を表３に示す。
５■１ｌＮ−水酸化ナトリウム７．５−に溶かした溶液
にエタノール７．５−とエピクロルヒドリン４０μを又
は８０μＬとを加え、４０℃で２時間反応した。更に、
上記反応と同時に同じ条件で［２−１４Ｃ）エビク。ヤ
ヒドリ、（ア、シャ！、Ｖヤ２４ン社から入手）を用い
て反応を行ない、この標識化合物の放射活性から架橋率
ｔ−算出した。−橋本と粘度との関係を表３に示す。
表３から、Ｓ−架橋ＨＡにおいては、架橋率と粘度とが
比例関係にあることがわかる。
比例関係にあることがわかる。
図１は、８−架橋ＨＡとＨＡとのゲルク、ロマトグラム
を示す図である。図２は、Ｓ−架橋ＨＡ。 ＨＡ並びに正常人及び変形性関節症患者の関節液の粘度
測定結果を示す図である。図３は、Ｂ−架橋ＨＡ及びＨ
Ａの曳糸性測定結果を示す図である。 図４は、各種Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡをヒアルロニダーゼ
処理したときの粘度低下と時間との関係を示す図である
。図５は、ｌＢ−架橋ＲＡに対するコラーゲンの吸着度
を示す図である。 図１ ■Ｏ フラクション番号 図３ 引き上げ速度 （ｃｍ／ｓｅｅ ） 図４ 反応時間（仔） 図５ 又はｉｓ−架橋ＨＡｒｅｄ （ｍＶ） 手 続 補 正 書 昭和５９年 ５月２４日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８８４４０号 ２、発明の名称 架橋ヒアルロン酸 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 生化学工業株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細、書の発明の詳細な説明の欄８、補正の内容
を示す図である。図２は、Ｓ−架橋ＨＡ。 ＨＡ並びに正常人及び変形性関節症患者の関節液の粘度
測定結果を示す図である。図３は、Ｂ−架橋ＨＡ及びＨ
Ａの曳糸性測定結果を示す図である。 図４は、各種Ｓ−架橋ＨＡ及びＨＡをヒアルロニダーゼ
処理したときの粘度低下と時間との関係を示す図である
。図５は、ｌＢ−架橋ＲＡに対するコラーゲンの吸着度
を示す図である。 図１ ■Ｏ フラクション番号 図３ 引き上げ速度 （ｃｍ／ｓｅｅ ） 図４ 反応時間（仔） 図５ 又はｉｓ−架橋ＨＡｒｅｄ （ｍＶ） 手 続 補 正 書 昭和５９年 ５月２４日 特許庁長官 若 杉 和 夫 殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第８８４４０号 ２、発明の名称 架橋ヒアルロン酸 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 生化学工業株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付 自発 ６、補正により増加する発明の数 なし７、補正の対象
明細、書の発明の詳細な説明の欄８、補正の内容
Claims (1)
- （１） ヒアルロン酸又はその塩を多官能性エポキシ化
合物で架橋させて成る架橋ヒアルロン酸であって、架橋
数がヒアルロン酸のグルクロン酸とＮ−アセチルグルコ
サミンから成る繰シ返し三糖１０００個当り５以上であ
ることを特徴とする架橋ヒアルロン酸及びその塩。 ＋２１ 非ニユートン指数が０．５〜０．８であシ、か
つ、水溶性で曳糸性を有する特許請求の範囲第１項記載
の架橋ヒアルロン酸及びその塩。 ［３） 架ａ数がヒアルロン酸のグルクロン酸とＮ−ア
セチルグルコサミンから成る繰り返し二軸１０００個当
＃）１０以上であり、がっ、水不溶性である特許請求の
範囲第１項記載の架橋ヒアルロン酸及びその塩。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59088440A JP2501551B2 (ja) | 1984-05-04 | 1984-05-04 | 架橋ヒアルロン酸 |
| US06/729,558 US4716224A (en) | 1984-05-04 | 1985-05-02 | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| EP85303183A EP0161887B1 (en) | 1984-05-04 | 1985-05-03 | Crosslinked hyaluronic acid and its use |
| DE85303183T DE3583963D1 (en) | 1984-05-04 | 1985-05-03 | New crosslinked hyaluronic acid prods. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59088440A JP2501551B2 (ja) | 1984-05-04 | 1984-05-04 | 架橋ヒアルロン酸 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60233101A true JPS60233101A (ja) | 1985-11-19 |
| JP2501551B2 JP2501551B2 (ja) | 1996-05-29 |
Family
ID=13942858
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59088440A Expired - Fee Related JP2501551B2 (ja) | 1984-05-04 | 1984-05-04 | 架橋ヒアルロン酸 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2501551B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63105003A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-05-10 | フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒアルロン酸の架橋エステル |
| JP2004536624A (ja) * | 2001-03-13 | 2004-12-09 | フィリップス ハイドロコロイド リサーチ リミテッド | 不飽和ガス雰囲気中での固体照射により得られる新規なバイオポリマー |
| JP2006016519A (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-19 | Toppan Printing Co Ltd | 架橋重合体及びその製造方法 |
| WO2008126803A1 (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Company, Ltd. | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
| JP2010077434A (ja) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Scivision Biotech Inc | 架橋ヒアルロン酸の製造方法 |
| JP2016515159A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-26 | レイク リージョン マニュファクチュアリング インコーポレイテッド | 変性ヒアルロネート親水性組成物、コーティングおよび方法 |
| US9371402B2 (en) | 2009-04-09 | 2016-06-21 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2019019201A (ja) * | 2017-07-14 | 2019-02-07 | キユーピー株式会社 | 架橋ヒアルロン酸、及びその製造方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3829412A (en) * | 1969-05-16 | 1974-08-13 | Lunz F And Co Ltd | Chemically modified polysaccharides and process of preparing same |
| JPS5436388A (en) * | 1977-08-26 | 1979-03-17 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Porous polysaccharide and its preparation |
-
1984
- 1984-05-04 JP JP59088440A patent/JP2501551B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3829412A (en) * | 1969-05-16 | 1974-08-13 | Lunz F And Co Ltd | Chemically modified polysaccharides and process of preparing same |
| JPS5436388A (en) * | 1977-08-26 | 1979-03-17 | Sumitomo Electric Ind Ltd | Porous polysaccharide and its preparation |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63105003A (ja) * | 1986-10-13 | 1988-05-10 | フィディーア・ソシエタ・ペル・アチオニ | ヒアルロン酸の架橋エステル |
| JP2004536624A (ja) * | 2001-03-13 | 2004-12-09 | フィリップス ハイドロコロイド リサーチ リミテッド | 不飽和ガス雰囲気中での固体照射により得られる新規なバイオポリマー |
| JP2006016519A (ja) * | 2004-07-02 | 2006-01-19 | Toppan Printing Co Ltd | 架橋重合体及びその製造方法 |
| WO2008126803A1 (ja) * | 2007-04-06 | 2008-10-23 | Shiseido Company, Ltd. | 可溶性架橋ヒアルロン酸含有眼用組成物 |
| JP2010077434A (ja) * | 2008-09-23 | 2010-04-08 | Scivision Biotech Inc | 架橋ヒアルロン酸の製造方法 |
| US9371402B2 (en) | 2009-04-09 | 2016-06-21 | Scivision Biotech Inc. | Method for producing cross-linked hyaluronic acid |
| JP2016515159A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-26 | レイク リージョン マニュファクチュアリング インコーポレイテッド | 変性ヒアルロネート親水性組成物、コーティングおよび方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2501551B2 (ja) | 1996-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0161887B1 (en) | Crosslinked hyaluronic acid and its use | |
| US4863907A (en) | Crosslinked glycosaminoglycans and their use | |
| KR870001901B1 (ko) | 히알루론산 에스테르와 그 염의 제조방법 | |
| KR100674177B1 (ko) | 교차 결합된 히알루론산과 그것의 의학적 용도 | |
| JP2004507586A (ja) | 過カルボン酸エステル化された多糖類、及びそれらの作製方法 | |
| EP1613663A1 (en) | Cross-linked polysaccharide composition | |
| JP2004507588A (ja) | ヒアルロン酸の新規架橋誘導体 | |
| JPH02504163A (ja) | 架橋したカルボキシ多糖類 | |
| WO2008008857A2 (en) | Thiolated macromolecules and methods of making and using thereof | |
| JPH0456805B2 (ja) | ||
| US8530450B2 (en) | Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics | |
| CN101501075B (zh) | 支化透明质酸和制造方法 | |
| BRPI0708128A2 (pt) | derivado de ácido hialurÈnico, processo para produção de um derivado de ácido hialurÈnico, composição, artigo cosmético, artigo sanitário, médico ou cirúrgico, cápsula ou microcápsula de medicamento, métodos para realizar procedimentos em oftalmologia, no tratamento de osteoartrite, e no tratamento de cáncer, para realizar administração transdérmica e dérmica de um agente farmacologicamente ativo, e administração dérmica de um cosmético, e para realizar procedimentos no tratamento de perda de cabelo ou calvìcie, métodos oftalmológico, de tratamento de osteoartrite, de uma ferida, e de perda de cabelo ou calvìcie, e, uso de um derivado de ácido hialurÈnico | |
| KR20000064523A (ko) | 올리고황산화히알루론산 | |
| JPS60233101A (ja) | 架橋ヒアルロン酸 | |
| CN114502599A (zh) | 一种超支化聚甘油多缩水甘油醚及其作为多糖交联剂的用途 | |
| JP2015507070A (ja) | 部分的に解重合したグリコサミノグリカン銀及び金塩 | |
| US20220213233A1 (en) | Crosslinked polymer of functionalized hyaluronic acid and its use in the treatment of inflammatory states | |
| WO2015044455A1 (en) | Single-step functionalization and cross-linking of hyaluronic acid | |
| CN111019163B (zh) | 一种三偏磷酸钠交联透明质酸粉末的制备方法及所得产品和应用 | |
| AU2004229592B2 (en) | Cross-linked polysaccharide composition | |
| CN114502134A (zh) | 基于葡萄糖酸锌和透明质酸酯的水凝胶 | |
| JPS6112701A (ja) | 水溶性架橋グリコサミノグリカン及びその製造法 | |
| JP2018035281A (ja) | コンドロイチン／デルマタン硫酸並びにこれを含む抗炎症剤、保湿剤及び抗血液凝固剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |