SE462685B - Foerfarande foer framstaellning av vinkristin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av vinkristinInfo
- Publication number
- SE462685B SE462685B SE8500040A SE8500040A SE462685B SE 462685 B SE462685 B SE 462685B SE 8500040 A SE8500040 A SE 8500040A SE 8500040 A SE8500040 A SE 8500040A SE 462685 B SE462685 B SE 462685B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- acid
- vincristine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Chemical group 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 10
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N dichromate(2-) Chemical compound [O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O SOCTUWSJJQCPFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- -1 chromic acid alcohol ester Chemical class 0.000 claims description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 9
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 7
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 5
- 229930193689 cyclovinblastine Natural products 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical compound CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 235000007516 Chrysanthemum Nutrition 0.000 description 1
- 244000189548 Chrysanthemum x morifolium Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001845 chromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
462 685 (ungerska patentskriften 164 958, som motsvarar belgiska patentskriften 793 336) eller genom oxidation av vin- blastin eller ett syraadditionssalt därav (ungerska pa- tentskriften 165 599, som motsvarar den ameeikanska pa- tentskriften 3 889 493 eller Europapatentet 79 785).
Under studium av reaktioner för oxidation av vinblastin och syraadditionssalter därav har det visat sig att oxidationsreaktionen är mycket känslig för påverkan av det använda lösningsmedlet och kvaliteten hos närvarande tillsatsmedel.
Uppfinningen baserar sig på den upptäckten att när vin- blastin oxideras i basform med krom(IV)oxid, i närvaro av ättika och ättiksyraanhydrid, så erhålles en förening, som är cykliserad transannulärt i 3',7'-positionen i förening med formeln (II), vari R är metyl, vilken fören- ing i det följande benämnes cyklovinblastin). Denna fören- ing kan omvandlas till ett syraadditionssalt och detta kan oxideras vidare och på så sätt erhålles en förening, som innehåller en formylgrupp i stället för R (vilken för- ening i det följande benämnes cyklovinkristin). Den på så sätt erhållna föreningen uppvisar cytostatisk aktivitet in vitro i HeLa cellkultur.
Eftersom produkten vid oxidationen av vinblastin är bero- ende av många faktorer kan vinkristin erhållas tillsam- mans med cyklovinkristin. I detta fall, vilket inträffar sällan, kan cyklovinkristinföroreningen elimineras genom att den omvandlas till vinkristin. Detta kan utföras före- trädesvis genom reduktion av cyklovinkristin till vin- kristin under användning av en alkalimetallborhydríd.
Man kan således framställa dimera alkaloider med formeln (II) 4-62 685 OCOCHJ Ü aïoocn, cH,° f I. vari R är metyl eller formyl, liksom syraadditionssalter därav, varvid man oxiderar vinblastin med formeln (III) ococrg Hg" room, med krom(VI)oxid eller bikromat eller kromsyraalkohol- ester i ett ínert lösningsmedel, omvandlar den på så sätt erhållna föreningen med formeln (II), vari R är metyl, till ett syraadditionssalt och eventuellt ytterligare oxiderar det erhållna syraadditionssaltet med ett enligt ovan definierat oxidationsmedel och eventuellt omvandlar den på så sätt erhållna föreningen med formeln (II), vari 4-62 685 R är formyl, till ett syraadditionssalt.
Baserat på det ovan sagda tillhandahåller uppfinningen ett förfarande för framställning av vinkristin med for- /W \.* meln (I) (I) ~ .l- ._./.
OCÛCH; \°9°“?s I. vilket förfarande innebär att man oxiderar en förening med formeln (II) (II) ococu, “coon-g vari R är metyl eller ett syraadditionssalt därav med krom(VI)oxid eller bikromat eller kromsyraalkoholester i ett inert lösningsmedel och reducerar den på så sätt erhållna föreningen med formeln (II), vari R är formyl, med en borhydrid och isolerar på så sätt erhàllen vin- 462 685 kristin med formeln (I).
Det inerta lösningsmedel som användes enligt uppfinningen är ett lösningsmedel, som löser upp utgàngsmaterialet väl. Företrädesvis användes klorerade kolväten, huvud- sakligen diklormetan eller kloroform, vidare eterlös- ningsmedel eller en blandning därav med klorerade kol- väten. För att befrämja upplösningen kan man eventuellt använda alifatiska karboxylsyror med 2-10 kolatomer, i huvudsak ättiksyra eller propionsyra eller svaga aroma- tiska syror, exempelvis bensoesyra.
Vinblastin oxideras i ovannämnda lösningsmedel eller blandning av lösningsmedel. Som oxidationsmedel användes krom(VI)oxid, bikromat eller estern av kromföreningen med en alkanol med 4-6 kolatomer, företrädesvis med tert.- -butanol eller tert.-amylalkohol.
När krom(VI)oxid användes som oxídationsmedel, användes den i närvaro av ättiksyraanhydrid och oxídationen ut- föres vid en temperatur under -l0°C, företrädesvis mel- lan -30°C och -65°C.
När bíkromat användes som oxidationsmedel, användes det i närvaro av en syra och oxidationen utföres vid en tempe- ratur under -10°C, företrädesvis mellan -30°C och -60°C.
När en ester av krom(VI)oxid användes som oxidationsme- del, vilken ester företrädesvis är di(tert.-butyl)- eller di(tert.-amyl)kromat, utföres reaktionen vid en tempera- tur mellan -10 C och +10 C.
Efter fullbordad oxidationsreaktion inställes reaktions- blandningens pH på 8-10 under det att man tillser att tem- peraturen icke ökar. 462 685 Reaktionsprodukten är cyklovinblastin, som isoleras genom extraktion och indunstning och, om så erfordras, renas genom kolonnkromatografi, därefter omvandlas till ett syraadditionssalt, företrädesvis sulfatsaltet (tillsats av svavelsyra i etanol).
Cyklovinblastinsaltet omvandlas enligt uppfinningen till cyklovinkristin medelst ovannämnda oxidationsmetoder.
Reaktionen är fullbordad på cirka 20 minuter. Efter full- bordad reaktion inställes pH på 8-10 under det att man tillser att reaktionsblandningens temperatur icke ökar och därefter uppvärmes reaktionsblandningen till cirka °C. Den på så sätt erhållna produkten isoleras genom extraktion, följt av indunstning och renas genom kolonn- kromatografering om så derfordras och om så önskas om- vandlas till ett syraadditionssalt.
Enligt uppfinningen framställes vinkristin genom reduk- tion av cyklovinkristin med formeln (II). Reduktionen ut- föres med en alkalimetallborhydrid, cyanoborhydrid eller triacetoxinatriumborhydrid i ett lämpligt organiskt lös- ningsmedel, företrädesvis i en lägre alifatisk karboxyl- syra. Reaktionen utföres vid omgivningens temperatur och *den erhållna produkten isoleras efter det att överskottet reduktionsmedel har eliminerats genom extraktion och in- dunstning.
Exempel a) §LJ7'-cvklovinblastin 0,50 g (0,6 mmol) vinblastinbas, som var nyframställd och hade frigjorts ur sitt sulfatsalt, upplöses i en bland- ning av 100 ml absolut diklormetan och 12 ml isättika.
Den erhållna lösningen kyles till -55°C och vid denna temperatur tillsättes droppvis under kraftig omröring 462 685 (inom cirka 5 minuter) en lösning av 0,25 g (2,5 mmol) krom(VI)oxid i 47 ml ättíksyraanhydrid, även kyld till -55°C. Reaktionsblandningen omröres vid -40°C och reak- tionen övervakas medelst tunnskiktskromatografi, TLC (absorbens: silikagel 60F 4, elueringsmedel: CH2Cl2/ MeOH=20:2, produkten R > utgångsmaterialets Rf). När reaktionen har fullbordats (efter cirka 2-6 timmar) sät- tes till lösningen en blandning av 100 ml koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid och 100 g is och den erhållna reaktionsblandningen omröres under yttre kyl- ning 10 minuter och vid omgivningens temperatur under ytterligare 10 minuter så att ättiksyraanhydriden sön- derdelas. Efter separation av faserna extraheras vatten- skiktet med 2 x 20 ml diklormetan, den kombinerade or- ganiska fasen tvättas med 2 x 30 ml av en vattenlösning av ammoniak och därefter med 2 x 20 ml vatten och induns- tas i vakuum efter torkning. På så sätt erhålles 0,45 g råprodukt, som renas genom kolonnkromatografi (adsorbens: silikagel 0,04-0,063 mm, kolonnens diameter 15 mm, kolon- nens längd 200 mm, i diklormetan, framkallning med di- klormetan innehållande 0,5% metanol, eluering med diklor- metan innehållande 1 % metanol.
Utbyte: 0,12 9 (24%) 3',7'-cyklovinblastin.
In (xsr1= 140, 1090, 1210-12s0, 1310, 1430, 1460, 1s00, 1620, 1140, 2900, 3400 0m", ns fm/6)= 022 649, 640, 641, s41, 540, s24, 919, ass, asz, 309, 300, 263, 262, 201, 212, 260, 154, 144, 140, 195, 122, 121, 101, 93, 44, n-una (c0c13, 100 nnz)=.J“o,42, 0,95 (zx 6, 6, cn3), 2,os (9, 3, ococa3), 2,12 1 462 685 (S, 3, N-CH3), 3,68, 3,78 (3 x 6, 9, c02cH3, 0C§3), ,2 (4, 1, c15H), 5,5'(S, 1- c17H), 5,66 (aa, 1, c14H), 6,15 (s, 1, c12H), 6,88 (s, 1, C93), 7,1-7,5 (m, 4, °9"°12'H)' 13C_NHR (CDC13),¿f'7,27, 7,66, 21,04, 30,93, 32,24, 32,77, 36,74, 37,34, 36,49, 39,65, 42,95, 43,75, 51,22, 52,19, 52,46, 53,13, 55,97, 56,13, 61,04, 63,54, 67,40, 71,05, 71,59, 76,56, 79,60, 63,57, 94,56, 120,76, 120,93, 121,37, 123,16, 123,66, 125,62, 127,53, 130,70, 147,61, 152,29, 153,61, 156,61, 170,74, 172,01, 174,24, 163,64.. b) 3',7'-cyklovinkristin En lösning av 80 mg cyklovinblastin i 1 ml absolut met- anol surgöres med en 1%-ig lösning av svavelsyra i etanol till pH 4, sulfatsaltet utfälles genom tillsats av abso- _lut eter och torkas i vakuum för erhållande av 80 mg alkoholfrítt cyklovinblastinsulfat (smältpunkt 255-260°C, amorf). 80 mg (0,09 mol) av det på så sätt erhållna sulfatsaltet upplöses i en blandning av 20 ml absolut diklormetan och 2 ml isättika. Lösningen kyles till -55°C och vid denna temperatur tillsättes 40 mg krom(VI)oxíd upplöst i 3,2 ml ättíksyraanhydríd. Reaktionsblandningen omröres 20 minu- ter vid denna temperatur. Reaktionsblandningens pH in- ställes med en blandning av en koncentrerad vattenlösning av ammoniak och 16 g is på 9 vid -50°C och därefter får reaktionsblandningen anta en temperatur upp till +10°C.
Efter separation av faserna extraheras vattemskiktet med 462 685 3 x 15 ml diklormetan och den kombinerade organiska fasen tvättas med 2 x 10 ml av en 1:1-blandning av en koncen- trerad vattenlösning av amoniumhydroxid och vatten och därefter med 20 ml vatten. Efter torkning indunstas den erhållna lösningen i vakuum. På så sätt erhålles 67 mg råprodukt. Den erhållna produken renas genom preparativ tunnskiktskromatografi (blandning av eter/bensen/etanol/ dietylamin i förhållandet l00:5:5:5). Cyklovinkristin isoleras från zonen med lägre Rf-värde.
Utbyte: 21 mg (29%). smaltpunkt 214-219°c qamørfa c46u54n14o10 (822), (0110 = -133° (c = 1, cHc13), («)546 = -166° 16 = 1, cnc13§, In (x0r)= 760, 1030, 1200-1250, 1320, 1370, 1430, 1460, 1500, 1600, 1610, 1660, 1740, 20 0, 3400-3450 6m'1, “n-umz 400013, 100 uaznlms, 0,9 (z-x 0, 6, 003), 2,0 (S, 1, ococu3), 3,67, 3,73, 3,05 (3 x s, 9, COZCH3, OCH3), 4,70 (m, 1, czn), 5,15 (s, 1, c17a),5s;3s (a, 1, c15n), 5,90 (aa, 1, c14H), 6,55 (s, T, C9- eller C12H), 7,4- 7,1 (m, 4, C9,-C11, H och C9- ellèr Q12H), 7,50 (m,1, C12,H), 0,0 och 0,75 (0, 6, 1, N-cuo), 130-nun (c0c13)= d"7,25, 7,55, 20,94, 30,06, 32,20, 32,79, 36,69, 37,33, 39,69, 40,90, 42,30, 49,97, 50,34, 52,60, 52,04, 52,96, 53,10. 56,16, 56,39, 60,96, 63,60, 65,63, 71,03 71,49, 71,53, 72,30, 75,07, 76,74, 77,14, 462 685 78,42, 79,78, 95,56, 120,77, 121,15 122,50, 123,69, 124,22, 126,08, 127,67, 130,15, 130,34, 140,59, 147,83, 153,40, 158,66, 160,47, 160,51, 160,60, 170,06, 170,45, 170,53, 173,43, 182,73, MS (m/e): 836 (M+14), 823, 822 (M), 805, 792, 791, (100), 789, 764, 763, 673, 664, 663, 662, 605, 603, 583: 555, 554, 551, 393, 352, 315,5, 315, 154, 144, 140, 136, 1ss, 124. 122. 121. 44.
Alternativt kan 3',7'-cyklovinkristin framställas även från vinkristin, varvid den erhållna produkten uppvisar samma karakteristika som den enligt ovan framställda pro- dukten.
Denna framställning sker på följande sätt. 450 mg (0,54 mol) vinkristinbas, som hade frigjorts ur sitt sulfatsalt, upplöses i en blandning av 100 ml absolut diklormetan, 25 ml isättika och 1 ml metanol. Den erhållna lösningen kyles till -50°C och vid denna tempe- ratur tillsättes droppvis inom cirka 5 minuter en lösning av 0,25 g (2,5 mmol) krom(VI)oxid i 30 ml ättiksyraan- hydrid, som även har kylts till -50°C. Oxidationsreaktio- nen övervakas medelst TLC (absorbens: Merck Kieselgel 60 F2 ; elueríngsmedel: CH2Cl2/MeOH = 20:2, produkten Rf > utgángsmaterialets Rf). Efter avslutad tillsats av oxidationsmedlet uppvärmes reaktionsblandningen till -20°C och hälles vid denna temperatur till dess TLC-fläck- en för utgångsmaterialet försvinner (efter cirka 5 till 7 timmar). När reaktionen har fullbordats hälles i lösningen, som har kylts till -50°C, en blandning av 70 ml av en kon- centrerad vattenlösning av ammoniumhydroxid och 70 g is.
Den erhållna reaktionsblandningen omröres vid nämnda tem- peratur under 10 minuter och vid omgivningens temperatur 462 685 ll under cirka 10 minuter så att ättiksyraanhydriden sönder- delas. Efter separation av faserna extraheras vattenlös- ningen med 3 x 20 ml diklormetan och den kombinerade or- ganiska fasen (l:1) tvättas med 2 x 25 ml av en l:1-bland- ning av en koncentrerad vattenlösning av ammoniumhydroxíd och vatten och därefter med 2 x 20 ml vatten, torkas över magnesiumsulfat och indunstas i vakuum. Den erhållna rå- produkten renas genom kolonnkromatografi (adsorbens: sili- kagel 0,063-0,2 mm; kolonnens diameter 20 mm, kolonnens längd 150 mm, i diklormetan; framkallning med diklormetan innehållande 5% metanol; eluering: med diklormetan inne- hållande 1% metanol och därefter med diklormetan innehål- lande 3% metanol).
Utbyte: 0,24 g (53%) 3',7'-cyklovinkristin. c) Vinkristin Till en lösing av 53 mg (0,06 mmol) cyklovinkristin i 5 ml absolut isäf ika sättes ett överskot av natriumborhyd- rid (cirka 40 mg) portionsvis vid omgivningens tempera- tur. Reaktíonen övervakas med TLC (Merck Kieselgel 60 F254, R för utgångsmaterialet > Rf för produkten). När reaktionen är fullbordad (cirka 2-3 timmar vid 25°C) hälles lösningen i isvatten, alkaliseras med en koncen- trerad vattenlösning av ammoniumhydroxid till pH 9 och extraheras därefter med 2 x 20 ml diklormetan. Den kombi- nerade organiska fasen tvättas med 2 x 15 ml vatten, tor- kas över magnesíumsulfat och indunstas i vakuum. Den er- hållna råprodukten rensas genom preparativ kromatografi (Kieselgel PF254+366).
Utbyte: 40 mg (75%) vinkristin.
Smältpunkt 220-223°C (a,prf). Samtliga karakteristika för den erhållna produkten är desamma som för den naturliga substansen. 4e2 ess 12 in (Kura: 120, 1o2o, 1120, 12oo-1240, 1330, 1360, 14so, 1soo, 1610, 1670, 1730, zsoo, 34oo cm'1, “H-una (coola, 1oø nnz>= JPo,a9 (m, 6, cn3), 2,07 (S, 3, ococns), 3,61, 3,12, 3,88 ta x s, 9, cozcna, ocna), 4,52, 4,14 (2 x s, 1, CZH), 5,25 (S: 11 c17ah SrÅÛ (d: 1: C15H)I 5I92 (dd' 1' C143), 6,80, 6,93 (2 x 8, 2: C9' Och c12u), 1,1-1,25 tm. 3, C91' C11,u), 7,54 (m, 1, c12,H), 8.06 (s, 1, NH), 8,17 och 8,76 (2 X S, _1,:N-c§_0), 9,4 (b, m. 1, OH)-
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av vínkristin med formeln (I) k ä n n e t e c k n a t därav, att man oxiderar en förening med formeln (II) (II) vari R är metyl eller ett syraadditionssalt därav med krom(VI)oxíd eller bikromat eller kromsyraalkoholester få 462 685 i ett inert lösningsmedel och reducerar den på så sätt erhållna föreningen med formeln (II), vari R är formyl, med en borhydrid och isolerar erhållen vinkristin med formeln (I).
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför reduktionen med en borhydrid í en alkankarboxylsyra.
3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utför reduktionen vid omgivningens temperatur.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU8449A HU190219B (en) | 1984-01-06 | 1984-01-06 | Process for preparing in 3",7'-position cyclized dimer-cinca-alkaloid-derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8500040D0 SE8500040D0 (sv) | 1985-01-04 |
| SE8500040L SE8500040L (sv) | 1985-07-07 |
| SE462685B true SE462685B (sv) | 1990-08-13 |
Family
ID=10947652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8500040A SE462685B (sv) | 1984-01-06 | 1985-01-04 | Foerfarande foer framstaellning av vinkristin |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4659816A (sv) |
| JP (1) | JPS60174791A (sv) |
| BE (1) | BE901446A (sv) |
| CA (1) | CA1242192A (sv) |
| FR (1) | FR2557877B1 (sv) |
| GB (1) | GB2152506B (sv) |
| HU (1) | HU190219B (sv) |
| IL (1) | IL73884A (sv) |
| SE (1) | SE462685B (sv) |
| ZA (1) | ZA849909B (sv) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2582651B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1987-08-28 | Pf Medicament | Procede de preparation de vincristine |
| JPH09314479A (ja) * | 1996-05-28 | 1997-12-09 | Fuji Tekunika:Kk | 位置決めピン用引き抜き装置 |
| JP5046356B2 (ja) * | 2006-01-12 | 2012-10-10 | 株式会社Ｌｉｘｉｌ | 開口部装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH434281A (de) * | 1964-03-04 | 1967-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von polycyclischen Indolderivaten |
| US3899493A (en) * | 1972-12-29 | 1975-08-12 | Richter Gedeon Vegyeszet | Chromic acid oxidation of vinblastine sulfate to form vincristine |
| US4303584A (en) * | 1980-04-02 | 1981-12-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
| US4375432A (en) * | 1981-05-12 | 1983-03-01 | Eli Lilly And Company | Method of preparing vincristine |
-
1984
- 1984-01-06 HU HU8449A patent/HU190219B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-12-19 ZA ZA849909A patent/ZA849909B/xx unknown
- 1984-12-20 IL IL73884A patent/IL73884A/xx unknown
- 1984-12-28 CA CA000471111A patent/CA1242192A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-01-04 US US06/688,932 patent/US4659816A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-01-04 BE BE0/214292A patent/BE901446A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 JP JP60000019A patent/JPS60174791A/ja active Granted
- 1985-01-04 SE SE8500040A patent/SE462685B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-01-04 FR FR858500076A patent/FR2557877B1/fr not_active Expired
- 1985-01-07 GB GB08500321A patent/GB2152506B/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0544472B2 (sv) | 1993-07-06 |
| JPS60174791A (ja) | 1985-09-09 |
| BE901446A (fr) | 1985-07-04 |
| CA1242192A (en) | 1988-09-20 |
| FR2557877B1 (fr) | 1989-06-16 |
| SE8500040D0 (sv) | 1985-01-04 |
| FR2557877A1 (fr) | 1985-07-12 |
| HU190219B (en) | 1986-08-28 |
| US4659816A (en) | 1987-04-21 |
| GB2152506B (en) | 1987-12-23 |
| IL73884A (en) | 1988-09-30 |
| SE8500040L (sv) | 1985-07-07 |
| GB2152506A (en) | 1985-08-07 |
| HUT36131A (en) | 1985-08-28 |
| GB8500321D0 (en) | 1985-02-13 |
| ZA849909B (en) | 1985-10-30 |
| IL73884A0 (en) | 1985-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4399282A (en) | Camptothecin derivatives | |
| SU695560A3 (ru) | Способ получени спиролактонов | |
| CH618699A5 (sv) | ||
| US4007169A (en) | Method of preparing derivatives of rifamycin S | |
| SE462685B (sv) | Foerfarande foer framstaellning av vinkristin | |
| US4199505A (en) | Process for the preparation of alkaloids of the leurosine type | |
| EP0079785B1 (en) | Method of preparing 1-formyl congeners of indole-dihydroindole dimers | |
| KR0141482B1 (ko) | 0-카르복시피리딜-및 0-카르복시퀴놀릴이미다졸리논의 개선된 제조방법 | |
| US4158012A (en) | Steroid synthesis process using mixed anhydride | |
| US5254680A (en) | Process for the preparation of 7 alpha-alkoxycephem derivatives | |
| KR20010031905A (ko) | 뎁시펩티드 유도체의 신규 결정 및 그의 제조 방법 | |
| US4355166A (en) | Quinuclidinic ester and derivatives of phenoxycarboxylic acids | |
| JP3171400B2 (ja) | ヒドロキシカルボニル誘導体およびその製造方法 | |
| LIU et al. | PHENACEIN-AN ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYME INHIBITOR PRODUCED BY A STREPTOMYCETE II. ISOLATION, STRUCTURE DETERMINATION AND SYNTHESIS | |
| EP0037290B1 (en) | Process for preparing a vinca dimer | |
| KR100248370B1 (ko) | (-)-3(s)-메틸피리도 벤즈옥사진 중간 유도체의 제조방법 | |
| JPS595595B2 (ja) | １５−ヒドロキシイミノ−ｅ−ホモエブルナン誘導体の製造方法 | |
| EP0065602B1 (en) | Process for preparing a vinca dimer | |
| US3894006A (en) | Process for manufacture of {62 -(3-oxo-7 {60 -thioa cyl-17{62 -hydroxy-4-androstene-17{60 -yl) propionic acid {65 -lactones | |
| NO153852B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av selektivt bromerte organiske forbindelser. | |
| US4725689A (en) | Preparation of 2-amino-3-cyano-5-dialkoxymethylpyrazines and intermediates for this method | |
| JP2024511295A (ja) | Ｃｙｐ１１ａ１阻害薬及びその中間体を調製する方法 | |
| IE44551B1 (en) | The preparation of corticoids | |
| HU185720B (en) | Process for preparing compounds with eburnane skeleton by means of the oxydation of tabersonine or dihydrotabersonine | |
| JPS6241673B2 (sv) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8500040-4 Effective date: 19940810 Format of ref document f/p: F |