HU190219B - Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives - Google Patents
Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190219B HU190219B HU8449A HU4984A HU190219B HU 190219 B HU190219 B HU 190219B HU 8449 A HU8449 A HU 8449A HU 4984 A HU4984 A HU 4984A HU 190219 B HU190219 B HU 190219B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- acid addition
- addition salt
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical group CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- QEYLDKWOZQLWNL-UHFFFAOYSA-N CCC(C)(C)O[Cr](=O)(=O)OC(C)(C)CC Chemical compound CCC(C)(C)O[Cr](=O)(=O)OC(C)(C)CC QEYLDKWOZQLWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- -1 chromic acid alcohol ester Chemical class 0.000 abstract description 3
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 abstract 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N ethanol;sulfuric acid Chemical compound CCO.OS(O)(=O)=O ROAYSRAUMPWBQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229930193689 cyclovinblastine Natural products 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZCVVTMNXXQGLLF-UHFFFAOYSA-N chromium(5+) oxygen(2-) Chemical group [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Cr+5].[Cr+5] ZCVVTMNXXQGLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás II általános képletű 3',7'-helyzetben ciklizált új dimer vinka-alkaloidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására. A II általános képletben R metilcsoportot vagy formilcsoportot jelent.
Ismeretes, hogy a III képletű vinblasztin króm(Vl)-oxiddal, illetve különböző krómvegyületekkel a citosztatikus hatású vinkrisztinné oxidálható (165 599 számú magyar, vagy a 79 785 számú európai szabadalmi leírások).
A III képletű vinblasztin vagy savaddíciós sói oxidációján alapuló eljárásokat vizsgálva azt találtuk, hogy a reakció kimenetele nagyban függ pl. attól, hogy a kiindulási vegyület bázis, vagy savaddíciós só formájában van-e jelen, illetve, hogy az oxidációs közeg protikus vagy aprotikus oldószere, illetve, hogy az alkalmazott oldószerelegy menynyi protont (savat), tartalmaz. Savaddíciós só formájában alkalmazott kiindulási anyag, proton (sav), illetőleg aprotikus oldószer jelenléte a vinkrisztin előállításának kedvez. Ha a kiindulási vinblasztint szabad bázis formájában, proton jelenléte nélkül aprotikus oldószerben oxidáljuk, akkor 3',7'-helyzetben transzannulárisan ciklizált vegyületet (R helyén metilcsoportot tartalmazó II általános képletű új vegyületet, a továbbiakban ciklovinblasztin) kapunk. Ezt savaddíciós sóvá alakítva, majd tovább-oxidálva R helyén formilcsoportot tartalmazó új vegyületet (a továbbiakban ciklovinkrisztin) kapunk. Ez utóbbi vegyület in vitro, HeLa sejttenyészetben citosztatikus hatást mutat.
Minthogy a vinkrisztin előállítására irányuló oxidáció eredménye több tényezőtől függ, előfordulhat, hogy a vinkrisztin ciklovinkrisztinnel együtt keletkezik. Ilyen esetekben a ciklovinkrisztin szennyeződés kiküszöbölésének egyik módja az, hogy a ciklovinkrisztint vinkrisztinné alakítjuk. Ennek előnyös megoldási lehetősége, hogy a ciklovinkrisztint alkálifém-bórhidriddel vinkrisztinné redukáljuk.
A találmány tárgya tehát eljárás a II általános képletű új dimer-alkaloidszármazékok és savaddíciós sóik előállítására, a III képletű vinblasztint króm(VI)-oxiddal ecetsav-anhidrid jelenlétében, vagy alkálifém-bikromáttal sav jelenlétében vagy krómsav 4-6 szénatomos alkanollal alkotott észterével a reakció szempontjából indifferens oldószerben oxidáljuk és a kapott, R helyén metilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott savaddíciós sót a fenti oxidálószerrel tovább oxidáljuk és a kapott, R helyén formilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárás értelmében új II általános képletű dimer-alkaloidszármazékok előállítása esetén a III képletű vinblasztinból indulunk ki. A kiindulási vegyületet bázis formájában alkalmazzuk.
A kiindulási vegyületet jól oldó, a reakció szempontjából indifferens oldószert, főként aprotikus oldószert, előnyösen valamely klórozott szénhidrogént, főként diklór-metánt, vagy kloroformot továbbá éter-típusú oldószert alkalmazunk. Alkalmazhatjuk a két'öldószer-típus elegyét is. Az oldás
Ί megkönnyítésére adott esetben 2-10 szénatomos alifás karbonsavat, főként ecetsavat vagy propionsavat, vagy gyenge aromás savat, pl. benzoesavat alkalmazhatunk.
A vinblasztint a fenti oldószerben vagy oldószerelegyben oxidáljuk. Oxidálószerként króm(VI)oxidot, alkálifém-bikromátot vagy a krómvegyület
4-6 szénatomos alkanollal alkotott észterét, főként tercier butanollal vagy -amilalkohollal alkotott észterét alkalmazzuk.
Ha az oxidálószer króm(V)-oxid, azt ecetsavanhidrid jelenlétében alkalmazzuk, és az oxidációt
- 10 °C alatti, előnyösen - 30 °C és - 65 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ha az oxidálószer alkálifém-bikromát (K2Cr2O7, Na2Cr2O7), azt valamely sav jelenlétében alkalmazzuk, és az oxidációt — 10 °C alatti, előnyösen - 30 és - 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Ha az oxidálószer króm(VI)-oxid 4-6 szénatomosj alkanollal alkotott észtere, előnyösen di(tercbutil)- vagy di(terc-amil)-kromát, akkor a reakciót
- 10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az oxidációs reakció lezajlása után a reakcióelegy pH értékét 8-10 közötti értékre állítjuk be, ügyelve, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék.
A reakció terméke a ciklovinblasztin, melyet extrakciós és bepárlásos módszerrel elkülönítünk, majd szükség esetén oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítunk, majd savaddíciós sóvá, előnyösen szulfátsóvá (kénsavas etanol hozzáadása pH 4-ig) alakítunk.
A ciklovinblasztin-sót az előbbiekben ismertetett oxidációs módszerekkel alakíthatjuk ciklovinkrisztinné. Az átalakulás kb. 20 perc alatt lezajlik. Ezután a reakcióelegy pH értékét 8-10 közöttire állítjuk be ügyelve, hogy a hőmérséklet a pH állítás közben ne emelkedjék, majd a reakcióelegyet kb. 10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A kapott terméket extrakciót követő bepárlással izoláljuk, és szükség esetén oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, s végül kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
1. példa
3'7'-ciklovinblasztin
0,50 g (0,6 mmol), szulfátsójából frissen felszabadított vinblasztin-bázis absz. diklór-metán (100 ml), jégecet (12 ml) elegyében készült - 55 °C-os oldatához, erőteljes keverés közben 0,25 g (2,5 mmol) króm(VI)-oxíd ecetsav-anhidridben (47 ml) készült, ugyancsak -55 °C-os oldatát csepegtetjük (kb. 5 perc alatt). A reakcióelegyet -40°C-on keverjük, és a reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiás módszerrel követjük. (Adszorbens: szilikagél 60F254, eluens: CH2Cl2-MeOH = 20:2, Rr termék > kiindulási anyag.) A reakció végpontján (2-6 óra) 100 ml tömény vizes ammónium-hidroxíd és 100 g jég keverékét öntjük az oldathoz, 10 percig külső hűtés közben, majd további 10 percen át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet az ecetsavanhidrid bontása céljából. A fázisok szétválasztása után a vizes részt diklór-metánnal (kétszer 20 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázist 2 x 30 ml
190 219 vizes ammónia-oldattal, majd 2 * 20 ml vízzel mossuk, végül szárítás után vákuumban bepároljuk. 0,45 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk. (Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm; oszlop 0 15 mm, L 200 mm, diklórmetánban; kifejlesztés: 0,5% metanolt tartalmazó diklórmetánnal; eluálás: 1% metanolt tartalmazó diklórmetánnal.)
Kitermelés: 0,12 g (24%) 3'7'-ciklovinblasztin.
IR(KBr): 740, 1030, 1210-1250, 1370, 1430, 1460, 1500, 1620, 1740, 2900, 3400 cm'1;
MS(m/e) 822 (M+14), 808 (M,100), 777, 749, 661,650, 649, 648, 647, 541, 540, 524, 379, 353, 352, 309,.308,283,282,281, 272, 268,154, 144,140,135, 122 121 107 93 44.
Ή-NMR (CDClj, 100 MHz): δ 0,42, 0,95 (2 x t, 6, CH3 csop.), 2,05 (s, 3, OCOCHj), 2,72 (s, 3, N-CHj), 3,68 3,78 (3 x t, 9, CO2CH3, OCH3), 5,2 (d, 1, C1SH), 5,5 (s, 1, C17H), 5,88 (dd, 1, C14H), 6,15 (s, 1,C12H), 6,88 (s, 1,C9H), 7,1-7,5 (m, 4, C9,C H) ’>3C-NMR(CDC13) δ 7,27, 7,66, 21,04, 30,93,
32,24, 32,77, 36,74, 37,34, 38,49, 39,65, 42,95,
43,75, 51,22, 52,19, 52,46, 53,13, 55,97, 56,13,
61,04, 63,54, 67,40, 71,05, 71,59, 76,58, 79,60,
83,57, 94,58, 120,76, 120,93 121,37, 123,16, 123,88 125,82, 127,53, 130,70, 147,81, 152,29, 153,61, 158,81, 170,74, 172,01, 174,24, 183,64.
2. példa
3' 7'-ciklo vinkrisztin mg ciklovinblasztin absz. metil-alkoholban (1 ml) készült oldatát 1%-os kénsavas etanollal pH
4-re savanyítjuk, a szulfátsót absz. éter hozzáadásával leválasztjuk és vákuumban alkoholmentesre szárítjuk. így 80 mg ciklovinblasztin-szulfátot nyerünk. (Op.: 255-260 °C, amorf.) mg (0,09 mmol) fenti szulfátsó alkoholmentes absz. diklór-metán (20 ml) és jégecet (2 ml) elegyében készült oldatához - 55 °C-on 3,2 ml ecetsavanhidridben oldott 40 mg króm(VI)-oxidot adunk. A reakcióelegyet 20 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját 9-re állítjuk be tömény vizes ammónia-oldat és 16 g jég keverékével -50 °C-on, majd a reakcióelegyet +10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (háromszor 15 ml) cxiiaháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 10 ml 1:1 hígítású tömény vizes ammónia-oldattal, ma jd vízzel (20 ml) mossuk, végül szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. így 67 mg nyersiei méket kapunk, melyet preparatív rétegkromalografiás módszerrel tisztítunk (éter-benzol-etanoldiclilamin 100:5:5:5 arányú elegye). Az alacsonyabb Rf értékű sávból izoláljuk a ciklovinkrisztiiit.
Kitermelés: 21 mg (29%).
Op.: 214-219 °C (amorf); ϋ^Η^Ο,θ (822); lu|„ - - 133° (c = 1,CHC13), [a]546 = - 166° (c =
I.CHClj;
I Rt KBr): 760, 1030, 1200-1250, 1320, 1370, 1430. 1460, 1500, 16Q0, 1610, 1660, 1740, 2800, 3400 3450 cm ‘H-NMR (CDC13, 100 MHz): δ 0,5, 0,9 (2 x t, 6, CH3 csoportok), 2,0 (s, 1, OCOCH3), 3,67, 3,73,
3,85 (3 x s, 9, CO2CH3, OCH3), 4,70 (m, 1, C2H), 5,15 (s, 1, C17H), 5,35 (d, 1, C15H), 5,90 (dd, 1, C14H), 6,55 (s, 1, C9- vagy CI2H), 7,4-7,1 (m, 4, C9,-Cn,H és C9- vagy C12H), 7,50 (m, 1, C12,H), 8,0 és 8,75 (sz, s, 1, N-CtfO).
13C-NMR (CDClj): δ 7,25, 7,55, 20,94, 30,06, 32,20, 32,79, 36,69, 37,33, 39,69, 40,90, 42,38,
49,97, 50,34, 52,68, 52,84, 52,96, 53,10, 56,16,
56,39, 60,96, 63,68, 65,63, 71,03, 71,49, 71,53,
72,38, 75,87, 76,74, 77,14, 78,42, 79,78, 95,56,
120,77, 121,15, 122,50, 122,55, 123,69, 124,22,
126,08, 127,67, 130,15, 130,34, 140,59, 147,83,
153,40, 158,66, 160,47, 160,51, 160,60, 170,06,
170,45, 170,53, 173,43, 182,73.
MS:m/e 836 (M + 14), 823, 822 (M), 805, 792, 791 (100), 789, 764, 763, 673, 664, 663, 662, 605, 603, 583, 555, 554, 551, 393, 352, 315,5, 315, 154, 144,140,136,135,124,122,121,44.
Alternatív megoldásként a 3'7'-ciklovinkrisztint vinkrisztinből is előállítottuk, és a kapott anyag tulajdonságai mindenben megegyeztek az előbb megadottakkal.
Az előállításmód a következő volt:
450 mg (0,54 mmol), szulfátsóból frissen felszabadított vinkrisztin-bázist absz. diklór-metán (100 ml), jégecet (25 ml) és metil-al kohol (1 ml) elegyében oldunk, az oldatot - 50 °C-ra hűtjük le, majd ezen a hőmérsékleten kb. 5 perc alatt 0,25 g (2,5 mmol) króm(VI)-oxid 30 ml ecetsav-anhidridben készült, ugyancsak — 50 °C-os oldatát csepegtetjük a reakcióelegybe. Az oxidáció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (Adszorbens: Merck Kieselgel 60 F254; eluens: CH2C12MeOH = 20:2, Rf termék > kiindulási anyag). Az oxidálószer becsepegtetése után a reakcióelegyet hagyjuk - 20 °C-ra felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten tartjuk a kiinduló anyag vékonyrétegkromatográfiás foltjának eltűnéséig (általában
5-7 óra). A reakció végpontján 70 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-olat és 70 g jég keverékét öntjük az előzőleg - 50 °C-ra visszahűtött oldathoz, majd azt 10 percig ezen a hőmérsékleten, majd kb. 10 percig szobahőmérsékleten keverjük az ecetsavanhidrid bontása céljából. A fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk, az egyesített szerves fázist (1:1) tömény vizes ammónia-oldattal (kétszer 25 ml), majd vízzel (kétszer 20 ml) mossuk, és szárítás (MgSO4) után vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. (Adszorbens: szilikagél 0,063-0,2 mm; oszlop 0 20 mm, L 150 mm, diklór-metánban; kifejlesztés: 0,5% metanolt tartalmazó diklór-metánnal; eluálas: 1 % metanolt tartalmazó diklór-metánnal, majd 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal).
Kitermelés: 0,24 g (53%) 3',7'-ciklovinkrisztin.
A kapott termék fetanolos oldatához 2%-os kénsavas etanolt adunk pH 4 eléréséig, majd dietil-éter azonnali hozzáadásával a 3',7'-ciklovinkrisztinszulfátot kicsapjuk (bomláspont: 280 °C, amorf).
Claims (4)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás a II általános képletű új dimer-alkaloid-származékok és savaddíciós sóik előállítására ebben a képletben R metilcsoportot, vagy formilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy a III képletű vinblasztint króm(VI)-oxiddal ecetsav-anhidrid, vagy alkálifém-birkomáttal valamely sav jelenlétében, vagy krómsav 4-6 szénatomos alkanolészterével a reakció szempontjából indifferens oldószer- 10 ben oxidáljuk, és a kapott, R helyén metilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott savaddíciós sót a fenti oxidálószerek valamelyikével tovább oxidáljuk és a kapott, R helyén formilcsoportot tartalmazó vegyületet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5 módja, azzal jellemezve, hogy a reakció szempontjából indifferens oldószerként klórozott szénhidrogént vagy étertípusú oldószert alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savként 2-10 szénatomos alifás karbonsavat alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy krómsav alkanolésztereként di(terc-butil)- vagy di(terc-amil)kromátot alkalmazunk.
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8449A HU190219B (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
| ZA849909A ZA849909B (en) | 1984-01-06 | 1984-12-19 | Process for the preparation of dimeric alkaloids |
| IL73884A IL73884A (en) | 1984-01-06 | 1984-12-20 | Aspidosperimidine-3-carboxylic acid derivatives and their use in preparing vincristine |
| CA000471111A CA1242192A (en) | 1984-01-06 | 1984-12-28 | Process for the preparation of dimeric alkaloids |
| JP60000019A JPS60174791A (ja) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | 新規二量体アルカロイドおよびその製法 |
| FR858500076A FR2557877B1 (fr) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Procede de preparation d'alcaloides dimeres |
| BE0/214292A BE901446A (fr) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Procede de preparation d'alcaloides dimeres. |
| US06/688,932 US4659816A (en) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Process for the preparation of dimeric alkaloids |
| SE8500040A SE462685B (sv) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Foerfarande foer framstaellning av vinkristin |
| GB08500321A GB2152506B (en) | 1984-01-06 | 1985-01-07 | Vinca alkaloids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8449A HU190219B (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT36131A HUT36131A (en) | 1985-08-28 |
| HU190219B true HU190219B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=10947652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU8449A HU190219B (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659816A (hu) |
| JP (1) | JPS60174791A (hu) |
| BE (1) | BE901446A (hu) |
| CA (1) | CA1242192A (hu) |
| FR (1) | FR2557877B1 (hu) |
| GB (1) | GB2152506B (hu) |
| HU (1) | HU190219B (hu) |
| IL (1) | IL73884A (hu) |
| SE (1) | SE462685B (hu) |
| ZA (1) | ZA849909B (hu) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582651B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1987-08-28 | Pf Medicament | Procede de preparation de vincristine |
| JPH09314479A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Fuji Tekunika:Kk | 位置決めピン用引き抜き装置 |
| JP5046356B2 (ja) * | 2006-01-12 | 2012-10-10 | 株式会社Ｌｉｘｉｌ | 開口部装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH434281A (de) * | 1964-03-04 | 1967-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Indolderivaten |
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| US4303584A (en) * | 1980-04-02 | 1981-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
-
1984
- 1984-01-06 HU HU8449A patent/HU190219B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 ZA ZA849909A patent/ZA849909B/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73884A patent/IL73884A/xx unknown
- 1984-12-28 CA CA000471111A patent/CA1242192A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-04 US US06/688,932 patent/US4659816A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-04 BE BE0/214292A patent/BE901446A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 JP JP60000019A patent/JPS60174791A/ja active Granted
- 1985-01-04 SE SE8500040A patent/SE462685B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 FR FR858500076A patent/FR2557877B1/fr not_active Expired
- 1985-01-07 GB GB08500321A patent/GB2152506B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0544472B2 (hu) | 1993-07-06 |
| JPS60174791A (ja) | 1985-09-09 |
| BE901446A (fr) | 1985-07-04 |
| CA1242192A (en) | 1988-09-20 |
| FR2557877B1 (fr) | 1989-06-16 |
| SE8500040D0 (sv) | 1985-01-04 |
| FR2557877A1 (fr) | 1985-07-12 |
| US4659816A (en) | 1987-04-21 |
| GB2152506B (en) | 1987-12-23 |
| IL73884A (en) | 1988-09-30 |
| SE8500040L (sv) | 1985-07-07 |
| GB2152506A (en) | 1985-08-07 |
| HUT36131A (en) | 1985-08-28 |
| GB8500321D0 (en) | 1985-02-13 |
| ZA849909B (en) | 1985-10-30 |
| SE462685B (sv) | 1990-08-13 |
| IL73884A0 (en) | 1985-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2462437A1 (fr) | Nouveaux derives de la camptothecine doues d'activite antitumorale et leur procede de preparation | |
| CH618699A5 (hu) | ||
| HU190219B (en) | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives | |
| US4199505A (en) | Process for the preparation of alkaloids of the leurosine type | |
| Moriarty et al. | Hypervalent iodine oxidation of 5-substituted and 4, 5-disubstituted pyrazol-3 (2H)-ones: A facile synthesis of methyl-2-alkynoates and methyl 2, 3-alkadienoates | |
| JP2004509899A (ja) | トリアゾロ−エポチロン | |
| US5708164A (en) | Cephalostatin analogues | |
| US3925392A (en) | Process for preparing vincamine and its stereoisomers | |
| US3894006A (en) | Process for manufacture of {62 -(3-oxo-7 {60 -thioa cyl-17{62 -hydroxy-4-androstene-17{60 -yl) propionic acid {65 -lactones | |
| LIU et al. | PHENACEIN-AN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR PRODUCED BY A STREPTOMYCETE II. ISOLATION, STRUCTURE DETERMINATION AND SYNTHESIS | |
| JP2004505974A (ja) | ２−（４−ピリジル）アミノ−６−ジアルキルオキシフェニルピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−７−オン類の製造方法 | |
| JPS645034B2 (hu) | ||
| JPS581000A (ja) | ４α，５α−エポキシ−３，２０−ジオキソプレグナン−２α，１６α−ジカルボニトリル，その製造法およびそれを含む製薬学的組成物 | |
| US3331868A (en) | A-nor-b-norsteroids and intermediates | |
| Klok et al. | Synthesis of 2‐(6′‐carboxyhexyl)‐4‐hydroxy‐3‐(3′‐hydroxyoctyl)‐1‐cyclopentanone (racemic dihydroprostaglandin E1) | |
| SU576956A3 (ru) | Способ получени производных 3(3 оксо-17 -окси-6,7-метиленандростен-4-ил-17 )-пропионовой кислоты | |
| Heinisch et al. | Preparation of azolopyridazinecarboxylic acids | |
| IE42445B1 (en) | D-homo-steroid 21-oic acids and derivatives thereof | |
| KR800000062B1 (ko) | 빈카민 및 이와 유사한 인돌 알카로이드의 제조방법 | |
| JPH0125756B2 (hu) | ||
| Carstenn-Lichterfelde et al. | Correlation of the diterpenoids sideritol and jativatriol | |
| FR2500441A1 (fr) | Nouveaux medicaments derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one, produits derives de la 3-hydroxy dodecahydro benz (e) inden-7-one et leur procede de preparation | |
| DE2319477A1 (de) | Neue pregnansaeure-derivate | |
| HU181428B (en) | Process for producing leuroformine | |
| EP0271573A1 (en) | Antitumor alkaloids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |