JPH03118320A - ロイコトリエン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ロイコトリエン拮抗剤は一般的に下に示す式で表わされ
る化合物、そのエステル、アミドおよび生理学的に許さ
れる塩から成ることが明らかにされている。この化合物
は天然の５　（Ｓ）　６　（Ｒ）立体配置、５−ヒドロ
キシル基および置換芳香族が硫黄又は酸素を介して６位
に結合した置換ペプチドと天然の不飽和足部を保持して
いる。

ロイコトリエン拮抗剤 発明の分野 本発明は、天然に存在するロイコトリエンのペプチドお
よび頭部の修飾に基くロイコトリエン拮抗剤を提供する
ものである。

扛−月 ロイコトリエンはプロスタグランデンと同様に多不飽和
必須脂肪酸の代謝物である。ロイコトリエンはりポキシ
ゲナーゼ酸素反応によって生成する： アラキドン酸 ＬＴＡ　。

ＬＴＣ，Ｒ＝ｃｙｓ−Ｃ−ｇｌｙ−Ｎ−γ−ｇｌｕＬＴ
Ｄ、　Ｒ＝ｃｙｓ−Ｃ−ｇｌｙ ＬＴＥ、　Ｒ−ｃｙｓ 中間体ＬＴＡ、はエポキシド環へのグルアチオンのスル
フヒドリル基の攻撃によって生体内で（ｉｎｖｉｖｏ）
ペプチドロイコトリエンＬＴＣ４に交換することのでき
る遷移物質である。ＬＴＣ，は続くペブチダーゼの作用
によりＬＴＤ、およびＬＴＥ、に変換する。

上に示したペプチドロイコトリエンは肺、血管および消
化管の平滑筋に強い作用を持っている。

特にロイコトリエンは気管収縮効果を示し、喘息の病理
生理学において役割を果していると信じられている。気
管収縮効果は肺の特定の受容体が媒介していると考えら
れているので、この受容体でロイコトリエンと拮抗する
薬剤の闘発が喘息の治療へのひとつの方法となり得る。

本発明によるロイコトリエン拮抗剤は肺におけるロイコ
トリエンの作用と拮抗し、気管収縮効果を遮断するので
喘息の治療に使うことができる。

概念上、ロイコトリエン分子は、修飾され得る３部分＝
　（１）頭部、（２）ペプチド、（３）足部を持つと考
えて良い。その部分は下図に示す。

ロイコトリエン拮抗剤を作るために、これらの各部分の
修飾が試みられてきた。

Ｅ　Ｉｉ　Ｌ　１１１ｙのＵ、Ｓ、特許Ｎｏ、４，５１
３，００５では、分子のペプチドおよび元部両方の多く
の修飾が示唆されている。

基本構造 Ｒ２ で述べるならばパ圧部″であるＲ３に対して多くの可能
な組み合わせを含む３群から成る変形が示唆されている
。ある場合には、ＲＩは炭素数最高２０までの脂肪族飽
和又は不飽和炭化水素セジカルであって良く、非置換又
はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ，６アルコキシ、Ｃ３−６
シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールから選ん
だ少くともひとつの置換基により置換されており、置換
基シクロアルキル又はヘテロアリールは非置換又はヒド
ロキシ、ハロゲンおよび炭素数最高１０までのアルキル
、アルケニル又はアルキニルから選んだ少くとも１個の
置換基により置換されている（下線部分強調）。強調を
加えたのは、ロイコトリエンそのものの“天然′″の足
部を得るだめの選択を示す。

Ｙは−Ｓ−−５Ｏ−又は一５Ｏ２−であり、Ｒ２は次の
ものを含む２群から成る変形であるニトロ、トリハロメ
チル、フェニルＣ１□アシルアミノおよびＮＨＲ，から
選んだ１個又はそれ以上の置換基により置換されている
か又は非置換のアリール又はへテロアリール。

（本発明に適した置換基を示すため強調を加えである。

） 上に述べた置換基を用いて膨大な量の交換が可能なこと
は明らかである。例１４のみが天然の足部（テトラデカ
テトラエニル）を持ちＲ２としてアリール基を持った化
合物として明らかである。

示された化合物においてＲ２はベンジル基である。

好ましい化合物のＲ１は置換又は非置換のフェニル又は
ナフチルであり、Ｒ２は置換又は非置換のフェニルであ
る。もうひとつの好ましい化合物のＲ１はＰｈＣＨ＝Ｃ
Ｈ又はＰ　ｈ　ＣＨ２ＣＨ２でありＲ２は置換又は非置
換のフェニルである。これらの化合物はモルモットにつ
いての“アナフィラキシ−の遅反応性物質”　　（ＳＲ
５−Ａ）に対してＩＣ６゜＜１０−’Ｍであると言われ
ている。

Ｍｅｒｃｋ　Ｆ　ｒｏｓｔのＥＰ１２３５４３では非常
に複雑な一般式を持った非常に広い範囲の化合物がフレ
イムされている。

Ａ−（ＣＨｎ−−ＣＨｎ）ａ−ＣＨ−ＣＨｎ−（ＣＨｎ
−ＣＨｎ）ｂ−（ＣＨｎ）−Ｒ’Ｂ−Ｘ　　Ｙ　　　　
　　　　Ｒ２ この式をＬｉ１ｌｙの式（Ａ）との類似性を示すために
書きなおすと次のようになる。主なちがいはこの特許の
フレイムのＲＩの方が範囲が広いことである。

■ Ｒ１の定義は非常に範囲が広いが、テトラデカテトラエ
ニル部の自然な形、すなわち、天然の足部は含まれない
ように定義されている。この出願に於て、ＸはＳ、ＳＯ
およびＳ０２の他に酸素、０−でも良く、Ｂは置換フェ
ニル環又は種々の複素環で良い。しかし、Ｂの定義にナ
フチル、ピリジル又はピリミジルは含まれない。Ｂの定
義にす７タレンは含まれていないが、そのような化合物
も発見されている（例７９）。ＥＰ″５４３特許では下
に示すような２個のｐ−置換安息香酸をフレイムしてい
る。

０ 対応するＵＳ特許Ｎｏ、４，６０９，７４４は安息香酸
基を含むフレイムなしに発行されている。

ＥＰ’５４３出願および下記の出願にこれらの化合物は
すべて、ＬＴＣいＬＴＤ、、Ｌ　Ｔ　Ｅ　４および５Ｒ
５−Ａａｓの拮抗剤として活性であり、モルモットの回
腸に対して活性な化合物に関する記載と関連して公知の
方法で検出できるということが簡単に記載されている。

ＭｅｒｃｋのＥＰ１４７２１７は、−形式（Ｃ）の化合
物をフレイムし、その記述の中でＲの天然の形も含めて
いる。

ＯＦ？３ 文Ｒ２ Ｒはカルボキシルおよびそのエステルを含む種々の群で
あると記述されておりＲ３はＨで良い。Ｘはｏ、ｓ、ｓ
ｏおよびＳ０２と定義され、Ｒ２は種々の芳香族基から
選んでいる。Ｒ１はＣ○ＯＲ“、ＣＨ，ＯＨ，ＣＨ○、
テトラゾール、ヒドロキシメチルケトン、ＣＮＳＣＯＮ
（Ｒ’）２、Ｃ０ＮＨ３１ ０２Ｒ５、酸性とドロキシル基を持つ−又は二環状複素
環又はＮＨ３０□Ｒ５でありＲ“は水素でも良いと定義
されている。

賢明な選択によると、化合物はＲとして天然の尾部を持
ち、Ｒ’＝Ｃ０ＯＨおよびＲ３はＨでＯＨ λに２ と表わされる構造を持つ。

Ｒ２について、安息香酸に最も近い定義はＲ２＝Ｃ，Ｈ
４Ｃ０ＣＨ，ＯＨである。

発明の要約 本発明はロイコトリエンそのものにある天然の尾部を持
ちペプチドおよび頭部を修飾したロイコトリエン拮抗剤
を提出するものである。

広くは、化合物Ｉ、そのエステル、アミドおよび生理学
的に許される塩から成るロイコトリエン拮抗剤を主張し
ており、ここで化合物■は次の式％式％： ［式中、Ｒ３はＨ又は炭素数１〜６の低級アルキル基で
あり；ＸＡｒは から選んだものであり、 ここでＸはｓ、ｏＳｓｏ、Ｓ０２又は５ＣＨ２から選ん
だものであり； Ｒ３およびＲ２は同−又は異なったＨ１低級アルキル、
低級アルコキン、アルコキシアルキル又はＣａＨ４Ｃ０
ＯＨであり； ＹはＨ、ＯＨ，ＣＯ２Ｈ，ＣＨＮ　ｔ、ＣＯＮ　Ｈ２、
３ ＣＯ２Ｒ＋、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ２）２、ＣＲ。

Ｒ２ＣＯ２Ｈ又はＣ，Ｈ，Ｃ０ＯＨから選んだものであ
り；Ｒ１が水素の場合、ＸＡｒは次式のものを除く コ 式■の化合物から成る好ましいアミドもフレイムする： ０■ ［式中、Ｒ４とＲ５は同−又は異っており、それぞれＨ
１アルキル又はアリールから選んだもので、任意に１個
又はそれ以上のカルボキシル又はアミノ基で置換されて
いる、又はＲ１とＲ５はアミド基の窒素原子と共に複素
環を形成する］。

本発明の詳細な説明 ４ パアナフイラキン一の遅反応性物質′″　（ＳＲ３Ａ）
および他のアラキドン酸代謝物への興味は、５Ｒ３−Ａ
の成分物質の同定により高められた。

実験動物からおよび人間から得た５Ｒ３−Ａはロイコト
リエンＣ，（ＬＴＣｉ）とロイコトリエンＤ。

（ＬＴＤ、）の混合物から成ることが示された。

ＬＴＣ，＃ＬＴＤ１は人間の喘息の最初の仲介物質で、
抗原の攻撃の時に肥満細胞および好塩基性細胞から放出
されることから提唱されている。ＬＴ　Ｃ，４とＬＴＤ
、は人間の呼吸器平滑筋の有力な収縮剤であることがわ
かっている。又５Ｒ３−Ａは皮膚組織の浸透性を変化さ
せ、急性の皮膚アレルギー反応に関与している。これは
又、胃の収縮を弱め、ヒスタミンの心臓血管効果を強め
ることが示されている。

ＬＴＣ，およびＬ　Ｔ　Ｄ　＊の呼吸器平滑筋に対する
強い作用を見ると、薬理学的拮抗性によりこれらのロイ
コトリエンの平滑筋への作用を遮断する化合物を得ると
いう可能性が得られる。そういう物質はロイコ］・リエ
ン拮抗剤といわれる。本発明は、５ この性質を持った、構造式（Ｉ）の化合物につき述べる
ものである。これらの化合物のいくつかは、ＬＴＣ，の
生合成の阻害も行う。

化合物（Ｉ）は適切な（チオ）フェノール、又はフェノ
ールとロイコトリエンＡ４メチルエステル、（Ｒ３−Ｈ
）又は０５位が低級アルキル基で置換されたロイコトリ
エンＡ４メチルエステルの反応によって製造する： Ｈ ［式中Ｘは−５−１−ｏ−−５ｏ−−−ｓｏ２又は一５
ＣＨ２−より選んだものである１゜ＬＴＡ、Ｍｅエステ
ルは例１に示す方法で製造することができる。低級アル
キル、好ましくはメチル基により置換されたＬＴＡ、−
メチルエステルは例４９−６４に示す方法で製造できる
。

本発明による化合物のロイコトリエン拮抗剤としての活
性は下記のように、試験管中でロイコトロ リエンによって起きるモルモットの回腸の収縮に対する
、化合物の阻害能力により測定した。

モルモットの回腸（雄のＤ　ｕｎｋｉｎ−Ｈａｒｔｌｅ
ｙ株）の５ｃｍの縦の細片を、１０ｍ＋２の被覆組織槽
中、３７°Ｃにて、３μＭのインドメタンンを含む修正
タイロード緩衝液に浸し、継続的に９５％０２１５％Ｃ
Ｏ２を通じた。組織は綿で縫合し、等張トランスデユー
サ−に連結した。組織を６０分間平衡に保ち、１００μ
Ｍのヒスタミンを加え、組織の最大反応を決定した。一
定のベースラインが得られるまでこれを洗い出して除去
した。その後試験化合物および基礎標準剤を、槽の濃度
がＩＯμＭになるまで、半対数単位で累積的に加えた。

さらに１５分間の平衡時間の後、参照作用薬（ＬＴＤ、
又はＬ　Ｔ　Ｃ４）に対する濃度反応曲線を作成した。

決定はすべて三通り行い、観察結果は最大ロイコトリエ
ン反応に対して標準化した。最小直線回帰分析により、
最大反応の５０％を得るのに必要なロイコトリエンの濃
度を算出し、ＥＣ５゜と定義した。

７ 拮抗剤親和定数の負の対数ｐＫＢはｐＫＢ＝１２ｏｇ［
１０−５／　（ＤＲ−１）］の式によって与えられる。

ここで投薬比（ＤＲ）＝ ＥＣ５ｏ（試験化合物の存在下） ＥＣｓｏ（試験化合物の非存在下） 例に示した化合物に関して決定した値を表口こ示す。Ｌ
ＴＣ，に対して測定した例６５の化合物を除き、すべて
の化合物につき、ＬＴＤ、を参照作用薬として測定した
。

８ 表　　１ ＭＬＳ数 ６２１０ ６２２７ ６２２０ ２　ｌ　６ ６２２２ ６２１８ ２２８ ７３３７ ２３８ ２６１ ６２６２ ６２５２ ６２５７ ６２５８ ６２５６ ２２６ ６２４３ 、ＫＢ ７．０ ６．５ ９ ７．２ ７．５ ７．０ ６．０ ５．８ ６．４ ６．５ ６．３ ６．４ ６．１ ６．１ ６．６ ６．５ ５．５ ９ ２５　　　　　　　６２４５　　　　　６．１２６　　
　　　　　７３３０　　　　　６．４２７　　　　　　
　　６２０４　　　　　６．０２８　　　　　　　６２
７１　　　　　　ＮＤ２９　　　　　　　６２７６　　
　　　　ＮＤ３０　　　　　　　６２８１　　　　　　
ＮＤ３１　　　　　　　６２８２　　　　　　ＮＤ６５
　　　　　　　７３５６　　　　　Ｂ、４＊ＮＤＬ＝決
定なし ＊　ＬＴＣＩに対して 式１の化合物はすべてロイコトリエンそのものにある天
然の元部を持っている。ペプチドおよび、又は頭部の修
飾により有用な拮抗活性がうまれる。

化合物は下図の一般式を持っている： Ｈ ■ ［式中、 Ｒ１はＨ又は炭素数１〜６の低級アルキ０ ル基であり； ＸＡｒは から選んだものであり、ここでＸはｓ、ｏＸｓｏ。

ＳＯ２又は５ＣＨ２から選んだものである。

Ｒ１とＲ２は同−又は異ったＨ１低級アルキル低級アル
コキシ、アルコキシアルキル又はＣ　ａ　Ｈ　４ＣＯＯ
Ｈであり； ＹはＨＳＯＨＸＣｏ，Ｈ，ＣＨＮ４、ＣＯＮＨ．、Ｃ　
Ｏ　２　Ｒ　＋、Ｏ　Ｒ　＋、ｃ　Ｈ（　ｃ　Ｏ　２　
Ｈ　２　）　２、Ｃ　Ｒ　１Ｒ　２ＣＯ．Ｈ又はＣ　６
Ｈ　、Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈから選んだものである］。

Ｒ，が水素でありＸＡｒが １ である化合物は作用薬活性を持つことがわかっているの
で、これらの化合物は特別に条件によりフレイムから除
かれている。

Ｙが水素であり、Ｒ．がＣ　、Ｈ　、Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｈで
ありＲ２が水素、低級アルキル、低級アルコキシ又はア
ルコキシアルキル基であるものは化合物に含まれる。

ここでは低級アルキルは炭素数１〜６の非置換又は聚員
鎖を含むものとして定義する。

ここで、低級アルコキシはＣＴＣ６のアルコオキシおよ
びイソプロポキシのような分枝鎖状炭素鎖を含むものと
して定義する。

アルコキシアルキル基はＣ，−Ｃ．で分枝鎖状の鎖、ア
ルコキシメチル又はアルコキシエチルを含む。

化合物の第２の群は、式■においてＲ３が水素であり、
ＸＡｒが ２− ［式中ＲＩおよびＲ２は同−又は異っており、水素、低
級アルキル又はアルコキシアルキルであり：Ｘは−Ｏ−
−Ｓ−又は一５ＣＨ２−から選んだものであり： Ｙは○Ｈ，Ｃ０２Ｈ，、ＣＨＮｔ、Ｃ０ＮＨ，、Ｃ０２
Ｒ，、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ２）２、又はＣＲ。

Ｒ２Ｃ０２Ｈから選んだものである］ から選んだものである化合物から成っている。

好ましい化合物の第３の群はＲ１が水素でありＸＡｒが ３ ［式中Ｒ１とＲ２は同−又は異ったＨ１低級アルキル又
はアルコキシアルキルであり； ＹはＯＨ，Ｃｏ２ＨＳＣＨＮ、、Ｃ０ＮＨ４、Ｃｏ　２
Ｒ１、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯｘＨａ）　　２又【ま　ＣＲ
＋　Ｒ２ＣＯ２Ｈから選んだものである１ から選んだものである化合物から成ってｌ／）る。

最も好ましい化合物は下に示すものである。

ＣＨ ４ ＣＨ Ｅ式中Ｒ３は水素でありＸＡｒは から選んだものである。］ これらの化合物は表１に示す通り特に良い拮抗剤である
ことが示されている。これらの化合物の製造については
例６および９に詳述しである。

式■で示されるロイコトリエン拮抗剤は、そのエステル
、アミドおよび生理学的に活性な塩として使用すること
もできる。そのエステルには、メチル、エチル、イソプ
ロピルおよびアミルが含まれる。エステル化することに
より施薬における保護機能が与えられ、カルボン酸への
代謝時に、活性化合物を放出することができる。ナトリ
ウム又５ はアンモニウムのような生理学的に活性な塩は奥州のス
プレーのような調製剤において溶解性という面での利点
を与える。

好ましいアミドの群は下に示す化合物■から成っており
、 ＣＨ ■ ［式中Ｒ４とＲ６は同−又は異って、Ｈ％低級アルキル
又はアリール基から選んだもので任意に１個又はそれ以
上のカルボキシル又はアミノ基で置換されているか、又
はＲ１とＲ５は窒素と共に複素環を形成している］。

アルキルおよびアリール基は非置換が好ましく、最も好
ましいのは−ＣＨ３、フェニル又はナフチルである。Ｒ
４とＲ５が窒素と共に複素環を形成している時、それは
５−又は６−員環であることが好ましい。

６ ロイコトリエン拮抗剤は喘息様の徴候の始まりをおさえ
たり遅らせたりするために錠剤、静脈注射又は奥州スプ
レーにより施薬することができる。

本発明の説明のため、次の例を示すが特許請求の範囲に
定義された本発明を制限するものと理解すべきではない
。

例 気上二　Ｌ　Ｔ　Ａ　４　　Ｍ　ｅの製造３　（Ｚ）−
ノネニルトリフェニルホスホニウムトシレート ｌ−０−ｐ−）ルエンスルホニル−３（Ｚ）　−ノネン
（１９，３ｙ、６５ミリモル）および再結晶したトリフ
ェニルホスフィン（１７，０９６５ミリモル当量）を、
アセトニトリル中、９０°Ｃにて４８時間、おだやかな
還流下で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、生成物をジ
クロロメタン／ジエチルエーテル（１００ｃｍ３／　１
５０ｃｍ３）から再結晶し、３　（Ｚ）−ノネニルトリ
フェニルホスボニウムトシレー）　（２４，０ｙ、収率
６６％）を白色針状で得、融点は７７−８０°Ｃであっ
た。

７ ホスホニウムトシレート（６，０ｇ、１０．７ミリモル
）を１００ｃｍ３の乾燥テトラヒドロフランに溶解し、
アルゴン中で一２０°Ｃに冷却した。

ｎ−ブチルリチウム（８，９３ミリモル）のヘキサン溶
液を滴下し、−２０°Ｃで５分間撹拌した後、７８°Ｃ
に冷却した。さらに１０分後、テトラヒドロフラン（１
８、６ｃｍ３）に溶解したベキサメチルリン酸トリアミ
ド（１８，６ｃｍ３．１２当量）をゆっくり加え、１５
分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２ｃｍ’）中の
アルデヒド、メチル１１−オキソ−５（Ｓ）　、６　（
Ｓ）−オキシドウンデカ−７（Ｅ）　、９　（Ｅ）ジェ
ノエート（］。

Ｏｇ、４．４６ミリモル）を加えた。反応混合液を一７
８°Ｃで３０分間撹拌し、その後１　ｃｍ３のメタノー
ルで反応を抑制し、反応温度をゆっくり室温まで上げる
。生成物をジエチルエーテルと水に分配し、さらに水お
よび食塩水で良く洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮した。粗生成物を、迅速にシリカのカラムクロマト
グラフィー（前もって溶離剤中に３時間保ち、不活性化
する）にかけ：８ アルゴン加圧下でヘキサン／ジエチルエーテル／トリエ
チルアミン（８８：１０：２．２００　ｃｍ”）で溶離
させて精製した。溶離剤を濃縮し、望みのＬＴＡ＋　　
Ｍｅ　（１，３６ｇ　、収率９２％）を得プこ。

λ□１．（シクロヘキサン）：２７１，２８０．３．２
９２．１ｎｍ 例　２：　中間体の製造 ４−メルカプト安息香酸メチル ａ）４−メルカプト安息香酸 ４−アミノ安息香酸（１３，７ｇ）、亜硝酸ナトリウム
（６，９ｇ）および水酸化す）・リウム（４，４ｇ）を
水（８０ｍ１２）に溶解した；それから４モルの塩酸（
１０７ｍｆｆ）を−５°Ｃにてゆっくり加えた。混合液
を１時間撹拌し：カリウムキサントゲン酸エチル（４，
８ｇ）の溶液を加え、その間、およびさらに１時間混合
物を７０℃に加熱した。これを塩酸で酸性にし、冷却す
るとジスルフィドがベージュ色の沈澱で得られ、これを
ろ過により集めた。

９ これを酢酸（２００ｍｆｆ）中で亜鉛末（２５ｇ）と共
に２４時間還流し、ろ過し、濃塩酸（４００ｍＱ　）で
処理した。得た沈澱全部を水で洗うと融点２１９〜２２
１　’Ｏのベージュ色の粉が残った。

ｂ）４−メルカプト安息香酸メチル 上記で製造した４−メルカプト安息香酸をメタノール（
２００ｍ（２）に溶解し、濃硫酸（２０ｍ１２）と共に
４時間還流した。溶液を減圧下で少し濃縮し、水中に注
いだ。混合液をエーテル（２Ｘ１２０ｍ（＋）で抽出し
た。それからエーテル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すると４−メル
カプト安息香酸メチルのクリーム色の結晶を得た。

δ（６０ＭＨ，、ＣＤＣ１３）、３．８ｓ　４ＨＣＨ，
およびＳＨ；７．１−７．８５ｍ　　４ＨＡｒ０ 例　　３　： ４−シアノチオフェノール ａ）４−シアノフェニル−〇−ジメチルチオカルバメー
ト ０ ４−シアノフェノール（２５，６ｇ）をジメチルホルム
アミドに溶解し、ジアゾビシクロオクタン（３６，５ｇ
）を加え、次にジメチルチオカルバモイルクロリド（３
３，５ｇ）を加えた。５時間後、これを水中に注ぎ、析
出した沈澱を集め、水で洗った。これをクロロホルム−
石油エーテルから再結晶し、融点＋１６−１１８°Ｃの
クリーム色の針状結晶を得た（３５．７ｇ）。

ｂ）４−シアノフェニル−８−ジメチルカルバメート ステップａの生成物（３５，７ｇ）を１９３°Ｃに１時
間加熱した。冷却後、エタノールから再結晶し、融点７
３−８５°Ｃの生成物を得た（３２゜３ｇ）。

Ｃ）ステップｂの生成物（３２，２ｇ）をエタノール水
溶液中で水酸化ナトリウム（９，４ｇ）と共に２時間還
流し、塩酸で酸性にし、エーテルで抽出した。エーテル
抽出物を洗い、乾燥し、チオールを無色の油状で得た（
２１ｇ）。

例　　４　： １ ５（４−メルカプトフェニル）−１（Ｈ）−テトラゾー
ル ４−シアノチオフェノール（１ｇ）、アンモニウムクロ
リド（１，６ｇ）およびナトリウムアジド（１，９ｇ）
をジメチルホルムアミド（１０ｍｇ）中で２時間１５０
℃に加熱し、８０°Ｃで１６時間加熱した。冷却した溶
液を重炭酸ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで洗
った。水相を硫酸で酸性化して、融点２６５−２６６℃
のテトラゾールを白色沈澱で得た（０．７３ｇ）。

例　　５　： ａ）ｌ、ｌ’　−ビフェニル カルボン酸エチル ４−ブロモトルエン（１゜ ラヒドロフラン（１５ｍ１２） に冷却し、１，９モルｔ Ｏ，５ｍＱ）を加えた。ｌ ヒドロフラン中の亜鉛末 ７１ｇ）を乾燥ナト に溶解し、−７８°Ｃ ブチルリチウム溶液（１ ５分後、溶液をテトラ （１，３６ｇ）懸濁液に ４′　−メチル−４ ２ 加え、室温で６０分間撹拌した。

１モルのジ−イソブチルアルミニウムハイドライド（０
，５３９）をテトラヒドロフラン（２０ｍｇ　）中のパ
ラジウム（Ｉ［）ビストリフェニルホスフィンジクロリ
ド（０，５３ｇ）に加え、次に４−よう化安息香酸エチ
ル（２，０７ｇ）を加えた。数分後亜鉛試薬を加え、６
０分間撹拌し、２Ｍの塩酸中に注ぎエーテルで抽出した
。抽出物を食塩水で洗い、乾燥し、濃縮して赤色の固体
を得た（２．４７ｇ）。ヘキサン中２０％のエーテルを
使いシリカゲル（１００ｇ）のクロマトグラフィーにか
け、橙々色の固体を得、エタノール水溶液から再結晶し
て微細な橙々色の針状結晶を得、融点は７１〜７２℃で
あった（１．１７ｇ）。

ｂ）ｌ、ｌ’　−ビフェニル−４′−ブロモメチル−４
−カルボン酸エチル ステップ（ａ）の生成物（０，９６ｇ）とＮブロモこは
く酸イミド（０，６８ｇ）を四塩化炭素（２５ｍｇ）中
、過酸化ベンゾイル存在下で１晩還流した。冷却した溶
液をメタ亜硫酸水素ナト３ リウムと食塩水で洗い、乾燥し、濃縮して、黄色固体（
１，４２ｇ）を得た。エタノール水溶液から再結晶し、
−臭素化物を、融点９０−９ピＣの微細なりリーム色の
針状結晶で得た（０．８２ｇ）。

ｃ）４’　−（Ｓ−アセチルチオメチル）−１゜１′　
−ビフェニル−４−カルボン酸エチルステップ（ｂ）の
生成物（０，４８ｇ）、チオ酢酸カリウム（０，１８ｇ
）およびよう化ナトリウム（５０ｍｇ）をアセトン（５
０ｍ１２）中で２゜５時間還流した。溶媒を減圧下で除
去し、残渣を酢酸エチルと食塩水に分配した。有機相を
取り出し、乾燥し、充填したＦ　１ｏｒｉｓｉｌを通し
て１０％エーテル−ヘキサンでろ過し、クリーム色の固
体を得た（０．４５ｇ）。ヘキサンから再結晶し、融点
７４−７５℃の微細な白色針状結晶を得た（０．６１ｇ
）。

ｄ）ステップ（ｃ）の生成物（０，１３ｇ）をメタノー
ル（５ｍ１２）に溶解し、ナトリウムメトキシド（３０
ｍｇ）と共に６０分間撹拌し、アンモニウムクロリド（
３０ｍｇ）を加えてさらに１４ ５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロ
ロメタンと塩水に分配した。有機相を乾燥し、濃縮して
融点７９−８０°Ｃの白色粉末を得た（０．１０ｇ）。

これらの化合物および同じ方法で合成した位置異性体の
詳細なＮｍｒデータを表２に示す。

５ 例６： ＭＬＳ６２１０ メタノール中のロイコトリエンＡ４メチルエステル（０
，３ｇ）：　）リエチルアミン（３ｃｍ”、１：ｌ）を
１０当量の４−メルカプト安息香酸メチル（１，５ｇ）
と共にアルゴン中、室温で３時間撹拌した。濃縮乾固し
、ｌｍｆｆメタノールに溶解し、Ｗｈａｔｍａｎ　Ｐ　
Ｌ　Ｋ　ＣＩ　８　Ｆの厚さ１０００μｍの逆相プレー
トによる、合成用薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に
かけた。合成用高圧液体クロマトグラフィー　（ＨＰＬ
Ｃ）　　（Ｚｏｒｂａｘ　ＯＤＳ　２５ｃｍＸ　２　Ｌ
、１ｍｍ内径、ＣＨ３ＣＮ　　Ｈ２０８０−２０，１８
ｃｍ３／分、ｕｖ２８０ｎｍ）を使ってさらに精製し、
１３２ｍｇ　（２９％）のジエステルを得た（ｔｒ２０
分）。それをアルゴン中、室温にて、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ２．ＯｍＱ）および水酸化リチウム水溶液（
０，１２６ｇ、４２ ２ｒｎＱの脱酸素水）で２０時間処理し、物（１３０ｍ
ｇ、収率２８％）を得た。

λｍａｘ　（メタノール）２７８．５ｎｍＦＡＢ　ＭＳ
　Ｍ−４７１ 例　　７　： 標題化合 ＭＬＳ　　６２２７ 例６のジエステルはＨＰＬＣで２成分に分離する。その
中の遅い溶離物（ｔｒ２３．３分）を分取し、例６と同
様にして加水分解し、ｌ　ｌ　（Ｅ）異性体を得る。

λｍａｘ　　２７６　、５　ｎＭ 例　　８　： トラエン酸（ＭＬＳ　　６２２０） 例６で述べたとうりに製造したジエステル（Ｊ３ ５ｍｇ）を水酸化リチウム（１０ｍｇ）と共に１ｍ（ｉ
のテトラヒドロフラン水溶液に溶解した。ＨＰＬＣによ
り３０分過ぎてから２つのピークがはっきりあられれる
。このようにしてモノエステルおよび二酸を合成用ＨＰ
ＬＣで分離し、後者のピークの溶離物を集めた（４．８
ｍｇ）。

λｍａｘ　　２７８　、４　ｎＭ 例　　９　・ ＭＬＳ　　６２１６ ＬＴＡ、メチルエステル（２５ｍｇ）をメタノルコトリ
エチルアミン（］　ｍ１２．１：１）中、ｐヒドロキシ
安息香酸メチル（１００ｍｇ）と共に２４時間撹拌した
。生成物を合成用ＴＬＣ，統いてヘキサン：酢酸エチル
７０：３Ｃ１用いて順相ＨＰＬＣにより精製し、ジエス
テルを得た（８ｍｇ）・ λｍａｘ（ＣＨＣＬ３）　　２８１ｎＭＦＡＢ　　Ｍ−
Ｈ４８３ これを例６に述べたようにしてけん化し、金物を得た。

λｍａｘ　（ＭｅＯＨ）　　２７５．９ｎＭＦＡＢ　　
Ｍ−Ｈ４５５ 例　　Ｉ　Ｏ＝ 標題化 ラエン酸　ＭＬＳ　　６２１８ ４−メルカプトフェニル酢酸メチルを例２の方法を使い
４−アミノフェニル酢酸から製造した。

これを例６の方法に従い、ＬＴＡ４メチルエステルと反
応させた。生成物を順相ＨＰＬＣによりヘキサン：　Ｅ
ｔＯＡｃ７０　：　３０を用いて精製し、例６のように
して脱保護した。

λ＋ｎａｘ　　２７　Ｂ　、　８　ｎＭＦ　ＡＢ　ｍｓ
（Ｍ＋　１）　４８６ 例６の方法に従い、ロイコトリエンＡ４メチルエステル
と指示された（チオ）フェノールを、指５ 示された時間反応させることにより次に示すロイコトリ
エン類似物を得た。チオフェノールが商品として得られ
ない場合は例２又は例３の方法に従って製造した。

４６ 哨 ＊：＝： か 咋　　　口 例６の一般的方法に従い、例３２〜３９の口・コトリエ
ン類似物を製造した。例３４および３Ｉのチオールは例
５の一般的方法に従って製造し７３ 栃 Ｐ 例　　４０　： ）、 ミド 例８の生成物（８７ｍ＋＞）をジメチルホルムアミド（
ｌ　ｍＱ　）に溶解し、ジフェニルホスホリルアジド（
５８ｍｙ）、ブチルアミン（２５ｍｇ）およびトリエチ
ルアミン（４８ｍｇ）を加えた。溶液をアルゴン中、０
℃にて３時間撹拌した。これを水中に注ぎ、エーテル（
４０ｍ（２）で抽出した。

エーテル溶液を水で洗い（４ＸＩＯ＋ｎＱ）、乾燥し、
濃縮乾固し、例６で述べたようにして合成用ＨＰＬＣに
より精製した。

これによりアミド（２９ｍｇ）を得た。λｍａｘ（Ｍｅ
ＯＨ）　２７８　、７　ｎ　Ｍ　　ｔ　Ｒ９、０分（ｐ
　−ＢｏｎｄａｐａｋＣ，８ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ８０：　
２０　１ｍｆｆ／分）。

このエステルを例６の方法を使って加水分解し、標題化
合物（１９，５ｍｇ）を得た、ｔ＋＋　５．３分。

例　　４１−４８ニ ア 例４０の方法に従う例８の生成物と指示したアミンとの
方法により適切なアミドエステルを得、それを例６に述
べたようにして加水分解した。

８ ５９ 例　　４９　： ゲラニルアセテート １３０９のゲラニオールと２００ｍ１のピリジンに１０
°Ｃで２００−の無水酢酸を加え、続いて０゜４２の４
−ジメチルアミノピリジンを加えた。１時間撹拌した後
、混合物を砕いた氷の上に注ぎ、２００　ｍＱのｎ−ヘ
キサンで希釈した。有機相をわけ、１０％の塩酸、１０
％の重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム（
ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。抽出物を真空中で蒸発させ
、標題化合物（９８％）を無色の油状で得た。この物質
はそのまま続く変換に使用した。

例　　５０　： ６−アセトキシー４−メチル−４Ｅ−ヘキセナＥ、Ｊ　
、　　Ｃｏｒｅｙ、　　Ｋ、Ａｃｈｉｗａ、　　Ｊ　、
Ａ、ＫａｔｚｅｎｅｌＩｅｎｂｏｇｅｎ、　　Ｊ　、Ａ
ｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　９１　％　　４３］
８（１９６９）に記載のオゾン分解−亜鉛酢酸還元法を
用い、ゲラニルアセテート（例４９参照）から収率５７
％で標題化合物を製造した。

０ 分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ：　１．８（
３Ｈ，ｂｓ）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．４−２．８（
４Ｈ，ｍ）、４．６（２Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）、５．
４（ＩＨ，ｂ５Ｊ＝７Ｈｚ）、９．９（ＩＨ，ｂｔ）。

例　　５１　： ６−アセトキシー４−メチル−４Ｅ−ヘキセンｌ−オー
ル １８０＋ｎ１２の乾燥メタノール中の３０．６９の６ア
セトキシー４−メチル−４Ｅ−ヘキセナール（例５０）
に０°Ｃで、６．８４．？のナトリウムポロハイドライ
ドを何回かにわけ撹拌しながら、２１分以上かけて加え
た。反応混合物をさらに１５分間撹拌し、２０ｍＱの水
を加えて反応を抑制し、続いてｌｏ、３ｍ１２の氷酢酸
を加えた。得られた溶液を真空中で蒸発させて少量にし
、１５０ｍ１２のｎ−ヘキサン、１００ｍ１のエーテル
および１００ｍＱの飽和食塩水で希釈した。有機相を５
０ｍ１の水で洗い乾燥した（ＭｇＳ　Ｏａ）。水相を２
Ｘ１５０ｍ１２２　：　１　（ｖ／ｖ）のｎ−ヘキサン
−エーテルで抽出した。抽出液を一緒にし、真空中で蒸
発させ２５゜８、ｊ？（８３％）の標題化合物を淡黄色
の油状で得１ た。この物質を続く反応にそのまま使用した。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣ（１３）δ：　１．７（
３Ｈ，ｓ）、１．５−２．３（４Ｈ，ｍ）、２．１（３
Ｈ，ｓ）、３．２（ＩＨ，ｂｓ）、３．６（２Ｈ１，Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．６（２Ｈ，ｂｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．
４（ＩＨ，ｂｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

例　　５２　： ３５５ｍＣの乾燥ピリジン中に６２．４．？の６アセト
キシー４−メチル−４Ｅ−ヘキセン−１オール（例５１
）を溶解した溶液に、８６．２９のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドを８分間かけて加えた。反応混合液を５°
Ｃにて１５分間、および室温で２．２時間撹拌した。反
応混合液を５００−の氷水に注ぎ３００ｍ１のクロロホ
ルムで希釈した。有機相を１０％塩酸および水で洗い、
硫酸ナトリウム（Ｎａ２ｓｏ＋）上で乾燥した。水相を
２　Ｘ　２００　ｍＱのＩ　＋　Ｉ　　（Ｖ／Ｖ）のｎ
−ヘキサンエーテルで抽出した。抽出液を一緒にし、真
空中で蒸発させ標題化合物（１］８ｙ、９９％）を赤橙
色の油状で得た。この物質を次の変換にそのま２ ま使用した。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣ（＋３）δ：　１．７（
３Ｈ，ｂｓ）、１．６−２．２（４）１．ｍ）、２，１
（３Ｈ，ｓ）、２．５（３Ｈ，ｓ）、４．１（２Ｈｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６（２＋（、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５
．３（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．４（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝ｌｌｌＨｚ）、７．８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）　；
　ＭＳ：３２６（Ｍ”）、２８３（Ｍ”−ＣＨＣｏ）；
ＩＲ（ＣＨＣＩ２＋）　：　３０００．１７２５．１３
６５ｃｍ−’例　　５３　： ６−アセトキシーｌ−ブロモ−４−メチル−４Ｅヘキセ
ン ３Ｑの乾燥アセトン中の８２．１の乾燥臭素化リチウム
に、ＩＱの乾燥アセトン中ｉｌｌ？の６−アセトキシ−
４−メチル−４Ｅ−ヘキセニルｐ−トルエンスルホネー
ト（例５２）を含む溶液を＋５°Ｃにて５分間かけて加
えた。得られた溶液を室温で１９時間４０°Ｃで０．５
時間撹拌した。

反応混合液を真空中で蒸発させて少量とし、熱（５０°
Ｏ）　ｎ−ヘキサン−（１１２）でつき砕いた。

温ヘキサン溶液をガラスロートに入れた２５０ｍ１２の
シリカゲル上に注いだ。ヘキサン−酢酸エチル混合液で
溶離させ類似留分を合わせ、溶媒を蒸発３ させて（λ座厘）、標題化合物（７４，１７，８７％）
を黄色油状で得た。

分析データ：ＭＳ（ＣＩ−メタン）　ｍ／ｅ　：　２３
５（Ｍ”＋１）、２３３（Ｍ”＋１）、１７７（ベース
ヒビ−りＸ２３５　ＡＣ−ＣＨ３）、１７５（９０，５
％Ｘ２３３−Ａｃ−Ｃｔｈ）。

例　　５４　： ６−ブロモー３−メチル−２Ｅ−ヘキセノール２２．１
ｆｌの乾燥粉末炭酸カリウムに、２００ｍ１のメタノー
ル中に２５．０５の６−アセトキシ１−ブロモ−４−メ
チル−４Ｅ−ヘキセン（例５３）を含む溶液を撹拌しな
がら加えた。３５分後、反応混合液をＣｅ１ｉｔｅ■（
メタノールで前処理）を入れたガラスロートに加えた。

ろ液を２００ｍ１２の半飽和食塩水、２００ｆｆ１１２
のｎ−ヘキサンおよび１４．７Ｉ？のくえん酸−水和物
で希釈した。有機相を分取し、１００ｍ１の飽和食塩水
で洗った。水相をｌ　：　ｌ　（ｖ／ｖ）のヘキサン−
酢、１エチルで抽出し、最後に４　：　ｌ　（ｖ／ｖ）
の酢酸エチルヘキサンで抽出した。有機抽出液を合わせ
、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、溶媒を真空中で蒸発させ、１
４ ７．９２の淡橙色の油状の生成物を得た。この物質を合
成用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、
７５　：　２５　（ｖ／ｖ）のヘキサン−酢酸エチルを
溶離剤として用い、精製した。このようにして標題化合
物（１７，Ｎｊ、８３％）を黄色油状で得た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　１６６（３
Ｈ，ｓ）、１．８−２．３（４１（、ｍ）、２．４（Ｉ
Ｈ，ｂｓ）、３．４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４（ＩＨ，ｂｔ、Ｊ＝
７Ｈｚ）。

例　　５５　： ２０−の乾燥メチレンクロリド中に２．０２の６−ブロ
モ−３−メチル−２Ｅ−ヘキセン−１オール（例５４）
を含む溶液にＯ′Ｃで２，０威のトリエチルアミンおよ
び１２．６ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを加えた
。この溶液に１．６ｍＱのトリメチルシリルクロリドを
注射器により滴下した。混合液を０°Ｃで５分間、室温
で１．０時間撹拌した。反応混合液を氷水上に注ぎ、有
機相を５ 飽和食塩水で洗い乾燥した（　Ｎ　ａＳ　Ｏａ）。水相
を２Ｘ５０ｍＱのエーテルで抽出した。抽出液を合わせ
て乾燥し、真空中で蒸発させ、標題化合物（２゜６、？
、９６％）を淡黄色の油状で得た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤ（１３）δ：　０．５（９
Ｈ，ｓ）、ＩＪ（３Ｈ，ｓ）、１．７−２．３（４Ｈ，
ｍ）、３．４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６１（ｚ）、４゜１（２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４（ｌ）ｌ、ｂｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ）。

例　　５６　： ３−メチルオクタ−２７Ｅ−ジエン−１−オール １５５−の乾燥テトラヒドロフラン（Ｔ）ＩＦ）中の１
０．５１のシアン化銅（Ｉ）に−２０℃にてＴＨＦ中の
１．９Ｍビニルリチウム（１２４ｍ１２）を加えた。黒
い溶液を一２０℃〜−１５℃にて１．０時間撹拌した。

この溶液に２０ｍ１２ＴＨＦ中に１２．５＆の６−プロ
モー３−メチル−■トリメチルシリルオキシー２Ｅ−ヘ
キセン（例５５）を含む溶液を加えた。黒い溶液を一２
０°Ｃ〜ＩＯ℃で３．１時間、および０°Ｃで２．５時
間撹拌した。反応混合液を、５°Ｃで、２００ｉの飽和
６ アンモニウムクロリド水溶液と２０ｍ１の水酸化アンモ
ニウムの撹拌混合液中に注いだ。暗青色の混合液を３０
０−のｎ−ヘキサンで希釈し、相を分離した。有機相を
、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍ１２）と１５
ｍＱの水酸化アンモニウムを含む溶液で洗った。水相を
２００−の２　：　１　（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチ
ルで抽出し、合わせに有機抽出液を乾燥しくＭｇ５０４
）、蒸発させた。得た黄色油状物質を５０−のエタノー
ルとｌＯ−の２％硫酸で希釈し、室温で１．０時間撹拌
した。反応混合液を真空中で蒸発させ、少量とし、酢酸
エチルおよび飽和食塩水で希釈した。有機相を乾燥しく
ＭｇＳ　Ｏ＋）　、蒸発させて橙色の油状物質を得た。

この物質を真空（３、Ｏｔｏｒｒ）蒸留しく５４°Ｃ〜
５７°Ｃ）標題化合物（６，０，？、９１％）を無色の
油状で得た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ（２ｓ）　ａ　：　１
．６（３Ｈ，ｓ）、１．４−２．２（７Ｈ，ｍ）、４．
１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４（ＬＨ，ｂｔ、Ｊ
−７Ｈｚ）、５．０（２Ｈ，ＡＢＸパターンのＡＢ）、
５．７５（１）１．ＡＢＸバ９−ン（７）Ｘ）、ＣＭＲ
ＣＣＤＣＱ３）８　：　１３８．３．１３８．０．１２
３７ ６、ｌ１４．Ｌ　　５８．５．３８．６．３３．０．２
６．６．１５．７　；　ＩＲ（ＣＨＣα、）：　３６０
０（Ｓ）、３５５０−３２２５（ｂ）、２９３０．１６
４０．１３９０．１２２０．９９０．９１５ｃｍ”、Ｍ
Ｓ、ｍ／ｅ　：　１２５（Ｍ＋−ＣＨｘ）、１２３（Ｍ
”−０１１）、１２２（Ｍ”−ｌ２０）、７１（ベース
ピーク）（Ｃ４Ｈ！０）。

例　　５７　： ３−メチル−２５，３３−エポキシ−７−オクテノール Ｔ　、　Ｋ　ａｔｓｕｋｉおよびに、Ｂ、５ｈａｒｐｌ
ｅｓｓ、　Ｊ　、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、、
　　ｌ　　０２、５９７６　　（１９８０）ならびにＪ
、Ｇ、Ｈｉｌｌおよびに、Ｂ、３Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ、
”Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓｉｓ”第６３巻、
ｐｐ６６７８、のＪ　、Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ、　
Ｉ　ｎｃ、　（１９８４）に従い、インプロポキシチタ
ン（０，０５１モル）、１４．３ＩのＬ（＋）−ジイソ
プロピル酒石酸塩および２．７１モルの無水ｔ−ブチル
ヒドロペルオキシド（トルエン９０．２モル）を使って
３−メチル−オクタ−２，７Ｅ−ジエン−１オール（９
，１７）のエポキシ化を行った。この方法により標題化
合物を無色の油状で得た（８４８ ％）。

分析データ：［α］ｏ　　７．２２°（ｃ　１．３３．
ＣＨＣＬ）　；　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）δ　：　１−
２５（３Ｈ，ｓ）、１．３−１．６（４１（、ｍ）、２
．０５（２Ｈ，ｍ）、１．６（ＯＨ，ｂｔ）、２．９５
（ＡＢＸのパターンのＨｘ）、３ｊ５（ＣＨ２０Ｈ，Ａ
ＢＸ　’ｙ　ステＡ　）ＡＢ）、５．０（２Ｈ，ＡＢＸ
システムのＡＢ）、５．７５（ＡＢＸシステムのＨｘ）
。

例　　５８　： ８．５２のエポキシオクテノール（例５７）および２０
ｍｆ２のピリジンに１０℃で２０ｍＱの無水酢酸、続い
て０．０４′Ｉの４−ジメチルアミノピリジンを加えた
。１時間撹拌後、混合液を砕いた氷上に注ぎ２０−のｎ
−ヘキサンで希釈した。有機相を分離し、１０％塩酸、
１０％重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウ
ム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥した。抽出液を真空中で蒸発
させ、標題化合物（９９％）を淡橙色の油状で得た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）δ：　１．２５
（３Ｈ，ｓ）、２．０５（３Ｈ，ｓ）、２．９５（ＡＢ
ＸパターンのＨｘ）、４．２（ＡＢＸパ９ ９−７　（７）　ＨＡＨ，）、５．Ｑ（ＡＢＸパターン
ノＨＡＨＢ）、５，７５ （ＡＢＸパターンのＨｘ）。

例　　５９　： Ｓ　、Ｌ　、Ｓ　ｃｈｒｅｉｂｅｒ、　Ｒ、Ｅ　、　　
ＣｆａｎｓおよびＪ。

Ｒｅａｇａｎ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、
＋　　３８６７　　（１９８２）に記載の方法と類似の
方法でオゾン分解を行った。３００−の５　：　１　（
ｖ／ｖ）メチレンクロリド／メタノール中の１−アセト
キシ−３−メチル−２３，３Ｓ−エポキシ−７−オクテ
ン（ＩＯ，８５９）（例５８）と１．５Ｉの重炭酸ナト
リウムの溶液を撹拌し、−７０°Ｃでオゾン流を導入し
た（Ｗｅｌｓｂａｃｈオゾン発生器）。反応をＴＬＣで
モニターし、出発物質が消費された時、混合物をベンゼ
ン（５５ｍｆ２）を含むフラスコ中に注いだ。

溶媒を真空中で蒸発させ、橙色の油状物質を得た。

油状物質を５°Ｃに冷却し、９．６ｍＱのトリエチルア
ミンと５．２ｍｌの酢酸無水物を続けて加えた。

反応混合液を５°Ｃで数分、室温で２０分間撹拌し、０ クロロホルムと氷水で希釈した。有機相を２％の硫酸、
１０％の重炭酸ナトリウム、および飽和食塩水で洗った
。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせて乾燥した（Ｎａ
ＳＯａ）抽出液を真空中で蒸発させ、淡橙色の油状物質
を得た。油状物質をＨＰＬＣにより６５　：　３５　（
ｖ／ｖ）　ヘキサン−酢酸エチル溶離剤を使って精製し
た。類似留分を合わせ、溶媒を真空中で蒸発させ、標題
化合物を無色の油状で得た。（６１％）。対応するメチ
ルエステルが（例６０参照）、副生成物として収率２７
％で得られた。

分析データ（ｌ　ｌ　ｃ　）　：　ＮＭＲ（ＣＤ　ｃＱ
、）δ：１３（３Ｈ，ｓ）、１．３−２．０（４Ｈ，ｍ
）、２．１（３Ｈ，ｓ）、２．５（２Ｈ。

ｔ）、３．０（ＡＢＸパターンノＨＸ）、４．２（ＡＢ
ＸパターンのＨＡＨＲ）、９．８（ＩＨ，ｔ）。

例　　６０　： Ｐ　、Ｓ　ｕｎｄａｒａｍａｎ、　Ｅ　、Ｃ、Ｗａｌｋ
ｅｒおよびＣ，Ｄｊｅｒａｓｓｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　　Ｌｅｔｔｙ＋　　１　６２７　　（１９１ ７８）のオゾン分解法を使い、その中で溶媒としてメタ
ノールの代りに乾燥メチレンクロリドを使い、メタノー
ル（１，８Ｍ）中２．１モル当量のリチウムメトキシド
を使い、６．６５．９の７−アセトキシ−５−メチル−
５Ｓ　　６Ｓ−エポキシヘプタナール（例５９）から標
題化合物を、７：３ｖ／Ｖ）のヘキサン−酢酸エチルを
溶離剤とするシリカゲルのクロマトグラフィーによる精
製後、無色の油状で得た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　１．３（３Ｈ
，ｓ）、１．４−２．５（６）１．ｍ）、２−１（３Ｈ
，ｓ）、３．０（ＡＢＸパターンのＨｘ）、３．６５（
ＡＢＸパターンのＨＡＨＢ）　；　ＩＲ（ＣＨＣ１２３
）　：　３０００．２９５０．１７３５．１３８０．１
２２０．１０４１０４Ｏ’例　　６　ｌ　： メタノール（０，０５モル当量）中の４．３７モルのナ
トリウムメトキンドに５４ｍｙの７−アセトキシ−５−
メチル−５５，６Ｓ−エポキシヘプタン酸メチル（例６
０）を加えた。１５分後、混合２ 物を充填Ｃｅ１ｉｔｅ■（メタノールで前処理）を通し
てろ過した。ろ液を半飽和食塩水およびｌ：１（Ｖ／Ｖ
）ヘキサン−酢酸エチルで希釈した。有機相を乾燥しく
Ｎａ２５ｏ、）　、溶媒を真空中で蒸発させた後、標題
化合物を無色の油状で得た（６４％）。

分析データ：［σｌｏ　　６．３°（ｃ　１−６８．Ｃ
ＨＣ４ｓ）　；　Ｎ　ＭＲ（Ｃ６Ｄ、）δ：　１．０（
３Ｈ，ｓ）、１．１−１．７（５Ｈ，ｍ）、２゜０（２
Ｈ，ｔ）、２．７（ＩＨ，ｔ）、３．３（３）１．ｓ）
、３．４（２Ｈ，ｄ）　：　ＩＲ（ＣＨＣＩ２．）　：
　３６００（ｓ）、　３５５０−３３００（ｂ）、３　
、０００　、２９５０　。

１７３０、１４４０．１２２０．１０３１０３Ｏ’　；
　ＭＳ（Ｃ４−メタン）ｍ／ｅ：１８９（Ｍ”＋１）、
１７１（１８９−Ｈ，Ｏ）、１３９（ベースピーク）（
ＣａＨ＋□０□）。

例　　６２　： ０．５５ｍＱの乾燥ピリジンと８ｎ＋Ｑの乾燥メチレン
クロリドに０°Ｃで３４３ｍｇの三酸化クロムを加え、
Ｃｏ１１ｉｎｓ試薬を調製した。混合液を室温で０．５
時間撹拌した。濃いぶどう色の溶液に乾燥３ シーライト（１，１，９）を加えた。このＣｏ１１ｉｎ
ｓ試薬に、２埴の乾燥メチレンクロリド中の７−ヒドロ
キシ−５−メチル−５３，６３−エポキシへブタン酸メ
チル（例６１）９３＋ｎｙの溶液を０°Ｃで加えた。反
応混合液は室温で０．６時間撹拌し、１　：　］　　（
ｖ／ｖ）のヘキサン−エーテルで前処理した２５頭のシ
リカゲルをつめたガラスロート上に注いだ。詰めたもの
を２Ｘ１５ｍｆｆのｌ　：　ｌ　（ｖ／ｖ）ヘキサン−
エーテルで溶離させた。類似留分を合わせ、溶媒を真空
中で蒸発させ、標題化合物（８１％）を無色の油状で得
た。

分析データ：　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，）δ・１．４（３
１（、ｓ）、１．６−１．８（４Ｈ，■）、２．３（２
Ｈ，ｔ）、３．２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、３．
７（３Ｈ，ｓ）、９．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）
。

例　　６３　： １、Ｅｒｎ５ｔ等、　、　Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　
Ｌ　ｅｔｔｙ　ｌ　６７（１９８２）およびＮ、Ｃｏｈ
ｅｎ、等、、Ｊ、ＡｍｅＣｈｅｍ。

ｏｃ ０５　　３６６１　　（１９８３） ４ の方法を使い、１．ＩＬｉの７−オキソ−５−メチル−
５Ｓ　　６Ｒ−エポキシヘプタン酸メチル（例６２）か
ら標題化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（７：　３　：　０．０１　　ｖ／ｖ／ｖのヘキサ
ン−酢酸エチル−トリエチルアミンを溶離剤とする）に
よる精製の後、この中間大破すぐに次の反応に使用した
。

例　　６４　： ３．９ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中の１９８■の３
２−ノネニルトリフェニルホスホニウムトシレート（例
１に示したとおりに生成）に、アルゴン中、−４０℃で
ｎ−ブチルリチウム（ｎ−ヘキサン中１．３５Ｍ、０．
２４ｍｆｔ）を加えた。４０分後０．６０ｍｆｆの乾燥
へキサメチルリン酸アミドを加え、橙−黄色の混合液を
一７０°Ｃに冷却した。

この混合液に１．５ｍＱＴＨＦ中にｌＯ■の１１オキソ
−５−メチル−５３，６Ｓ−エポキシウンデカ−７Ｅ、
９Ｅ−ジエン酸メチル（例６３）を５ 含む溶液を加えた。橙々色の溶液を一７０°Ｃで３０分
間撹拌し、１２μＱの乾燥メタノールを加えた；黄色の
溶液を０°Ｃで１５分間撹拌し、水と２０ｍＱの９９　
：　ｌ　　（ｖ／ｖ）ヘキサン−トリエチルアミンで反
応を抑制した。有機相を分離し、３×２０ｍ１の飽和食
塩水で洗い、無水硫酸すｌ・リウムで乾燥した。水相を
５０ｍ１の９９　：　１　（ｖ／ｖ）ヘキサン−トリエ
チルアミンで抽出した；合わせて乾燥した抽出液を真空
中で蒸発させて少量とし、ｎヘキサン−エーテル−トリ
エチルアミン（８９：１０　：　］　ｖ／ｖ／ｖ）を溶
離剤としてシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。

標題化合物を含む留分を合わせ、真空中で蒸発させ、標
題化合物（６４％）を無色の油状で得た。この物質はｎ
−ヘキサン（１％のトリエチルアミンを含む）中に溶解
し、さらに変換させるまでアルゴン中（−５０°Ｃ）で
保存した。

分析データ：ＵＶ（シクロヘキサン）：λ２７４　（ｓ
ｈ）（ｔ　３６，２００）、λ、、、（ｔ　４４，７０
０）、λｚｓｓ（ｓｈＸ　ｔ　３２゜０００）；ＮＭＲ
（シクロヘキサン−ｄ１□）δ：　０．９（３Ｈ。

６ Ｌ）、１．１−２．３（１７Ｈ，ｍ）、２．９（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６．
８Ｈｚ）、３．５（３１（、ｓ）、５．１−６．６（ｍ
、８ビニルプロトン）、ＣＭＲ（シクロヘキサン−ｄ、
２）δ：１７２．４．１３５．１．１３２．３．１３１
．２．１３１．０．１２９．Ｌ　１２８．８．１２７．
７．６２．７．５０．８．３８．４．３３．９．３２．
３．３０゜１．２１．２．１６．７．１４．３；　Ｉ　
Ｒ（ＣＨＣα３）　：　２９４５．２９２０．１７３０
．１４４０．９９５．９７５ｃｍ−’　；　Ｍ　Ｓ　　
ｍ／ｅ：３４７（Ｍ”＋１）、３４６（Ｍつ、３２９（
３４７−Ｈ２Ｏ）、３２８（３４６−Ｈ２Ｏ）、３１５
（３４６−〇ＣＨ，）、２３５（３４６−ＣａＨ＋　ｓ
）、９１（ベースピーク）。

例　　６５　ニ ステップ　ａ ０．１２ｍｆｌのメタノール中間、 １１ｍｚの５ メ チル ５Ｓ、６Ｒ エポキシエイコサ ７Ｅ、９Ｅ ７ １１２．１４２−テトラエン酸メチル（例６４）および
０．１２−のＮ、Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミンを
含む溶液にアルゴン中、暗所で３９ｍ３の４−メルカプ
ト安息香酸メチルを加えた。１７時間後反応混合液をＩ
ＯｍＱの８７　：１３　（ｖ／ｖ）アセトニトリル−水
で希釈し、混合液を半合成用ＨＰＬＣ（２本のＷａｔｅ
ｒｓ、　Ｃ−１８、ｐ　−Ｂ　ｏｎｄａｐａｋ■カラム
、８７　：　Ｉ　３　（ｖ／ｖ）のアセトニトリル−水
を溶離剤とする）で精製した。この方法により白色固体
の標題化合物を得た。

分析データ：ＵＶ　Ｃメタノール）　　：　λｚ□５（
６５６，３００）、λ２−（ｓｈＸε３４，８００）　
；　Ｒ，６，２５（８７：　ｌ　３（ｖ／ｖ）のアセト
ニトリル−水、５μ、Ｃ−１８、ＡＳ＋分析カラム）。

ステンブ　ｂ 上記ステップａによる固体のジメチルエステル（２１ｄ
　、　３．９ｖＱｚ）を、アルゴン中、暗所にて８ ０．６Ｍ　（０，１２５ｍＱ）の水酸化リチウムとｌ。

Ｏｍｌのメタノールを含む溶液中で加水分解が完結する
まで（１５，５時間）撹拌した。反応溶液を真空中で蒸
発させ、■００１′ｌ１３のリン酸二水素ナトリウム−
水和物を含む５ｍｌの水で希釈した。この溶液をＷａｔ
ｅｒｓ、　Ｃ−１８、Ｓ　ｅｐ−Ｐ　ａｋ■により、最
終溶離剤としてメタノールを使って脱塩した。

溶媒を真空中で蒸発させた後、標題化合物を白色固体で
得た。

分析データ：ＵＶ（メタノール）：λ２７８（ε４２，
１００）、λ２＝５（ｓｈＸε２７．８００）　；　Ｒ
，２，９９（６５：　３５（ｖ／ｖ）　ｐＨ７，２リン
酸塩緩衝液−アセトニトリル、５μ、Ｃ−１８、ＡＳＩ
分析カラム）。

特許請求の範囲に定義した本発明の精神や範囲から離脱
することなく、多くの修正や変形が可能である。

本発明の主たる特徴および態様は以下のとおりである。

１、化合物Ｉ、そのエステル、アミドおよび生理学的に
許される塩、から成るロイコトリエン拮９ 抗剤で、 化合物■が、 式 ［式中、Ｒ３はＨ又は炭素数１〜６の低級アルキル基で
あり；ＸＡｒは から選んだものであり、 ここでＸはｓ、ｏ、ｓｏ。

Ｓ０２又はＳＣＨ。

から選んだものであり； Ｒ３およびＲ２は同−又は異なったＨ１低級アルキル、
低級アルコキシ、アルコキシアルキル又はＣ，Ｈ，Ｃ０
ＯＨであり； ０ ＹはＨ，ＯＨ，Ｃ０２Ｈ，ＣＨＮいＣＯＮＨ２、ＣＯ２
Ｒ＋、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ２）２、ＣＲ１Ｒ２Ｃｏ
２Ｈ又はＣ，Ｈ，Ｃ０ＯＨから選んだものであり；Ｒ１
が水素の場合はＸＡｒはではない］ で表わされるもの。

２、前項の化合物においてＹがＨであり、Ｒ３がＣ，Ｈ
，Ｃ０ＯＨであり、Ｒ２がＨ１低級アルキル、低級アル
コキシ又はアルコキシアルキル基であるもの。

３、　第１項の化合物においてＲ３がＨであり、ＸＡｒ
が １ ［式中Ｒ１およびＲ２は同−又は異ったＨ１低級アルキ
ル又はアルコキシアルキルであり；Ｘは一〇−−５−又
は−５ＣＨ，−より選んだものであり； ＹはＯＨ，Ｃ０２Ｈ１ＣＨＮいＣＯＮ　Ｈ２、ＣＯｘ　
Ｒ１、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯｚＨｚ）ｚ、ＣＲ。

Ｒ、ＣＯ、Ｈより選んだものである］ から選んだものであるもの。

４、前項の化合物において、ＸＡｒが ［式中Ｒ１およびＲ２は同−又は異ったＨｌ（低級アル
キルであり； Ｙは０ＨＳＣｏ２Ｈ，ＣＨＮいＣＯＮ　Ｈ２、ＣＯ，Ｒ
，、ＯＲ，、ＣＨ（ＣＯ２Ｈ２）！、ＣＲｒＲ２ＣＯ２
Ｈから選んだものである］ から選んだものであるもの。

２ ５゜ ＸＡｒが である第３項の化合物。

６、　−ＸＡｒが である第３項の化合物。

７、化合物■、そのエステルおよび生理学的に許される
塩から成るロイコトリエン拮抗剤で、化合物■が式 ［式中、Ｒ４およびｆ′、５は同−又は異って、Ｈ１ア
ルキル又はフリールから選ばれ、任意に１個又はそれ以
上のカルボキシ又はアミノ基により置換されているか、
あるいは、Ｒ４とＲ６３ は窒素と共に複素環を形成している］ で表わされるもの。

８、第１項〜７項記載のロイコトリエン拮抗剤、そのエ
ステル、アミド又は生理学的に許される製造法において
式 で表わされるロイコトリエンＡ、誘導体と、式ＨＸ’Ａ
ｒ ［式中、Ｘは−５−又は−〇−である１で表わされるメ
ルカプタン又はアルコールと、適切な溶媒中、トリアル
キルアミンの存在下で反応させ、生成したエステルを任
意に加水分解、任意に酸化（Ｘ　＝　Ｓ　Ｏ，Ｓ　Ｏｘ
）および任意にアミド又は生理学的に許される塩に変換
することを特徴とする方法。

９、第１項〜７項記載のロイコトリエン拮抗剤を含む薬
剤。

４ １０゜ 第１項〜７項記載のロイコトリエン拮抗剤の薬剤製造へ
の利用。

８５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、化合物 I 、そのエステル、アミドおよび生理学的
   に許される塩、から成るロイコトリエン拮抗剤で、化合
   物 I が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ＿３はＨ又は炭素数１〜６の低級アルキル基
   であり；ＸＡｒは ▲数式、化学式、表等があります▼ から選んだものであり、 ここでＸはＳ、Ｏ、ＳＯ、ＳＯ＿２又はＳＣＨ＿２から
   選んだものであり； Ｒ＿１およびＲ＿２は同一又は異なったＨ、低級アルキ
   ル、低級アルコキシ、アルコキシアルキル又はＣ＿６Ｈ
   ＿４ＣＯＯＨであり； ＹはＨ、ＯＨ、ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨＮ＿４、ＣＯＮＨ＿２
   、ＣＯ＿２Ｒ＿１、ＯＲ＿１、ＣＨ（ＣＯ＿２Ｈ＿２）
   ＿２、ＣＲ＿１Ｒ＿２ＣＯ＿２Ｈ又はＣ＿６Ｈ＿４ＣＯ
   ＯＨから選んだものであり；Ｒ＿３が水素の場合はＸＡ
   ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ではない］ で表わされるもの。 ２、特許請求の範囲第１項記載のロイコトリエン拮抗剤
   、そのエステル、アミド又は生理学的に許される製造法
   において式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるロイコトリエンＡ＿４誘導体と、式ＨＸ′
   Ａｒ ［式中、Ｘは−Ｓ−又は−Ｏ−である］ で表わされるメルカプタン又はアルコールと、適切な溶
   媒中、トリアルキルアミンの存在下で反応させ、生成し
   たエステルを任意に加水分解、任意に酸化（Ｘ＝ＳＯ、
   ＳＯ＿２）および任意にアミド又は生理学的に許される
   塩に変換することを特徴とする方法。 ３、特許請求の範囲第１項記載のロイコトリエン拮抗剤
   を含む薬剤。 ４、特許請求の範囲第１項記載のロイコトリエン拮抗剤
   の薬剤製造への利用。