JP2004536624A - 不飽和ガス雰囲気中での固体照射により得られる新規なバイオポリマー - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は一連の新規な生産物、乾燥生物学的ポリマー (バイオポリマー)から、不飽和ガスの存在下で特定の反応条件下で、固体−非液体中において、電離放射線を用いたその調製方法、およびその使用に関する。
【背景技術】
【0002】
特定のタイプのポリマー物質を多種多様な目的を達成するために照射にかけることは当該技術分野で公知である。しかし本発明者らの知るところでは、1または複数の点でその特性を増強するためにバイオポリマーを改変する目的で、バイオポリマーを媒介ガス、例えばアセチレンの存在下で高エネルギー照射にかけることは当該技術分野において知られていない。以下の米国特許:3215634号 (Walker); 4024073号(Shimizu);4716224号(Sakurai); 4746514号(Warne) ; 4987222号; (De Ambrosi); および 5376692号(Park);および公開された外国出願WO96/03147号; (Fidia, S. p. A)は興味深いものだが、これらは深い関係にあるものではない。例えば、エチレン性不飽和化合物であってガスでないものを用いた、Warne(’514)を含む当該技術においては、固体中でのポリマー物質の照射を教示するものはない。
【0003】
Sakurai (’224)は、ヒアルロン酸と多機能性エポキシ化合物との特定の条件下での架橋を教示するが、電離放射線/不飽和 [アルケン性(alkenic)またはアルキン性(alkynic)]ガスの使用を教示するものではない。
【0004】
Walker (’634)および Shimizu (’073)もまた架橋した多糖生産物の調製のための様々な化学架橋剤の使用を開示する。
【0005】
De Ambrosi(’222)は、γ放射線を用いた高分子量グルコサミノグリカンの脱重合による低分子量グルコサミノグリカンの制御された調製を開示する。
【0006】
Warne(’514)は本発明とは全く異なることを開示する。Warneは、多糖、特に五糖より高分子でないものを、少なくとも1つの親水性基を有するエチレン性不飽和化合物 (しかしガスではない)の存在下で電離放射線にかけることによる架橋されたヒドロゲルの調製を開示する。
【0007】
Park (’692)は、例えば、アルブミンが血液適合性基質に結合し、放射線処理された後、タンパク質と基質との両方において形成されるフリーラジカルが互いに化学的に結合するように機能化されたアルブミンなどのタンパク質を開示する。この参考文献は架橋の一部を形成する不飽和ガスの存在下における電離放射線を用いたポリマーの架橋を教示するものでも示唆するものでもない。
【0008】
Fidia (PCT出願第WO96/03147号)は高分子電解質多糖からのゲルの化学合成を教示し、該多糖には、その構造にオレフィン結合を導入するように機能化することにより始まる、γ−照射によるHAおよびHA−ベンジルエステルが含まれる。開示されている機能化剤はアクリル酸グリシジルのみである。その他のより関連性の低い外国特許、例えば、EP000038426;JP360143991;JP363301234;JP401118529;DE004123889;DE004124338;およびJP406073102が注目される。
【0009】
本発明の主題に関連する非特許文献、特に本明細書において用いられる開始物質のいずれかに対して行われた研究であり、電離放射線の非荷電多糖(例えばデンプンおよびセルロース)および高分子電解質多糖(例えばヒアルロン酸およびその架橋された誘導体、ヒラン(hylan)、アルギン酸、ヘパリンなど)に対する効果が分解を誘導し、主鎖の切断が分子量および粘度の低下を導くものが以下に論じられている。
【0010】
The effect of sterilizing doses of γ-irradiation on the molecular weight and emulsification properties of gum arabic ; Blake, et al, Food Hydrocolloids 1988, Vol. 2 No. 5, p. 407-415; The effects of radiation on carbohydrates (Phillips, G., Chapter 26 pages 1217- 1297 in"The Carbohydrates", second edition. (Eds. Ward Pigman/Derek Horton), Academic Press Inc. New York, 1980); Free radical formation and degradation of cellulose by ionizing radiations. (Nakamura et al. Polymer Photochemistry, 1985,6,135-159); Photochemistry and radiation chemistry of cellulose (Phillips et al. Cellulose Chemistry and Its Applications 1985,290-311); Radiation effects on the biological activity and molecular weight parameters of heparin. (Edwards et al. Carbohydrate Polymers, 1985,5,473-478); The radiation-induced degradation of hyaluronic acid. (Deeble et al. Radiat. Phys. Chem. 1991, Vol. 37, No. 1. 115-118) ; Susceptibility of Connective Tissue: Biomaterials to Radiation. (Phillips et al. Journal of Korea Biomaterial Research Institute, Vol. 1, No.1 August 1991, p. 92); The enhanced stability of the cross- linked hylan structure to hydroxyl radicals compared with the uncross-linked hyaluronan. (Al- Assaf et al. Radiat. Phys. Chem. 1995, Vol 46,207-217); Identification of radicals from hyaluronan (hyaluronic acid) and cross-linked derivatives using electron paramagnetic resonance spectroscopy. (Al-Assaf et al. Carbohydrate Polymers, 1999, Vol. 38,17-22); The role of the proteinaceous component on the emulsifying properties of gum arabic. (Randall et al. Food Hydrocolloids, 1988, 2, No. 2,131-140); Structural and chemical properties of gum arabic. Their practical impact. (Phillips et al. Proceedings Gum Arabic Symposium, ZDS, Solingen, Germany, June 6-8,1988); The influence of structure and technology on gum arabic functionality. (Phillips, G., Supplement to Food Review February/March, 1988, pp. 64- 68); Fractionation and characterization of gum from Acacia senegal. (Randall et al. Food Hydrocolloids, 1989, Vol. 3, No. 1, p. 65-75); The molecular characterization of the polysaccharide gum from Acacia Senegal. (Osman et al. Carbohydrate Research, 1993,246, pp. 303); The Classification of Natural Gums. Part III Acacia senegal and Related Species (Gum Arabic); (Jurasek et al. Food Hydrocolloids, 1993, Vol. 7, No. 3, pp. 255-280); Acacia gum (Gum Arabic): a nutritional fibre; metabolism and calorific value. (Phillips, G., Food Additives and Contaminants, 1998, Vol. 15 No. 3,251-264); and. A review of recent developments on the regulatory, structural and functional aspects of gum arabic. (Islam et al. Food Hydrocolloids, 1997, Vol 11 (4), pp 357-365). Fractionation and characterization of gum from acacia senegal(Randall et al. Food Hydrocolloids, 1989, Vol. 3, pp. 65-75) The molecular characterization of the polysaccharide gum from Acacia senegal (Osman et al. Carbohydrate Research, 1993,246, pp. 303); The Classification of Natural Gums. Part III. Acacia Senegal and Related Species (Gum Arabic) (Jurasek et al. Food Hydrocolloids, 1993, Vol. 7, No. 3, pp. 255-280)。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
本発明は、開始バイオポリマーと比較して劇的に改良された特性を有する非常に広範なカテゴリーの新規バイオポリマーを提供する。
【課題を解決するための手段】
【0012】
これらの物質の分子量は、新規な物理的および化学的機能(例えば、乳化および水結合)を提供するように制御された様式で増加され得る。所望の通りの粘性および/または粘弾性を備えた該新規生産物の水溶液を生産できる。該バイオポリマーを、所定の特定のサイズであり特定のマイクロメカニカル特性を有する新規な親水性ゲル(ヒドロゲル)へと変換できる。この変化は新たな化学的置換基を導入することなく達成でき、したがって、該新規物質は開始バイオポリマー、換言すると親バイオポリマーの固有の生体適合性を保持している。1または複数の異なるバイオポリマーを工程中でともに用いて新規なバイオコポリマーを生産することができる。
【0013】
本明細書において用いる場合、「バイオポリマー」および「生物学的ポリマー」という用語は微生物を含む植物または動物であるかを問わず、生物源に由来のポリマーを意味すると理解されたい。
【0014】
本発明に包含されるバイオポリマーには、荷電していても非荷電のものでもよい、植物および動物由来の多糖の全領域にわたる非置換バイオポリマー、およびコラーゲン、ゼラチンなどの動物結合組織起源に直接由来するタンパク質およびカゼインなどのヒトおよび動物生産物からのタンパク質、アラビノガラクタンタンパク質などの、1または複数のそのような多糖と1または複数の植物起源のタンパク質との組み合わせ、完成しているかまたは部分的に完成しており、1または複数のそのようなバイオポリマーあるいはその他の上記物質とその組合せから製造または形成される組織置換および移植に用いられる生物学的組織およびそれに由来する物質が含まれる。本発明の方法による新規物質を形成するために処理されるバイオポリマーは処理の前に、例えば、その他の方法においてはバイオポリマーを活性化またはより反応性にするために必要となるような官能基の導入によるような改変を行う必要がない。
【0015】
本発明に含まれるバイオポリマーの例としては以下のものが含まれる:
アカシア植物滲出物、例えば、アカシア・セネガル(acacia senegal) およびアカシア・セイアル(acacia seyal)、これはすべての植物に存在するアラビノガラクタンタンパク質の代表例である;デキストランおよび関連する細菌性多糖;化学修飾された多糖、例えば、カルボキシメチルセルロース;細菌起源(キサンタン)または植物(カラギーナン)または果物起源(ペクチン)のゲル化多糖;動物結合組織多糖およびタンパク質およびその組合せ、例えば、ヒアルロナン、プロテオグリカン、および化学修飾された動物由来多糖、例えばヒラン;そして特定の組合せにおいて会合、結合および接着し得るこれらの物質の相互の組み合わせ。
【0016】
開始バイオポリマーから新規物質を生産する本発明の方法を行うにおいて、バイオポリマーは、その本来の、固体、即ち乾燥した状態で、媒介剤、好ましくは低分子量不飽和アルケン性またはアルキン性ガス、例えば、エチレン、プロピレンまたはアセチレン、好ましくはアセチレンを含む雰囲気中にあるのが好ましい。反応部位に媒介ガスを導入する前に該部位を、活性な酸素含有雰囲気を除くために洗い流しておかなければならない。すべての媒介ガスは工程の完了後に除去され、それゆえその結果得られる新規物質は媒介ガスを全く含まない。
【0017】
活性の雰囲気が除去されたバイオポリマー系(またはそれから製造された完成した、または部分的に完成した生産物)は次いで大気圧下で媒介ガスによって満たされ、電離放射線源にさらされる。電離放射線は例えば60Co(γ−線)などの放射性同位元素でも、高エネルギー(250KeVから10MeV)電子加速器によって生じる放射線でもよく、または該加速器またはその他の好適な装置によって生じるX−線であってもよい。
【0018】
最小吸収放射線量は、所望の生産物が分枝しているか直鎖状であるか、分子量の増加によって簡単に水に溶解する生産物が生じるか、ゲルまたは膜生産物が生じるか、といったバイオポリマーの構造に応じて1kGyから50kGyの範囲である。一般に、高度に分枝した多糖構造では、10kGyまでの線量で分子量は4倍に増加し得、50kGyまでの線量でゲルとなり得る。一方、直鎖構造では、1−3kGyの低い線量で類似の変化が起こりうる。タンパク質の場合は同様の結果を得るために25kGyまでの線量が必要である。混合物および混合粘着系では、系の組成に応じて慎重な用量の選択が要求される。
【0019】
ガス媒介剤の存在下での照射工程の後、そして照射システムによって生じたあらゆる活性種の除去のために、結果として得られたバイオポリマー系即ち新規物質に熱処理(焼きなまし)を施す。これは改変すべきバイオポリマー系の熱安定性に応じて40℃から120℃の範囲の加熱温度下で酸素の不在下で行う。この焼きなまし工程は、理想的には不飽和ガス雰囲気の存在下、あるいは、窒素またはヘリウムなどの不活性ガスの存在下または真空炉の中で行うとよい。前者によって新規生産物形成量が増加し、後者によって工程の終了の好適なメカニズムが提供される。
【0020】
焼きなまし工程の後、改変されたバイオポリマー系から残余のガス媒介剤を系に通気することによって除去し、必要であれば処理されたポリマーに真空工程を適用する。これは物質のガスに対する保持能力に依存し、保持能力は固体系の空隙率に依存する。
【0021】
上記処理によって結果として得られた新規バイオポリマーは、開始物質と該新規バイオポリマーとを比較した場合、以下のパラメーターにおける変化によって特徴付けられる。
a)分子量は4−5倍上昇している;
b)通常は分子量の増加に匹敵して水結合性が増加する;
c)より低濃度のバイオポリマーを用いて1μmのオーダーの小滴サイズの乳化が達成される;
d)粘性および粘弾性の変化の範囲が1000倍にまでとなる;そして、
e)150−2000μmの粒子サイズのヒドロゲルの形成が観察される。
【0022】
開始バイオポリマーの分子量は、親バイオポリマーの基本的な機能性を失うことなく改良された特性を有する生産物の新たな生産を提供するよう制御された様式で増加され得る。増強された分子パラメーターにより、より強い水結合性、改良された物理的機能、例えば、より小さい乳滴形成、荷電していても荷電していなくてもよい他のポリマーへの新規な結合能力および機能、そして薬剤および小イオン放出に対するよりよい加工性などが備えられる。
【0023】
粘性および/または粘弾性が上昇または下降した水溶性生産物を生産することができる。したがって、新規な食品、工業用および医用生産物を生産することができる。
【0024】
本発明に特有の重要性は、有意なまたは同定可能な化学変化が工程の結果としてバイオポリマーの構造に導入されないという事実である。したがって本発明により作られたあらゆる新規生産物は実質的に親バイオポリマーと同様に実用される。
【0025】
所定の粒子サイズおよび特定のマイクロメカニカル特性を有する親水性ゲル(ヒドロゲル)を生産することができる。
【0026】
生産物は親バイオポリマーと同様に生体適合性である。
【0027】
工程のパラメーターを変化させることにより広範な新規生産物を得ることができ、これらは本発明の精神および目的の一部をなし、本明細書に添付の特許請求の範囲の枠内に含まれる。本方法は単一の新規生産物あるいは、特定のタイプのバイオポリマーに含まれる一連の新規生産物を作るのではなく、新規生産物のファミリーを生産する機会を提供するものであり、そのそれぞれが特定の用途に対してテーラーメードされる。
【0028】
(図面の簡単な説明)
本出願における図面は図1から22cからなり、25枚であって全部で41図である。以下に列挙され記載された各図面はグラフであり後述の1または複数の実施例において参照される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0029】
本発明を以下の実施例においてより詳細に記載するが、これは本発明の範囲を限定する意図のものではなく、単にそれを説明するものである。
【実施例1】
【0030】
アラビノガラクタンタンパク質
ガム滲出物、アカシア・セネガルおよびアカシア・セイアルの構造、特性および機能性は本発明者らによって既に解明されており、これらの種は本実施例および本発明の範囲に含まれる。これらはまた、市販のアラビアガムとして商業的に知られている物質の中にも含まれる。
【0031】
これらの物質は接着剤、安定剤、乳化剤、風味添加剤、(菓子中で)糖の結晶化を妨げる物質、安定化印刷インキなど、産業において広範に用いられている。この物質はアラビノース、ガラクトース、ラムノースおよびウロン酸から作られた球状架橋多糖であり、分子量(MW)約400,000の多糖単位においてこれらが互いに結合しており、各球状多糖単位がタンパク質鎖に糸上のビーズのように互いに結合している。タンパク質成分は約3%である。アラビノガラクタンタンパク質は個別の分子統一体ではない。というのは、疎水性またはサイズ排除分画により2つの主要な成分が、MW約1x106および4−5x105として区別できるからである。
【0032】
生産された新規な生産物に付随する特性の特徴づけ
分子量の制御された増加
本方法によりアラビノガラクタンの分子量の制御された増加が可能となる。開始物質をまず多角レーザー光散乱検出器(MALLS)、濃度検出器(屈折率−RI)および214nmでのUV吸収検出器に連結したゲル透化クロマトグラフィー(GPC)カラムを用いて分画した。該システムは測定されるガムを多角レーザー光散乱を用いて分子量によって分布させ、そのため全体構造のいかなる変化も3つの検出器を用いてモニターできる。分子量分布の典型的変化を図1に示し、代表的な吹きつけ乾燥したアカシア・セネガルガムについて表1に定量的結果を示す。吹きつけ乾燥工程が観察される変化の一般性に影響を及ぼさないことを示すために、未加工(塊)アカシア・セネガルガムを用いて全く同じ実験を行った。この結果を表2に示すが、これはまさに4倍可溶性に匹敵する。加工したガムにおいて2乗平均平方根半径において対応する増加がある。
【0033】
【表1】
【0034】
【表2】
【0035】
2.(様々な大きさの)ヒドロゲル形態への変換
供給する放射線量を制御することにより、高分子量アカシアガムは以下のパターンに従ってヒドロゲルへと変換され得る。
【表3】
【0036】
表1および2はまた、どのようにしていくらかの量または割合の可溶性アラビノガラクタンタンパク質をヒドロゲルへと徐々に変換することが可能かを示している。さらにヒドロゲルの粒子サイズは必要に応じて変動させうる。コールター・カウンター分布は例えば、この変動は平均ほぼ160μmから、2000μmおよびそれ以上の凝固したヒドロゲル系となることを示す(図2)。このパターンは分子量が徐々に増加することによるものであり、タンパク質の分子量は100x106にまでおよび、この段階で全く可視的なゲル粒子が生じるように互いに結合する。これらの粒子は分画カラムに入ることさえできず、そして最も高分子量の物質が減少し、これは6.1Kgyを超えると可溶性ガムが横ばいになることの説明となる。
【0037】
高分子量乳化成分の割合の増加
アカシアガムの高分子量アラビノガラクタンタンパク質(AGP)成分は水中油乳液の乳化効果の原因である。アカシア・セイアルに比べてアカシア・セネガルの割合が高いほうがこのガムはより有用となり、したがって高価なものとなる。AGPは油滴を被覆しそれらが再会合するのを妨げる。それゆえそのような乳液は数ヶ月、数年間にわたって安定である。この成分の量を増加させることによりガムの価値が上がる。本発明者らはアカシア・セイアルに放射線加工方法を適用することにより、高分子量成分(AGP)の割合を増加させ得ることを確かめた。この増加は分子量分布およびRMS−半径によって反映され、アカシア・セネガルにより類似した特性を備えた新規物質を提供する(表3)。
【表4】
【0038】
表3は高分子量成分がどのように増加し得るのかを示し、分子量では300万から800万、そしてその量は26%から38%に増加する。疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を用いて個々の成分を分画した。その結果は、図3に示すように214nmのUVモニタリングによるタンパク質量の増加によって反映されるAGP成分の割合の増加を確認する。
【0039】
乳化能力の向上
改変したアカシアガム試料を評価した。乳化能力の評価の結果は以下のことを示した。
アカシア・セネガルを分子量が高くなった新規生産物へと変換した場合、元の未加工対照と比べてよりよい乳化剤となっていることが判明した。
アカシア・セネガルと比較して効力の低い乳化剤であるアカシア・セイアルを加工してその分子量を増加させ、アカシア・セネガルと同量の高分子量成分を得た場合、その能力は良好であった。したがって、結果的にアカシア・セイアルは少なくとも乳化の挙動に関してはより価値の高いアカシア・セネガルへと変換された。
【0040】
新規化学基の非導入
同じ物質を媒介ガスの不在下で照射する場合に有意な化学変化を誘導する放射線量に対して、放射線量は比較的低い。化学分析により、表4に示すように該工程によって有意な構造変化は導入されていないことが示された。
【0041】
【表5】
【0042】
より正確に評価するため、最大の分子量変化が見られた未加工および加工ガムの13C−NMR核磁気共鳴スペクトルを比較した。加工ガムと未加工ガムの間に差異は見られなかった(図4aおよび4b)。したがって、加工の結果として新規な化学基は導入されなかった。
【0043】
粘性および粘弾性の制御された増加
剪断速度による剪断粘度の変化は観察された分子量変化を反映する。最初はガムはコンパクトな球状系であり、剪断の有意な効果は見られない。この段階では多糖は一連の小さなコンパクトな球として挙動し、剪断減粘は見られない。加工に用いる放射線量が増加すると、からみあった網目構造が生じ、これは長い絡み合った分子に典型的なものであり、剪断減粘が観察される(図5)。13kGyの線量を超えると、剪断ゼロにおいて粘度が少なくとも1000倍増加する。
【0044】
振動測定もまた、上記の観察を確認するものであった(図6aおよび6b)。ここで、貯蔵弾性率(G’−図6a)および損失弾性率(G’’−図6b)を振動数の関数としてプロットする。構築された動態ネットワークはまた、希薄溶液応答(即ちG’’>G’)から濃厚溶液(G’>G’’)へと変化し、分子量の増加に伴い交差振動数が低振動数側へシフトし、そして最後にはG’とG’’とが振動数に依存しない強力なゲルの挙動へと変化するということにより反映される。動粘性係数は図5に示される剪断粘度プロフィールと類似であり、線量の増加に伴って、絡み合うことのできる網目構造の構築の結果、剪断減粘が起こる。したがって粘度を所望のように増加させることができ、必要な場合には系を高度に粘弾性的な状態であるヒドロゲルへと変換させることができる。
【0045】
水との相互作用の向上(水結合特性の増強)
分子の大きさの増加の結果、アラビノガラクタンタンパク質の水結合特性を制御することが可能となる。これをパルス核磁気共鳴分析法を用いて確かめた。
加工および未加工のアカシア・セネガルおよびアカシア・セイアルの水溶液のスピンスピン緩和時間(T2)を表5に示す。測定は30℃で25MHzパルスNMRを用いて行った。完全に可溶性のアカシア・セイアル試料を選択したが、ここでは1種類の(T2)のみが明らかである。バルク水のT2は2から4秒であり、アカシア・セイアル試料について見られた値は1秒またはそれ未満であったため、水の分子運動がアカシアガムによって拘束されているのが明らかである。換言するとアカシア試料は水に結合する。示差走査熱量計をもちいた本発明者らによる研究により既に水の結合におけるアカシアガムの有効性が示されている。"Hydration characteristics of the gum exudate from Acacia Senegal, G. O. Phillips, et al, Food Hydrocolloids, Vol 10 (1), 1996, pp 11-19を参照されたい。
【0046】
表5に示すように、T2の値は分子量とともに減少する。これは、結合水の量が分子量とともに増加することを示す。
【0047】
吹きつけ乾燥したアカシア・セネガル試料は、選択したガムがゲル成分を有するため2種類のT2値を示した。遊離水成分については、分子量の増加に伴って水結合が増加するという同じ傾向が示される。ゲル成分については逆が成り立つ。分子量が増加するとヒドロゲル構造はよりゆるくなり、水の固定化の程度は分子量に伴って減少する。
【0048】
乾燥試料のT2も測定し、これを表6に示す。両方のタイプの試料が2種類のT2を示す。T2SはガムにおけるOH基のプロトンについての緩和時間であり、T2Lは吸収された水についての緩和時間である。ここでも分子量の効果は緩和時間を減少させるものであり、これは水溶液での観察と「乾燥」試料について行ったものと一致する。
【0049】
【表6】
【0050】
【表7】
【実施例2】
【0051】
天然(非置換)および化学修飾された多糖
入手可能な広範な多糖について同じタイプの修飾を行うことができる。ここでは様々なグループの典型的な多糖について記載する。結果を要約するが既に記載したタイプの情報は利用可能であり、本願請求の範囲の一部を形成する。
【0052】
本明細書において記載する改変工程は、入手可能な広範な多糖系について行うことができる。個々の多糖および化学修飾された多糖についてこれを説明するのは不可能である。しかし、本発明者らは様々なグループおよびファミリーから代表的な試料を選択し、すべてのそのような物質の範囲において同様の変化をもたらすことができ、挙動は普遍的であることを示す。この節では、添付の生産物の請求項の範囲に匹敵する例示的な実施例を提供する。
【0053】
デキストラン−細菌性分枝状多糖
公知のように、デキストランの基本骨格は、0−3の骨格鎖単位に結合した側鎖を備えた(1−6)結合したD−グルコース単位からなる。分枝の程度は5%であると決定された。一部にα−D(1−3)分枝があることも示唆される。しかし、微細な構造の多くの側面は解明されていない。デキストランは血漿代用品として用いられており、この目的のために様々な分子量を有する必要がある。これは分子量測定の標準としても用いられる。このため、正確に分子量を特定の値に調整する方法が有用である。
【0054】
本実施例のために選択されたデキストランは高平均分子量(1.44x106)であってクロマトグラムにおいて2つのピークが観察されるものである。各ピークの平均分子量を測定したところ、2.34x106および2.05x105であった。1.2kGyの放射線量では、平均分子量(3.04x106)および最高分子量成分(4.58x106)の増加が観察された。モル質量分布は分子量分布全体の増加を説明する(図7a)。質量回収の減少によって反映されるようにゲル形成は1.2KGy線量を超えると開始する(表7)。ここでもゲル形成は放射線量にともなって増加する。線量を増加させると分子量レベルは横ばいになり、高分子量可溶性多糖の架橋によりゲルが形成されると減少する。49.8kGyの線量では開始物質のおよそ83%が1μmフィルターを通らなくなり、ゲルの調製に用いられ、これは目視できる。2乗平均平方根半径(RMS)は分散した多糖系の分子量の増加を確認し、26.8nmの初期値から、達成される最高分子量における43nmまで増加する。多分散性(P)も同様に増加し、クロマトグラムの高分子量側末端における分子量分布がブロードになることを示す(4から5)。定量変化の詳細は表7に示す。
【0055】
【表8】
【0056】
レオロジー的には、加工したデキストランの粘度における変化は非常に顕著である。
まず、剪断粘度プロフィールはニュートン式挙動を示し、放射線量の増加に伴って剪断減粘へと変化する。重要なことに、全分子量にわたって24.8kGyにおいて減少がみられ、粘度は保持されており、これはゲル形成に先立って系のゲル様特性が構築されることを示す。振動測定は上記観察を確認するものであり、放射線量の関数としてのG’およびG’’の増加が図7bに示され、ここでは希薄溶液応答から濃厚溶液、そして最後にはゲル様応答への変化が明らかに示される。
【0057】
以下の変化図は可溶性物質からゲルへの迅速な変換を模式的に示す。線量および分子量を注意深く選択することにより、所望の系がテーラーメードされ得る。ここでゲル粒子は20−600μmの分布を示す。
【表9】
【0058】
カルボキシメチルセルロース(CMC):化学修飾された多糖。
セルロースを水酸化ナトリウム溶液に浸し、アルカリセルロースをモノクロロ酢酸ナトリウムとエーテル化させた場合、ナトリウムカルボキシメチルセルロースが生じる:
Rcell(OH)3+ClCH2COONa+NaOHRcell(OH)2(OCH2COONa)+NaCl+H2O。
【0059】
各D−グルコース−ピラノシル単位上に3つの反応性ヒドロキシル基が存在するため、1単位当たり、3つのナトリウムカルボキシメチル基を導入することが可能である。そのような生産物は置換度3を有すると記載される。市販のCMCは一般に1.5未満の平均置換度を有する。β1−4結合を保存しつつセルロースから導いた誘導体化生産物は直線状であり、これを先に記載した球状および架橋した多糖とは異なる構造のものとして選択した。
【0060】
結果の要約を表8に示す。このように直線構造であっても放射工程を用いて構造変化が達成されることが明らかである。これはもちろん放射線誘導性鎖切断効果をより受けやすい。最初の平均分子量は1.55x105であるが1.5kGyの線量によって3倍の4.44x105に増加する。さらに多分散性は2から2.8へと向上する。これはモル質量分布の差においてまったく明らかであり(図8a)、Rgは36から52へと増加する(表8を参照されたい)。
【0061】
【表10】
【0062】
粘度における変化(図8b)は、高分子量生産物に付随する新たに予想された剪断減粘とともに分子量変化を反映する。ゲルは高線量において形成され、溶液中で可視である。CMC溶液のゲル化を制御すると、軟らかく流動性から非常に堅固まで、固さの異なる安定なゲルを提供することができる。振動測定をG’およびG’’についてそれぞれ図8cおよびdに示す。0.1Hzの振動数では、G’およびG’’において10倍の増加が見られる。この方法により図8に示すように放射線量に対して直線的に増加する分子量およびゲル形成における上昇を制御することが可能となる。
【0063】
修飾CMCの試料を、製パン業での適用におけるその有効性の評価に供した。3つの修飾試料のファリノグラフデータに基く報告の要約において示されるように、評価はきわめて良好であった。
【0064】
【表11】
【0065】
以下の説明はこれらのパラメーターの解釈を助けるものである:
標準CMCは開始物質である7MFである。
ドウ軟化性は混合中の固さにおける変化である。ドウがその固さをより良好に保持すれば、目的物はその結果より良好なドウの安定性を示し(数分間測定)、ドウ軟化性が低い(ブラベンダー単位(BRABENDER UNITS)(任意単位)で測定)。
ドウ安定性はドウが同じ固さを何分維持するかの分数であり、ドウ軟化性は固定された分数(典型的には12分)後の固さにおける変化である。
吸水性は一定の固さを得るために添加される水の量である−即ち、ある粉が高い吸水性を有するとすれば、それは吸水性の低い粉に比べてこの一定の固さを得るためにより多くの水を必要とするということである。親水コロイドの添加は吸水性を上昇させることができるが、その結果しばしばドウ安定性が低下し、ドウ軟化性が高くなる−これはドウがより多くの水を含有するため論理にかなっている。
【0066】
結論:表9から理解されるように、提供された試料は良好な吸水特性、非常に良好なドウ安定性、そしてドウ軟化に対する抵抗性をを示した。これは、修飾CMC試料であるC1、C2およびC3を用いて非常に良好な混合特性および良好な吸水性を有する非常に安定なドウを作ることができることを意味する。
【0067】
プルラン:菌類の多糖
プルランはアウレオバシジウム(Aureobasidium)属の菌類によって細胞外で作られるグルカンである。これは直線状グルカンであり、α−D−(1−6)結合によって結合したマルトトリオースの反復単位からなる。プルラナーゼによるプルランの加水分解によって、約6.6%のマルトテトラオースが生じ、これはプルランがいくらかのマルトテトラオース単位を含むことを示す。
【0068】
本実施例のためにプルランを選んだのは、直鎖状CMCおよび架橋デキストランおよび高度に分枝した球状アラビノガラクタンタンパク質の中間であるからである。放射工程において平均分子量は3.17x105から6.81x105へと二倍になり、2.8kGyまではこのレベルに維持される;さらに3.8kGyを超えると開始物質の変換が起こり、ゲルが形成される。49.8KGyを超えると開始物質の30%ほどがゲル粒子へと変換する(表10)。
【0069】
最適な結果を得るためにはそれぞれの系について線量および照射条件を決定する必要があることが明らかである。最初の分子量分布は2つのピークを示し、1つはモル質量2.3x105を中心とするものであるが、3.5x105に移動する。第2の高分子量ピークは最初は6x105であるが加工によって1.3x106に移動する。分子量分布はブロードになり(図9a)、高分子量物質が形成されるにつれて最初の示差重量画分が減少する。G’の測定により(図9b)、高分子量物質に期待されるようなレオロジー的特性の向上が示される。加工によって増加する動粘性係数は上述の図面とよく相関する。
【0070】
【表12】
【0071】
ヒアルロナンおよびヒランファミリーの架橋誘導体
まずヒアルロナン(HA)を3.8kGyまでで放射加工した。分子量が増加し、次いでヒアルロナン系においてゲルが形成された。図10は様々な線量で照射したヒアルロナンについての剪断粘度プロフィールを示す。直鎖状ポリマー分子の弾性および流動特性は、分子の長さ、分子鎖の柔軟性、およびポリマー分子のセグメントの同一または他のポリマー分子の他のセグメントとの相互作用による。図10aから2.0KGyの線量により高分子量分子が生じ、その結果明らかにゲル粒子は存在するが、HA系の剪断粘度が増加するということが理解される。しかし、放射線量を4.0KGyに増加させると高分子量ヒドロゲルのゲル粒子が大きくなり、これは制御した方式で行うことができる。その結果剪断粘度の減少が観察された。小さな振動の変化に対する弾性および粘性の応答はさらに図10bにおけるG’の増加を示す上記観察を確認する。
【0072】
ヒランは直鎖状ヒアルロナンの架橋誘導体であり、固有粘度の増加が達成され得る。用いた線量は同じ範囲であった(0.828から4.435kGy)。
【0073】
【表13】
【0074】
対照と0.5、1.0および2.0kGyで照射されたヒランとは赤外スキャンが同一であるという事実によって証明されるように、加工によって新規な化学基は導入されなかった(図10c)。対照と加工したヒラン試料では紫外線分光学的スキャンにおいても差は無かった。したがって、放射加工によって基本構造に変化はもたらされなかった。最初の分子量が高い(6x106)ヒランを加工した場合、1.0kGyの線量でもヒドロゲルが生じた。ゲル粒子の体積および粒子径を表12に示す。粒子サイズのスペクトルは2.0kGyの線量において755のゲル粒子が335μmより大きく、505のゲル粒子が673μmより大きいということを示すものであった。ゲル粒子の大きさおよび生じる量は加工条件を変化させることによって制御できる。
【0075】
【表14】
【0076】
ゲル化多糖:キサンタン、ペクチンおよびカラギーナン
他のグループの多糖について既に証明した改変は、ゲラン(gellan)、ウェラン(welan)、グアールガム、イナゴマメガム、アルギン、デンプン、ヘパリン、キチンおよびキトサンを含む広範な市販の多糖にも適用できる。本発明者らのもう一つの目的はゲル化特性を改変および改良させることであるため、既知の多糖ゲル化剤を本方法の普遍性を説明するために選択した。
【0077】
キサンタン
キサンタンの化学構造は(1→4)結合したβ−D−グルカンの(セルロース性)骨格を含み、位置3を介して交互のグルコース残基が荷電した三糖側鎖で置換されたものである。この細菌性多糖の分散は弱いゲル様の挙動を示す。この構造は剪断によって破壊される。低い剪断速度では粘度は高く、試料は可逆的な剪断減粘挙動を示す。pH、温度およびイオン強度に対する非感受性は適当な実験条件を選択することによって達成できる。
【0078】
ホウ酸イオンなどの二価および三価の無機イオンの添加によるキサンタンのゲル化の誘導が一般的に行われている。本明細書において記載する方法ではゲル化を達成するためにそのような化学添加剤を添加する必要は無く、本方法は制御された様式で「清浄な」キサンタンを用いて達成できる。外因性の添加剤を系に用いないことにより、もちろん、キサンタンのみを用いて可能な適用範囲が大幅に増加する。図11a、bおよびcは無機イオンを添加することなく10から100倍以上の範囲で随意に貯蔵弾性率、損失弾性率および動粘性係数をいかにして増加させることができるかを示す。粘性成分に対するゲルの割合は所望のように変化させ得る。
【0079】
カラギーナンおよびアルギン酸
アルギン酸およびカラギーナンはある種の海生の褐藻および紅藻の主要な多糖成分である。両者とも直鎖状ポリマーであるが、一次構造において非常に異なっている。カラギーナンは、1,3→結合−β−D−ガラクトースと1,4−結合α−D−ガラクトースが交互になった二糖反復配列に基き、様々な程度およびパターンで硫酸化されている。アルギン酸はβ−D−マンヌロン酸とα−L−グルロン酸が1,4−結合したブロックコポリマーである。これらに関しては両方のタイプの長いホモポリマー配列において残基がまとまっている場合もあり、ヘテロポリマー配列において2種類の糖の分布はほとんどランダムからほとんど交互まで様々である。アルギン酸はカルシウム(またはより大きいII属のカチオン)と共に熱安定性のゲルを作り、カラギーナンゲルは熱によって融解し、冷却すると元に戻る。このようにみたところ非類似であるにもかかわらず、これら2つのファミリーの多糖はゲル網目構造を形成する点で非常によく似てもいる。
【0080】
これらのゲル化多糖はともにゲル化機能を制御し、増強させることができる既に記載した方法によって改変できる。図12はカッパ−カラギーナン剪断粘度プロフィールの例を示す。したがってこれらの新規ファミリーの物質を作ることができる。カラギーナンは天然の海藻から作られる。それゆえ分子パラメーターはこの自然プロセスによって完全に決定される。国によっては比較的低分子量のカラギーナンおよびアルギン酸しか得られない藻類しかない場合もある。本発明者らが本明細書において記載する方法は天然多糖産物に関するそのような問題点を克服する道を提供する。
【0081】
ペクチン
化学的にはペクチンはポリウロン酸であり、C1コンフォメーションによりすべてジエクアトリアルである1,4−グリコシド結合によって連結した数百のα−D−ガラクツロン酸分子の直鎖である。ほとんどの植物から注意深く抽出されるペクチンにおいてはガラクツロン酸の70−80%がメチルエステル化されている。ペクチンは純粋なポリウロン酸ではない。ガラクツロン酸鎖において1,2−結合α−ラムノース分子が散在しており、そのコンフォメーションの規則正しさをよじれによって妨げている。多くの果物および野菜から注意深く抽出したペクチンにおいてはガラクツロン酸100分子あたり1から4分子のラムノースおよび10から15分子のアラビノースとガラクトースが存在する。L−アラビノースとD−ガラクトース分子は複雑な側鎖としてラムノース分子に共有結合している。高度にメトキシル化されたペクチンは、糖またはその他の共溶質の存在下および十分に低pHにおいてのみゲル化する。ポリマーにおける酸性基は完全にはイオン化されていない。ゲル強度と硬化温度は共にこれらの因子に影響を受ける。約65%可溶性固体の、スクロースと共存する系においては高度にメトキシル化されたペクチンはpH3.4まで(速く硬化するペクチン)または3.2(ゆっくりと硬化するペクチン)においてゲル化する。pHが下降するとゲル強度と硬化温度は増加し、硬化温度がゲルが析出する温度に近づく点に至る。このpHを下回るとペクチンは前ゲル化(pre-gel)する傾向がある。それゆえゲル化機能の制御が重要である。本発明者らはオレンジペクチンを用いて、図13において示すG’の増加によって証明されるように分子量とゲル化を制御することができることを示した。したがって完全に新しい範囲のペクチン物質を作ることができ、用途が大幅に広がる。
【実施例3】
【0082】
タンパク質系
炭水化物系と同様に結合組織のタンパク質に対して本方法を適用できることを示すためにゼラチンを選択した。この類の物質は天然には存在せず、ポリペプチド骨格を様々な程度で加水分解することにより二次構造および高次構造を破壊する工程によって親コラーゲンから得られる。主な供給源は動物の皮膚および骨である。このタンパク質はグリシン、プロリンおよびヒドロキシプロリンの含量が高く、グリシン−プロリン−ヒドロキシプロリントリプレットを含む構造を有する。その三重螺旋構造により水中で加熱および冷却することでゲルが形成される。35から45℃以上の温度では溶液中のゼラチンはランダムコイルとして挙動し、無数の一過性の立体配置を取り得る。溶液を冷却すると凝集が起こり、ゼラチンの質とpHに応じて約1%以上の濃度で透明なゲルが形成される。多くのタンパク質および多糖ゲルと異なり、ゼラチンゲルは、ゲルを加熱すると溶解するため熱可逆性である。本明細書において記載した固体での工程を用いると分子量は制御された様式で増加して様々な分子量および溶液/ゲル化特性を有する一連の生産物が得られる(図14a、bおよびc)。
【0083】
この現象がその他のタンパク質についても普遍的であることを証明するために、ナトリウム塩の形態のカゼインについて同じ挙動を確かめた。
【実施例4】
【0084】
相互作用混合物
親水コロイドに関する基本技術は、各成分を単に相加した挙動とは異なるレオロジー、通常は部分の総和より高い粘度、を有する相乗作用的混合物を開発することである。
【0085】
本発明の方法は大幅なそのような相乗作用をもたらし、別々に調製した溶液混合物と比べて粘度および粘弾性を数桁上昇させることを可能にする。開発した本技術を用いて単純な固体混合物を共加工することにより個々の成分の新規に形成された高分子量形態のより密接な相互作用が達成される。このレオロジー的挙動は単に親物質を選択した混合物を調製することによっては再現できない。
【0086】
これらの混合物の具体例は以下の通りである:
カルボキシメチルセルロース−ペクチン系(図15)
ペクチン−デキストラン系(図16)
カルボキシメチルセルロース−デキストラン系(図17)
【0087】
これらの系の加工した混合物の動粘性係数、損失弾性率および貯蔵弾性率は、制御された様式で増加し、便利に使用できて経済的な混合物形態が提供された。
【実施例5】
【0088】
接着および結合
密接に相互作用する状態で多糖または多糖−タンパク質混合物を調製すると、成分の結合が達成され得る。結果として得られる生産物のレオロジー的挙動は制御し得、同じ加工処理を別々に与えた対応する成分の混合物よりも高いまたは低い粘弾性を備えさせることができる。2つの成分を組み込んだ新規な生産物を形成することができる。天然多糖と水溶性合成産物との混合系を相互作用させ、同様にして同時加工することも可能である。
【0089】
確認された効果を生み出す具体例として密接に相互作用する状態で生じた以下の混合物が挙げられる。
【0090】
(a)より低い複合粘弾性が生じる例
ポリビニルピロリドン−デキストラン(図18)
密接に相互作用する混合物は別々に加工した成分よりも低い動粘性係数を示す(10kGy以上)。ポリエチレンオキシド−アラビノガラクタンタンパク質相互作用混合物を用いて、様々なタイプの構造成分を用いて同じ挙動が得られることを示した。
【0091】
(b)より高い複合粘弾性が生じる例
ポリビニルピロリドン−アラビノガラクタンタンパク質
加工後の密接に相互作用する混合物は、別々に加工した成分の同等の混合物よりも数桁大きい粘弾性を有する。各成分自体も未加工対照と比べて数桁大きい粘弾性を有する(図19)。
【0092】
(c)多糖のみを用いてより高い粘弾性が生じる例
カルボキシメチルセルロース−アラビノガラクタンタンパク質混合物
選択した密接に相互作用する混合物について以前に報告されたレオロジーの向上が繰り返され(図20)、形成された新規生産物について、複合体中の個々の成分の割合を変化させ得る。図21はゲル透化を用いた挙動/分子量分布挙動を例証する。
【0093】
(d)選択した条件により、より高いまたは低い粘弾性が生じる例
デキストラン−ペクチン
最後に密接に相互作用する状態を用いると、加工条件に応じて、別々に加工した成分の同じ混合物と比べて、より低いまたは高い粘弾性の複合体が形成される(図22)。別々に加工した成分の同じ混合物はそれ自体で未加工対照混合物より数桁粘度が高い。
【0094】
こうして生産された新規生産物はセルロース性表面に接着して生体適合性の上昇を示し、完全な生分解性を保持した形態として調製できる。そのような系の表面で調製されると接着性が大きくなり、なんらかの形態の密接な結合が生じることも示唆される。
【0095】
使用
上記のように加工した密接に相互作用する混合物の使用により、一連の新規複合体が得られる。そのようにして得られた生産物は実施例4において記載した相乗作用する混合物と異なる挙動を示す。これらの新規複合体素材は、これまでの加工した混合物より高いまたは低い粘弾性を有し得る。したがって新しい一連の生産物が、ゲル、粘性溶液または膜として開発され得る。したがってこれらは医用膜および医薬用賦形剤、ドラッグデリバリーシステムおよび創傷治癒細胞のシグナル伝達マクロ分子、例えばヒアルロナンおよびアルギン酸の送達のためのキャリアとして特定の目的のために設計され得る。
【実施例6】
【0096】
新しい骨形成の構築における鉱質除去された骨(DMB)の生物機能の増強
背景
ヒトの骨は、骨の鉱質の差次的な除去工程により処理されると「鉱質除去された骨」(DMB)が生じ、ヒトに移植された場合に新しい骨の成長を活動的に誘導する能力を有するようになる (J. N. Kearney and R J. Lomez, Advances in Tissue Banking, 1997,1,43-71)。そのような物質は口腔および顎顔面の手術において広い用途を有する。というのはそのような同種骨の骨誘導能により、原間葉前駆細胞から軟骨芽細胞または骨芽細胞への変換が可能となるからである(C. J.Yim, Advances in Tissue Banking, 1999,3,87-111)。本発明の方法によりDMBを非常に骨誘導活性が上昇しており、新しい骨の形成の質が促進および改良されている物質へ変換することが可能となる。
【0097】
材料および方法
1.実験動物
90匹の健康な雄のシロウサギ(250〜300g)をこの実験に用いた。これらの動物を以下の3つの群に分けた:陰性対照、対照(DMB使用)および実験(新たに加工された骨−NPB使用)。ラットをthe School of Dentistry, Dankook University, Republic of Koreaの実験動物室の標準的状況で室内飼育した(各ケージにつきラット5匹)。これに実験期間中固形飼料を与えた。2週間の順化期間の後、動物実験を開始した。
【0098】
2.DMBおよびNPBの製造
各ラットの大腿骨および頚骨を得るために頚部脱臼により健康な雄のラットを殺した。骨を得た後、24時間−70℃のディープフリーザーに保存し、その後骨研磨機を用いて粉砕して微粒子にした。この骨を以下のように加工した:粒子を蒸留水中で、各30分間、6回繰り返し攪拌し、0.5N塩酸で5時間鉱質除去し、その後滅菌水で4回、2時間洗浄し、無水エタノールに室温(25℃)に1時間浸漬し、さらに蒸留水で3時間洗浄し、ジエチルエーテル中に30分間浸漬し、減圧下で一晩乾燥させた。
【0099】
これらの工程の後、DMB粒子を適当なふるいを用いて様々なサイズに分けた。350−600μmのサイズのDMB粒子のみをこの実験に用いた。DMBに上記のガス媒介−放射加工処理を施しその後それを「新たに加工した骨」(NPB)と名づけた。3つに分けた後、DMBおよびNPBの全試料を1.5Mradのγ−放射で滅菌した。
【0100】
3.方法(手術手順)
1)麻酔
動物に手術前にオキシテトラサイクリンを注射し、次いで塩酸ケタミン(筋肉内、10mg/kg)および塩酸キシラジン(0.15ml/kg) で麻酔した。
【0101】
2)手術
通常の方法で、頭蓋冠フラップを見た後、頭蓋冠の中央あたりに6mm径のトレフィンバーおよび低速歯科用ドリルを用いて骨欠損部を作成した。バーによる欠損部の形成中に冷却水(滅菌塩水)によって手術部位が過熱することを防いだ。次いで3つの群の動物を以下の工程に供した。
2.1.陰性対照群:創傷を移植材料を用いずに閉じた。
2.2.対照群:これらには純粋なDMB(各15mg)を移植した。
2.3.実験群:これらにはNPB(各15mg)を移植した。
すべての群について4−0ビクリルを用いて一層ごとに閉じた。上記工程はすべて無菌的に行った。
【0102】
3)動物の屠殺
手術後それぞれ1、2および3週間において、各群から5匹の動物を殺し、それらの(頭蓋冠における)欠損部から骨膜を含む全厚さのフラップを取り出した。頭蓋冠の切片を10%中和ホルマリンで固定した。
【0103】
4.標本の作成
10%中和ホルマリンで頭蓋冠を固定した後、骨欠損部を5%硝酸を用いて3日間脱灰した。通常の方法で脱水および洗浄を行い、その後、頭蓋冠試料をパラフィン包埋した。パラフィン切片を染色し、骨形成について顕微鏡を用いて調べた。
【0104】
5.組織分析により骨形成の観察が確認された。
【0105】
6.骨間結合の強度の測定
欠損部を含む全厚さの頭蓋冠を各間隔において動物から得、骨間結合の強さについて試験した。
骨標本をUniversal Testing Machineのホルダーに固定した。この試験機の加圧速度は5mm/分であった。試験機のアーム部は球形(直径1mm)であった。
【0106】
【表15】
【表16】
【0107】
結論
加工した鉱質除去した骨(NPB)は骨の治癒の全期間に渡って新しい骨の形成の効果が対照よりも高く、3週間後には骨は対照より3倍強くなっていた。これは骨成長の促進における重要な進展であり、鉱質除去された骨が従来から用いられている口腔および顎顔面手術において広範な用途を有する。適用可能性としては、整形用も含まれ、外傷または疾患後の移植された骨の治癒に対して新しいアプローチが提供される。軟結合組織の改変も同様にして達成でき、新規かつ向上した機能特性が導入され得る。
【0108】
新規産物のカテゴリーの代表的用途の表示
1.アラビノガラクタンタンパク質
飲料、化粧用、医用および医薬用の油、乳液、ローションとして適用するための水中油乳化システム
紙および関連するセルロース性材料用の新規接着剤
コレステロールおよび糖尿病制御用の大腸における細菌の発酵を促進するための高分子量繊維
ゼラチン代用品、マイクロカプセル、写真フィルムおよび微生物培地および組織培養に適用されるゲル
賦形剤、医薬/医用活性薬剤の制御放出用のアカシアゲル
水結合特性がより強い創傷治癒用活性剤の送達用の膜
【0109】
2.多糖
標準的範囲のゲル透化およびゲル電気泳動の分子量標準
新規範囲の血漿代用品
タンパク質、酵素、哺乳類細胞、補因子および薬剤の固定用の可溶性および不溶性多糖システム
医学関連用途の新規なゲル、膜およびフィルム
食品添加物および食品成分として適用するための多糖繊維の新規作成。増粘剤、ゲル化剤、安定化剤、風味偽可塑剤および成分封入剤として、全範囲の食品において分子量制御によって適用性が広がる。
製パン産業用の新規カルボキシメチルセルロース成分により良好なドウ安定性および非常に良好なドウ軟化抵抗性がもたらされる。
水系を増粘する材料、水性媒体に固体を懸濁する界面活性剤、結晶成長を遅延させる材料、フィルムを形成する雰囲気から水を吸収する材料、および可塑性添加剤および梱包材料の新規作成
様々な荷電、キラルおよびリガンド相互作用特性のクロマトグラフィー用の一連の膜
ゼラチン特性を改良する新規な範囲の流動性ゲル
廃棄水処理から貴金属回収および金属キレート化クロマトグラフィーなどの適用のための金属キレート化多糖としての産業利用
【0110】
3.タンパク質−多糖系
創傷被覆剤、外科用の接着パッド、止血剤、血液皮内増強、局所および経口投与用制御放出ドラッグデリバリーシステムとしての新規材料産物の適用
本工程を用いてすべての既存の生体適合性ヒドロゲルの適用に改変された材料を用いることができ、医用関連ポリマー装置用コーティング、血管移植およびコンタクトレンズ、人工角膜、軟部組織増強などとしての用途の新規な接着材料発見である。
【0111】
4.組織改変
骨、皮膚、腱、軟骨などのヒトおよび動物起源の組織は、グラフトまたは移植片として用いる場合、大幅に改善した物理的および生物的能力を与えられる。鉱質除去された骨は記載した工程を施すと4倍まで大きな骨治癒特性を与えられる。そのような骨は外傷または疾患によって骨が欠損した後、新規な骨成長を促進するという、整形、口腔および顎顔面手術における幅広い適応性を有する。
【図面の簡単な説明】
【0112】
【図1】対照および照射したアカシア・セネガルのモル質量分布の差 (吹きつけ乾燥)
【表17】 【図2】様々な加工条件下でのヒドロゲルの生産の向上
【図3】放射工程を施した場合のアカシア・セイアルタンパク質含量の比較;214nmでの紫外線吸収によってモニターした。
【表18】 【図4a】アカシア・セネガルの13C−NMR(非照射)。
【図4b】アカシア・セネガルの 13C−NMR(照射6.1kGy)。
【図5】33.3%(w/w)対照および照射アカシア・セネガル(吹きつけ乾燥)の剪断速度の関数としての剪断粘度プロフィール。(黒丸)対照;(白丸)2.3kGy; (黒三角) 2.8kGy; (白三角) 6.1kGy; (黒四角) 10. 5kGy ; (白四角) 13.9kGy。
【図6】33.3%(w/w)対照および照射アカシア・セネガル(吹きつけ乾燥)の振動数の関数としての (a) 貯蔵弾性率 および (b) 損失弾性率。(黒三角)対照;(白四角)2.3kGy; (黒丸) 2.8kGy;(x)3.8kGy; (白四角) 6.1kGy; (黒四角) 10. 5kGy ; (白四角) 13.9kGy。
【図7a】対照および照射デキストランのモル質量分布の差
【表19】 【図7b】6.25%(w/v)デキストランの振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。(白丸)対照; (白丸) 1.5kGy ; (+) 1.7kGy; (白三角)2.3kGy; (黒四角) 2.8kGy; (白四角) 3.8kGy; (黒三角)16.2kGy ; (x) 24.8kGy。
【図8a】対照および照射CMCのモル質量分布の差
【表20】 【図8b】H20中2%の対照および照射CMCの剪断速度の関数としての剪断粘度プロフィール。 (白丸)対照; (白三角)1.5kGy ;(白四角)2.8kGy。
【図8c】H20中2%の対照および照射CMCの振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。(白丸)対照; (白三角)1.5kGy ;(白四角)2.8kGy。
【図9a】対照および照射プルランのモル質量分布の差。
【表21】 【図9b】対照および照射20% プルランの振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。(白丸) 対照; (黒丸)2.3kGy; (黒四角)2.8kGy。
【図10a】対照と比較したH2O中0.5%の照射ヒアルロナンの剪断速度の関数としての剪断粘度。
【図10b】対照と比較したH2O中0.4%の照射ヒアルロナンの振動数の関数としてプロットした損失弾性率 (G")。
【図10c】照射ヒラン繊維の赤外線スキャン。
【図11a】H2O中1%の対照および照射キサンタンの振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。溶液を85℃で20分間加熱し、測定は25℃で行った。(白丸)対照; (黒丸) 0.7kGy。
【図11b】H2O中1%の対照および照射キサンタンの振動数の関数としてプロットした損失弾性率 (G")。溶液を85℃で20分間加熱し、測定は25℃で行った。(白丸)対照; (黒丸) 0.7kGy。
【図11c】H2O中1%の対照および照射キサンタンの振動数の関数としてプロットした動粘性係数(η’)。溶液を85℃で20分間加熱し、測定は25℃で行った。(白丸)対照; (黒丸) 0.7kGy。
【図12】H2O中1%の対照および照射カッパ−カラギーナンの剪断速度の関数としての剪断粘度プロフィール。溶液を85℃で20分間加熱し、測定は25℃で行った。(白丸)対照; (黒丸) 16.2kGy; (黒三角) 24.8kGy。
【図13】H2O中3.6%(w/v)の対照および照射オレンジペクチンの振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G")。 (白三角) 対照; (黒丸)3kGy。
【図14】H2O中10%(w/v)の対照および照射ゼラチンの振動数の関数としてプロットした (a)貯蔵弾性率 (G')、 (b) 損失弾性率 (G") および(C) 動粘性係数。試料は15分間50℃で加熱し、測定は25℃に冷却した試料で行った。(白丸) 対照; (黒丸) 3kGy; (白三角) lOkGy。
【図15】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(90%オレンジペクチン+10%CMC含有)の振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。 (白丸) 対照; (黒丸) 3. 3kGy; (黒三角)10.4kGy。
【図16】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(90%オレンジペクチン+10%デキストラン含有)の振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率 (G')。(白丸) 対照; (黒丸) 3. 3kGy;(,29)10.4kGy。
【図17】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(50%デキストラン+50%CMC含有)の振動数の関数としてプロットした貯蔵弾性率(G')。(白丸) 対照; (黒丸) 3. 3kGy; (黒三角)10.4kGy。
【図18】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(90%ポリビニルピロリドン(PVP)+10%デキストラン含有)の振動数の関数としてプロットした動粘性係数。 (白丸)対照 ; (白四角)10 4kGy 共に加工; (黒四角) 10.4kGy 別々に加工。
【図19】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(50%ポリビニルピロリドン(PVP)+50%アラビノガラクタンタンパク質(アラビアガム)含有)の振動数の関数としてプロットした (a) 貯蔵弾性率 (G'); (b) 損失弾性率 (G"); および (c) 動粘性係数 (η’)。 (白三角)対照; (黒丸)3.1kGy共に加工; (白三角) 3. 1kGy別々に加工; (黒四角) 10.4kGy 共に加工; (白四角) 10.4kGy 別々に加工。
【図20】H2O中25%(w/v)の対照および照射混合物(10%カルボキシメチルセルロース(CMC)+90%アラビノガラクタンタンパク質(アラビアガム)含有)の振動数の関数としてプロットした(a) 貯蔵弾性率 (G'); (b) 損失弾性率 (G"); (c) 動粘性係数 (η)。 (白丸) 対照; (黒丸)3.1kGy 共に加工 ;(白三角) 3. 1kGy 別々に加工。
【図21】対照および照射混合物(10%カルボキシメチルセルロース(CMC)+90%アラビノガラクタンタンパク質(アラビアガム)含有)のGPCクロマトグラム。C-M6 対照 3-M6 3.1kGy 10-M6 10.4kGy
【図22】H2O中4%(w/v)の対照および照射混合物(90%オレンジペクチン+10%デキストラン含有)の振動数の関数としてプロットした (a) 貯蔵弾性率 (G'); (b) 損失弾性率 (G"); (c) 動粘性係数 (η)。(白三角)対照; (黒丸) 3.1kGy 共に加工; (白丸) 3.1kGy 別々に加工; (黒四角) 10.4kGy 共に加工; (白四角) 10.4kGy 別々に加工。
Claims (37)
- 天然の生体適合性バイオポリマーを改変する方法であって、該方法が固体、即ち乾燥状態の該バイオポリマーを媒介ガスの存在下で電離放射線源に当てる工程、およびその結果得られた生産物を酸素の不在下で約40から120℃の温度で焼きなます工程、およびその後に残余の媒体ガスを除去する工程を含む方法。
- 電離放射線源が、γ−線を放射する放射性同位元素、X−線または電子加速器によって生じる高エネルギー放射である、請求項1に記載の方法。
- バイオポリマーに当てられる電離放射線の線量が約1から50kGyである、請求項2に記載の方法。
- 放射性同位元素が60Cである、請求項2に記載の方法。
- 放射が250KeVから10MeVの能力の電子加速器によって生じる、請求項2に記載の方法。
- 媒介ガスが非置換アルケン性またはアルキン性ガスであり、エチレン、プロピレンまたはアセチレンである、請求項1に記載の方法。
- 媒介ガスがアセチレンである、請求項6に記載の方法。
- 媒介ガスがエチレンとプロピレンの混合物である請求項6に記載の方法。
- 焼きなまし工程が、媒介ガスの存在下、不活性ガスの存在下または真空中で行われる請求項1に記載の方法。
- 不活性ガスが窒素またはヘリウムである請求項9に記載の方法。
- 残余の媒介ガスの除去を系の通気によって行い、さらに真空に置いてもよい、請求項1に記載の方法。
- バイオポリマーが、微生物、植物または動物起源の多糖、動物結合組織起源のタンパク質、その他の動物組織起源のタンパク質、少なくとも1つの該多糖および少なくとも1つの植物起源のその他のタンパク質の組み合わせ、または鉱質除去した骨(「DMB」)である、請求項1に記載の方法。
- バイオポリマーが植物起源の多糖である請求項12に記載の方法。
- 多糖がデキストラン、プルラン、キサンタン、カラギーナンまたはペクチンである請求項13に記載の方法。
- バイオポリマーが動物起源の多糖である請求項12に記載の方法。
- 多糖がヒアルロナンまたはプロテオグリカンである請求項15に記載の方法。
- バイオポリマーが植物起源のタンパク質である請求項12に記載の方法。
- タンパク質がアラビノガラクタンである、請求項17に記載の方法。
- アラビノガラクタンがアカシア植物滲出物である請求項18に記載の方法。
- バイオポリマーが動物の結合組織またはその他の組織起源のタンパク質である請求項12に記載の方法。
- 結合組織起源のタンパク質がコラーゲンまたはゼラチンである、請求項20に記載の方法。
- タンパク質がカゼインである請求項20に記載の方法。
- バイオポリマーが少なくとも1つの多糖および1つのタンパク質の組合せである請求項12に記載の方法。
- バイオポリマーが鉱質除去した骨である請求項12に記載の方法。
- 改変されるバイオポリマーが、官能基を有しないことによって特徴づけられる、請求項1に記載の方法。
- 改変されたバイオポリマーが開始物質と同程度の生体適合性を保持している請求項1に記載の方法。
- 処理されたバイオポリマーの改変が、
(a)バイオポリマーの乳化性および水結合能を増加させる分子量の増加、
(b)水溶液中で所望の程度の粘度または粘弾性を達成する能力のバイオポリマーへの付与、および、
(c)予め決められたサイズおよびマイクロメカニカル特性の親水性ゲルへのバイオポリマーの変換、
を含む請求項1に記載の方法。 - 改変されるバイオポリマーが、カルボキシメチルセルロース(「CMC」)、CMCとデキストランとの混合物またはCMCとペクチンとの混合物である請求項1に記載の方法。
- 改変されるバイオポリマーがさらにポリビニルピロリドン(「PVP」)を含む請求項1に記載の方法。
- バイオポリマーがPVPとデキストランまたはアラビノガラクタンの混合物である請求項29に記載の方法。
- 方法を、ポリマーへの媒介ガスの最大の侵入を可能にするように変化させた圧力下で行い、それによって反応中に処理される物質が照射に最適に曝される、請求項1に記載の方法。
- 動物起源の組織を改変する方法であって、該方法が該組織試料またはその成分を固体、即ち乾燥状態において、媒介ガスの存在下で電離放射線源に当てる工程、およびその結果得られた生産物を酸素の不在下で約40から120℃の温度で焼きなます工程、およびその後残余の媒介ガスを除去する工程を含む方法。
- 組織が骨であり、線を放射する放射性同位元素、X−線または電子加速器によって生じる高エネルギー照射である、請求項32に記載の方法。
- 骨が全骨または鉱質除去された骨である請求項33に記載の方法。
- 組織が軟部組織である請求項34に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって生産された改変されたバイオポリマー。
- 植物または動物起源の多糖、動物結合組織起源のタンパク質、その他の動物組織起源のタンパク質、少なくとも1つの多糖と少なくとも1つのその他の植物起源のタンパク質との組合せ、鉱質除去された骨(「DMB」)からなる群から選択され、未改変のバイオポリマーと同程度の生体適合性を有し、
ここで、改変が、
未改変バイオポリマーより高い程度にバイオポリマーが乳化および水結合できるような分子量の増加、
予め決められた程度の粘度または弾粘性になるような変化、および、
予め決められたサイズおよびマイクロメカニカル特性の親水性ゲルへの変換、
を含む、改変された天然の生体適合性バイオポリマー。
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