JPS60204797A - Ν−アセチルノイラミン酸の新規誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＮ−アセチルノイラミン酸の新規誘導体、特に
高い細胞選択性を有する脱癌作用を有する誘導体並びに
その製造方法に関する。

Ｎ−アセチルノイラミン酸は動物界およびいくつかのバ
クテリアの細胞表面にシアロ複合体（糖蛋白、糖脂質、
オリゴ糖および多糖）として存在することが知られてい
る。この化合物は、近年神経機能の調整、細胞分化の促
進、癌マーカー、炎症、免疫疾患、ウィルス感染症など
の治療において、もしくはホルモン受容体などとして医
学的並びに薬学的に重要視され、細胞表面に局在する特
異な活性分子として注目されてきている。しかしながら
、シアロ複合体においてＮ−アセチルノイラミン酸の果
たす役割については今のところ明らかでない。近年、゛
癌細胞マーカーの１つであろうという報告がみうけられ
る。

とのＮ−アセチルノイラミン酸は多くの天然物有機化学
者によっても研究され、既に単純な誘導体についてはい
くつかの報告がある。しかし、これらは顕著な生理活性
を示すものではなかった。

このような状況の下で、本願出願人は副作用が少なく、
かつ細胞選択性を有するＮ−アセチルノイラミン酸誘導
体を得るために一連の研究を行っており、その−環とし
て脱硼作用を有する新規誘導体を得た。

即ち、本発明の主な目的は脱硼作用を有する制癌剤、Ｎ
−アセチルノイラミン酸の新規誘導体を提供することに
ある。

本発明の他の目的は上記誘導体の製造方法を提供するこ
とにある。

本発明の前記並びにその他の目的は以下の詳細な記載か
ら明らかとなろう。

本発明の新規Ｎ−アセチルノイラミン酸ｇ導体は一般式
〔１〕： ただし、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒは
水素原子またはメチル基を表わし、２は 〔Ｉ〕３ を表わす、 で示される。

これら本発明の新規誘導体は細胞選択性を示し、強力な
る脱硼作用を持つ制癌剤などとして期待されるものであ
る。

本発明の新規誘導体は、Ｎ−アセチルノイラミン酸のク
ロル化誘導体と、所定の化合物：とを反応させることに
よシ製造することができる。

ここで、出発物質としてのＮ−アセチルノイラミン酸の
クロル化誘導体は次式： ただし、Ａｃ　はアセチル基を表わす、で示され、これ
はＮ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造における有用
な中間体であシ、その製造方法については特開昭ｓｇ−
ｑデコ号公報に詳しい記載がある。

この反応における触媒としてはＡｇ２Ｃｏ３．　Ａｇ２
Ｏ。

Ｈｇ　（ＣＮ）　２−　Ｈｇ　Ｂ　ｒ　２　などを使用
することができ、またこの反応中に生成する塩化水素を
効果的に除去するためには前記触媒と共にモレキュラー
シープ（例えば３Ａおよび＋Ａ）を使用することか好ま
しい。好ましい触媒はＡｇ２ＣＯ、である。

反応温度は％に臨界的ではないが、経済的観点および操
作の簡略化のために一般的には室温で行う。

反応時間はｌＯ〜７２時間程度で十分である。

更に、反応溶媒としてはＣＨ３ＣＮＩＣ６Ｈ６，ＣＨ２
Ｃ／２゜ＣＨ３ＮＯ２などを挙げることができ、中でも
特にＣＨ３ＣＮか好ましい。

脱アセチル化は前記反応の生成物を約−，２０〜θ％の
温度下で約、２０分間メタノールなどの溶媒中でアルカ
リ金属アルコラードと共に攪拌し、該反応溶液をＤｏｗ
ｅｘ　３０　Ｘ　ｇ（Ｈ”）で中和し、以下常法に従っ
て処理することによシ実施することができ、かくして前
記誘導体のＨ一体を得ることができる。

上記方法に従って得られる本発明の化合物はシリカゲル
クロマトグラフィー等、従来公知の方法により精製する
ことができる。

更に、上記化合物〔■〕１〜〔■〕３は種々の方法に従
って得ることができるか、その７例につき以下の実施例
に詳細に記載する。

既に上記したように、本発明のＮ−アセチルノイラミン
酸誘導体は優れた細胞選択作用を有している。該脱硼作
用は以下のような方法で確認することができる。

成人慢性骨髄性白血病・ＫＳＳココ細胞　Ｈ−チミジン
取シ込み作用： に３Ａコ細胞は、活性化せずに、　Ｈ−チミジン敢シ込
み作用があシ、この系に薬物やＮ−アセチルノイラミン
酸誘導体を加えると、取シ込み作用が抑えられる。この
作用を本出願人は、脱硼作用の一つと判断し、その作用
を検討した。即ち、Ｋ５４．２細胞は本出願人の研究室
で継代培養しているものを使用した。培養液は、ＲＰＭ
Ｉにウシ胎児血清を／θチ加えたものを使用し、ファル
コンのり６穴マイクロプレートに／大当たシＳｘｌθ４
個（コ００μ））の細胞をまいた。続いて、Ｎ−アセチ
ルノイラミン酸誘導体及び対照薬として、アトリアジン
、マイトマイシンをトリプリケイトでカロえて、培養θ
日月とした。培養Ｓ日日に、３Ｈ−チミジン５０μＣ１
／ｍ／を１０μノ加え、６時間後にセル　ハーベスタ−
を用いて細胞を回収し、液体シンチレーションカウンタ
ーで測定した。

一般式ｍで示される化合物に関し、／　０−６Ｍ。

１０　Ｍ濃度でマイトマイシン、アトリアジンに比べて
著明な抑制作用を示した。特に１０−８Ｍ濃度の抑制効
果は著明であった。正常細胞に対しては、全く作用を示
さなかった。

以上の結果よシ、本発明の化合物は、癌細胞と正常細胞
の選択性をもち、なおかつ癌細胞の特徴である　Ｈチミ
ジン取シ込みを抑制したことがら、癌細胞の性質が、正
常化したことを示し、強いては、脱硼したと判断した。

それ故、理想的な制癌剤として、臨床的応用の有用性が
期待される。

以下、本発明を実施例によシ説明する。これらの実施例
は、単に本発明を説明するためのものであシ、従って勿
論本発明を限定するものではな、い。

実施例／　メチル　、３−−（アセチルアミノ）−２，
３，ｊ−トリデオキシ−弘、り１ｇ、９−テトラ−０−
アセチル−、Ｚ−Ｃ３−フルオローコ、ｔ−ジオキソ−
／、２．Ｊ、クーテトラヒドロ−ピリミジン−／−イル
）−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクトーノヌロソネート ｉ）、２．ａ−ビス−トリメチルシリルオキシ−５−フ
ルオロビリミジン〔■〕１　の合成左−フルオロウラシ
ル［ｉｖ）　０．．２Ａ０９　（Ｊｍｍｏｌ）をヘキサ
メチルジシラザン［ｖ〕ｘ　ｍ１ＫＪｌｌｔｌ　Ｌ、油
浴＜１３ｓ’ｃ）中で一時間還流した。反応液を室温に
て一夜放置した後、過剰のへキサメチルジシラザンを減
圧留去した。残留物に無水ベンゼンを加え、これを減圧
留去する操作を３回繰返し、次いで残渣を真空乾繰し、
表記化合物０１１〕。

を油状物として得、そのまま次の反応に用いた。

、２）化合物〔Ｉ〕、の合成 （ＩＩＩ　（Ｉ１１〕＋ 化合物［ｎ）　／、０．２　、ｉｉｉ　（ｕ　ｍ　ｍｏ
ｌ）　および化合物〔■〕／、／θ９　（＋ｍｍｏ−１
）　をＣＨ３ＣＮ　、２０ｍ１／Ｃ溶解し、この混合物
にＡｇ２ＣＯ３０，Ｓ！；　１１　（Ｊｍｍｏｌ）　を
加え室温にて弘ざ時間反応させた。反応終了後、ＮａＨ
ＣＯ３／　Ｊｉ’および水２−を加え３０分間攪拌し、
反応液中の触媒（Ａｇ２Ｃｏ３）　をｆ別した。ｆ液を
減圧乾固し、残渣をＣＨＣ１ｓに加え、ＣＨＣｌ　３不
溶分をｆ別した後、ＣＨ（Ｊ、を減圧留去し、残渣を真
空乾燥して無色無定形晶へ〇〇Ｉ　を得た。

次に、このものをシリカゲルクロマトグラフィーにより
クロロホルム：メタノール（，２０：／）分画にて分離
Ｎ製し、目的化合物〔Ｉ〕１０．３３Ｅ／Ｃ収率２７．
３チ）を得た。

５ 〔α）　：　−３３，ｑｏ　（ｃ＝／、メタノール中）
質量分析（ＥＩ）　：　４０３　（Ｍ”）１、ＲｏｖＫ
Ｂ”Ｃｃｍ−１）：’　／７３０．　／１，６０．　／
左３！；ａＸ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）、　ＪＨ（ＴＭＳ）、　９
０Ｍ　Ｈｚ／、り／Ｃ３Ｈ，ｓ、Ｎ＾ｊ）、　へデＳ−
２，／ｇ（／コＨ，Ｏ春ａｘ亭）、３．．２ＡＣ／Ｈ，
ｄｄ、　Ｊ＝３．！；／／Ｊ、ＯＨｚ、　Ｊ’　−Ｈｅ
ｑ）３．７６（３ｕ、ｓ、ｃｏｑｃＨ３）。

ｂ、ＯＪｃ／Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｇ、りＨｚ、ＡｃＮ旦）７、
ｇθ（／Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．、ｌＨｚ、乙−Ｈ）。

ワ０ｇＡｃ／Ｈ，ブロードｓ、、？−ＮＨ）実施例コメ
チル　左−（アセチルアξ））−，２，３゜５−トリデ
オキシーク、７．ｇ、９−テトラ−０−アセチルーニー
（，２，ダージオキソーｉ、ｓ、３．ダーテトラヒドロ
ービリミジンー／−イル）−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガ
ラクトーノヌロソネート ／）λ、弘−ビスートリメチルシリルオキシービリミジ
ン〔■〕２の合成 ウラシル［ＶＩ：１．２．コ＋９（２０ｒｎｍｏｌ）を
ヘキサメチルジシラザン［Ｖ］　３０　ｙｎｌ中に懸濁
し、９０％の油浴上で５時間反応させた。反応終了後、
過剰量のヘキサメチルジシラザンを減圧留去し、残留物
を真空乾燥して、目的化合物〔■〕２　を油状物として
得、そのｉｔ次の反応に用いた。

コ）化合物〔Ｉ〕２の合成 〔■〕ＣＩ［１２ ｅＯ 〔Ｉ〕２ メチル　コークロロー’１．７．ｇ、ターテトラ−０−
アセチルーーーデオキシーβ−Ｎ−アセチルノイラミネ
ート（１０７，ｇ９９　Ｃ／３．！ｒｍ　ｍｏｌ）と前
記化合物〔■〕２　り、９Ｊ　ｆｌ　（、？　／ｍ　ｍ
ｏｌ）とをＣＨＣＮ　１００　ａｔ中に溶解し、これに
Ａｇ２ＣＯ３ダ、２７、ｌｉ（／＆、＆ｍ　ｍｏりを加
え室温でｔざ時間反応させた。反応終了後、反応液にＮ
ａＨＣＯ５７−！ｒ　９　および水／左ゴを加え３０分
間攪拌した。沈殿物を戸別した後、ｆ液を減圧乾固し、
残渣をＣＨＣｌ３に溶解した。ＣＨＣｌ３不溶分を１別
した後、ｆ液をＭｇＳＯ４で乾燥し、次いでＣＨＣ／　
３を減圧留去した。ｇ、０ｇの無色無定形晶を得た。

このものをシリカゲルクロマトグラフィーによシＮ製し
表記化合物［０、，２，７弘ｇ（収率３θ０．２％）を
得た。

２９゜ 〔α］　、−，３４ｔ、ｇ　ＣＣ−ｑ、ｊＴＯ，メタノ
ール中）１、Ｒ，νＫＢｒ（ａｍ−１）　：　１７３ｇ
、　／６３０．　ｌ評ＯａＸ １ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／！３）δＨ（ＴＭＳ）　、　ＡＯ
Ｍ　Ｈｚｉ、ｑθ（３Ｈ，ｓ、ＮＡｃ）、　／、ｑ！ｒ
−，２，２５（／、２Ｈ，０ＡｃＸ＋）３１．２乙（／
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝３．３／／３．ＯＨｚ、、？’　−Ｈｅ
ｑ）３．７Ａ（、？Ｈ，ｓ、ｃＯＯｃ■３）。

！１ｇ／Ｃ／Ｈ，ｄ、　Ｊ＝ｇ、７Ｈ３，５−Ｈ）Ａ、
ＩＱＣ／Ｈ，ｂｒ、ｄ、　Ｊ＝ｇ、’７Ｈ２，−ＮＨＡ
ｃ）７、ＡｇＣ／Ｈ，ｄ、Ｊ＝ｇ３Ｈｚ、乙−Ｈ）ワ、
Ａ２（／Ｈ，ｂｒ、ｓ、　Ｊ−ＮＨ）実施例３メチル　
左−（アセチルアミノ’）　−２、、？。

タートリデオキシーダ、？、ｇ、ｑ−テトラ−Ｏ−アセ
チルアミノ〔／、Ａ−ジヒドロ−６−オキツーワー（λ
、、、？、Ｓ−）リーＯ−アセチルーβ−Ｄ−リボフラ
ノシル）−プリン−／−イル］−Ｄ−グリセローβ−Ｄ
−ガラクトーノヌロソネート ／）コ／　、　３／　、　５／　−トリー〇−アセチル
ーイノシン〔■〕の合成 イノシン〔■自１０．７３　ｇ、　（ダθｍｍｏｌ）と
無水酢酸＋ｏｍｔとをピリジン６θプ中で室温にてｆｆ
、、ｆｆ時間反応させた。反応終了後メタノールを添加
して過剰量の無水酢酸を分解し、このまま減圧乾固した
。得られた白色残渣をメタノールから再結晶して、無色
プリズム晶／パノ９ｇ（収率りθ、９チ）を得た。

ｍ、Ｐ、　：　４３ｇ　〜２３９ｃｃ 、２）化合物〔■〕３の合成 ｎ′ＩＪ 〔■〕〔Ｖ〕 〔■〕３ 上記／）で得た化合物［１１１１１〕八／ｇ　ｇＣ３ｍ
　ｍｏり釦へキサメチルジシラザン［ｖｌ　１．　ｍｌ
を加え油浴上でｔ時間還流した。反応液を減圧乾固した
後、真空乾燥して目的物〔■〕３　を油状物として得、
そのまま次の反応に用いた。

３）化合物〔Ｉ〕、の合成 〔■■〕３ 〔■〕３ 化合物［ＩＩ）　／、θ２　ｊｑ　（，２ｍ　ｍｏｌ）
と化合物■ム”０９　（ｊｍ　ｍｏｌ）とをＣＨｓＣＮ
　−２０ｒｎｌ　に溶解し、Ａｇ２ＣＯ３０，３Ｓ　９
　（，２ｍ　ｍｏｌ）を加え室温でｔ７時間反応させた
。反応終了後、反応液にＮａＨＣＯ３／ｙと水、ｌ　ｍ
ｌとを加えｌＳ分間攪拌した。次いで反応液を減圧乾固
し、残渣に酢酸エチルを加え、酢酸エチル不溶分をｆ別
した後、酢酸エチルを減圧留去して、淡黄色粉末θ、７
θｇ　を得た。

このものをＴＬＣによりかき取ｐｆＮ製し、目的物〔■
〕５を０．０ｇＳ　＃　（収率り、デ係）得た。

ｍ、Ｐ、　：　／１３ｃ′ｃ（分解） 〔α）　°−３２，ｇ　ＣＣ＝０．ｌ、７．メタノール
中）Ｄ゛ 質量分析（ＦＤ）：　ｇｔ、ｑ　（Ｍ”）１、Ｒ，Ｉ／
ＫＢｒ（ｃＩｎ−’）　：　／７３０．　／Ａ４Ｌ！；
、／Ｓ弘ＳａＸ ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／！３’）　、δＨ（ＴＭＳ）、　
９０Ｍ　Ｈｚ／、７／−２，，２２Ｃ２ＱＨ，Ａｃ　Ｘ
　ｇ’）３、Ｓθ（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝弘、５／／３．
３Ｈｚ、　、７”−Ｈｅｑ）Ｊ、７５（、？Ｈ，ｓ、Ｃ
ＯＣ００ＣＨ。

４、／Ｊ（／Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４！０ｇＨｚ、　／’−Ｈ
）７．９弘（／Ｈ，ｓ、ニーＨ）、ｇ、Ａ；、２（／Ｈ
，ａ、ｇ−Ｈ）実施例り　３−（アセチルアミノ）−，
１，，３，！；−トリデオキシーλ−（５−フルオロー
コ。

クージオキソ−／、ユ、３．ｔ−テトラヒドロ−ピリミ
ジン−／−イル）−り一グリセローβ−Ｄ−ガラクトー
ノヌロソニックアシツド 前記化合物〔■〕、ｏ、／θＯｇＣＯ，、ｌ　ｍ　ｍｏ
ｌ）を／Ｎ−ＮａＯＨ’Ｉ　ｍｌに溶解し、室温で２時
間反応させた。

反応後、反応液に水ざｄを加え、ＤｏｗＸ−ｊθ（Ｈｍ
）で酸性にし、樹脂を沢去し、Ｐ液を活性炭処理後、３
０”Ｃの水溶上で減圧濃縮し、残渣を真空乾燥して無色
無定形晶０．θ７ｇ　（収率デク滓チ）を得た。

〔α］　Ｄニーｔ、ｔ、ｇｏ（ｃ−へコ、メタノール中
）Ｉ、Ｒ，ｙＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　／Ａ１．０．　
／！；４０．　／３ｇＯ。

ａＸ ’ＨＮＭＲＤ２０　ａ（Ｄｓｓ） ／、４／（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝／／、Ｏａｎｄ　／、７
．１！７　Ｈ２，、？’　−Ｗａｘ）ａ、θ０ＣＪＨ，
ｓ、−ＮＨＡｃ） ３、θｇｃ／Ｈ，ｄｄ、　ＪＪ、、！；　ａｎｄ　／Ｊ
、θＨｚ、、？’　−ｕｅｑ）ｇ、３２ｃ／Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝Ａ、９　Ｈｚ、Ａ−Ｈ）質量分析（ＦＤ）　：　ダ
、２／　（Ｍ”）実施例５　Ｓ−（アセチルアミノ）−
，２、，７、、ｔ−トリデオキシーニー（，２，クージ
オキシ−／。

、：ｌ、３．ｌＩ−テトラヒドロ−ピリミジン−／−イ
ル）−Ｄ−グリセロ−β−Ｄ−ガラクトーノヌａソニッ
クアシッドの製法 実施例−のＣＩ〕２０．１０　ｇ（θ、／７ｍ　ｍｏｌ
ｅ）をハーＮａＯＨＱ　ｍ／　Ｋ溶解し、室温で２時間
反応させた。

反応液をＤｏｗ　Ｘ−！；０　（Ｈ型）で中和後、活性
炭処理し、３０（水浴上で減圧乾固し、無色無定形晶０
．０１．ｇ　Ｆ　（収率鉾、ｔ％）を得た。

１９゜ 〔α〕、−Ｓコ０．２°（Ｃ＝八へ／メタノール中）１
、Ｒ，νＫＢｒ（ｃｍ−’）　：　／６４０．　／！；
貧、　／３９０ａＸ １ＨＮＭＲＤ２０　δ（ＤＳＳ） ／、Ａ、？（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝／／、θａｎｄ　／３
．θＨｚ、　、？’−Ｈａｘ）八９ｇ　（ＪＨ，ｓ　、
　−ＮＨ楡） ３．０７（／Ｈ，ｄｄ、　Ｊ−４，！；　ａｎｄ　／３
．θＨｚ、　、？’−Ｈｅｑ）！；、ｇ７Ｃ／Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７．ｇＨｚ、！；７Ｈ）ｇ、／、！；Ｃ／Ｈ，ｄ、
　Ｊ−７，ｇＨｚ、　Ａ−Ｈ）手続補正書 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示　ＢＢ和５９年特許願第６１９７３号２
発明の名称　Ｎ−アセチルノイラミン酸の新規誘導体お
よびその製造法− ３、補正をする者 事件との関係　出願人 名　称　関東医師製薬株式会社 ４、代理人 ６、補正の対象　明細書の特許請求の範囲の欄及び発明
の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 （１）　明細書の特許請求の範囲を別紙のとおり訂正す
る。

（２）回書第２０頁の式〔■〕の化合物の構造式を下記
のとおり訂正する。

「 ＯＨ ＯＯＨ 〔■〕　」 特許請求の範囲 （１）　一般式： ただし、該一般式ＣＩ）においてＲ１は水素原子または
アセチル基を表わし、Ｒ２は水素原子またはメチル基を
表わし、Ｚは ［１：Ｉ、　［］２ または Ｏ 〔Ｉ〕３ を表わす、 で示される新規Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。

（２）一般式： ただし、Ａｃはアセチル基を表わす、 で示される化合物と、以下の式［１１１１Ｉ＋　［１１
１］　２％式％］： で示される化合物とを反応させ、必要により脱アセチル
化することを特徴とする、一般式：ただし、Ｚは 〔１〕１　〔Ｉ〕２ または を表わし、Ｒ１は水素原子またはアセチル基を表わし、
Ｒ２は水素原子またはメチル基を表わす、で示されるＮ
−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法。

；）前記式〔■〕１の化合物を５−フルオロウラシルと
へキサメチルジシラザンとの反応により得ることを特徴
とする特許請求の範囲第（２）項記載の方法。

（４）前記式〔■〕２の化合物をウラシルとへキサメチ
ルジシラザンとの反応により得ることを特徴とする特許
請求の範囲第（２）項記載の方法。

（５）前記化合物〔■〕３を、イノシンをアセチル化し
、次いでヘキサメチルジシラザンと反応させることによ
り得ることを特徴とする特許請求の範囲第（２）項記載
の方法。

（６）前記反応において、触媒としてＡｇ２ＣＯ３゜Ｈ
ｇ　（ＣＮ＞　２　・ＨｇＢｒ２を、また反応溶媒とし
てア七トニ）　ＩＪル、ベンゼン、塩化メチレンを使用
するこきを特徴とする特許請求の範囲第（２）〜（５）
項のいずれか１項に記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　一般式： ただし、該一般式〔Ｉ〕においてＲは水素原子またはア
   セチル基を表わし、Ｒは水素原子またはメチル基を表わ
   し、２は 〔Ｉ〕。 で示される新規Ｎ−アセチルノイラミン酸誘導体。 （２）　一般式： ただし、Ａｃ　はアセチル基を表わす、で示される化合
   物と、以下の式［１１１）、　、　（ＩＩＩ）２または
   ［ＩＩＤ、　： 〜 田 で示される化合物とを反応させ、必要によシ脱アセチル
   化することを特徴とする、一般式：ただし、２は を表わし、Ｒは水素原子またはアセチル基を表わし、Ｒ
   は水素原子またはメチル基を表わす、 で示されるＮ−アセチルノイラミン酸誘導体の製造法。 （３１前記式〔■〕１の化合物を５−フルオロウラシル
   とへキサメチルジシラザンとの反応によシ得ることを特
   徴とする特許請求の範囲第（２）項記載の方法。 （４）前記式〔■〕２の化合物をウラシルとへキサメチ
   ルジシラザンとの反応によシ得ることを特徴とする特許
   請求の範囲第（２）項記載の方法。 （５）前記化合物〔■〕３を、イノシンをアセチル化し
   、次いでヘキサメチルジシラザンと反応させることによ
   シ得ることを特徴とする特許請求の範囲第（２）項記載
   の方法。 （６）　前記反応において、触媒としてＡｇ２ＣＯ３゜
   Ｈｇ（ＣＮ）２．　ＨｇＢｒ２　を、また反応溶媒とし
   てアセトニトリル、ベンゼン、塩化メチレンを使用する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第（２）〜（５）項の
   いずれか７項に記載の方法。