JPS60174791A - 新規二量体アルカロイドおよびその製法 - Google Patents

新規二量体アルカロイドおよびその製法

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JPS60174791A
JPS60174791A JP60000019A JP1985A JPS60174791A JP S60174791 A JPS60174791 A JP S60174791A JP 60000019 A JP60000019 A JP 60000019A JP 1985 A JP1985 A JP 1985A JP S60174791 A JPS60174791 A JP S60174791A
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テイボル　アーチ
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Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
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Richter Gedeon Nyrt
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（ＩＦ） （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）で表わ
される新規二量体アルカロイドおよびその酸付加塩の調
製に関する。
本発明は、前記式（ＩＩ）で表わされる新規化合物から
の、式（１） で表わされるビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｌｓｔｉｎｓ
）の調製にも関する。
前記式（１）のビンクリスチンは、細胞増殖抑制性活性
をもつ、公知の化合物である。この化合物は、ツルニチ
ニチソウ（Ｖｉｎｃａ　ｒｏｓｅａ　）植物から、抽出
によシ、例えば米国特許第３，２０５，２２０号および
ハンガリー国特許第１６０，９６７号（ベルギー国特許
第７７３，２６５号に相当）各明細書の記載に従って、
得ることができる。ビンクリスチン祉、半合成法によシ
、Ｎ−デスメチルービンッラステン（マ１ｎｂｌａｓｔ
１ｎ・）の形成（ハンガリー国特許第１６４．９５８号
およびその相当するベルギー国特許第７９３，３３６号
各明細書参照）によシ、または、ビンブラスチンもしく
はその酸付加塩の酸化（ハンガリー国特許第１６５．５
９９号、その相当する米国特許第３，８８９，４９３号
、または、欧州特許第７９，７８５号各明細書参照）に
よって調製−することもできる。
ビンブラスチンまたはその酸付加塩の酸化反応を研究し
ていた際、出発材料が塩基として存在するかもしくは酸
付加塩として存在するかによシ、または、酸化媒質とし
てプロトン性溶媒を使用するかもしくは非プロトン性溶
媒を使用するかによシ、または、適用する溶媒混合物の
プロトン性（酸性）６度によシ、各種の反応生成物が得
られることを、本発明者は見出した。出発材料として、
酸付加塩を適用する場合には、プロトン性（酸性）また
は非プロトン性溶媒の使用は、ビンクリスチンの生成を
促進する。非プロトン性溶媒中において、プロトンの不
存在下で、ビンブラスチンを遊離塩基の形で酸化する場
合には、３／　、　７／−位トランスアンニス２−にお
ける環化化合物〔前記式（ＩＩ）の新規化合物において
Ｒがメチル基であるもの二以下、シクロビンプラステン
と称することがある〕が得られる。この化合物社、酸付
加塩に変えることがてき、そしてこれを更に酸化するこ
とができ、こうしてＲの位置にホルミル基を含む新規化
合物〔以下、シクロビンクリスチンと称することがある
〕が得られる。こうして得られる化合物は、試験管内に
おいて、ヒーラ細胞培養内で、細胞増殖抑制性活性をも
っている。
ビンブラスチンの酸化の生成物は、多くの要因に依存し
ているので、ビンクリスチンはシクロビンクリスチンと
共に得られる場合がある。この場合、これはまれにしか
起こらないが、シクロげンクリスチンをビンクリスチン
に変えることによってシクロビンクリスチン不純物を除
くことができる。これは、好ましくは、水素化ホウ素ア
ルカリ金属を使用して、シクロビンクリスチンをビンク
リスチンに還元することによって実施することができる
。
従って、本発明によれば、式（ＩＩ） ＯＨ （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）で表わ
される二量体アルカロイドおよびその酸付加塩を製造す
るにあたシ、式（１） ロム（ｖｌ）または重クロム酸塩またはクロム酸アルコ
ールエステルによって酸化し、こうして得られる式（Ｉ
ｔ）　（ここで、Ｒはメチル基であるものとする〕で表
わされる化合物を酸付加塩に変え、そして場合によシ、
得られる酸付加塩を前記酸化剤によって更に酸化し、そ
して場合によシ、こうして得られる式（Ｉｔ）　（ここ
で、Ｒはホルミル基であるものとする〕で表わされる化
合物を酸付加塩に変えることからなる前記式（ＩＩ）で
表わされる二量体アルカロイドおよびその酸付加塩の製
法が提供される。
更に、本発明によれば、式（１） で表わされるビンクリスチンを製造するにあたシ、（ａ
、）式（ＩＩ） ＯＨ （式中、Ｒはメチル基である） で表わされる化合物またはその酸付加塩を、無関係溶媒
中で、酸化クロム（Ｖｌ）または重クロム酸塩またはク
ロム酸アルコールエステルによって酸化し、こうして得
られる式（ＩＩ）　［ここで、Ｒはホルミル基であるも
のとする〕で表わされる化合物を水素化ホウ素によって
還元し、そして、こうして得られる式（１）で表わされ
るビンクリスチンを単離するか、または、 （ａ２）式（ＩＩ） ′（式中、Ｒはホルミル基である） で表わされる化合物を水素化ホウ素によって還元し、そ
して、こうして得られる式（１）で表わされるビンクリ
スチンを単離する ことからなる、前記式中で表わされるビンクリスチンの
製法が提供される。
本発明によれば、式（ＩＩ）の新規二量体アルカロイド
は、式１）のビンブラスチンから調製される。出発材料
は、塩基の形で適用する。
本発明で使用する無関係溶媒中、出発材料を良好に溶解
する溶媒である。塩素化炭化水素、主に社ジクロロメタ
ン屯しくけクロロホルム、更にはエーテル溶媒もしくは
それと塩素化炭化水素との混合物を使用するのが好まし
い。溶解を促進するために、場合によシ、炭素原子２〜
１０個の脂肪族カルゼン酸、主に酢酸もしくはプロピオ
ン酸、または弱芳香族Ｐ例えば安息香酸を適用すること
ができる。
ビンブラスチンは、前記の溶媒または溶媒混合物中で酸
化する。酸化剤として、酸化クロム（イ）、重クロム酸
塩、または炭素原子４〜６個のアルカノール好ましくは
ｔ−ブタノールもしくはｔ−アミルアルコールをもつク
ロム化合物エステルを使用する。
酸化クロム（ｖＩ）を酸化剤として使用する場合には、
これを無水酢酸の存在下で使用し、酸化を一１０℃以下
、好ましくは一３０℃〜−６５℃において実施する。
重クロム酸塩を酸化剤として使用する場合には、これを
酸の存在下で適用し、酸化を一１０℃以下、好ましくは
一３０℃〜−６０℃において実施する。
酸化クロム（イ）のエステル、好ましくはクロム酸ジ（
ｔ−ブチル）ｉたは（ｔ−アミル）を酸化。
剤として使用する場合には、反応を一１０℃〜＋１０℃
で実施する。
酸化反応が完了した後で、反応混合物の声を８〜１０に
調整し、この際、反応混合物の温度が上昇しないように
注意する。
反応生成物はシクロビンブラスチンでｉす、これを抽出
および蒸発によって単離し、そして必要ならばカラムク
ロマトグラフィーで精製し、続いて酸付加塩好ましくは
硫酸塩（エタノール中硫酸を加えることによる）に変え
る。
シクロビンブラスチンは、前記の酸化方法によって、シ
クロビンクリスチンに変えることができる。この反応は
約２０分間で完了する。この反応の完了後に、−を８〜
１０に調整し、その際、反応混合物の温度が上昇しない
ように注意し、その後、反応混合物を放置して約１０℃
に暖める。こりして得られる生成物を抽出および蒸発に
よって単離し、そして必要ならば、カラムクロマトグラ
フィーで精製し、そして所望によｐ１酸付加塩に変える
。
本発明によれば、ビンクリスチンは、式（■）のシクロ
ビンクリスチンの還元によって調製する。前記の還元は
、適当な有機溶媒好ましくは低級脂肪族カルがン酸中で
、水素化ホウ素アルカリ金属、シアノ水素化ホウ素また
は水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムによって実施
する。反応は雰囲気温度において実施し、こうして得ら
れる生成物は、抽出および蒸発によって過剰の還元剤を
除去し“後１・１離す６・　以］、う７１゜例１：３’
、７’−シクロビンブラスチン硫酸塩から新らしく遊離
の形にしたビンブラスチン塩基０．５０．９　（０，６
ミリモル）を、無水２塩化メタン（１００ｄ）と氷酢酸
（１２ｍＪ）との混合物中に溶解する。こうして得られ
る溶液を一５５℃に冷却し、この温度において、この溶
液中に、同じく一５５℃に冷却した無水酢酸（４７ｍＪ
）中の酸化クロム（Ｖｌ）０．２５ｇ（２，５Ｍリモル
）の溶液を、激しくかきまぜながら、約５分間の間に、
滴加する。反応混合物を一４０℃でかきまぜ、反応の監
視をＴＬＣ（吸着剤ニジリカグル６０Ｆ２５４゜溶出剤
：ＣＨ２Ｃｔ２／ＭｅＯＨ＝２０：２、生成物のＲ４〉
出発材料のｎｌ　）によって行なう。反応が完了（約２
〜６時間）した後で、この溶液に、濃水酸化アンモニウ
ム水溶液１００ｍ／と氷１００ｇとの混合物を加え、こ
うして得られる反応混合物を、外部冷却下で１０分間、
そして雰囲気温度下で更に１０分間かきまぜ、無水酢酸
を分解させる。各相を分離してから、水性層を２塩化メ
タン（２Ｘ２０ｄ）で抽出し、組合せた有機相をアンモ
ニア水溶液２×３０ａ／で、そして水２　Ｘ　２０　ｍ
ｌで洗い、そして乾燥した後で、真空下で蒸発させる。
こうして粗生成物０．４５．ｆが得られ、これをカラム
クロマトグラフィー（吸着斉層シリカｒル０．０４〜０
．０６３調、カラム直径１５關、カラム長２００酎、２
塩化メタン中、０．５９６メタノール含有２塩化メタン
で展開、１チメタノール含有２塩化メタンで溶出）によ
って精製する。
収１：３’、７’−シクロビンプラスチｙ０．１２ＩＩ
（２４％） ＩＲ（ＫＢｒ）：　７４０．　１０３０．１２１０−１
２５０．１３７０゜１４３０、１４６０．１５００．１
６２０゜１７４０、２９００．３４００ｃｒｎ−’、Ｍ
Ｓ（ｏｓ／ｅ）：　８２２（Ｍ＋１４）、　８０８（Ｍ
、１００）、７７７゜７４９、６６１．６５０．６４９
．６４８゜６４７、５４１．５４０．５２４．３７９゜
３５３、３５２．３０９．３０８．２８３゜２８２、２
８１．２７２．２６８．１５４゜１４４、１４０．１３
５．１２２．１２１゜１０７．９３，４４、 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５１１００ＭＨ２）：δ０４２．
　０．９５（２Ｘｔ、６．Ｃ’Ｈ，）、　２．０５（ｓ
、３゜０ＣＯＣＨ３）、　２．７２（１，３，Ｎ−ＣＨ
，）、　３．６８゜３．７８（３Ｘｔ、９．Ｃ０２ＣＨ
，，０Ｃ）Ｉ、）Ｉ　５．２（ｄ＃１゜Ｃ１５Ｈ）、　
５．５（ｓ＋１ｓｃ１７）Ｉ）、　５．８８（ｄｄ、Ｌ
Ｃ，４Ｈ）、　６．１５（＠、１．Ｃ４２Ｈ）１６．８
８（１１１１Ｃ９Ｈ）　１７．１−７．５（ｍｅ　４　
＋　０９　＋　−０１２＊　Ｈ）、１３ｃｍ■（ＣＤＣ
２ｘ　）： δ７．２７．　７．６６、　２１．０４．　３０．９３
．　３２．２４゜３２．７７．３６．７４．３７．３４
．３８，４９．３９．６５゜４２９５．４３．７５．５
１．２２，５２．１９，５２Ａ６゜５３．１３．５５．
９７，５６．１３，６１．０４．６３．５４゜６７．４
０，７１．０５．７１．５９，７６５Ｂ、７９．６０゜
８３５７＋　９４．５８．　１２０．７６．１２０．９
３゜１２１．３７．　１２３．１６．　１２３．８８，
１２５．８２゜１２７．５３．　１３０．７０．　１４
７．８１．　１５２２９゜１５３．６１．　１５８．８
１．　１７０．７４．　１７２．０１゜１７４．２４．
　１８３．６４゜ 例２　：　３’　、　７’−シクロビンクリスチン無水
メタノール（１ｄ）中のシクロビンブラスチン８０Ｉｖ
’の溶液を、１係硫酸メタノール溶液によって酸性にし
て−＝４とし、無水エーテルを加えることによって硫酸
塩を沈澱させ、真空中で乾かすと、アルコールを含まな
いシクロビンブラスチン硫酸塩（無定形、融点２５５〜
２６０℃）８０■が得られる。
こうして得られる硫酸塩８０１Ｗ（０，０９モル）を、
無水２塩化メタ７（２０ｍ／りと氷酢酸（２ｄ）との混
合物中に溶解する。こうして得られる溶液を一５５℃に
冷却し、この温度において、この溶液中に、無水酢酸３
，２コ中に溶解した酸化クロム（Ｖｌ）４０＋ｖを加え
る。反応混合物を、この温度で、２０分間かきまぜる。
反応混合物の−を、−５０℃において、濃アンモニア水
溶液と氷１６Ｉとの混合物に工って９に調整し、その後
反応混合物を放置して＋１０℃に暖める。各相を分離し
た後で、水性層を２塩化メタン（３Ｘ１５ｍ、／）で洗
う。乾燥後、得られる溶液を真空中で蒸発させる。こう
して、粗生成物６７ダが得られる。得られる生成物を、
予備層クロマトグラフィー（エーテル／ベンゼン／エタ
ノール／ジエチルアミン１００：５：５：５の混合物）
で精製する。低Ｒ。
値をもつ帯域から、シクロビンクリスチンを分離する。
我社：２１１１９（２９チ） 融点：２１４〜２１９℃（無定形） Ｃ４６■５４Ｎ４０．。（８２２）、 〔α）、＝−１３３°（ｅ＝ｔ　、　ｃｕｃｔ、）、〔
α）５４６＝−１６６°（ｃ＝１．ＣＨＣＬ３）、ＩＲ
（ＫＢｒ）：　７６０．１０３０．　１２００−１２５
０．１３２０゜１３７０、１４３０．　１４６０．　１
５００゜１６００、１６１０．１６６０．　１７４０゜
２８００、３４００−３４５０ｃｒｎ。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ、１００Ｒ１１Ｈｚ）：δ０
．５１　０．９（２Ｘｔ、６．ＣＨ，）１２．０（ｓ、
１゜０ＣＯＣＨ５）、　３Ｂ’ｌ、３．７３．　３．８
５（３ｘｓ。
９、Ｃ０２ＣＨ５，０ＣＨ５）、　４．７０（ｍ、１．
ｃ２Ｈ）。
５．１５（ｍ、Ｌｃ１７Ｈ）＋　５．３５（ｃＬＬＣ，
５Ｈ）。
５．９０（ｄｄ、ＩＩＣ，４Ｈ）１６．５５（！１，１
．Ｃ２−またはＣ，２Ｈ）、　７．４−７．１（ｍ、４
．Ｃ２，−ＣＩＩＩＨおよびＣ２−またはＣｔ２Ｈ）＋
７．５０（ｍ、１．Ｃ，２，Ｈ）１８．０および８．７
５（ｂ　、　ａ　、　１　、Ｎ−ＣＨｏ）、”Ｃ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１５”）　： δ７．２５．７．５５．２０．．Ｑ４，３０．０６゜３
２．２０．３２．７９，３６．６９．３７．３３゜３９
．６９，４０．９０．４２．３８．４９．９７゜５０．
３４，５２．６８．５２．８４．５２．９６゜５３．１
０，５６．１６，５６．３９，６０．９６゜６３．６８
．６５．６３．７１．０３．７１．４９゜７１．５３，
７２．３８，７５．８７，７６．７４゜７７．１４．７
８．４２．７９．７Ｂ、９５．５６゜１２０．７７．１
２１．１５，１２２．５０゜１２２、’）５．　１２３
．６９．　１２４．２２゜１２６−０８，１２７．６７
、　１３０．１５゜１３０．３４，１４０．５９．　１
４７．８３゜１５３．４０．　１５８．６６．１６０４
７゜１６０．５１．　１６０．６０．　１７０．０６゜
１７０４５、　１７０．５３．　１７３４３゜１８２．
７３、 ＭＳ（叩／ｅ）：　８３６（Ｍ＋１４）、８２３．　８
２２（Ｍ）、　８０５゜７９２．７９１（１００）、７
８９，７６４，７６３゜６７３．６６４，６６３，６６
２，６０５，６０３゜５８３．５５５，５５４，５５１
，３９３，３５２゜３１５．５，３１５，１５４，１４
４，１４０゜１３６．１３５，１２４，１２２，１２１
，４４゜一方、ビンクリスチンからは、３′、７′−シ
クロビンクリスチンも得られる。生成物は、上記生成物
と同じ特性を示す。
前記の調製は以下のようにして行なう。
硫酸塩から遊離の形にしたビンクリスチン塩基４５０即
、（０，５４ミリモル）を、無水２塩化メタン（１００
ゴ）と氷酢酸（２５＃Ｌ／）とメタノール（１ｉＱとの
混合物中に溶解する。こうして得られる溶液を一５０℃
に冷却し、この温度において、同じく一５０℃忙冷却し
た無水酢ｌ！！２（３ｏＩＩＬｌ）中の酸化り”ム（■
）０．２５＃（２，５ミリモル）の溶液を、約５分間の
間に、滴加する。酸化反応の監視をＴＬＣ（吸着剤：　
Ｍｅｒｅｋ　Ｋｌｅｓｅ１ｇｅ１６０Ｆ２５４、溶出剤
：　ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ＠０Ｈ＝２０　：　２、生成物の
Ｒｆ〉出発材料のＲｆ）によって行なう。酸化剤の添加
が終了してから、反応混合物を放置して一２０℃に暖め
、出発材料のＴＬＣスポットが消失するまで（約５〜７
時間）、前記の温度に維持する。反応の終了後、濃水酸
化アンモニウム水溶液７０ｍノと氷７０．９との混合物
を前記溶液に注いで、−５０℃に冷却する。こうして得
られる反応混合物を前記温度下で１０分間そして雰囲気
温度下で更に約１０分間かきまぜ、無水酢酸を分解させ
る。各相を分離してから、水性層を２塩化メタン（３Ｘ
２０ｍｌ）で抽出し、組合せた有機相（１：１）を濃水
酸化アンモニウム水溶液と水との１：１混合物（２Ｘ２
５１ｄ）で、そして水（２ｘ２ｏｍ／）で洗い、そして
乾燥（Ｍｇｓｏ４）　した後で、真空下で蒸発させる。
こうして得られる粗生成“物をカラムクロマトグラフィ
ー（吸着剤ニジリカｌ’ｋ　Ｏ，０６３〜０．２　ｍｍ
、カラム直径２０ｍ、カラム長１５０圃、２塩化メタン
中、５係メタノール含有２塩化メタンで展開、１係メタ
ノール含有２塩化メタンで続いて３チメタノール含有２
塩化メタンで溶出）によってＮ製する。
収量：　３’　、　７’−シクロビンクリスチンｏ、２
４ｇ（５３チ） 例３：ビンクリスチン 無水氷酢酸５ｒｎｌ！中のシクロビンクリスチン５３＃
（０，０６１モル）の溶液に、過剰の水素化ホウ素ナト
リウム（約４０ダ）を、雰囲気温度下で、滴加する。反
応をＴＬＣ（Ｍｅｒｅｋ　Ｋｉｅａｅ１ｇｅ１６０Ｆ２
５４、出発材料のＲｆ　）生成物のＲｆ　）で制御する
。反応終了後（２５℃で約２〜３時間）、溶液を氷水上
に注ぎ、濃水酸化アンモニウム水溶液でアルカリ性にし
てｐＨ９とし、続いて２塩化メタン２Ｘ２０ｒＦＬｌで
抽出する。−緒にした有機相を水２Ｘ１５ｄで洗い、乾
かしくＭｇ５Ｏ４）　、そして真空下で蒸発させる。得
られる粗生成物を予備クロマトグラフ４　（Ｋｉｅｓｉ
ｅｌｇｅｌ　ＰＦ２５４＋！１６４）で精製する。
収量：ビンクリスチン４０＃（７５％）融点：２２０〜
２２３℃（無定形）。得られる生成物のすべての特性は
、天然物質の特性と同じである。
ＩＲ（ＫＢｒ）：　７２０．１０２０．１１２０．１２
００−１２４０゜１３３０、１３６０．１４５０．１５
００゜１６１０、１６７０．１７３０．２９００゜３４
００ｃｒｒ１゜ ’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１５，１００ＭＨｚ　）　：δ
０．８９（ｍ、６．０Ｈ３）、　２．０７（ｓ、３゜０
ＣＯＣＨ３）　１３．６７．３．７２−　３．８８　（
３ｘｓ　。
９、ＣＯ２ＣＨ３，０ＣＨ３）、　４．５２．　４．７
４（２ｘｓ、１．Ｃ２Ｈ）＋　５．２５（ｓｌｌｌｃ、
、Ｈ）１５４０（ｄ、１．Ｃ１５Ｉ（）、　５．９２（
ｄｄ、、１゜Ｃ１４Ｈ）、　６．８０．　６．９３（２
Ｘ８．２．Ｃ，−およびＣｌ２Ｈ）、　７．１−７．２
５（ｍ、３．Ｃ，。
−ＣＩ　、＋Ｈ’）　＋　７ｊ４　（ｍ＋　１　＋　Ｃ
１２＋Ｈ）　１８．０６（ｓ、、１．■）、８．１７お
よび８．７６（２ｘａ、１．ンＮ−ＣＨ０）、９．４（
ｂ、ｍ、１゜０Ｈ）°　以下余白 第１頁の続き ＠発明者　ラヨス　サボー　ノＸンガリツツア　： Ｏ発明者　ティポル　ケベ　ノ１ンガリ０発明者　ティ
ポル　アーチ　ノ１ンガリア、♀ 一国、　１１３２　ブダペスト、ビシエグラーデイ　ウ
３８／ベー。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、　式（ＩＩ） （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）で表わ
    される二量体アルカロイドおよびその酸付加塩を製造す
    るにあたり、式（７） で表わされるビンプラスチ／ヲ、無関係溶媒中で、酸化
    クロムＣＩ′Ｄまたは重クロム酸塩またはクロム酸アル
    コールエステルによって酸化し、こうして得られる式０
    １）　［ここで、Ｒはメチル基であるものとする］で表
    わされる化合物を酸付加塩に変え、そして場合により、
    得られる酸付加塩を前記酸化剤によりて更に酸化し、そ
    して場合により、こうして得られる式（■）〔ここで、
    Ｒはホルミル基であるものとする〕で表わされる化合物
    を酸付加塩に変えることからなる前記式（ＩＩ）で表わ
    される二量体アルカロイドおよびその酸付加塩の製法。 ２、無関係溶媒としてへ〇ダン化炭化水素を使用する特
    許請求の範囲第１項記載の方法。 ３．炭素原子２〜ｌＯ個の脂肪族カルボン酸を使用して
    溶解を促進する特許請求の範囲第１項または第２項記載
    の方法。 ４、　無水酢酸溶液中で酸化クロム０を使用する特許請
    求の範囲第１項記載の方法。 ５、酸の存在下で重クロム酸塩を使用する特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ６、クロム酸アルコールエステルトシてクロム酸ジ（ｔ
    −ツチル）またはジ（ｔ−アミル）を使用する特許請求
    の範囲第１項記載の方法。 ７、ビンクリスチンを遊離塩基の形で使用する特許請求
    の範囲第１項記載の方法。 ８、　式（ＩＩ） （式中、Ｒはメチル基またはホルミル基である）で表わ
    される新規化合物およびその酸付加塩＠９、式（１） で表わされるビンクリスチンを製造するにあたり（ａｌ
    ）式偏） （式中、Ｒはメチル基である） で表わされる化合物またはその酸付加塩を、無関係溶媒
    中で、酸化クロム（Ｖｌまたは重クロム酸塩またはクロ
    ム酸アルコールエステルによって酸化し、こうして得ら
    れる弐０１）くことで、Ｒはホルミル基であるものとす
    る〕で表わされる化合物を水素化ホウ素によって還元し
    、そして、こうして得られる式（１）で表わされるビン
    クリスチンを単離するか、または、 （ａｓ）弐〇） （式中、Ｒはホルミル基である） で表わされる化合物を還元し、そして、こうして得られ
    る式（１）で表されるビンクリスチンを単離する　以下
    余白 ことからなる、前記式（Ｉ）で表わされるビンクリスチ
    ンの製法。 １０、前記の工程〔ａ１〕または（ａ２）において、水
    素化ホウ素による還元をアルカンカルがン酸中で実施す
    る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、前記の工程（ａｘ）　ｔたは（ａ２）において、
    前記の還元を雰囲気温度で実施する特許請求の範囲第９
    項記載０方法・　Ｉ下余白
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