RU2191009C2 - СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПОМОЩИ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СПЕЦИФИЧНОЙ ИЛИ СЕЛЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРУ РЕТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (PPKα) - Google Patents
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПОМОЩИ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СПЕЦИФИЧНОЙ ИЛИ СЕЛЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРУ РЕТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (PPKα) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2191009C2 RU2191009C2 RU98114840/14A RU98114840A RU2191009C2 RU 2191009 C2 RU2191009 C2 RU 2191009C2 RU 98114840/14 A RU98114840/14 A RU 98114840/14A RU 98114840 A RU98114840 A RU 98114840A RU 2191009 C2 RU2191009 C2 RU 2191009C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- ppk
- fluoro
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 343
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 30
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 58
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 title description 3
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 title 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 title 1
- -1 retinoid compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 50
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 98
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 54
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 38
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 29
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 20
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 16
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 claims description 12
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 claims description 12
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical group C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical group C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 claims description 6
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 claims description 5
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 5
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 claims description 5
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 claims description 3
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 201000003911 head and neck carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 3
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 claims 2
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 claims 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 claims 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 claims 2
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 abstract description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 abstract 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 abstract 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 69
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 64
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 41
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 33
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 32
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 31
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 21
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 20
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NNMJPCUZFNRTEG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1F NNMJPCUZFNRTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 14
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 11
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 10
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 10
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 9
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 8
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 8
- UWPLTCWTTVMXCM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,6-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(F)C=C(N)C=C1F UWPLTCWTTVMXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 6
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 6
- JXKBUOWTZSPVGC-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethyl-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OC(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 JXKBUOWTZSPVGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BKCVIDHJENJJNF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(methoxymethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C(O)=O)C(OCOC)=C2Br BKCVIDHJENJJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTVVCEGIGSIJPY-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-2,2,4,4-tetramethyl-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=C2OC(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 NTVVCEGIGSIJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 5
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 4
- FLTKOYSZHNTBGH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)CCOC2=C1Br FLTKOYSZHNTBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N arotinoid acid Chemical compound C=1C=C(C(CCC2(C)C)(C)C)C2=CC=1C(/C)=C/C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FOIVPCKZDPCJJY-JQIJEIRASA-N 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000022159 cartilage development Effects 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 4
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- NCQLQMICDXPLQH-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,8-pentamethyl-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1C(C)=CC(C(O)=O)=C2 NCQLQMICDXPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QLHRHTZKXWBOSG-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethyl-8-nitro-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C2OC(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 QLHRHTZKXWBOSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGMGQJOQTUARPK-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(C(O)=O)C(OCOC)=C2 VGMGQJOQTUARPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPWJFRMNQQXQHD-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 BPWJFRMNQQXQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKHDBZWOMQSAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-hydroxy-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC1=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1Br UCKHDBZWOMQSAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTFXZYRTNHDGRZ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,2,4,4,8-pentamethyl-3h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1C(C)=CC(Br)=C2 QTFXZYRTNHDGRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N compound Z Chemical compound N1=C2C(=O)NC(N)=NC2=NC=C1C(=O)[C@H]1OP(O)(=O)OC[C@H]1O ONCCWDRMOZMNSM-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- NWYIWVNRQQJKRU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(N)C(C(=O)OCC)=C2 NWYIWVNRQQJKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-HVMUMPLKSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-[hydroxy(tritio)methyl]oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(O)[3H])O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IQFYYKKMVGJFEH-HVMUMPLKSA-N 0.000 description 2
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KNUVSXJENMFDQL-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetramethyl-8-(trifluoromethyl)-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=C2OC(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 KNUVSXJENMFDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 2
- DIWZVAHZEOFSLS-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-ditert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(Br)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 DIWZVAHZEOFSLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIQISTBTOQNVCE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F WIQISTBTOQNVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFKANGOXGBPILW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-6-carboxylic acid Chemical class O1CCCC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 IFKANGOXGBPILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 2
- NVBIWLJQMCJZHL-UHFFFAOYSA-N 4,4,8-trimethyl-3h-chromen-2-one Chemical compound O1C(=O)CC(C)(C)C2=C1C(C)=CC=C2 NVBIWLJQMCJZHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCGSHHFJTSRKSK-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1Br QCGSHHFJTSRKSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEONMBGNDPSON-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-(methoxymethoxy)-1,1,4,4-tetramethyl-2,3-dihydronaphthalene Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(Br)C(OCOC)=C2 BPEONMBGNDPSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRJNDCOLPPJUEM-UHFFFAOYSA-N 8-iodo-2,2,4,4-tetramethyl-3h-chromene-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C2OC(C)(C)CC(C)(C)C2=C1 LRJNDCOLPPJUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- JDSOGQBPMSYRQV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,4,4-tetramethyl-8-nitro-3h-chromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(C(=O)OCC)=CC([N+]([O-])=O)=C21 JDSOGQBPMSYRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGLJHQMYPYCYCR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F KGLJHQMYPYCYCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHUVOOOVVRVWJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-fluoro-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C2=C1C=C(F)C(C(=O)OCC)=C2 KHUVOOOVVRVWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTKYTOTGVRSRP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)OCC)=CC=2Br JJTKYTOTGVRSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical class 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- CWNMNVHDDCDSPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1[N+]([O-])=O CWNMNVHDDCDSPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSZMYQWGTAKRML-UHFFFAOYSA-N methyl 8-bromo-2,2,4,4-tetramethyl-3h-chromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(C(=O)OC)=CC(Br)=C21 MSZMYQWGTAKRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 2
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 125000006713 (C5-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKILNPYYDXJTC-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,8-pentamethyl-3h-chromene Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=C1C(C)=CC=C2 RFKILNPYYDXJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F WEPXLRANFJEOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZATRRXUILGHH-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trifluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=C(F)C=C1F SJZATRRXUILGHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWKOWFVDUSZDRA-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluoroterephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(C(O)=O)C=C1F LWKOWFVDUSZDRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQSPKCDFSUPDE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-2,4-dimethylpentan-2-yl)-6-methylphenol Chemical compound CC1=CC=CC(C(C)(C)CC(C)(C)O)=C1O YAQSPKCDFSUPDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZFJQHXWJIBQV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Br XFZFJQHXWJIBQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLYXJBROWQDVMI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl LLYXJBROWQDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PMBKBKXGTAPJGU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromene-7-carboxylic acid Chemical class C1CCOC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 PMBKBKXGTAPJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiochromene Chemical compound C1=CC=C2CCCSC2=C1 WPWNEKFMGCWNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCTSLPBQVXUAHR-UHFFFAOYSA-N 3,5-ditert-butylbenzoic acid Chemical group CC(C)(C)C1=CC(C(O)=O)=CC(C(C)(C)C)=C1 NCTSLPBQVXUAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoyl chloride Chemical compound CC(C)=CC(Cl)=O BDUBTLFQHNYXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXKADCQRCBTEBF-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C)(C)CC(C(O)=O)OC2=C1 JXKADCQRCBTEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVBFKXGFMBOPIC-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethyl-2,3-dihydrochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=C2C(C)(C)CCOC2=C1 CVBFKXGFMBOPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZMIWJRQCPFARG-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(8-cyano-5,5-dimethyl-6h-naphthalen-2-yl)ethynyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CC=C(C#N)C2=CC=1C#CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MZMIWJRQCPFARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTNSXWSOTDBWOR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(F)C(F)=C(C(O)=O)C(F)=C1F WTNSXWSOTDBWOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAJYSJVBNGUWJK-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-nitrobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C([N+]([O-])=O)=C1 SAJYSJVBNGUWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTZLICDXLGQWJV-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C(F)=C(Br)C(F)=C1F MTZLICDXLGQWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWZSTHLOAZTDFJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(Br)C=C1F YWZSTHLOAZTDFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHCJGSIRIFQTO-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalen-2-ol Chemical compound OC1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 UZHCJGSIRIFQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSEZYZSBKCPEKP-UHFFFAOYSA-N 5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=C1 KSEZYZSBKCPEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWXAGBBPCRION-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoic acid Chemical class C1CCCC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 RSWXAGBBPCRION-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNIYCXIHHCRMAX-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3,4-dibromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC(C(O)=O)=C(Br)C=1Br VNIYCXIHHCRMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 5-aminopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 WDJARUKOMOGTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZRVTSCLFRCFPW-UHFFFAOYSA-N 5-aminothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)S1 YZRVTSCLFRCFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 6-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 ZCIFWRHIEBXBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 206010000503 Acne cystic Diseases 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical class NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002506 Darier Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010023369 Keratosis follicular Diseases 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 206010049258 Lymphoblastosis Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010059516 Skin toxicity Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 238000006959 Williamson synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 1
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 238000011953 bioanalysis Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 108700010039 chimeric receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000009816 chondrogenic differentiation Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- ZPCFOKAQPFCNRR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,2,4,4-tetramethyl-3h-chromene-6-carboxylate Chemical compound O1C(C)(C)CC(C)(C)C2=CC(C(=O)OCC)=CC=C21 ZPCFOKAQPFCNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFARGRKXXMIIAF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-chloro-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)NC=CC(Cl)=C1 HFARGRKXXMIIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNAVBHBEHKEANY-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-5-chloro-4h-pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(N)CC(Cl)=CN=C1 XNAVBHBEHKEANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEYIUXRDDPFQU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2,3,5,6-tetrafluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(F)C(F)=C(N)C(F)=C1F BMEYIUXRDDPFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHVMSGNHQCHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Br NAHVMSGNHQCHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIGEAVXXPZKJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-2-chlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl RAIGEAVXXPZKJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUYFRZMIKZJPM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,5,8,8-tetramethyl-6,7-dihydronaphthalene-2-carboxylate Chemical compound CC1(C)CCC(C)(C)C=2C1=CC(C(=O)OCC)=CC=2 VFUYFRZMIKZJPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 201000004607 keratosis follicularis Diseases 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 208000002741 leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- JHPAOEXOUXURFL-UHFFFAOYSA-N methyl 2,3,4-trifluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1F JHPAOEXOUXURFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFHMJOPCOWABHH-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,5-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=C(N)C=C1F WFHMJOPCOWABHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000483 muscle toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000844 retinal pigment epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 231100000438 skin toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M sodium;2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-][13C](=O)[13C](F)(F)F UYCAUPASBSROMS-AWQJXPNKSA-M 0.000 description 1
- 210000002023 somite Anatomy 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 229940126702 topical medication Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N25/00—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means
- G01N25/20—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity
- G01N25/48—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation
- G01N25/4846—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample
- G01N25/4866—Investigating or analyzing materials by the use of thermal means by investigating the development of heat, i.e. calorimetry, e.g. by measuring specific heat, by measuring thermal conductivity on solution, sorption, or a chemical reaction not involving combustion or catalytic oxidation for a motionless, e.g. solid sample by using a differential method
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Combustion & Propulsion (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Virology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Ретиноидные соединения, которые действуют специфично или селективно более предпочтительно на подтипы PPKα, чем на подтипы PPKβ и РРКr, обладают желательными фармацевтическими свойствами, характерными для ретиноидов, особенно вводят млекопитающему для лечения опухолей, например острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальных карцином и карцином на шее и голове. Предложенный способ не имеет нежелательных побочных эффектов, свойственных ретиноидам: при введении, например, потеря веса, токсичность для кожно-слизистой оболочки, раздражение кожи и терратогенность. 5 с. и 21 з.п. ф-лы, 8 ил., 5 табл.
Description
Изобретение относится к применению соединений, обладающих специфичной или селективной активностью по отношению к ΠΠΚα (рецепторам ретиновой кислоты), для лечения болезней и состояний, подвергающихся воздействию таких ретиноидов. Более конкретно, настоящее изобретение направлено на применение специфичных или селективных агентов для PPKα для лечения опухолей.
Соединения, обладающие ретиноидподобной активностью, хорошо известны и описаны в многочисленных американских и других патентах и в научных публикациях. Общеизвестно и общепризнано, что такая ретиноидная активность полезна для лечения млекопитающих, включая людей, для устранения и облегчения симптомов и состояний при многочисленных болезнях. Другими словами, общепризнано, что фармацевтические композиции, включающие в качестве активного вещества ретиноидное соединение или соединения, используются в качестве регуляторов пролиферации и дифференциации клеток и, в частности, как агенты для лечения кожных заболеваний, включая лучевые кератозы, арсениазные кератозы, воспалительные и невоспалительные угри, псориаз, ихтиозы, и другой кератинизации и гиперпролиферативных нарушений кожи, экземы, атопического дерматита, болезни Дарье, плоского лихена, предотвращения и реверсирования глюкокортикоидных повреждений (стероидной атрофии), как антимикробные агенты для местного применения, как антипигментационные агенты для кожи, и для лечения и полного устранения возрастных и световых повреждений кожи. Ретиноиды также пригодны для профилактики и лечения раковых и предраковых состояний, включая предраковые и раковые гиперпролиферативные заболевания, такие как рак груди, кожи, простаты, шейки матки, прямой кишки, мочевого пузыря, пищевода, желудка, легких, гортани, пространства рта, кровяной и лимфатической системы, метаплазии, дисплазии, неоплазии, лейкоплакии, и папиллом слизистой оболочки и для лечения саркомы Капоши. Кроме того, ретиноидные соединения могут быть использованы как активные вещества для лечения глазных болезней, включая (но не ограничивая) пролиферативную витреоретинопатию (ПВР), отслоение сетчатки, сухость глаз и другие корнеопатии, а также при лечении и профилактике различных сердечно-сосудистых болезней, включая, без ограничения, болезни, связанные с метаболизмом липидов, такие как дислипидемии, при профилактике рестеноза после ангиопластики и в качестве активного вещества для повышения концентрации активатора плазминогена тканей (АТП). Другие применения ретиноидов включают профилактику и лечение состояний и болезней, связанных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая бородавки и остроконечные бородавки, различных воспалительных заболеваний, таких как легочный фиброз, илеит, колит и болезнь Крона, нервнодегенеративных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, удар, нарушение функции гипофиза, включая недостаточное образование гормона роста, модуляцию аппоптоза, включая как индукцию аппоптоза, так и ингибирование активированного Т-клетками аппоптоза, восстановление роста волос, включая комбинированную терапию с применением этих соединений и других активных веществ, таких как MinoxidilR, болезней, связанных с иммунной системой, включая применение этих соединений в качестве иммуностимуляторов, модуляции отторжения пересаженных органов, облегчения заживления ран, включая модуляцию хелоза.
Патенты США 4740519 (Shroot и др.), 4826969 (Maignan и др.), 4326055 (Lоеligеr и др. ), 5130335 (Chandraratna и др.), 5037825 (Klaus и др.), 5231113 (Chandraratna и др.), 5324840 (Chandraratna), 5344959 (Chandraratna), 5130335 (Chandraratna и др.), Европейские заявки 0170105 (Shudo), 0 176 034 A (Wuest и дp.), 0350846 A (Klaus и др.), 0 176 032 A (Frickel и др.), 0 176 033 A (Frickel и др.), 0 253 302 A (Klaus и др.), 0 303 915 A (Bryce и др.), Заявка GB 2190378 А (Klaus и др.), Заявки DE N.N. DE 3715955 А1 (Klaus и др.), DE 3602473 Al (Wuest и дp.), и статьи в J. Amer. Acad. Derm. 15: 756-764 (1986) (Sporn и др.), Chem. Pharm. Bull. 33: 404-407 (1985) (Shudo и др.), J. Med. Chem. 1988 31, 2182-2192 (Каgесhiка и др. ). Chemistry and Biology of Synthetic Retinoids CRC Press Inc. 1990 p. 334-335, 354 (Dawson и др.), раскрывают и относятся к соединениям, которые включают тетрагидронафтильные группы и обладают ретиноидной или связанной с ней биологической активностью.
В патентах США 4980369, 5006550, 5015658, 5045551, 5089509, 5134159, 5162546, 5234926, 5248777, 5264578, 5272156, 5278318, 5324744, 5346895, 5346915, 5348972, 5348975, 5380877, 5399561, 5407937 (переуступленных тому же правопреемнику, что и данная заявка) и патентах и публикациях, приведенных выше, описаны производные хромана, тиохромана и 1,2,3,4-тетрагидрохинолина, которые обладают биологической активностью ретиноидного типа.
В патентах США 4723028 (Shudo), Европейской заявке DE 0170105 (Shuda), заявке Германии DE 3524199 Al (Shudo), PCT WO 85/04652 (Polus) и J. Med. Chem. 1988, 31, 2182-2192 (Kagechika и др.), описаны арил- и гетероарил- или диарилзамещенные олефины или амиды, которые имеют ретиноидную или связанную с ней биологическую активность.
В патентах США 4992468, 5013744, 5068252, 5175185, 5202471, 5264456, 5324840, 5326898, 5349105, 5391753, 5414007 и 5434173 (принадлежащих тому же правопреемнику, что и данная заявка) и патентах и публикациях, указанных выше, описаны соединения, имеющие биологическую активность ретиноидного типа и характеризующиеся структурой, где фенил и гетероарил или фенил и второй фенил соединены олефиновой или ацетиленовой связью. Кроме того, несколько находящихся на рассмотрении заявок и недавно выданных патентов, принадлежащих этому же правопреемнику, что и данная заявка, направлены на получение соединений с активностью ретиноидного типа.
Общеизвестно, что в организмах млекопитающих (и в других организмах) существуют два основных типа ретиноидных рецепторов. Эти два основных типа или семейства рецепторов обозначаются соответственно РРК и РХР. Внутри каждого типа есть подтипы: в семействе РРК подтипы обозначаются PPKα,PPKβ и РРКr, в семействе РХР существуют подтипы PXPα,PXPβ и РХРr. Было также установлено, что распределение двух основных типов ретиноидных рецепторов и нескольких подтипов в различных тканях и органах организмов млекопитающих не является однородным.
Известно также, что применение ретиноидов для лечения различных болезней и состояний не обходится без возникновения различных проблем и побочных эффектов. Побочные эффекты при использовании терапевтических доз включают головную боль, тератогенез, кожно-слизистую токсичность, мускульную токсичность, дислипидемию, воспаление кожи, токсичность для печени и т.д. Эти побочные эффекты ограничивают применимость и полезность ретиноидов для лечения болезней. Продолжаются исследования по определению того, какое из семейств РРК и РХР и, внутри каждого семейства, какой подтип или подтипы ответственны за один или несколько нежелательных побочных эффектов. Соответственно, для соединений, способных связываться с ретиноидными рецепторами, специфичность или селективность одного из основных типов или семейств и даже специфичность или селективность одного или нескольких подтипов внутри семейства рецепторов рассматриваются как желательное фармакологическое свойство.
Такая селективность или специфичность полезна как инструмент для исследований при установлении ролей нескольких типов рецепторов и подтипов в вызывании различных эффектов ретиноидов в биологических системах, а также как средство для создания ретиноидных лекарственных средств со специфичными терапевтическими эффектами и/или с уменьшенными побочными эффектами и токсичностью. В этом аспекте в патенте США N 5324840 описывается класс соединений, у которых активность ретиноидного типа сопровождается пониженной токсичностью для кожи и пониженными тератогенными эффектами. В патенте США N 5455265 описаны способы лечения млекопитающих с применением соединений, обладающих агонистической активностью по отношению к рецепторам РХР. Опубликованная Заявка WO 93/11755 также посвящена применению соединений, являющихся селективными агонистами рецепторов РХР.
Данное изобретение предусматривает способы лечения опухолей при помощи соединений, которые являются специфичными или селективными по отношению к PPKα.
Согласно данному изобретению было обнаружено, что соединения ретиноидного типа, которые действуют селективно или, предпочтительно даже специфично, на подтипы рецептора PPKα скорее, чем на подтипы рецепторов PPKβ и РРКr, обладают желательными фармацевтическими свойствами, связанными с ретиноидами, и особенно пригодны для лечения новообразований, таких как острый моноцитарный лейкоз, цервикальная карцинома, миеломы, овариальные карциномы, карциномы головы и шеи, без одного или нескольких побочных эффектов, вызываемых ретиноидами, таких как потеря веса, токсичность для кожно-слизистой оболочки, кожные воспаления и тератогенность.
Согласно данному изобретению было обнаружено, что соединения ретиноидного типа, которые действуют селективно или, предпочтительно даже специфично, на подтипы рецептора PPKα скорее, чем на подтипы рецепторов PPKβ и РРКr, обладают желательными фармацевтическими свойствами, связанными с ретиноидами, и особенно пригодны для лечения новообразований, таких как острый моноцитарный лейкоз, цервикальная карцинома, миеломы, овариальные карциномы, карциномы головы и шеи, без одного или нескольких побочных эффектов, вызываемых ретиноидами, таких как потеря веса, токсичность для кожно-слизистой оболочки, кожные воспаления и тератогенность.
Соответственно настоящее изобретение относится к применению специфичных или селективных по отношению к PPKα ретиноидов для лечения болезней и состояний, которые поддаются такому лечению, и особенно для лечения новообразований, прежде всего острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальной карциномы, карциномы шеи и головы при помощи ретиноидов, специфичных или селективных по отношению к PPKα. В соответствии с данным изобретением селективные по отношению к PPKα соединения также используют для лечения пролиферативной витреоретинопатии (ПРР) и возрастной пятнистой дегенерации (ВДП).
Для целей данного описания соединение рассматривается как специфичное или селективное по отношению к PPKα, если в процессе трансактивационного анализа (описанного ниже) соединение трансактивирует рецепторы PPKα при значительно более низких концентрациях, чем PPKβ и РРКr. Вместо измерения трансактивации можно также определить связывание соединения с тремя подтипами РРК рецептора соответственно. Данные, выраженные в величинах Kd, полученные при реакции связывания (описано ниже), также свидетельствуют о способности соединения действовать специфично или селективно на рецепторы PPKα в большей степени, чем на PPKβ и РРКr рецепторы. Соединение считается специфичным или селективным в отношении PPKα для целей данного изобретения, если величина Kd его связывания с рецепторами PPKα приблизительно в 500 раз меньше, чем Kd его сродства к рецепторам PPKβ и РРКr.
На фиг.1 показан график, показывающий результаты анализа клеточных культур клеток RPMI 8226, осуществленного со всеми селективными соединениями - транс-ретиновой кислотой (АТРК) и двумя PPKα в соответствии с данным изобретением.
На фиг. 2 представлен другой график, показывающий результаты анализа клеточных культур AML 193, осуществленного с двумя селективными соединениями к PPKα в соответствии с данным изобретением и с двумя соединениями, которые не являются селективными к PPKα.
На фиг. 3 представлен еще один график, показывающий результаты анализа клеточных культур AML 193, осуществленного с тремя селективными к PPKα соединениями в соответствии с настоящим изобретением и со всеми транс-ретиновыми кислотами (АТРК).
На фиг. 3 представлен еще один график, показывающий результаты анализа клеточных культур AML 193, осуществленного с тремя селективными к PPKα соединениями в соответствии с настоящим изобретением и со всеми транс-ретиновыми кислотами (АТРК).
На фиг. 4 приведен график, показывающий пролиферацию клеток овариальной опухоли при анализе клеточной культуры (метод EDR) в присутствии различных концентраций Соединения 2 согласно данному изобретению.
На фиг. 5 показан график, показывающий пролиферацию клеток RPE в присутствии всех транс-форм ретиновой кислоты или Соединения 42 в культуральной среде.
На фиг. 6 показан график, показывающий величины веса группы подопытных крыс, которым вводили в течение 3 дней различные дозы селективного к PPKα соединения согласно данному изобретению.
На фиг.7 показана диаграмма, демонстрирующая вес группы подопытных крыс в конце 4-дневного периода, когда в течение 3 дней крысам вводили различные дозы Соединения 18 согласно данному изобретению.
На фиг. 8 представлен график, показывающий вес морских свинок, которых лечили различными дозами Соединения 42 в течение 15 дней.
Определения, касающиеся химических соединений, используемых согласно данному изобретению
Термин алкил относится к любой и всем группам, известным как нормальный алкнл, разветвленный алкил и циклоалкил. Термин алкенил охватывает нормальный алкенил, разветвленный алкенил и циклоалкенил, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей. Точно так же термин алкинил относится к нормальному алкинилу и разветвленному алкинилу, содержащим одну или несколько тройных связей.
Термин алкил относится к любой и всем группам, известным как нормальный алкнл, разветвленный алкил и циклоалкил. Термин алкенил охватывает нормальный алкенил, разветвленный алкенил и циклоалкенил, имеющие одну или несколько ненасыщенных связей. Точно так же термин алкинил относится к нормальному алкинилу и разветвленному алкинилу, содержащим одну или несколько тройных связей.
Низший алкил означает алкильные группы, содержащие 1-6 атомов углерода в случае нормального низшего алкила и 3-6 атомов углерода в случае разветвленного и циклоалкильного радикалов. Низший алкенил означает группу, содержащую 2-6 атомов углерода в случае нормального низшего алкенила и 3-6 атомов углерода в случае разветвленного и циклоалкенила. Низший алкинил означает также группу, содержащую 2-6 атомов углерода для нормальных низших алкинилов и 4-6 атомов углерода для разветвленных низших алкинилов.
Термин сложный эфир охватывает любое соединение, охватываемое значением этого термина, используемым в классической органической химии. Он относится к органическим и неорганическим сложным эфирам. Когда В в общей формуле предпочтительных соединений по изобретению обозначает -СООН, этот термин охватывает продукты, полученные при обработке этой функциональной группы спиртами или тиоспиртами, предпочтительно алифатическими, содержащими 1-6 атомов углерода. Если сложный эфир является производным соединений, в которых В обозначает -СН2ОН, этот термин охватывает соединения, полученные из органических кислот, способных образовывать сложные эфиры, включая фосфор- и серусодержащие кислоты, или соединения формулы -CH2OCOR11, где R11 обозначает любую замещенную или незамещенную алифатическую, ароматическую, гетероароматическую или аралифатическую группу, содержащую предпочтительно 1-6 атомов углерода в алифатических фрагментах.
Если не указано иное, предпочтительные эфиры получают из насыщенных алифатических спиртов или кислот, содержащих 10 или менее атомов углерода или циклических или насыщенных алифатических циклических спиртов и кислот, содержащих 5-10 атомов углерода. Особенно предпочтительны алифатические сложные эфиры, полученные из кислот и спиртов, содержащих низшие алкилы. Также предпочтительными являются фениловые или фениловые, содержащие низшие алкилы, сложные эфиры.
Амиды означают соединения, охватываемые классическим в органической химии определением. В этом случае этот термин включает незамещенные амиды и все алифатические и ароматические моно- или дизамещенные амиды. Если не указано иное, предпочтительны моно- и дизамещенные амиды, содержащие насыщенные алифатические радикалы, с 10 или менее атомами углерода или циклические или насыщенные алифатические циклические радикалы с 5-10 атомами углерода. Особенно предпочтительными амидами являются амиды, полученные из замещенных и незамещенных низших алкиламинов. Также предпочтительны моно- и дизамещенные фениламиды, полученные из замещенных и незамещенных фенил- или низших алкилфениламинов. Предпочтительны также незамещенные амиды.
Ацетали и кетали включают радикалы формулы -СК, где К означает (-OR)2. В этом случае R обозначает низший алкил. Кроме того К может обозначать -OR7O-, где R7 является низшим С2-5-алкилом, с прямой или разветвленной цепью.
Фармацевтически приемлемая соль может быть получена из любого соединения, используемого согласно данному изобретению и имеющего функциональную группу, способную образовать такую соль, например, кислотную группу. Фармацевтически приемлемая соль является любой солью, которая сохраняет активность родительского соединения и не оказывает вредного или нецеленаправленного воздействия на субъект, которому она вводится и в условиях, в которых она вводится. Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены при помощи органических или неорганических оснований. Соль может содержать одно- или поливалентный ион. Особенный интерес представляют собой неорганические ионы натрия, калия, кальция и магния. Органические соли можно получить из аминов, особенно аммониевые соли из моно-, ди- и триалкиламинов или этаноламинов. Соли можно также получить на основе кофеина, трометамина и подобных соединений. Если в молекуле есть азот с достаточной для образования солей с кислотой основностью, такие соли могут быть получены с неорганическими или органическими кислотами или алкилирующим агентом, таким как метилиодид. Предпочтительны соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, серная или фосфорная. Можно использовать любую из простых органических кислот с одной, двумя или тремя карбоксильными группами.
Некоторые из соединений согласно данному изобретению могут иметь транс- и цис-(Е и Z) изомеры. Кроме того, соединения по изобретению могут содержать один или несколько хиральных центров и, следовательно, могут существовать в энантиомерной и диастереомерной формах. Изобретение охватывает применение всех таких изомеров per se, а также смесей цис- и транс-изомеров, смесей диастереомеров и рацемических смесей энантиомеров (оптические изомеры).
Описание соединений, предпочтительно используемых в способах по изобретению
Ретиноидные соединения, применяемые в способах лечения согласно данному изобретению, являются специфичными или селективными по отношению к PPKα. Тот факт, что соединение является специфичным или селективным по отношению к PPKα, может быть установлен методом трансактивационного анализа, описанным ниже, когда специфичное или селективное по отношению к PPKα соединение трансактивирует PPKα при значительно меньшей концентрации, чем PPKβ или РРКr. При проведении связывающего анализа, когда оценивается способность соединения связывать эти подтипы рецепторов, соединение считается специфичным или селективным по отношению к PPKα, если оно связывает PPKα примерно в 500 раз сильнее, чем PPKβ или РРКr. Кроме того, соединение считается специфичным или селективным по отношению к PPKα, если в реакции связывания его величина Kd находится примерно в наномолярном интервале от 10-1 до 5•102 и величина Kd для PPKβ или РРrК больше 1000 нмоль. Последнее показано как 0,00 в нижеприведенных таблицах, где приведены величины связывания (величины Kd) для некоторых соединений согласно изобретению.
Ретиноидные соединения, применяемые в способах лечения согласно данному изобретению, являются специфичными или селективными по отношению к PPKα. Тот факт, что соединение является специфичным или селективным по отношению к PPKα, может быть установлен методом трансактивационного анализа, описанным ниже, когда специфичное или селективное по отношению к PPKα соединение трансактивирует PPKα при значительно меньшей концентрации, чем PPKβ или РРКr. При проведении связывающего анализа, когда оценивается способность соединения связывать эти подтипы рецепторов, соединение считается специфичным или селективным по отношению к PPKα, если оно связывает PPKα примерно в 500 раз сильнее, чем PPKβ или РРКr. Кроме того, соединение считается специфичным или селективным по отношению к PPKα, если в реакции связывания его величина Kd находится примерно в наномолярном интервале от 10-1 до 5•102 и величина Kd для PPKβ или РРrК больше 1000 нмоль. Последнее показано как 0,00 в нижеприведенных таблицах, где приведены величины связывания (величины Kd) для некоторых соединений согласно изобретению.
Примерами соединений, которые являются селективными по отношению к PPKα, предпочтительно используемых согласно настоящему изобретению, являются соединения формулы 1 и формулы 2
где X1 обозначает О или X1 обозначает [C(R1)2]n, где n - целое число от 0 до 2;
R1 независимо обозначает Н или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
R2 независимо обозначает водород или низший С1-С6, алкил;
R3 обозначает водород, низший С1-С6 алкил или F;
m - целое число 0-5;
о - целое число 0-4;
р - целое число 0-2;
r - целое число 0-2;
Х2 обозначает N или СН;
Y обозначает фенил или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного С1-6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что:
(i) когда соединение соответствует формуле 1 и Z означает О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является F в положении 3 тетрагидронафталинового кольца;
(ii) когда соединение соответствует формуле 1 и r равно 0 и р равно 1 и W1 обозначает ОН, ОН находится в α-положении по отношению к группе L;
W2 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного C1-6 алкила, NO2, и ОН;
W3 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного C1-6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что когда соединение соответствует формуле 2 и X2 обозначает СН и r равен 0, р не равен 0 и, по меньшей мере, один W3 не является алкилом;
L обозначает -(C=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-
Z обозначает О или S, и
В обозначает СООН или фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, СНОR13О, -COR7, CR7(ОR12)2, CR7ОR13О, где R7 обозначает алкил, циклоалкил или алкенил, содержащие 1-5 атомов углерода, R8 обозначает алкил, содержащий 1-10 атомов углерода или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 обозначает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо обозначают водород, С1-10-алкил, C5-10-циклоалкил, или фенил или низший алкилфенил, R11 обозначает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 обозначает низший алкил и R13 обозначает двухвалентный С2-5-алкил.
где X1 обозначает О или X1 обозначает [C(R1)2]n, где n - целое число от 0 до 2;
R1 независимо обозначает Н или алкил, содержащий 1-6 атомов углерода;
R2 независимо обозначает водород или низший С1-С6, алкил;
R3 обозначает водород, низший С1-С6 алкил или F;
m - целое число 0-5;
о - целое число 0-4;
р - целое число 0-2;
r - целое число 0-2;
Х2 обозначает N или СН;
Y обозначает фенил или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила и пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного С1-6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что:
(i) когда соединение соответствует формуле 1 и Z означает О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является F в положении 3 тетрагидронафталинового кольца;
(ii) когда соединение соответствует формуле 1 и r равно 0 и р равно 1 и W1 обозначает ОН, ОН находится в α-положении по отношению к группе L;
W2 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного C1-6 алкила, NO2, и ОН;
W3 обозначает заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, I, фторзамещенного C1-6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что когда соединение соответствует формуле 2 и X2 обозначает СН и r равен 0, р не равен 0 и, по меньшей мере, один W3 не является алкилом;
L обозначает -(C=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-
Z обозначает О или S, и
В обозначает СООН или фармацевтически приемлемую соль, COOR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, СНОR13О, -COR7, CR7(ОR12)2, CR7ОR13О, где R7 обозначает алкил, циклоалкил или алкенил, содержащие 1-5 атомов углерода, R8 обозначает алкил, содержащий 1-10 атомов углерода или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 обозначает фенил или низший алкилфенил, R9 и R10 независимо обозначают водород, С1-10-алкил, C5-10-циклоалкил, или фенил или низший алкилфенил, R11 обозначает низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 обозначает низший алкил и R13 обозначает двухвалентный С2-5-алкил.
В отношении X1 в формуле 1 следует указать, что в способах согласно изобретению предпочтительно применять соединения, в которых X1 обозначает [C(R1)2] n и n равен 1 (производные тетрагидронафталина). В отношении Х2 в формуле 2 предпочтительны соединения, в которых Х2 обозначает СН или N. Если Х2 обозначает СН, бензольное кольцо предпочтительно является 1,3,5-замещенным, L находится в положении 1 и W3 и/или R2 находятся в положениях 3 и 5. Если Х2 обозначает N, пиридиновое кольцо является предпочтительно 2,4,6-замещенным, L находится в положении 4 и W3 и/или R2 находятся в положениях 2 и 6.
R1 в формуле 1 предпочтительно обозначает Н или СН3•R3 в формуле 1 предпочтительно обозначает Н. В в предпочтительных соединениях обозначает СООН или фармацевтически приемлемую соль, COOR8 или CONR9R10, где R8, R9 и R10 указаны выше.
Что касается W1 и W2 в формуле 1, эти группы вообще оттягивают электроны, которые находятся в соединениях по изобретению или в ароматической части конденсированных ядер, или в виде заместителя арила или гетероарила Y. Предпочтительно W2 находится в группе Y и W1 также содержится в ароматической части конденсированной системы. Если Z обозначает S (тиоамиды), W1 или W2 необязательно должны содержаться в соединениях по изобретению в соответствии с формулой 1, хотя предпочтительно, по меньшей мере, один из W1 или W2 тем не менее содержится. В ариле или гетероариле Y в соединениях формулы 1 и формулы 2 W2 предпочтительно расположен в положении, смежном с группой В; предпочтительно В находится в пара-положении в фенильном кольце относительно "амидных" фрагментов и, следовательно, W2 предпочтительно находится в мета-положении относительно амидных фрагментов. Когда в ароматической части конденсированной системы соединений формулы 1 содержится W1, предпочтительно, чтобы W1 находился в положении 8 хроманового ядра и группа Z=C=NH- занимала положение 6. В тетрагидронафталинах формулы 1 группа Z=C=NH- занимает предпочтительно положение 2 и W1 находится предпочтительно в положении 4. Однако, если W1 обозначает ОН в соединениях формулы 1, ОН предпочтительно находится в положении 3 в тетрагидронафталиновом кольце.
Предпочтительными W1 и W2 группами являются F, NO2, Br, I, СF3, СlN3 и ОН. Особенно предпочтительным является наличие одного или двух фтор-заместителей в Y (W2). Если Y обозначает фенил, фторзаместители предпочтительно находятся в орто- и орто'-положениях по отношению к В, которая предпочтительно обозначает СООН или COOR8.
Что касается группы W3 в формуле 2, эта группа также является группой, оттягивающей электроны, или алкильной группой, наиболее предпочтительными W3 группами являются F, NO2, Br, I, СF3, N3 и ОН. Кроме того, в фенильном или пиридиновом кольце (показанном в формуле 2 в виде заместителя "(W3)р") W3 является алкилом, предпочтительно разветвленным алкилом, таким как трет. -бутил, и р предпочтительно равен 2.
Что касается символа Y в формуле 1, а также в формуле 2 предпочтительные соединения, используемые в способах согласно данному изобретению, представляют собой такие соединения, в которых Y обозначает фенил, пиридил, 2-тиазолил, тиенил или фурил, более предпочтительно фенил. Что касается заместителей у Y (фенил) и Y (пиридил), то предпочтительны соединения, у которых фенильная группа является 1,4(пара)-замещенной L и В группами и пиридиновое кольцо является 2,5-замещенным L и В группами. (Замещение в 2,5-положениях по номенклатуре для "пиридинов" соответствует замещению в 6-положение по номенклатуре для "никотиновой" кислоты). В предпочтительных соединениях по изобретению нет возможного заместителя R1 (кроме Н) у группы Y.
L в формуле 1 и в формуле 2 предпочтительно обозначает -(C=Z)-NH- и Z предпочтительно обозначает О. Другими словами, согласно изобретению предпочтительны те карбамоильные или амидные соединения, у которых -NH- присоединена к Y.
Соединения, которые наиболее предпочтительно применять в способах лечения по изобретению, указаны ниже в таблице 1 со ссылкой на формулы 3 и 4 и в таблице 2 со ссылкой на формулу 5.
Способы введения
Соединения, специфичные или селективные по отношению к PPKα, применяемые согласно изобретению, можно вводить системно или локально, в зависимости от таких факторов, как состояние пациента, необходимость специфичного к определенному участку лечения, количество лекарства, которое нужно ввести, и многочисленные другие факторы.
При лечении дерматозов предпочтительно вводить лекарство локально, хотя в некоторых случаях, например, при лечении острых кистозных угрей или псориаза, можно применять пероральное введение. Можно использовать любой обычный препарат для локального введения, например, раствор, суспензию, гель, мазь или т.п. Приготовление таких локальных препаратов широко известно в области лекарственных средств, как описано, например, в Remington, Pharmaceutical Science, Edition 17, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Локально эти соединения могут быть также введены в виде порошка или лака, в частности, аэрозоля. Если лекарство надо вводить системно, оно может быть в виде порошка, пилюль, таблеток и т.п. или в виде сиропа или эликсира, пригодного для введения перорально. Для внутривенного или внутрибрюшинного введения соединение вводят в виде раствора или суспензии, которые можно инъецировать. В некоторых случаях полезно приготавливать на основе этих соединений суппозитории или препарат с замедленным выделением лекарства для введения под кожу или путем внутримышечной инъекции.
К таким препаратам для местного введения могут быть добавлены другие медикаменты для вторичных целей, например, для лечения сухости кожи; защиты от действия света; другие лекарства для лечения дерматозов; лекарства для предотвращения инфекции, уменьшения раздражения, воспаления и т.п.
Лечение дерматозов или других симптомов, поддающихся лечению соединениями типа ретиновой кислоты, будет эффективным при введении терапевтически эффективной дозы одного или нескольких соединений по изобретению. Терапевтической концентрацией считается такая концентрация, которая вызывает улучшение конкретного состояния или замедляет его распространение. В некоторых случаях соединение можно применять профилактически для предотвращения появления болезненного состояния.
Терапевтическая или профилактическая концентрация меняется в зависимости от состояния и в некоторых случаях будет меняться с ухудшением состояния и восприимчивости пациента к лечению. Соответственно, не является установленной какая-то определенная концентрация, но она требует изменения в зависимости от особенностей болезни. Такие концентрации определяют при рутинном эксперименте. Однако, установлено, что при лечении, например, угрей или похожих дерматозов терапевтически эффективная концентрация составляет 0,01-1,0 мг на мл препарата. Если вводить лекарство системно, то ожидается, что для получения терапевтического действия при лечении многих болезней надо применять 0,01-5,0 мг на кг веса тела в день.
Анализ селективной биологической активности в отношении PPKα и ее значение, приводящее к снижению побочных эффектов и токсичности
Во вводной части данного описания отмечалось, что у млекопитающих (и в других организмах) существуют два основных типа рецепторов ретиновой кислоты (РРК и РХР). Внутри каждого типа существуют подтипы (PPKα,PPKβ, РРКr, PXPα,PXPβ и РХРr), распределение которых является неоднородным в различных тканях и органах организма млекопитающих. Селективное связывание только одного или двух подтипов ретиноидных рецепторов внутри одного семейства этих рецепторов может привести к выгодным фармакологическим свойствам вследствие меняющегося распределения подтипов в нескольких тканях или органах млекопитающего. По вышеприведенным причинам связывание любого или всех ретиноидных рецепторов, а также специфичная или селективная активность к любому подтипу рецепторов являются желательными фармакологическими свойствами.
Во вводной части данного описания отмечалось, что у млекопитающих (и в других организмах) существуют два основных типа рецепторов ретиновой кислоты (РРК и РХР). Внутри каждого типа существуют подтипы (PPKα,PPKβ, РРКr, PXPα,PXPβ и РХРr), распределение которых является неоднородным в различных тканях и органах организма млекопитающих. Селективное связывание только одного или двух подтипов ретиноидных рецепторов внутри одного семейства этих рецепторов может привести к выгодным фармакологическим свойствам вследствие меняющегося распределения подтипов в нескольких тканях или органах млекопитающего. По вышеприведенным причинам связывание любого или всех ретиноидных рецепторов, а также специфичная или селективная активность к любому подтипу рецепторов являются желательными фармакологическими свойствами.
В свете сказанного были разработаны методы анализа для испытания агонистической активности соединений в отношении подтипов PPKα,PPKβ, РРКr, PXPα,PXPβ и РХРr. Например, метод анализа трансактивации химерного рецептора, который позволяет определить агонистическую активность в отношении PPKα,PPKβ, РРКr и PXPα подтипов и который основан на работе Feigner P.L. and Holm M. (1989) Focus, 112, описан подробно в патенте США N 5 455 265, включенном в данное описание в качестве ссылки.
Способ анализа трансактивации голорецептора и метод связывания лигандов, которые основаны на измерении способности соединений связывать некоторые подтипы ретиноидных рецепторов, описаны соответственно в WO 93/11755 (в частности, на стр. 30-33 и 37-41), опубликованной 24 июня 1993, включенной в данное описание в качестве ссылки. Описание метода связывания приведено также ниже.
ИССЛЕДОВАНИЕ СВЯЗЫВАНИЯ
Все исследования связывания осуществляют одинаково. Все шесть типов рецепторов были получены из экспрессионного типа рецептора (РАР α,β, Г и РХР α,β, Г), экспрессию осуществляли в Baculovirus. Исходные растворы всех соединений были приготовлены в виде растворов в этаноле с концентрацией 10 мМ и была приготовлена серия разбавленных растворов 1:1 ДМСО:этанолом. Буферные растворы для анализа всех шести рецепторов имели следующей состав: 8% глицерина, 120 мМ КСl, 8 мМ Трис, 5 мМ CHAPS, 4 мМ DTT и 0,24 мМ ФМСФ, рН 7,4 при комнатной температуре.
Все исследования связывания осуществляют одинаково. Все шесть типов рецепторов были получены из экспрессионного типа рецептора (РАР α,β, Г и РХР α,β, Г), экспрессию осуществляли в Baculovirus. Исходные растворы всех соединений были приготовлены в виде растворов в этаноле с концентрацией 10 мМ и была приготовлена серия разбавленных растворов 1:1 ДМСО:этанолом. Буферные растворы для анализа всех шести рецепторов имели следующей состав: 8% глицерина, 120 мМ КСl, 8 мМ Трис, 5 мМ CHAPS, 4 мМ DTT и 0,24 мМ ФМСФ, рН 7,4 при комнатной температуре.
Все исследования связывания рецепторов осуществляли одинаково. Конечный объем был равен 250 мкл и раствор содержал 20-40 мкг белкового экстракта в зависимости от исследуемого рецептора вместе с 5 нМ [3Н]-полностью транс-ретиновой кислоты или 10 нМ [3Н]-9-цис-ретиновой кислоты и изменяющихся концентраций конкурентного лиганда, находящихся в интервале 0-10-5 М. Для анализа использовали систему с 96 лунками. Инкубирование осуществляли при 4oС до достижения равновесия. Неспецифичные связывания определяли как остаточное связывание в присутствии 1000 нМ соответствующего изомера ретиновой кислоты, не содержащего метки. В конце инкубационного периода добавляли в соответствующем отмывающем буфере 50 мкл 6,25%-ного гидроксиапатита. Отмывающий буфер состоял из 100 мМ КСl, 10 мМ Трис и/или 5 мМ CHAPS (PXP α,β, r), или 0.5% Triton X-100 (PAP α,β, r). Смесь перемешивали и осуществляли инкубирование в течение 10 минут при 4oС, центрифугировали и удаляли надосадочную жидкость. Гидроксиапатит промывали еще три раза подходящим буфером. Комплекс рецептор-лиганд адсорбировался гидроксиапатитом. Количество комплекса рецептор-лиганд определялось при помощи жидкостного сцинтилляционного счетчика на гранулах гидроксиапатита.
После корректировки неспецифичного связывания определяли величины IC50. Величина IC50 определяется как концентрация конкурентного лиганда, необходимая для уменьшения специфичного связывания на 50%. Величина IC50 была определена графически по логарифмическому графику. Величины Kd определяли с применением уравнения Ченга-Прусоффа для IC50, концентрации меченого лиганда и Кd меченого лиганда. Результаты исследования связывания лиганда выражены в величинах Кd. (См. Cheng и др. Biochemical Pharmacology, Vol. 22, рр. 3099-3108, включенную в данное описание в качестве ссылки).
В таблице 3 приведены результаты исследования связывания лиганда для некоторых заявленных соединений.
Как можно видеть из вышеприведенных данных, соединения по изобретению специфично или селективно связываются с PPKα-рецепторами. Было установлено согласно настоящему изобретению, что этот уникальный вид селективности позволяет соединениям сохранять ценные свойства ретиноидов при уменьшении ряда побочных эффектов и токсичности. Более конкретно некоторые исследования клеточных культур in vitro описаны ниже, причем показана способность соединений, специфичных или селективных к PPKα, значительно ингибировать рост раковых клеток.
ИСПЫТАНИЯ РАКОВЫХ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Гормоны
Полностью транс-форму ретиновой кислоты (т-РК) (Sigma Chemicals Co., St. Louis, МО) хранили при -70oС. Перед каждым опытом соединение растворяли в 100%-ном этаноле с концентрацией 1 мМ и разбавляли в культуральной среде непосредственно перед использованием. Все опыты проводили при слабом освещении. Контрольные образцы анализировали при той же концентрации этанола и эта концентрация растворителя не оказывала влияния на опыты.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Гормоны
Полностью транс-форму ретиновой кислоты (т-РК) (Sigma Chemicals Co., St. Louis, МО) хранили при -70oС. Перед каждым опытом соединение растворяли в 100%-ном этаноле с концентрацией 1 мМ и разбавляли в культуральной среде непосредственно перед использованием. Все опыты проводили при слабом освещении. Контрольные образцы анализировали при той же концентрации этанола и эта концентрация растворителя не оказывала влияния на опыты.
Клеточные линии RPMI 8226, ME-180 и AML-193 получали из коллекции American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD). RPMI 8226 представляет собой линию гемапоэтических клеток человека, полученных из периферической крови пациента с множественной миеломой. Клетки походят на лимфобластозные клетки другой клеточной линии лимфоцитных клеток человека и выделяют легкие цепи иммуноглобулина α-тип. Клетки RPMI 8226 выращены в среде RPMI (Gibco), дополненной 10% плодной сыворотки коровы, глутамином и антибиотиками. Клетки выдерживали по мере роста культур в суспензии при 37oС во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе. Клетки разбавляли до концентрации, равной 1•105/мл дважды в неделю.
ME-180 представляет собой линию эпидермоидных клеток карциномы человека, полученных из шейки. Опухоль представляла собой высокоинвазивную сквамозную клеточную карциному с неравномерным скоплением клеток и незначительной кератинизацией. Клетки ME-180 были выращены и выдерживались в среде McCoy 5a (Gibco), дополненной 10% плодной сыворотки коровы, глутамином и антибиотиками. Клетки выдерживали в виде однослойных культур, выращенных при 37oС во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе. Клетки были разбавлены до концентрации 1•105/мл дважды в неделю.
AML-193 получали из бластных клеток, классифицируемых как клетки М5 острой моноцитарной лейкемии. Фактор роста, фактор стимуляции колонии гранулоцитов (GM-CSF) требовался для создания этой клеточной линии, а для ее непрерывного размножения в химически определенной среде были необходимы факторы роста. Клетки AML-193 выращивались и выдерживались в Iscove's модифицированной среде Dulbecco, дополненной 10% плодной сыворотки коровы, глутамином и антибиотиками с 5 мкг/мл инсулина (Sigma Chemical Co.) и 2 нг/мл агглютинин антирезуса GM-CSF (системы R и D). Клетки разбавляли до концентрации 3•105/мл дважды в неделю.
Внедрение 3Н-тимидина
Метод, используемый для определения внедрения радиомеченого тимидина, был адаптирован на основе методики, описанной Shrivastav и др. Клетки RPMI-8226 помещали в титрационный микропланшет с круглым дном, содержащий 96-лунок (Costar) с плотностью 1000 клеток/лунку. В соответствующие лунки добавляли испытуемые ретиноиды с конечными концентрациями, указанными для конечного объема 150 мкл/лунку. Планшеты инкубировали в течение 96 час при 37oС во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе. Затем в каждую лунку добавляли 1 мкКе [5'-3Н]-тимидина (Amersham, U.K., специфичная активность 43 К.е/ммол) в 25 мкл культуральной среды и культивировали клетки еще в течение 6 часов. Затем культуры обрабатывали, как описано ниже.
Метод, используемый для определения внедрения радиомеченого тимидина, был адаптирован на основе методики, описанной Shrivastav и др. Клетки RPMI-8226 помещали в титрационный микропланшет с круглым дном, содержащий 96-лунок (Costar) с плотностью 1000 клеток/лунку. В соответствующие лунки добавляли испытуемые ретиноиды с конечными концентрациями, указанными для конечного объема 150 мкл/лунку. Планшеты инкубировали в течение 96 час при 37oС во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе. Затем в каждую лунку добавляли 1 мкКе [5'-3Н]-тимидина (Amersham, U.K., специфичная активность 43 К.е/ммол) в 25 мкл культуральной среды и культивировали клетки еще в течение 6 часов. Затем культуры обрабатывали, как описано ниже.
Лунки с МЕ-180, полученными трипсинизацией, помещали в титрационный микропланшет с плоским дном с 96-лунками с плотностью 2000 клеток/лунку. Культуры обрабатывали, как описано выше для RPMI 8226 со следующими исключениями. После инкубирования с тимидином надосадочную жидкость аккуратно удаляют и промывают клетки 0.5 мМ раствором тимидина в физиологическом растворе с фосфатным буфером. Клетки МЕ-180 кратковременно обрабатывали 50 мкл 2.5% трипсина для удаления клеток из планшета.
Клетки AML-193 помещали в титрационный микропланшет с круглым дном с 96-лунками (Costar) с плотностью 1000 клеток/лунку. В соответствующие лунки добавляли испытуемые ретиноидные соединения с конечной концентрацией, указанной для конечного объема 150 мкл/лунку. Планшеты инкубировали в течение 96 час при 37oС во влажной атмосфере 5% СО2 в воздухе. Затем в каждую лунку добавляли 1 мкКе [5'-3Н]-тимидина (Amersham, U.K., специфичная активность 43 Ке/ммол) в 25 мкл культуральной среды и инкубировали клетки еще в течение 6 часов.
Линии клеток затем обрабатывали следующим образом: клеточную ДНК осаждали 10% трихлоруксусной кислотой на стекловолокнистом фильтре с использованием Скатроновского харвестера клеток с множеством лунок (Skatron Instruments, Sterling VA). Радиоактивность, внедренная в ДНК, как непосредственная мера роста клеток, измерялась при помощи сцинтилляционного счетчика. Величины являются показателем среднего числа распадов в минуту внедренного тимидина из трипликатных лунок ± РЭМ.
График на фиг. 1 показывает, что при проведении вышеописанного анализа клеточной культуры RPMI 8226 (злокачественная миелома) Соединения 4 и 12 (два соединения по изобретению) ингибировали рост этих злокачественных клеток почти так же, как соединение для сравнения, полностью транс-форма ретиновой кислоты (ПТРК). График на фиг. 1 также показывает, что в то время как при низких концентрациях (10-12 до примерно 10-9) полностью транс-форма ретиновой кислоты (ПТРК) действительно ускоряет рост этих клеток, селективные по отношению к PPKα Соединения 4 и 12 по изобретению не стимулируют, а уже в таких низких концентрациях ингибируют рост этих злокачественных клеток.
График на фиг. 2 показывает, что при проведении анализа клеточной культуры AML-193 (острая моноцитарная лейкемия) Соединения 22 и 42 согласно настоящему изобретению ингибировали рост этих злокачественных клеток. Два других соединения, для которых также приведены данные на этом графике, обозначены AGN 193090 и AGN 193459. (Номер AGN - это произвольный номер, используемый правопреемником по данной заявке). Соединения AGN 193090 и AGN 193459 не являются селективными в отношении к PPKα. Эти соединения - это соответственно 4-[(8-циан-5,6-дигидро-5,5-диметилнафт-2-ил)этинил]бензойная кислота и 4-[(5,6-дигидро-5,5-диметилнафт-7(6Н)-8-(1-2,2-диметилпропилиден)нафт-2-ил)этинил]бензойная кислота, их Kd для PPKα, PPKβ и РРКr равны 109, 34, 77 и 6, 2, 7 соответственно. График на фиг. 2 показывает, что селективные и специфичные по отношению к PPKα соединения ингибируют рост злокачественных клеток при низких концентрациях, в то время как панагонисты AGN 193090 и AGN 193459 не ингибируют, а скорее даже стимулируют рост таких клеток при этих низких концентрациях.
на фиг. 3 показан другой график, показывающий результаты анализа клеток AML-193, где испытаны Соединения 4, 12 и 18 в соответствии с данным изобретением и полностью транс-ретиновая кислота (ПТРК). Данные показывают, что соединения, селективные по отношению к PPKα, уменьшают размножение клеток при низких концентрациях, тогда как ПТРК при тех же низких концентрациях промотирует размножение клеток.
Для другого случая испытывалось действие ретиноидных соединений на клетки, полученные из твердых опухолей пациентов. Этот метод анализа (ЭДР) описан ниже.
Свежие биопсии твердых опухолей были получены в течение 24 час хирургической операции. Образцы обрабатывались после заливки части опухоли парафином и гистопатологического подтверждения жизнеспособности образца и диагноза болезни. Остальные образцы были разделены на маленькие части стерильными ножницами. Маленькие фрагменты опухоли затем подвергались обработке коллагеназой и ДНКазой в течение 2 час при перемешивании в термостате с СО2 для того, чтобы выделить клетки опухоли из стромы соединительной ткани. Полученную суспензию клеток промывали и определяли количество клеток из цистоспинального препарата. Клетки опухоли снова суспендировали с концентрацией 40000 клеток/мл в 0,3% агарозе в RPMI 1640 с добавлением 15% плодной сыворотки коровы, глютамина и антибиотиков, 0,5 мл суспензии помещали в каждую лунку 24-луночного планшета над 0,5 мл слоем 0,5%-ной агарозы. Эти условия предотвращают адгезию клеток, тем самым способствуя размножению только трансформированных клеток. Клетки растут с получением трехмерных сферических частиц, рекапитулирующих их in vivo морфологию.
Ретиноиды добавляли через 24 час после посева для того, чтобы образцы восстановили равновесие в среде роста после передвижения и обработки. Клетки выращивали в течение четырех дней в присутствии лекарства, причем за 48 час до сбора клеток добавляли 3H-тимидин (5 к.е./мл) для обеспечения нужной метки быстро размножающихся клеток. После того как суспензия агароза-клетки была сжижена при 90oС, клетки собирали на стекловолокнистых фильтрах, количество клеток определяли с использованием 5 мл сцинтилляционной жидкости и жидкого сцинтилляционного счетчика Beckman 6500.
Результаты выражены в виде реакции быстроразмножающихся необработанных контрольных клеток. Обработка осуществлялась дважды или трижды, а контрольные опыты проводились четыре раза.
На графике на фиг.4 показано действие соединения 2 на яичниковые опухоли, полученные от 4 пациентов, график показывает, что это соединение ингибирует пролиферацию клеток этой опухоли, эффект зависит от концентрации.
Специалистам в данной области понятно, что способность соединений, селективных по отношению к PPKα ингибировать в значительной степени рост злокачественных клеток в вышеописанных способах анализа, является показателем того, что эти соединения можно вводить, получая положительный результат, млекопитающим (включая людей), у которых есть опухоли, для лечения этих опухолей, в особенности острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальной карциномы и карцином на голове и шеи.
Согласно настоящему изобретению было также установлено, что пролиферация ретинальных пигментных эпителиальных клеток ингибируется соединениями, селективными по отношению к PPKα. Известно, что после ретинального отслоения ретинальный пигментный эпителий (РПЭ) становится дифференцированным, быстро размножается и мигрирует в подретинальное пространство (Campochiaro et al. Invest. Opthal and Vis. Sci. 32:65-72 (1991)). Следовательно такие процессы влияют на успех ретинального присоединения. РРК агонисты, такие как полностью транс-ретиновая кислота (ПТРК), оказывают антипролиферативное действие на скорость роста первичных РПЭ культур человека (Campochiaro et. al. , там же) и было показано, что они уменьшают вероятность ретинального отслоения после хирургических методов ретинального присоединения в опытах на людях (Fekrat et al., Opthtmology 102:412-418 (1994)).
График на фиг. 5 показывает влияние ингибирующего действия (в зависимости от концентрации) полностью транс-ретиновой кислоты (ПТРК) и соединения 42 на пролиферацию РПЭ в процессе анализа, методика которого описана ниже.
Анализ первичных РПЭ культур
Первичные культуры ретинального пигментного эпителия (РПЭ) человека были получены из глаза, как это было ранее описано (Campochiaro et. al., Invest. Opthal and Vis. Sci. 32:65-72 (1991)). 5•104 клеток помещали в 16-мм лунки многолуночного планшета с 24 лунками в Dulbecco's модифицированную среду Eagle (DMEM Gibco), содержащую 10% плодной сыворотки коровы (FBS). Клетки обрабатывали одним этанолом (контроль), ПТРК (10-10-10-6 M) в этаноле и соединением 42 (10-10-10-6 M) в этаноле. Клетки питали свежей средой, содержащей соответствующие концентрации этих соединений каждые два дня в течение шести дней. Клетки удаляли из планшета путем обработки трипсином и определяли число клеток при помощи электронного счетчика клеток. Как можно видеть на фиг. 5, обработка первичных РПЭ клеток ПТРК и соединением 42 приводит к зависящему от дозы уменьшению пролиферации РПЭ клеток.
Первичные культуры ретинального пигментного эпителия (РПЭ) человека были получены из глаза, как это было ранее описано (Campochiaro et. al., Invest. Opthal and Vis. Sci. 32:65-72 (1991)). 5•104 клеток помещали в 16-мм лунки многолуночного планшета с 24 лунками в Dulbecco's модифицированную среду Eagle (DMEM Gibco), содержащую 10% плодной сыворотки коровы (FBS). Клетки обрабатывали одним этанолом (контроль), ПТРК (10-10-10-6 M) в этаноле и соединением 42 (10-10-10-6 M) в этаноле. Клетки питали свежей средой, содержащей соответствующие концентрации этих соединений каждые два дня в течение шести дней. Клетки удаляли из планшета путем обработки трипсином и определяли число клеток при помощи электронного счетчика клеток. Как можно видеть на фиг. 5, обработка первичных РПЭ клеток ПТРК и соединением 42 приводит к зависящему от дозы уменьшению пролиферации РПЭ клеток.
Влияние локального введения экспериментальным безволосым мышам ретиноидов, селективных по отношению к PPKα согласно данному изобретению, изучалось также методом анализа при локальном раздражении кожи с использованием селективного по отношению к PPKα Соединения 18 по изобретению. Более подробно, раздражение кожи измерялось полуколичественно путем ежедневного субъективного осмотра шелушащихся и оцарапанных участков кожи. Отдельное число, показатель локального раздражения кожи, суммирует раздраженные участки кожи животного во время опыта. Показатель локального раздражения представляет собой алгебраическую сумму сложного показателя шелушения и сложного показателя царапин. Сложные показатели имеют значение 0-9 и 0-8 для шелушения и для царапин соответственно, они учитывают максимальную тяжесть, время появления и среднюю тяжесть шелушения и царапин.
Тяжесть шелушения оценивается по пятибалльной шкале и тяжесть царапин оценивается по 4-балльной шкале, более высокий балл означает более сильное поражение. Компонент максимальной тяжести сложного показателя является самым высоким дневным баллом, который дается конкретному животному в период наблюдения.
Компонент времени появления, входящий в сложный показатель, оценивается от 0 до 4 баллов следующим образом:
Время до появления шелушащихся участков или царапин с показателем тяжести 2 или более (дни) - Балл, оценивающий время появления
8 - 0
6-7 - 1
5 - 2
3-4 - 3
1-2 - 4
Компонент, оценивающий среднюю тяжесть, входящий в сложный показатель, представляет собой сумму показатель ежедневных шелушащихся участков или трещин (царапин), деленную на число дней наблюдения. Первый день лечения не учитывается, так как лекарственное соединение еще не имело возможности подействовать во время первой обработки.
Время до появления шелушащихся участков или царапин с показателем тяжести 2 или более (дни) - Балл, оценивающий время появления
8 - 0
6-7 - 1
5 - 2
3-4 - 3
1-2 - 4
Компонент, оценивающий среднюю тяжесть, входящий в сложный показатель, представляет собой сумму показатель ежедневных шелушащихся участков или трещин (царапин), деленную на число дней наблюдения. Первый день лечения не учитывается, так как лекарственное соединение еще не имело возможности подействовать во время первой обработки.
Для подсчета сложных показателей шелушения и царапин, средние показатели тяжести и времени появления суммируются и делятся на 2. Результат прибавляется к показателю максимальной тяжести. Сложные показатели шелушения и царапин затем складываются с получением общего показателя локального раздражения. Каждое животное характеризуется показателем локального раздражения и величины выражены как среднее значение ±SD (ст. отклонение) индивидуальных показателей группы животных. Числа округляются до ближайшего целого числа.
Таким образом, самки безволосых мышей [Crl: SKH1-hrBR] (возраст 8-12 недель, n=4) обрабатывались локально в течение 5 дней соединением 18 дозами, выраженными в наномолях/25 г, указанными в таблице 4. Обработке подвергалась кожа на спине, общий объем составлял 4 мл/кг (-0,1 мл). За мышами наблюдали каждый день и оценивали шелушение и трещины каждый день и через 3 дня после последнего применения, то есть 8 дней.
Эти данные показывают, что соединение селективное по отношению к РРК, не вызывает раздражения кожи и потери веса до дозы 1000 нмол/25 г испытуемого животного. Для сравнения соединение ретиноидного типа 4-(Е)-2-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2-ил)пропен-1-ил] бензойная кислота (TTNPB), которое не является селективным по отношению к PPKα, вызывает гораздо более сильное раздражение кожи, как это видно из таблицы 4.
Другое важное преимущество введения млекопитающему ретиноидов селективных по отношению к PPKα состоит в значительно пониженной тератогенной активности таких селективных к PPKα соединений по сравнению со многими другими ретиноидами, как это показывает метод подавления хондрогенеза. Этот анализ проводят следующим образом:
Для сравнения способности испытуемых лекарственных средств подавлять хондрогенную дифференциацию при осуществлении биоанализа использовали культуры мезенхимных клеток почки конечности в виде пятен с высокой плотностью. Почки передней конечности эмбриона мыши на 12 день беременности (54±2 сомита) подвергают расщеплению в растворе трипсин-ЭДТК и полученную одноклеточную суспензию помещают в виде пятен объемом 20 мкл (200 000 клеток/пятно) на пластиковые чашки. Ретиноиды с концентрациями от 0,3 нг/мл до 3 мкг/мл (1 нМ - 10 мкМ) добавляли в культуральную среду (Eagle's MEM + 10% фетальной бычьей сыворотки, GIBCO) через 24 час после посева. Контрольные культуры получали только разбавитель (этанол, концентрация ≤ 1об.%). В качестве контрольного образца в другой серии опытов использовали ретиновую кислоту.
Для сравнения способности испытуемых лекарственных средств подавлять хондрогенную дифференциацию при осуществлении биоанализа использовали культуры мезенхимных клеток почки конечности в виде пятен с высокой плотностью. Почки передней конечности эмбриона мыши на 12 день беременности (54±2 сомита) подвергают расщеплению в растворе трипсин-ЭДТК и полученную одноклеточную суспензию помещают в виде пятен объемом 20 мкл (200 000 клеток/пятно) на пластиковые чашки. Ретиноиды с концентрациями от 0,3 нг/мл до 3 мкг/мл (1 нМ - 10 мкМ) добавляли в культуральную среду (Eagle's MEM + 10% фетальной бычьей сыворотки, GIBCO) через 24 час после посева. Контрольные культуры получали только разбавитель (этанол, концентрация ≤ 1об.%). В качестве контрольного образца в другой серии опытов использовали ретиновую кислоту.
Рост культур останавливали через 96 час после посева, при этом среду удаляли и клетки фиксировали в течение 1 часа в 10% формалине, содержащем 0,5% цетилпиридинийхлорида. Культуры промывали уксусной кислотой и окрашивали в течение 1 часа в 0,5%-ном Alcian голубом растворе при рН 1,0, дифференцировали в 3% уксусной кислоты и затем дегидратировали в этаноле и оценивали хондрогенез под микроскопом. Отсутствие или уменьшение числа хрящевых узелков в окрашенных культурах по сравнению с контрольными культурами является показателем подавления хондрогенеза. Число хрящевых узелков, окрашенных в пятне; среднее число узелков и стандартные отклонения рассчитывались для четырех дублированных культур на одну обработку. Средняя величина концентрации, вызывающая 50%-ное ингибирование хондрогенеза в сравнении с контрольными образцами (IC50), рассчитывалась по логарифмической кривой, отражающей зависимость доза-ответ. Величины IC50 выражены в нанограммах на мл (нг/мл). Согласно данному методу анализа более высокое значение IC50 означает меньшую тератогенность. В таблице 5 показаны результаты, полученные для Соединений 10, 18 и 42 согласно данному изобретению, и для полностью транс-ретиновой кислоты (ПТРК) и 4-(Е)-2-[ (5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2-ил)пропен-1-ил]бензойной кислоты (TTNPB).
Как видно из таблицы 5, соединения по изобретению являются менее тератогенными, чем полностью транс-ретиновая кислота и значительно (порядка 104) менее тератогенными, чем известное TTNPB.
Уменьшение или увеличение веса экспериментальных животных от введения ретиноидов представляет собой еще один опыт по определению токсичности, причем значительная потеря веса при сравнительно низких дозах свидетельствует о значительной токсичности ретиноида. В одном опыте группам из 5 крыс вводили различные дозы (в кукурузном масле) испытуемого соединения в течение 3 дней. Крыс умерщвляли через 24 часа после введения последней дозы. На графике на фиг. 6 показан средний вес каждой группы крыс, которым вводили дневные дозы 10, 30 и 90 мкмол/кг/день соединения 42, а также средний вес группы контрольных крыс, которым ретиноид не вводили. Как можно видеть, селективное по отношению к ΠΠΚα соединение 42 не вызывает потери веса по сравнению с контрольными животными, за исключением введения очень высокой дозы (90 мкмол/кг/день). На графике на фиг. 7 показан вес крыс на четвертый день (через 24 часа после последнего введения ретиноида) в таком же опыте при введении различных доз соединения 18, причем ноль показывает контрольных животных. Как видно, этот селективный по отношению к PPKα ретиноид не вызывает потери веса даже при дозе 90 мкмол/кг/день. Примечательно, что в опытах с TTNPB, который связывается со всеми тремя подтипами РРК (см. таблицу 3), это соединение вызывает значительную потерю веса. В этом опыте, когда крысам вводили соединение 42, не наблюдалось значительной токсичности для кожно-слизистой оболочки.
В другом опыте трехнедельным самцам морских свинок Hartley имплантировали внутрибрюшинно осмотические насосы, содержащие 20% ДМСО/80% полиэтиленгликоля (разбавитель) или соединение 42 с концентрацией в разбавителе 4,4, 13,3 или 40 мг/мл. Исходя из первоначального веса животных и известной скорости подачи определяли приблизительные дозы соединения 42 - 0, 2, 6 и 18 мг/кг/день. Вес животных и клинические наблюдения регистрировали по меньшей мере каждый второй день в течение 14 дней после имплантации. Свинки были умерщвлены через 14 дней, насосы проверяли на наличие повреждений. На графике на фиг. 8 показан вес животных в течение 15 дней эксперимента. Как видно из графика, низкие и средние дозы ретиноида, являющегося селективным по отношению к PPKα (соединение 42), не вызывают уменьшения веса или вызывают статистическое уменьшение веса животного по сравнению с контрольными животными. Значительное подавление увеличения веса наблюдалось только при высокой дозе (18 мг/кг/день) соединения 42. Важно, что при любой дозе соединения 42 в этом опыте это соединение не было токсичным для кожно-слизистой оболочки. Эта значительно сниженная токсичность, наблюдавшаяся при введении животным селективных по отношению к PPKα соединений согласно настоящему изобретению, является значительным преимуществом, так как токсичность для кожно-слизистой оболочки является основным и неприятным побочным эффектом ретиноидов, являющихся токсичными для людей.
Способы синтеза предпочтительных соединений по изобретению, являющихся селективными по отношению к PPKα
Общая структура соединений, предпочтительно используемых в способах лечения согласно данному изобретению, представлены выше формулой 1 и формулой 2. Эти соединения могут быть получены методами синтеза, описанными ниже. Химику-органику очевидно, что условия, описанные ниже, являются конкретными формами воплощения изобретения, которые могут быть использованы для получения любого или всех соединений, представленных указанными формулами.
Общая структура соединений, предпочтительно используемых в способах лечения согласно данному изобретению, представлены выше формулой 1 и формулой 2. Эти соединения могут быть получены методами синтеза, описанными ниже. Химику-органику очевидно, что условия, описанные ниже, являются конкретными формами воплощения изобретения, которые могут быть использованы для получения любого или всех соединений, представленных указанными формулами.
В общем способ получения соединений, предпочтительно используемых в способах по изобретению, соответствующих формуле 1, включает образование амида путем реакции соединения общей формулы 6 с соединением общей формулы 7, или путем реакции соединения общей формулы 6а с соединением общей формулы 7а. Точно так же способ получения соединений формулы 2 включает образование амида реакцией соединения общей формулы 8 с соединением общей формулы 7, или реакцией соединения общей формулы 8а с соединением общей формулы 7а.
Соединение формулы 6 представляет собой кислоту или "активированную форму" карбоновой кислоты, присоединенной к ароматической части тетрагидронафталина, (X1=[C(R1)2]n и n=1), дигидроиндена ([C(R1)2]n где n=0) или хромана (X1 обозначает 0). Карбоновая кислота или ее "активированная форма" присоединена в 2- или 3-положении тетрагидронафталина и в 6- или 7-положении хромановых ядер. В соединениях, предпочтительно используемых по изобретению, присоединение происходит в 2-положении тетрагидронафталина и в 6-положении хромана.
Термин "активированная форма" карбоновой кислоты следует понимать как производное карбоновой кислоты, которое способно образовать амид при взаимодействии с первичным амином формулы 7. В случае "обратных амидов" активированная форма карбоновой кислоты представляет собой производное (формула 7а), которое способно образовать амид при реакции с первичным амином формулы 6а. Это в общем означает такие производные карбоновой кислоты, которые известны и используются для образования амидных связей с амином. Примерами подходящих форм или производных для этой цели служат хлорангидриды кислот, бромангидриды кислот и эфиры карбоновой кислоты, в частности активные эфиры, где спиртовой фрагмент эфира образует отщепляемую группу. Наиболее предпочтительными в качестве реагентов по изобретению, описываемых формулой 6 (или формулой 7а), являются хлорангидриды кислот (Х3 обозначает Сl). Хлорангидриды формулы 6 (или формулы 7а) можно получать традиционными методами из соответствующих эфиров (X означает, например, этил) гидролизом и обработкой хлористым тионилом (SOCl2). Хлорангидриды формулы 2 (или формулы 3а) могут быть получены традиционными способами из соответствующих сложных эфиров (Х3 обозначает, например, этил) путем гидролиза и обработки хлористым тионилом (SO2Cl). Хлорангидриды формулы 6 (или формулы 7а) можно также получить прямой обработкой карбоновых кислот тионилхлоридом, когда карбоновая кислота является более доступной, чем ее эфир, или известным методом синтеза. Хлорангидриды формулы 6 (или формулы 7а) обычно реагируют с амином формулы 7 (или амином формулы 6а) в инертном растворителе, например, метиленхлориде, в присутствии акцептора кислоты, например, пиридина.
Сами карбоновые кислоты формулы 6 (или формулы 7а) также пригодны для образования амида при реакции с амином, катализатор (4-диметиламинопиридин) в присутствии дегидратирующего агента, например, дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) или, что более предпочтительно, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (ЭКД).
Карбоновые кислоты, соответствующие эфирам формулы 6, получают обычно как описано в химической научной или патентной литературе, описанные способы могут быть изменены, если необходимо, с использованием таких химических реакций или методов, которые per se известны. Например, 2,2-, 4,4- и/или 2,2,4,4-замещенные хроман-6-карбоновые кислоты и хроман-7-карбоновые кислоты известны из патентов США NN 5006550; 5314159; 5324744 и 5348975, включенных в данное описание в качестве ссылок. 5,6,7,8-Тетрагидронафталин-2-карбоновые кислоты можно получить в соответствии с патентом США N. 5130335, также включенным в качестве ссылки.
Вышеописанный принцип реакций, ведущих к образованию амидов формулы 1, также применим для получения амидов формулы 2. Реагенты, которые используются для получения амидов формулы 2, следующие: активированные карбоновые кислоты формулы 8 и формулы 7а и амины формулы 7 и формулы 8а.
H2N-Y(W2)r-B (7)
X3OC-Y(W2)r-B (7a)
Карбоновые кислоты, соответствующие эфирам формулы 8, получают обычно, как описано в химической научной или патентной литературе, методики могут быть модифицированы, если необходимо, такими химическими методами или реакциями, которые известны per se.
Реакционные схемы 1 и 2 (см. в конце описания) представляют примеры синтеза производных 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2-карбоновой кислоты, которые подпадают под формулу 6 и которые реагируют с амином формулы 7 с получением 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2-карбамоильных производных, подпадающих под формулу 1. Так, как показано на реакционной схеме 1, Этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-2-карбоксилат (соединение А) нитруют с получением соответствующего 3-нитросоединения (соединение В). Нитрогруппа соединения В восстанавливается с получением соответствующего 3-аминосоединения (соединение С), которое описано в работе Lehman et. al. Cancer Research, 1991, 51, 4804. Этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилат (соединение С) бромируют с получением соответствующего 4-бромпроизводного (соединение D), которое при обработке изоамилнитритом и восстановлением Н3РO4 превращается в этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-4-бромнафталин-2-карбоксилат (соединение Е). Соединение Е приводит к образованию 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-4-бромнафталин-2-карбоновой кислоты (соединение F), которое используют как реагент в соответствии с Формулой 6. Этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилат (соединение С) также диазотируют и подвергают реакции с HBF4 с получением этил-5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-фторнафталин-2-карбоксилата (соединение G), которое служит per se или после омыления реагентом в соответствии с Формулой 6.
5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-гидроксинафталин (соединение Н, можно получить в соответствии с работой Krause Synthesis 1972, 140) является исходным веществом согласно реакционной схеме 2. Соединение Н бромируют с образованием соответствующего 3-бромсоединения (соединение I), в котором затем защищают гидроксильную группу обработкой метоксиметилхлоридом (МОМСl), с получением 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-метоксиметокси-2-бромнафталина (соединение J). Соединение J реагирует с трет.-бутиллитием и двуокисью углерода с образованием соответствующей карбоновой кислоты (соединение К), из которой при помощи кислоты удаляют метоксиметилзащитную группу с получением 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-гидроксинафталин-3-карбоновой кислоты (соединение L). Соединение L бромируют с образованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-1-бром-2-гидроксинафталин-3-карбоновой кислоты (соединение М). Соединение L и соединение М служат реагентами в соответствии с Формулой 6. Гидроксильная группа соединения М замещается метоксиметилхлоридом (МОМСl) в присутствии основания с образованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-1-бром-2-метоксиметоксинафталин-3-карбоновой кислоты (соединение N).
Реакционные схемы 3, 4 и 5 (см. в конце описания) являются примерами синтеза производных 2,2,4,4- и 4,4-замещенных хроман-6-карбоновых кислот, которые могут служить реагентами согласно Формуле 6 для синтеза карбамоил (амидных) соединений, входящих в объем данного изобретения. Так, что касается реакционной схемы 3, 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновую кислоту (соединение О, см. патент США N 5006550) бромируют бромом в уксусной кислоте с получением соответствующего 8-бромпроизводного (соединение Р). Соединение Р превращают в хлорангидирид обработкой тионилхлоридом и полученный хлорангидрид пригоден для реакции с амином формулы 3 с образованием карбамоил- (амидных) соединений согласно изобретению. Хлорангидрид также реагирует со спиртом (метанолом) в присутствии основания с получением соответствующего эфира, метил-2,2,4,4-тетраметил-8-бромхроман-6-карбоксилата (соединение R). Бром в соединении R превращают в трифторметильную группу обработкой трифторацетатом натрия в присутствии катализатора йодистой меди и 1-метил-2-пирролидинона (NMP), и эфирную группу карбоксилата омыляют с получением 2,2,4,4-тетраметил-8-трифторметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение S). Соединение S подпадает под формулу 6 и пригодно per se или в виде хлорангидирида или в другой "активированной" форме для реакции с аминами формулы 7 с получением карбамоил- (амидных) соединений по изобретению. 2,2,4,4-Тетраметилхроман-6-карбоновую кислоту (соединение О) превращают также в метиловый эфир (соединение Т), которое затем нитруют с получением 2,2,4,4-тетраметил-8-нитрохроман-6-карбоновой кислоты (соединение V), еще один реагент, подпадающий под формулу 6. Далее, как показано на реакционной схеме 3, 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновая кислота превращается в этиловый эфир и затем ее нитруют с получением этил-2,2,4,4-тетраметил-8-нитрохроман-6-карбоксилата (соединение W). Далее, соединение О взаимодействует с ICl с образованием 2,2,4,4-тетраметил-8-иодхроман-6-карбоновой кислоты (соединение X).
В соответствии с реакционной схемой 4 2-метилфенол подвергают ряду превращений в соответствии с патентом США N 5045551 (введен в качестве ссылки в данное описание) с получением 2,2,4,4,8-пентаметилхромана (соединение Y). Соединение Y бромируют бромом в уксусной кислоте с образованием 2,2,4,4,8-пентаметил-6-бромхромана (соединение Z), которое реагирует с трет.-бутиллитием и затем с двуокисью углерода с получением 2,2,4,4,8-пентаметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение А1).
На реакционной схеме 5 показан синтез 4,4-диметил-8-бромхроман-6-карбоновой кислоты (соединение В,) бромированием 4,4-диметилхроман-6-карбоновой кислоты, которую можно получить согласно патенту США 5059621, который включен в данное описание в качестве ссылки. 2,2,4,4,8-Пентаметилхроман-6-карбоновая кислота (соединение А, ) и 4,4-диметил-8-бромхроман-6-карбоновая кислота (соединение В1) служат реагентами per se, или в виде хлорангидридов кислот (или в других "активированных" формах) в соответствии с Формулой 6 для синтеза карбамоил (амидных) соединений согласно изобретению.
Возвращаясь к реакции между реагентом формулы 6 с амином формулы 7, следует отметить, что амины широко известны из научной и патентной литературы. Более конкретно амины формулы 7 могут быть получены, как описано в научной и патентной литературе или из известных соединений такими реакциями или превращениями, которые очевидны химику-органику. Реакционная схема 6 показывает примеры получения аминов формулы 7 (где Y обозначает фенил) из промышленного сырья (Aldrich Chemical Company или Research Plus, Inc.). Соединения формулы 7 используют для синтеза нескольких предпочтительных соединений по изобретению.
Так, согласно реакционной схеме 6 (см. в конце описания), 3-нитро-6-метилфторбензол (Aldrich) подвергают окислению, превращению полученной карбоновой кислоты в хлорангидрид и затем в ее этиловый эфир с последующим восстановлением нитрогруппы с получением этил-2-фтор-4-аминобензоата (соединение С1). 3-Нитро-6-метилбромбензол (Aldrich) и 3-нитро-6-метилхлорбензол (Aldrich) подвергают практически той же серии превращений с получением этил-2-бром-4-аминобензоата (соединение D1) и этил-2-хлор-4-аминобензоата (соединение Е1) соответственно. 2-Нитро-4-аминобензойную кислоту (Research Plus) превращают в ее метиловый эфир (соединение F1) через соответствующий хлорангидрид. 2,3,5,6-Тетрафтор-4-аминобензойную кислоту этерифицируют обработкой этанолом в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДК) и 4-диметиламинопиридина в CH2Cl2 с получением этил-2,3,5,6-тетрафтор-4-аминобензоата (соединение G1). 2,4,6-Трифторбензойную кислоту (Aldrich) превращают в ее метиловый эфир через хлорангидрид и 4-фтор удаляют реакцией с азидом натрия с последующим гидрированием с получением метил-2,6-дифтор-4-аминобензоата (соединение Н1). Соединения С1, D1, Е1, F1 и G1 служат в качестве аминов-реагентов, подпадающих под формулу 7. Далее, примерами реагентов формулы 7 являются нитро-, фтор-, хлор, бром- и трифторметилпроизводные аминозамещенных гетероарилкарбоновых кислот или их низших алкильных эфиров, например, этил-2-амино-4-хлорпиридин-2-карбоксилат, этил-5-амино-3-хлорпиридин-5-карбоксилат и 3,4-дибром-5-аминотиофен-2-карбоновая кислота. Последние могут быть получены соответственно хлорированием или бромированием 2-аминопиридин-5-карбоновой кислоты или ее эфира, 3-аминопиридин-6-карбоновой кислоты или ее эфира (описано в WO 93/06086) и 2-аминотиофен-5-карбоновой кислоты (описано в PCT/US92/06585).
Реакции между соединениями формулы 6 и формулы 7 или соединениями формулы 6а и формулы 7а, описанные выше, представляют собой синтез карбамоил (амидных) соединений по изобретению. Многочисленные примеры этого синтеза описаны подробно ниже. Карбамоил-(амидные) соединения по изобретению могут быть превращены в тиокарбамоил (амидные) соединения по изобретению, в формуле 1 в этом случае Z обозначает S, взаимодействием карбамоил (амидных) соединений с 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4-дисульфидом (реагент Лавессона). Эта реакция представлена на реакционной схеме 7 для двух конкретных примеров соединений, используемых в способах по изобретению.
На реакционной схеме 7 (см. в конце описания) одно исходное соединение этил 4-[5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2-ил)карбамоил] бензоат (соединение I1) получают в соответствии с публикацией Kagechika et al. T. Med. Chem., 1988, 31, 2182-2192. Другое исходное соединение, этил-2-фтор-4-[5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2-ил)карбамоил] бензоат (соединение I) получено в соответствии с данным изобретением.
Реакционные схемы 8, 9 и 10 (см. в конце описания) отражают примеры получения карбамоил (амидных) соединений по изобретению путем реакции сочетания соединений формулы 6 с соединениями формулы 7 с последующей реакцией или реакциями карбамоил (амидного) соединения, которое получается сразу в ходе реакции сочетания. Так, как показано на реакционной схеме 8, 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-метоксиметоксинафталин-2-карбоновая кислота (соединение К) вступает в реакцию сочетания с этил-4-амино-2-фторбензоатом (соединение С1) в CH2Cl2 в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДК) и диметиламинопиридина (ДМАП) с образованием 2-фтор-4-[5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-метоксиметоксинафталин-3'-ил)карбамоил]бензоата (соединение К1). Метоксиметильная защитная группа удаляется из соединения К1 обработкой тиофенолом и эфиратом трехфтористого бора с получением этил-2-фтор-4-[5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8', 8'-тетраметил-2'-гидроксинафталин-3'-ил)карбамоил] бензоата (соединение 5). Гидроксильная группа Соединения 5 превращается в н-гексилэфирную обработкой гексилиодидом в присутствии слабого основания.
Согласно реакционной схеме 9 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-1-бром-2-метоксиметоксинафталин-3-карбоновая кислота (соединение N) вступает в реакцию сочетания с метил-4-амино-2,6-дифторбензоатом (соединение Н1) в СH2Cl2 в присутствии 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДК) и ДМАП с получением метил-2,6-дифтор-4-[5',6',7',8'-тетрагидро-5', 5', 8', 8'-тетраметил-1'-бром-2'-метоксиметоксинафталин-3'-ил)карбамоил] бензоата (соединение М1), из которого этерифицирующая метильная группа и метоксиметильная защитная группа удаляются обработкой соответственно основанием и кислотой с образованием 2,6-дифтор-4-[5',6',7',8'-тетрагидро-5',5', 8',8'-тетраметил-1'-бром-2'-гидроксинафталин-3'-ил)карбамоил]бензойной кислоты (соединение 32).
Реакционная схема 10 отражает пример превращения 2,2,4,4-тетраметил-8-нитрохроман-6-карбоновой кислоты (V) в соответствующий хлорангидрид обработкой тионилхлоридом с последующим сочетанием с этил-4-амино-2-фторбензоатом (соединение С1) и гидрированием с получением этил-2-фтор-4-[2',2',4', 4'-тетраметил-8'-амино-6'-хроманил)карбамоил] бензоата (соединение N1). Соединение N1 превращается в соответствующее 8-азидосоединение, этил-2-фтор-4-[2',2',4',4'-тетраметил-8'-азидо-6'-хроманил)карбамоил]бензоата (соединение 13), при обработке изоамилнитратом и NaN3.
Реакционная схема 11 (см. в конце описания) иллюстрирует процесс синтеза первичных аминов формулы 6а из хлорангидридов кислот (Х3=Сl) или другой формы активированных кислот формулы 6, когда получение первичного амина формулы 6а не описано в литературе. Так, в соответствии с перегруппировкой Курциуса (Curtius) хлорангидрид формулы 6 реагирует с азидом натрия в ацетоне с получением азидосоединения формулы 9. Азид формулы 9 нагревают в полярном высококипящем растворителе, например, трет.-бутаноле, с получением промежуточного изоцианата формулы 10, который гидрируют с получением соединения формулы 6а.
Реакционная схема 12 (см. в конце описания) отражает примеры получения соединений формулы 7а, когда получение таких соединений не описано или они не являются промышленными продуктами. Так, например, 2,5-дифтор-4-бромбензойную кислоту (описана в публикации Sugawara et al., Kogyo Kaguku Lasshi, 1970, 73, 972-979) вначале этерифицируют обработкой этиловым спиртом и кислотой с получением соответствующего эфира и затем подвергают взаимодействию с бутиллитием и затем с двуокисью углерода с получением моноэфира 2,5-дифтортерефталевой кислоты (соединение Т1). Похожая последовательность реакций с 2,3,5,6-тетрафтор-4-бромбензойной кислотой (получение описано в Reuman et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2531-2540) приводит к получению 2,3,5,6-тетрафтортерефталевой кислоты (соединение V1). Эта последовательность реакций, вообще говоря, может быть использована для синтеза всех соединений формулы 7а, при этом нужные изменения очевидны для специалиста в данной области, если такие соединения нельзя получить известными методами.
Реакционная схема 13 отражает пример получения 2,6-дитрет.-бутилизоникотиновой кислоты (соединение С3), которая является реагентом формулы 8 для получения нескольких предпочтительных соединений по изобретению. Так, 2,6-дитрет. -бутил-4-метилпиридин (производится Aldrich Chemical Со.) подвергают взаимодействию с N-бромсукцинимидом и перекисью бензоила с получением 4-бромметил-2,6-дитрет. -бутилпиридина (соединение А3). Соединение А3 реагирует с основанием (гидроокисью натрия) с образованием соответствующего оксиметильного соединения (соединение В3), которое затем окисляется по реакции Джонса с образованием 2,6-дитрет.-бутилизоникотиновой кислоты (соединение С3).
Еще один пример получения соединения, являющегося реагентом при синтезе карбамоильных (или амидных) соединений по изобретению, представлен на реакционной схеме 13 (см. в конце описания). 2,4-Дитрет.-бутилфенол (Aldrich) бромируют в среде ледяной уксусной кислоты с получением 2-бром-4,6-дитрет. -бутилфенола (соединение D3), которое затем реагирует с метоксиметилхлоридом (МОМСl) с образованием о-метоксиметил-2-бром-4,6-дитрет. -бутилфенола (соединение Е3). Соединение Е3 обрабатывают трет.-бутиллитием и затем двуокисью углерода с получением о-метоксиметил-3,5-дитрет.-бутилсалициловой кислоты (соединение F3). Соединение F3 является реагентом, который отличается от соединений, охватываемых формулой 8, только тем, что гидроксильная группа этого соединения защищена метоксиметильной (MOM) группой. Однако, метоксиметильная защитная группа удаляется после образования карбамоильной (амидной) связи, как показано на реакционной схеме 14 (см. в конце описания). Реакция ароматического бромсодержащего соединения (такого как Соединение D3) с трет.-бутиллитием и затем с двуокисью углерода является предпочтительным методом получения нескольких ароматических карбоновых кислот формулы 8 и формулы 7а, описанных в данной заявке.
Первичные амины формулы 8а, которые не производятся или не описаны в литературе, могут быть получены из хлорангидридов кислот (Х3=Сl) или другой формы активированных кислот формулы 8 практически в соответствии с перегруппировкой Курциуса, аналогично реакции, описанной выше и показанной на реакционной схеме 11.
Реакционная схема 14 отражает примеры получения карбамоил (амидных) соединений формулы 2 путем реакции реагента формулы 8 с реагентом формулы 7. Так, 2,6-дитрет.-бутилизоникотиновая кислота (соединение С3) реагирует с тионилхлоридом (SOCl2) с образованием промежуточного хлорангидрида кислоты, который затем реагирует с этил-2-фтор-4-аминобензоатом (соединение С1) в присутствии акцептора кислоты (пиридина) с образованием этил-2-фтор-4-[2', 6'-дитрет. -бутилпирид-4'-ил)карбамоил] бензоата (соединение 41). Другим примером является 3,5-дитрет.-бутилбензойная кислота (получаемая по известной методике Kagechika et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2182, эта публикация включена в качестве ссылки), которая реагирует с тионилхлоридом, затем с этил-2-фтор-4-аминобензоатом (соединение С1) с образованием этил-2-фтор-4-[3', 5'-дитрет. -бутилфенил)-карбамоил] бензоата (соединение 45). Далее, о-метоксиметил-3,5-дитрет.-бутилсалициловая кислота (соединение F3) реагирует с этил-2-фтор-4-аминобензоатом (соединение С1) в присутствии 4-диметиламинопиридина (ДМАП), являющегося катализатором и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (ЭДК) с образованием этил-2-фтор-4-[2'-метоксиметил-3', 5'-дитрет. -бутилфенил)карбамоил] бензоата (соединение G3). Метоксиметильную защитную группу из соединения G3 удаляют обработкой эфиратом трехфтористого бора и тиофенолом с получением этил-2-фтор-4-[2'-гидрокси-3', 5'-дитрет.-бутилфенил)карбамоил]бензоата (соединение 47).
В еще одном примере, отраженном на реакционной схеме 14, 2,6-дитрет.-бутилизоникотиновая кислота (соединение С3) реагирует с тионилхлоридом (SOCl2), полученный промежуточный хлорангидрид кислоты реагирует с метил-2,6-дифтор-4-аминобензоатом (соединение Н1) с последующим омылением сложноэфирной группы с образованием 2,6-дифтор-4-[2',6'-дитрет.-бутилпирид-4'-ил)карбамоил1 бензойной кислоты (соединение 50). 3,5-Дитрет.-бутилбензойная кислота подвергается аналогичной последовательности реакций и приводит к 2,6-дифтор-4-[3', 5'-дитрет. -бутилфенил)карбамоил] бензойной кислоте (соединение 52).
Реакционная схема 14 отражает еще один пример, когда 2,6-дитрет.-бутилизоникотиновая кислота (соединение С3) реагирует с тионилхлоридом (SOCl2), затем с метил-2-нитро-4-аминобензоатом (соединение F1), затем проводят омыление сложноэфирной группы с получением 2-нитро-4-[2',6'-дитрет.-бутилпирид-4'-ил)карбамоил]-бензойной кислоты (соединение 54).
Многочисленные другие способы синтеза по изобретению и превращения соединений формулы 1 и/или формулы 2 в соединения, которые могут применяться в способах лечения согласно данному изобретению, а также способы получения реагентов формулы 6, формулы 7, формулы 8, формулы 6а, формулы 7а и формулы 8а станут очевидными для специалистов в свете данного описания. В этом отношении следует отметить следующую общую методику синтеза, пригодную для превращения соединений формулы 1 и/или формулы 2 в их гомологи и/или производные, а также для получения реагентов формулы 6, формулы 7 и формулы 8 (а также Формул 6а, 7а и 8а).
Обычно карбоновые кислоты этерифицируют путем нагревания с обратным холодильником раствора кислоты в подходящем спирте в присутствии кислого катализатора, такого как хлористый водород или тионилхлорид. Или же, карбоновая кислота подвергается конденсации с соответствующим спиртом в присутствии дициклогексилкарбодиимида и диметиламинопиридина. Эфир выделяют и очищают обычными методами. Ацетали и кетали легко получить методом, описанным в March, "Advabced Organic Chemistry", 2nd Edition, McGraw-Hill Book Company, p. 810). Спирты, альдегиды и кетоны могут быть защищены путем получения, соответственно, простых и сложных эфиров, ацеталей и кеталей известными методами, например, описанными в McOmie, Plenum Publishing Press, 1973 и Protecting Groups, Ed. Greene, John Wiley and Sons, 1981.
Кислоты и соли, полученные из соединений формулы 1 и формулы 2, легко получить из соответствующих сложных эфиров. Щелочное омыление, например, при помощи основания щелочного металла приведет к получению кислоты. Например, сложный эфир можно растворить в полярном растворителе, например, спирте, предпочтительно, в инертной атмосфере при комнатной температуре с примерно трехмольным избытком основания, например, гидроокиси калия или лития. Раствор перемешивают в течение длительного промежутка времени порядка 15-20 час, охлаждают, подкисляют и выделяют гидролизат обычными методами.
Амид (В обозначает CONR9R10 в формуле 1 или формуле 2) можно получить любым подходящим методом амидирования из соответствующих сложных эфиров карбоновых кислот, который известен из литературы. Один из методов получения таких соединений состоит в превращении кислоты в хлорангидрид и в последующей обработке последнего гидроокисью аммония или подходящим амином.
Спирты получают превращением соответствующих кислот в хлорангидрид при помощи тионилхлорида или других средств (J. March, "Advabced Organic Chemistry", 2 nd Edition, McGraw-Hill Book Company), затем восстанавливают хлорангидрид боргидридом натрия (March, там же, р. 1124), что приводит к получению спиртов. Или же можно восстановить сложные эфиры литийалюмогидридом при пониженных температурах. Алкилирование этих спиртов подходящими алкилгалогенидами в условиях реакции Вильямсона (Williamson) (March, там же, р. 357) приводит к получению простых эфиров. Эти спирты можно превратить в сложные эфиры путем взаимодействия с подходящими кислотами в присутствии кислых катализаторов или дициклогексилкарбодиимида и диметиламинопиридина.
Альдегиды можно получить из первичных спиртов с помощью слабых окислителей, таких как пиридиний дихромат в метиленхлориде (Corey, E.J., Schmidt, G. , Tet. Lett. , 399, 1979), или диметилсульфоксид/ оксалилхлорид в метиленхлориде (Omura, К., Swern, D., Tetrahedron, 1978, 34, 1651).
Кетоны можно получить из альдегидов путем обработки альдегида алкилирующим реактивом Гриньяра или похожим реагентом с последующим окислением.
Ацетали или кетали можно получить из соответствующего альдегида или кетона методом, описанным March, там же, р. 810.
Конкретные примеры
Этил 4-амино-2-фторбензоат (соединение С1)
К смеси 2-фтор-4-нитротолуола (1.0 г, 6,4 ммол, Aldrich) и Na2Cr2O7 (2.74 г, 8,4 ммол) в 13.7 мл НОАс медленно добавляют 6.83 мл Н2SО4. Эту смесь медленно нагревают до 90oС в течение 1 часа, при этом образуется зеленоватый гетерогенный раствор. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. рН раствора доводят до 4 с помощью NaOH (водн.). Смесь экстрагируют дополнительно этилацетатом. Органический слой промывают NaHCO3 (насыщен. ), затем рассолом и сушат над Na2SO4. После фильтрования раствор упаривают до сухого остатка, который затем растворяют в 6 мл SOCl2 и нагревают при 80oС в течение 1 часа. Избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл СН2Сl2, 2 мл EtOH и 2 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют досуха. Этиловый эфир 2-фтор-4-нитробензойной кислоты получают в виде белого твердого вещества после хроматографии на колонке с помощью этил ацетата/гексана (1/9). Это твердое вещество затем растворяют в 10 мл этилацетата и добавляют Pd/C (50 мг). Гидрированием с помощью балонного Н2 превращают этил 2-фтор-4-нитробензоат в обозначенное в заголовке соединение. 1Н ЯМР δ 7,77 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,41 (дд, J1=8,6, J2=2,2 Гц, 1Н), 6.33 (дд, J1=13.0, J2=2,2 Гц, 1Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,3 (ш.с, 2Н), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этил 4-амино-2-фторбензоат (соединение С1)
К смеси 2-фтор-4-нитротолуола (1.0 г, 6,4 ммол, Aldrich) и Na2Cr2O7 (2.74 г, 8,4 ммол) в 13.7 мл НОАс медленно добавляют 6.83 мл Н2SО4. Эту смесь медленно нагревают до 90oС в течение 1 часа, при этом образуется зеленоватый гетерогенный раствор. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют этилацетатом. рН раствора доводят до 4 с помощью NaOH (водн.). Смесь экстрагируют дополнительно этилацетатом. Органический слой промывают NaHCO3 (насыщен. ), затем рассолом и сушат над Na2SO4. После фильтрования раствор упаривают до сухого остатка, который затем растворяют в 6 мл SOCl2 и нагревают при 80oС в течение 1 часа. Избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 5 мл СН2Сl2, 2 мл EtOH и 2 мл пиридина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов и концентрируют досуха. Этиловый эфир 2-фтор-4-нитробензойной кислоты получают в виде белого твердого вещества после хроматографии на колонке с помощью этил ацетата/гексана (1/9). Это твердое вещество затем растворяют в 10 мл этилацетата и добавляют Pd/C (50 мг). Гидрированием с помощью балонного Н2 превращают этил 2-фтор-4-нитробензоат в обозначенное в заголовке соединение. 1Н ЯМР δ 7,77 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 6,41 (дд, J1=8,6, J2=2,2 Гц, 1Н), 6.33 (дд, J1=13.0, J2=2,2 Гц, 1Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 4,3 (ш.с, 2Н), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Метил 4-амино-2,6-дифторбензоат (соединение Н1)
Раствор трифторбензойной кислоты (150 мг, 0.85 ммол, Aldrich) в 0,5 мл SOCl2 нагревают при кипячении в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 мл пиридина и 0.2 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/10) с получением метил трифторбензоата в виде бесцветного масла. Это масло затем растворяют в 1 мл CH3CN и добавляют затем раствор NaN3 (100 мг, 1.54 ммол) в 0,5 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух дней. Соль удаляют фильтрованием и полученный раствор концентрируют до масла. Это масло затем растворяют в 1 мл метанола и добавляют каталитическое количество Pd/C (10 вес.%). Реакционную смесь гидрируют в течение 12 часов. Катализатор удаляют и раствор концентрируют до масла. После хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) получают обозначенное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов. 1Н ЯМР δ 6.17 (д, J=10,44 Гц, 2Н), 4.2 (ш.с, 2Н), 3.87 (с, 3Н).
Раствор трифторбензойной кислоты (150 мг, 0.85 ммол, Aldrich) в 0,5 мл SOCl2 нагревают при кипячении в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1 мл пиридина и 0.2 мл метанола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/10) с получением метил трифторбензоата в виде бесцветного масла. Это масло затем растворяют в 1 мл CH3CN и добавляют затем раствор NaN3 (100 мг, 1.54 ммол) в 0,5 мл воды. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение двух дней. Соль удаляют фильтрованием и полученный раствор концентрируют до масла. Это масло затем растворяют в 1 мл метанола и добавляют каталитическое количество Pd/C (10 вес.%). Реакционную смесь гидрируют в течение 12 часов. Катализатор удаляют и раствор концентрируют до масла. После хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) получают обозначенное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов. 1Н ЯМР δ 6.17 (д, J=10,44 Гц, 2Н), 4.2 (ш.с, 2Н), 3.87 (с, 3Н).
8-Бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновая кислота (соединение Р)
К раствору 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0.85 ммол) в 0,5 мл АсОН добавляют Вr2 (0,07 мл, 1,28 ммол). Полученный темно-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Избыток брома удаляют при пониженном давлении. Затем раствор вносят в 5 мл воды и экстрагируют этилацетатом (343 мл). Объединенные этилацетатные слои далее промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/3) с получением нужного продукта (170 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н).
К раствору 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (200 мг, 0.85 ммол) в 0,5 мл АсОН добавляют Вr2 (0,07 мл, 1,28 ммол). Полученный темно-оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Избыток брома удаляют при пониженном давлении. Затем раствор вносят в 5 мл воды и экстрагируют этилацетатом (343 мл). Объединенные этилацетатные слои далее промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/3) с получением нужного продукта (170 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,11 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 1,90 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,39 (с, 6Н).
8-Иод-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновая кислота (соединение X)
К раствору 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (66 мг, 0.28 ммол) в 0.8 мл АсОН добавляют ICl (0,07 мл, 1,4 ммол). Полученный окрашенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Использование той же методики, что и для получения 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р) приводит к получению обозначенного в заголовке соединения (107 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,35 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 1,87 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,38 (с, 6Н).
К раствору 2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (66 мг, 0.28 ммол) в 0.8 мл АсОН добавляют ICl (0,07 мл, 1,4 ммол). Полученный окрашенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Использование той же методики, что и для получения 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р) приводит к получению обозначенного в заголовке соединения (107 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,35 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 1,87 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,38 (с, 6Н).
2,2,4,4-Тетраметил-8-трифторметилхроман-6-карбоновая кислота (соединение S)
Раствор 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение R, 150 мг, 0,48 ммол) в 1 мл SOCl2 нагревают при кипячении в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1 мл пиридина и 0.2 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют и остаток пропускают через хроматографическую колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением метилового эфира 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (158 мг) в виде бесцветного масла. К раствору этого метилового эфира в 3 мл N-метилпирролидона (NMP) добавляют NaCO2CF3 (502 мг, 3,7 ммол) и CuI (350 мг, 1,84 ммол). Полученную смесь нагревают до 175oС (температура бани) в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят в ледяную воду. Продукт экстрагируют этилацетатом (343 мл). Объединенные органические слои далее сушат и концентрируют досуха. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/хлороформ 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (120 мг). Его гидролизуют в стандартных условиях с получением обозначенного в заголовке соединения. 1Н ЯМР δ 8,21 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н).
Раствор 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение R, 150 мг, 0,48 ммол) в 1 мл SOCl2 нагревают при кипячении в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 1 мл пиридина и 0.2 мл метанола. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Растворитель удаляют и остаток пропускают через хроматографическую колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением метилового эфира 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (158 мг) в виде бесцветного масла. К раствору этого метилового эфира в 3 мл N-метилпирролидона (NMP) добавляют NaCO2CF3 (502 мг, 3,7 ммол) и CuI (350 мг, 1,84 ммол). Полученную смесь нагревают до 175oС (температура бани) в течение 2 часов. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и вносят в ледяную воду. Продукт экстрагируют этилацетатом (343 мл). Объединенные органические слои далее сушат и концентрируют досуха. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/хлороформ 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (120 мг). Его гидролизуют в стандартных условиях с получением обозначенного в заголовке соединения. 1Н ЯМР δ 8,21 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 1,92 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н).
Этил 8-нитро-2,2,4,4-тетраметил-6-хроманоат (соединение W)
Этил 2,2,4,4-тетраметил-6-хроманоат (150 мг, 0,57 ммол) медленно добавляют к 0,3 мл конц. Н2SО3 при 0oС. К этой смеси очень медленно добавляют 0,03 мл HNO3. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин и вносят в ледяную воду. Продукт экстрагируют 5 мл этилацетата, промывают NaHCO3 (насыщен. ), рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/10) с получением 74 мг светло-желтого масла. 1Н ЯМР δ 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,42 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этил 2,2,4,4-тетраметил-6-хроманоат (150 мг, 0,57 ммол) медленно добавляют к 0,3 мл конц. Н2SО3 при 0oС. К этой смеси очень медленно добавляют 0,03 мл HNO3. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин и вносят в ледяную воду. Продукт экстрагируют 5 мл этилацетата, промывают NaHCO3 (насыщен. ), рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/10) с получением 74 мг светло-желтого масла. 1Н ЯМР δ 8,24 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,17 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,95 (с, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,42 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
2-Оксо-4,4,8-триметилхроман (соединение Р1)
В круглодонной колбе на 500 мл помещают NaH (1,66 г, 60% суспензия в масле, 0,046 мол) и промывают его сухим гексаном. Затем добавляют сухой ТГФ (22 мл) и потом о-крезол (5 г, 0,046 мол) в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин и затем добавляют 3,3-диметилакрилоилхлорид в 10 мл ТГФ. Полученную белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем медленно разбавляют водой. Смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя получают желтое масло (10,44 г). Это масло затем растворяют в 50 мл сухого CH2Cl2 и вводят шприцом в раствор АlСl3 (10,8 г, 0,069 мол) в 10 мл СH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем осторожно добавляют ледяную воду, органический слой отделяют, промывают NaHCO3 (насыщен. ), рассолом, водой и сушат над MgSO4. После удаления осушительного агента и растворителя остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/9) с получением обозначенного в заголовке соединения (4,408 г) в виде масла. 1Н ЯМР δ 7,1 (м, 3Н), 2,62 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,36 (с, 6Н).
В круглодонной колбе на 500 мл помещают NaH (1,66 г, 60% суспензия в масле, 0,046 мол) и промывают его сухим гексаном. Затем добавляют сухой ТГФ (22 мл) и потом о-крезол (5 г, 0,046 мол) в 10 мл сухого ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин и затем добавляют 3,3-диметилакрилоилхлорид в 10 мл ТГФ. Полученную белую суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем медленно разбавляют водой. Смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя получают желтое масло (10,44 г). Это масло затем растворяют в 50 мл сухого CH2Cl2 и вводят шприцом в раствор АlСl3 (10,8 г, 0,069 мол) в 10 мл СH2Cl2. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем осторожно добавляют ледяную воду, органический слой отделяют, промывают NaHCO3 (насыщен. ), рассолом, водой и сушат над MgSO4. После удаления осушительного агента и растворителя остаток очищают хроматографией на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/9) с получением обозначенного в заголовке соединения (4,408 г) в виде масла. 1Н ЯМР δ 7,1 (м, 3Н), 2,62 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 1,36 (с, 6Н).
2.4-Диметил-4-(2'-гидрокси-3'-метилфенил)пентан-2-ол (соединение R1)
К раствору 2-оксо-4,4,8-триметилхромана (соединение Р1, 2,20 г, 11.5 ммол) в 40 мл сухого этилового эфира добавляют метилмагнийбромид (12,67 мл, 38 ммол, 3 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляют NH4Cl (насыщен.), пока весь осадок не растворится. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические слои отделяют и промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя выделяют обозначенное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (2,215 г). 1Н ЯМР δ 7,16 (д, J= 7,88 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=6.72 Гц, 1Н), 6,81 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 5.89 (ш.с, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,17 (с, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).
К раствору 2-оксо-4,4,8-триметилхромана (соединение Р1, 2,20 г, 11.5 ммол) в 40 мл сухого этилового эфира добавляют метилмагнийбромид (12,67 мл, 38 ммол, 3 М раствор в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч, затем добавляют NH4Cl (насыщен.), пока весь осадок не растворится. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные органические слои отделяют и промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя выделяют обозначенное в заголовке соединение в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (2,215 г). 1Н ЯМР δ 7,16 (д, J= 7,88 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=6.72 Гц, 1Н), 6,81 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 5.89 (ш.с, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,17 (с, 2Н), 1,48 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).
2,2,4,4,8-Пентаметил-6-бромхроман (соединение Z)
Раствор 2,4-диметил-4-(2'-гидрокси-3'-метилфенил)пентан-2-ола (соединение R1, 2,215 г, 9,98 ммол) в 30 мл 15%-ной Н2SO4 нагревают до 110oC. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом и водой. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, чистый гексан) с получением нужного соединения в виде прозрачного масла (1,636 г). Это масло затем растворяют в 1.5 мл НОАс, затем добавляют Вr2 (0,4113 мл, 7,98 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат, полученную смесь промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, чистый гексан) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,227 г). 1Н ЯМР δ 7,21 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,79 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н).
Раствор 2,4-диметил-4-(2'-гидрокси-3'-метилфенил)пентан-2-ола (соединение R1, 2,215 г, 9,98 ммол) в 30 мл 15%-ной Н2SO4 нагревают до 110oC. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом и водой. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, чистый гексан) с получением нужного соединения в виде прозрачного масла (1,636 г). Это масло затем растворяют в 1.5 мл НОАс, затем добавляют Вr2 (0,4113 мл, 7,98 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и к остатку добавляют этилацетат, полученную смесь промывают NaHCO3 (насыщен.), рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, чистый гексан) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,227 г). 1Н ЯМР δ 7,21 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 2,14 (с, 3Н), 1,79 (с, 2Н), 1,32 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н).
2,2,4,4,8-Пентаметил-хроман-6-карбоновая кислота (соединение А1)
К раствору 2,2,4,4,8-пентаметил-6-бромхромана (соединение Z, 1,2 г, 4.24 ммол) в 18 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона медленно добавляют 5.48 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 9,33 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 1 ч. Затем через раствор пропускают СО2 в течение 1 ч. После прекращения тока СО2 реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа при -78oС. Затем добавляют 10% НСl. После достижения комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой затем промывают рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 5/95) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (774 г). 1Н ЯМР δ 7,96 (с, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,88 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
К раствору 2,2,4,4,8-пентаметил-6-бромхромана (соединение Z, 1,2 г, 4.24 ммол) в 18 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона медленно добавляют 5.48 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 9,33 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 1 ч. Затем через раствор пропускают СО2 в течение 1 ч. После прекращения тока СО2 реакционную смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа при -78oС. Затем добавляют 10% НСl. После достижения комнатной температуры реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой затем промывают рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 5/95) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (774 г). 1Н ЯМР δ 7,96 (с, 3Н), 7,75 (с, 1Н), 2,23 (с, 3Н), 1,88 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н).
8-Бром-4,4-диметил-хроман-6-карбоновая кислота (соединение В1)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р), но с использованием 4,4-диметилхроманкарбоновой кислоты (100 мг, 0,49 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,39 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,89 (т, J=5.4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р), но с использованием 4,4-диметилхроманкарбоновой кислоты (100 мг, 0,49 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,10 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 4,39 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,89 (т, J=5.4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 6Н).
Этил 2-амино-1-бром-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин-3-карбоксилат (соединение D)
К раствору этил 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилата (соединение С, 58 мг, 0.21 ммол) в 2 мл НОАс добавляют Вr2 (0,02 мл, 0,42 ммол). Оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Избыток Вr2 и НОАс удаляют при пониженном давлении и остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого масла (59 мг, 79,5%). 1Н ЯМР δ 7,90 (с, 1Н), 6,41 (ш.с, 2Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1.58 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (с, 6Н).
К раствору этил 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилата (соединение С, 58 мг, 0.21 ммол) в 2 мл НОАс добавляют Вr2 (0,02 мл, 0,42 ммол). Оранжевый раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Избыток Вr2 и НОАс удаляют при пониженном давлении и остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде светло-оранжевого масла (59 мг, 79,5%). 1Н ЯМР δ 7,90 (с, 1Н), 6,41 (ш.с, 2Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,70 (м, 4Н), 1.58 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (с, 6Н).
Этил 5,6,7,8-тетрагидро-5.5.8,8-тетраметил-4-бромнафталин-2-карбоксилат (соединение Е)
Этил 2-амино-1-бром-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-нафталин-3-карбоксилат (соединение D, 59 мг, 0,17 ммол) растворяют в 2 мл EtOH при 0oС. К этому раствору добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл изоамилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин, затем добавляют Н3РO4 (0,325 мл, 3.14 ммол). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют NаНСО3 (насыщен.), реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1.56 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,31 (с, 6Н).
Этил 2-амино-1-бром-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-нафталин-3-карбоксилат (соединение D, 59 мг, 0,17 ммол) растворяют в 2 мл EtOH при 0oС. К этому раствору добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты и 1 мл изоамилнитрита. Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 30 мин, затем добавляют Н3РO4 (0,325 мл, 3.14 ммол). Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют NаНСО3 (насыщен.), реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, сушат над MgSO4, фильтруют и концентрируют с получением масла. Продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,95 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1.56 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,31 (с, 6Н).
Этил 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-фторнафталин-2-илкарбоксилат (соединение G)
К раствору этил 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилата (соединение С, 150 мг, 0,55 ммол), охлажденному ледяной баней, добавляют 0.24 мл HBF4 (48% раствор в воде) и затем раствор NaNO3 (81 мг, 1,16 ммол) в 1 мл воды. Суспензию оставляют в холодильнике на 3 дня. Реакционную смесь последовательно промывают этилацетатом, пока ТСХ не покажет отсутствие УФ-чувствительного пятна на старте. Этилацетатный слой сушат над MgSO4 и раствор концентрируют с получением масла. Далее масло растворяют в 1 мл толуола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакции до комнатной температуры растворитель упаривают и остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде масла. 1H ЯМР δ 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=12.3 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,69 (с, 4Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
К раствору этил 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-аминонафталин-2-карбоксилата (соединение С, 150 мг, 0,55 ммол), охлажденному ледяной баней, добавляют 0.24 мл HBF4 (48% раствор в воде) и затем раствор NaNO3 (81 мг, 1,16 ммол) в 1 мл воды. Суспензию оставляют в холодильнике на 3 дня. Реакционную смесь последовательно промывают этилацетатом, пока ТСХ не покажет отсутствие УФ-чувствительного пятна на старте. Этилацетатный слой сушат над MgSO4 и раствор концентрируют с получением масла. Далее масло растворяют в 1 мл толуола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакции до комнатной температуры растворитель упаривают и остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде масла. 1H ЯМР δ 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,04 (д, J=12.3 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (м, 4Н), 1,69 (с, 4Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,30 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
2-Бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталин (соединение I)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р), но с использованием 2-гидрокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (700 мг, 3.43 ммол) и Вr2 (0,177 мл, 3.43 ммол) в 1.5 мл НОАс, получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (747 мг). 1Н ЯМР δ 7,36 (с, 1Н), 6.96 (с, 2Н), 5.32 (ш.с, 1Н), 1,66 (с, 4Н), 1,25 (с, 12Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 8-бром-2,2,4,4-тетраметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р), но с использованием 2-гидрокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (700 мг, 3.43 ммол) и Вr2 (0,177 мл, 3.43 ммол) в 1.5 мл НОАс, получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (747 мг). 1Н ЯМР δ 7,36 (с, 1Н), 6.96 (с, 2Н), 5.32 (ш.с, 1Н), 1,66 (с, 4Н), 1,25 (с, 12Н).
5,6,7,8-Тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-метоксиметокси-2-бромнафталин (соединение J)
К раствору 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (соединение I, 600 мг, 2,12 ммол) и каталитического количества Bu4NBr в 20 мл сухого СН2Сl2 при 0oС добавляют диизопропилэтиламин (1,138 мл, 12.75 ммол), и затем метоксиметилхлорид (0,484 мл, 6.39 ммол). Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 12 ч. Реакционную смесь промывают 10% лимонной кислотой, затем NaHCO3 (насыщен. ), рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением обозначенного в заголовке соединения (772 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,43 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5.21 (с, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 1,66 (с, 4Н), 1,26 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н).
К раствору 2-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (соединение I, 600 мг, 2,12 ммол) и каталитического количества Bu4NBr в 20 мл сухого СН2Сl2 при 0oС добавляют диизопропилэтиламин (1,138 мл, 12.75 ммол), и затем метоксиметилхлорид (0,484 мл, 6.39 ммол). Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 12 ч. Реакционную смесь промывают 10% лимонной кислотой, затем NaHCO3 (насыщен. ), рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением обозначенного в заголовке соединения (772 мг) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,43 (с, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 5.21 (с, 2Н), 3.54 (с, 3Н), 1,66 (с, 4Н), 1,26 (с, 6Н), 1,25 (с, 6Н).
3-Метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновая кислота (соединение К)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2,2,4,4,8-пентаметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение А1), но с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-метоксиметокси-2-бромнафталина (соединение J, 722 мг, 2,21 ммол) и 2.86 мл трет.-BuLi (4.87 ммол, 1,7 М раствор в гексане), получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (143 мг). 1Н ЯМР δ 8,12 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 3.58 (с, 3Н), 1,70 (с, 4Н), 1,30 (с, 12Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2,2,4,4,8-пентаметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение А1), но с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-3-метоксиметокси-2-бромнафталина (соединение J, 722 мг, 2,21 ммол) и 2.86 мл трет.-BuLi (4.87 ммол, 1,7 М раствор в гексане), получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (143 мг). 1Н ЯМР δ 8,12 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 5.40 (с, 2Н), 3.58 (с, 3Н), 1,70 (с, 4Н), 1,30 (с, 12Н).
Этил 2-фтор-4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-нафталин-2'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 1)
К 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой кислоте (46 мг, 0.2 ммол) добавляют 1 мл тионилхлорида. Эту смесь нагревают при кипячении в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл СН2Сl2. К этому раствору добавляют этил 4-амино-2-фтор-бензоат (соединение С1, 37 мг, 0.2 ммол) и затем 0,5 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/10) и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,06 (ш.с, 1Н), 7,93 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J1=2,0, J2=12,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J1=2,0, J2=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J1= 2,02, J2= 8,8 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
К 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой кислоте (46 мг, 0.2 ммол) добавляют 1 мл тионилхлорида. Эту смесь нагревают при кипячении в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл СН2Сl2. К этому раствору добавляют этил 4-амино-2-фтор-бензоат (соединение С1, 37 мг, 0.2 ммол) и затем 0,5 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/10) и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,06 (ш.с, 1Н), 7,93 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,85 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,78 (дд, J1=2,0, J2=12,9 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J1=2,0, J2=8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J1= 2,02, J2= 8,8 Гц, 1Н), 4,38 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
Этил 2-фтop-4-[(5',6',7',8'-тeтpaгидpo-4'-6poм-5',5',8',8'-тeтpaмeтил-нaфтaлин-2'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 3)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 1), но с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-4-бромнафталин-2-карбоновой кислоты (соединение F) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,30 (ш.с, 1Н), 7,92 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J1=2,1, J2=12,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд. J1=2,0, J2=8,4 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 1), но с использованием 5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-4-бромнафталин-2-карбоновой кислоты (соединение F) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,30 (ш.с, 1Н), 7,92 (т, J=8,4 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,74 (дд, J1=2,1, J2=12,8 Гц, 1Н), 7,35 (дд. J1=2,0, J2=8,4 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,67 (м, 4Н), 1,55 (с, 6Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,31 (с, 6Н).
Этил 2-фтop-4-[(3'-мeтокcимeтoкcи-5',6',7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоат (соединение К1)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоата (соединение S1), но с использованием 3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение К, 143 мг, 0,49 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 98,5 мг, 0,54 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 10,1 (ш.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (т, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=13.4 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3.59 (с, 3Н), 1,70 (с, 4Н), 1,31 (с, 12Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоата (соединение S1), но с использованием 3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение К, 143 мг, 0,49 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 98,5 мг, 0,54 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 10,1 (ш.с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,93 (т, J= 8,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=13.4 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5.41 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3.59 (с, 3Н), 1,70 (с, 4Н), 1,31 (с, 12Н), 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этил 2-фтop-4-[(3'-гидpoкcи-5',6',7',8'-тeтpaгидро-5',5',8',8'-тeтpaмeтил-2-нафталинил)карбамоил]бензоат (соединение 5)
К раствору этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5', 5', 8', 8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]-бензоата (соединение К1, 50.7 мг, 0,11 ммол) в 2 мл CH2Cl2 добавляют тиофенол (0,061 мл, 0,55 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 2 ч, затем добавляют NaHCO3 (насыщен. ). Органический слой отделяют и промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44.2 мг). 1Н ЯМР δ 8,61 (ш.с, 1Н), 7,94 (т, J=8,42 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,69 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,29 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н).
К раствору этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5', 5', 8', 8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]-бензоата (соединение К1, 50.7 мг, 0,11 ммол) в 2 мл CH2Cl2 добавляют тиофенол (0,061 мл, 0,55 ммол). Реакционную смесь перемешивают при 0oС в течение 2 ч, затем добавляют NaHCO3 (насыщен. ). Органический слой отделяют и промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования и удаления растворителя остаток пропускают через колонку (силикагель, этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (44.2 мг). 1Н ЯМР δ 8,61 (ш.с, 1Н), 7,94 (т, J=8,42 Гц, 1Н), 7,71 (дд, J=10,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=6,4, 2,0 Гц, 1Н), 6.97 (с, 1Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,69 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,29 (с, 6Н), 1,27 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)-карбамоил] бензоат (соединение 7)
В круглодонную колбу на 10 мл помещают 4,4-диметил-8-бром-хроман-6-карбоновой кислоты (соединение В1, 139 мг, 0,485 ммол) и добавляют SOCl2 (1 мл, большой избыток). Полученный раствор нагревают при 90oС в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. Избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют CH2Cl2 (3 мл). Добавляют этил 4-амино-2-фтор-бензоат (соединение С1, 90 мг, 0,49 ммол) и затем пиридин (0,5 мл, большой избыток). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/5) и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (190 мг). 1Н ЯМР δ 7,95 (т, J= 8,31 Гц, 1Н), 7,88 (ш.с, 1Н), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J1=12.89, J2=2,0 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J1=8,55, J2=2,0 Гц, 1Н), 4,37 (м, 5Н), 1,89 (т, J=5.49 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (с, 6Н).
В круглодонную колбу на 10 мл помещают 4,4-диметил-8-бром-хроман-6-карбоновой кислоты (соединение В1, 139 мг, 0,485 ммол) и добавляют SOCl2 (1 мл, большой избыток). Полученный раствор нагревают при 90oС в течение 2 часов и охлаждают до комнатной температуры. Избыток SOCl2 удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют CH2Cl2 (3 мл). Добавляют этил 4-амино-2-фтор-бензоат (соединение С1, 90 мг, 0,49 ммол) и затем пиридин (0,5 мл, большой избыток). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/5) и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (190 мг). 1Н ЯМР δ 7,95 (т, J= 8,31 Гц, 1Н), 7,88 (ш.с, 1Н), 7,83 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J1=12.89, J2=2,0 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J1=8,55, J2=2,0 Гц, 1Н), 4,37 (м, 5Н), 1,89 (т, J=5.49 Гц, 2Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,39 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 9)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-диметил-8-бром-хроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р, 70 мг, 0.22 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 38 мг, 0.22 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 76%). 1Н ЯМР δ 8,25 (ш.с, 1Н), 7,92 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,74 (дд, J1=2,0, J2=13,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд. J1= 2,0, J2= 8,7 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,88 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-диметил-8-бром-хроман-6-карбоновой кислоты (соединение Р, 70 мг, 0.22 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 38 мг, 0.22 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг, 76%). 1Н ЯМР δ 8,25 (ш.с, 1Н), 7,92 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,74 (дд, J1=2,0, J2=13,0 Гц, 1Н), 7,34 (дд. J1= 2,0, J2= 8,7 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,88 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4', 4'-тетраметил-8'-трифторметил-хроман-6'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 11)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-диметил-8-трифторметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение S, 57 мг, 0,19 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 35 мг, 0,19 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (ш.с, 2Н), 7,95 (т, J=8,55 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J1= 12.8, J2=2,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=8,55, 1,9 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-диметил-8-трифторметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение S, 57 мг, 0,19 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 35 мг, 0,19 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,99 (ш.с, 2Н), 7,95 (т, J=8,55 Гц, 1Н), 7,83 (с, 2Н), 7,81 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J1= 12.8, J2=2,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J=8,55, 1,9 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,93 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этил 2-фтор-4-[(2', 2',4',4'-тетраметил-8'-аминохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат (соединение N1)
С использованием 8-нитро-2,2,4,4-тетраметил-6-хроманкарбоновой кислоты (соединение V) и применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-1(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), получают этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-нитрохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат в виде белого твердого вещества. Это соединение (50 мг, 0,12 ммол) растворяют в 2 мл метанола. К раствору добавляют каталитическое количество Pd/C и раствор выдерживают в атмосфере Н2 (водород из баллона) в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель упаривают и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого. 1Н ЯМР δ 7,93 (т, J=8,43 Гц, 1Н), 7,90 (ш.с, 1Н), 7,73 (дд, J=12.9, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J1=8,43, 1,96 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,14 Гц, 1Н), 7,01 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,88 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37 (с, 6Н).
С использованием 8-нитро-2,2,4,4-тетраметил-6-хроманкарбоновой кислоты (соединение V) и применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-1(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), получают этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-нитрохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат в виде белого твердого вещества. Это соединение (50 мг, 0,12 ммол) растворяют в 2 мл метанола. К раствору добавляют каталитическое количество Pd/C и раствор выдерживают в атмосфере Н2 (водород из баллона) в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием, растворитель упаривают и получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого. 1Н ЯМР δ 7,93 (т, J=8,43 Гц, 1Н), 7,90 (ш.с, 1Н), 7,73 (дд, J=12.9, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (дд, J1=8,43, 1,96 Гц, 1Н), 7,23 (д, J=2,14 Гц, 1Н), 7,01 (д, J= 2,2 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,88 (с, 2Н), 1,39 (с, 6Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(2', 2',4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат (соединение 13)
К раствору этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-аминохроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение N1, 32 мг, 0,077 ммол) в 3 мл EtOH добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты (TFA) и 0,5 мл изоамилнитрита при 0oС. Реакцию перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют раствор NaN3 (5 мг) в 0.2 мл воды. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан (1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,0 (ш. с, 2Н), 7,94 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,31 (дд, J= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 1,40 (с, 6Н).
К раствору этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-аминохроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение N1, 32 мг, 0,077 ммол) в 3 мл EtOH добавляют 0,5 мл трифторуксусной кислоты (TFA) и 0,5 мл изоамилнитрита при 0oС. Реакцию перемешивают в течение 2 ч, затем добавляют раствор NaN3 (5 мг) в 0.2 мл воды. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан (1/10) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,0 (ш. с, 2Н), 7,94 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,31 (дд, J= 8,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,90 (с, 2Н), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,45 (с, 6Н), 1,40 (с, 6Н).
Метил 2,6-дифтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-трифтор-метилхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 15)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-тетраметил-8-трифторметилхроманкарбоновой кислоты (соединение S, 11,2 мг, 0,037 ммол) и метил 4-амино-2,6-дифтор-бензоата (соединение Н1, 6.6 мг, 0,035 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белых кристаллов. 1Н ЯМР δ 8,21 (ш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,36 (д, J= 10.20 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 1,92 (с, 2Н), 1,40 (с, 12Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-тетраметил-8-трифторметилхроманкарбоновой кислоты (соединение S, 11,2 мг, 0,037 ммол) и метил 4-амино-2,6-дифтор-бензоата (соединение Н1, 6.6 мг, 0,035 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белых кристаллов. 1Н ЯМР δ 8,21 (ш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,36 (д, J= 10.20 Гц, 1Н), 3.93 (с, 3Н), 1,92 (с, 2Н), 1,40 (с, 12Н).
Этил 2-фтop-4-[(2',2',4',4'-тeтpaмeтил-8'-иoдxpoмaн-6'-ил)кapбaмoил]бензоат (соединение 17)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-тетраметил-8-иодхроманкарбоновой кислоты (соединение X, 81 мг, 0.25 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 55 мг, 0,30 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,05 (ш.с, 1Н), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=12.8, 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J= 8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,89 (с, 2Н), 1,42 (с, 12Н), 1,38 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4-тетраметил-8-иодхроманкарбоновой кислоты (соединение X, 81 мг, 0.25 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 55 мг, 0,30 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 8,05 (ш.с, 1Н), 8,01 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,94 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,86 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, J=12.8, 2,1 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J= 8,8, 2,1 Гц, 1Н), 4,37 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,89 (с, 2Н), 1,42 (с, 12Н), 1,38 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4',8'-пентаметилхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 19)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4,8-пенетаметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение А1, 92 мг, 0,37 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 75 мг, 0,41 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (100 мг). 1Н ЯМР δ 8,31 (ш.с, 1Н), 7,90 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=14.29, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35 (дд, J= 8,67, 1,7 Гц, 1Н), 4,32 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,84 (с. 2Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(4', 4'-диметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил]бензоата (соединение 7), но с использованием 2,2,4,4,8-пенетаметилхроман-6-карбоновой кислоты (соединение А1, 92 мг, 0,37 ммол) и этил 4-амино-2-фтор-бензоата (соединение С1, 75 мг, 0,41 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (100 мг). 1Н ЯМР δ 8,31 (ш.с, 1Н), 7,90 (т, J=8,24 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=14.29, 1,7 Гц, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,35 (дд, J= 8,67, 1,7 Гц, 1Н), 4,32 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,84 (с. 2Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
Этил 4-[(5',6',7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтил-2'-нaфтaлинил)-тиокарбамоил]бензоат (соединение 21)
К раствору этил 4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил] бензоата (соединение I1, 61 мг, 0,16 ммол) в 2 мл безводного бензола добавляют реагент Лавессона (45 мг, 0,112 ммол). Полученный желтый раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан (1/5) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (55 мг, 87%). 1Н ЯМР δ 9.04 (ш. с, 1Н), 8,11 (д, J=8,70 Гц, 2Н), 7,85 (ш.с, 2Н), 7,75 (ш.с, 2Н), 7,55 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,30 (с, 12Н).
К раствору этил 4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил] бензоата (соединение I1, 61 мг, 0,16 ммол) в 2 мл безводного бензола добавляют реагент Лавессона (45 мг, 0,112 ммол). Полученный желтый раствор кипятят с обратным холодильником в атмосфере N2 в течение 2 ч. Растворитель удаляют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этилацетат/гексан (1/5) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (55 мг, 87%). 1Н ЯМР δ 9.04 (ш. с, 1Н), 8,11 (д, J=8,70 Гц, 2Н), 7,85 (ш.с, 2Н), 7,75 (ш.с, 2Н), 7,55 (дд, J=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,30 (с, 12Н).
Этил 2-фтop-4-[(5', 6', 7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтил-2'-нафталинил)тиокарбамоил]бензоат (соединение 23)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 4-[(5',6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-тиокарбамоил]бензоата (соединение 21), но с использованием этил 2-фтор-4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-карбамоил]бензоата (соединение 1, 167 мг, 0,42 ммол) в 8 мл бензола и реагента Лавессона (220 мг, 0,544 ммол), получают обозначенное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (127,5 мг). 1Н ЯМР δ 9,30 (ш.с, 1Н), 8,05 (ш.с, 1Н), 7,95 (т, J= 8,37 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,89 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,24, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (ш. с, 1Н), 7,35 (д, J=8,24 Гц, 1Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 4-[(5',6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-тиокарбамоил]бензоата (соединение 21), но с использованием этил 2-фтор-4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-карбамоил]бензоата (соединение 1, 167 мг, 0,42 ммол) в 8 мл бензола и реагента Лавессона (220 мг, 0,544 ммол), получают обозначенное в заголовке соединение в виде светло-желтого твердого вещества (127,5 мг). 1Н ЯМР δ 9,30 (ш.с, 1Н), 8,05 (ш.с, 1Н), 7,95 (т, J= 8,37 Гц, 1Н), 7,77 (д, J=1,89 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=8,24, 2,1 Гц, 1Н), 7,49 (ш. с, 1Н), 7,35 (д, J=8,24 Гц, 1Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,71 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
3-Гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновая кислота (соединение L)
К раствору 2-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (соединение J, 722 мг, 2,2 ммол) в 10 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона медленно добавляют 2.86 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 4.8 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 1 ч. Затем через раствор пропускают СО2 в течение 1 ч. После прекращения тока СО2 реакционную
смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа при -78oС. Затем добавляют 10% HCl. После достижения комнатной температуры реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,85 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 1,68 (с, 4Н), 1,28 (с, 12Н).
К раствору 2-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметилнафталина (соединение J, 722 мг, 2,2 ммол) в 10 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона медленно добавляют 2.86 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 4.8 ммол). Реакционную смесь перемешивают при -78oС в течение 1 ч. Затем через раствор пропускают СО2 в течение 1 ч. После прекращения тока СО2 реакционную
смесь перемешивают дополнительно в течение 1 часа при -78oС. Затем добавляют 10% HCl. После достижения комнатной температуры реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,85 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 1,68 (с, 4Н), 1,28 (с, 12Н).
4-Бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновая кислота (соединение М)
3-Гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновую кислоту (соединение L, 155 мг, 0,62 ммол) растворяют в 1 мл НОАс. К этому раствору добавляют Вr2 (0,033 мл, 0,62 ммол). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Для удаления непрореагировавшего Вr2 пропускают через реакционную смесь струю воздуха. Оставшийся твердый остаток растворяют в небольшом количестве ТГФ и очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/1) с получением нужного продукта в виде кремоватого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,91 (с, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
3-Гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновую кислоту (соединение L, 155 мг, 0,62 ммол) растворяют в 1 мл НОАс. К этому раствору добавляют Вr2 (0,033 мл, 0,62 ммол). Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение ночи. Для удаления непрореагировавшего Вr2 пропускают через реакционную смесь струю воздуха. Оставшийся твердый остаток растворяют в небольшом количестве ТГФ и очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/1) с получением нужного продукта в виде кремоватого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,91 (с, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
4-Бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил карбоновая кислота (соединение N)
К раствору 4-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение М, 233 мг, 0,71 ммол) в 6 мл СН2Сl2 добавляют хлорметилметиловый эфир (0,162 мл, 2,1 ммол), диизопропилэтиламин (0,764 мл, 4,2 ммол) и каталитическое количество тетрабутиламмоний бромида. Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (200 г). Это белое твердое вещество растворяют в 20 мл EtOH. Добавляют водный раствор NaOH (0,5 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOH удаляют и к остатку добавляют 2 мл этилацетата и 3 мл воды. Эту смесь очень медленно подкисляют 10% НСl до рН 7. Этилацетатный слой отделяют и промывают рассолом, сушат над Na2SO4. После отфильтровывания осушающего агента и удаления растворителя получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (155 г). 1Н ЯМР δ 7,99 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н).
К раствору 4-бром-3-гидрокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение М, 233 мг, 0,71 ммол) в 6 мл СН2Сl2 добавляют хлорметилметиловый эфир (0,162 мл, 2,1 ммол), диизопропилэтиламин (0,764 мл, 4,2 ммол) и каталитическое количество тетрабутиламмоний бромида. Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (200 г). Это белое твердое вещество растворяют в 20 мл EtOH. Добавляют водный раствор NaOH (0,5 мл, 1 М). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. EtOH удаляют и к остатку добавляют 2 мл этилацетата и 3 мл воды. Эту смесь очень медленно подкисляют 10% НСl до рН 7. Этилацетатный слой отделяют и промывают рассолом, сушат над Na2SO4. После отфильтровывания осушающего агента и удаления растворителя получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (155 г). 1Н ЯМР δ 7,99 (с, 1Н), 6,93 (с, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 1,74 (м, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н).
Этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5',6',7',8'-тетрагидро-5',5', 8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил]бензоат (соединение S1)
К раствору 4-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение N, 80 мг, 0,22 ммол) в 4 мл СН2Сl2 добавляют DMAP (60 мг, 0,26 ммол), этил 2-фтор-4-аминобензоат (соединение С1, 43 мг, 0,24 ммол) и EDC (50 мг, 0,26 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (45 г). 1Н ЯМР δ 9.92 (ш.с, 1Н), 8,10 (ш.с, 1Н), 7,94 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=12,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 1,74 (м, 4Н), 1,64 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (с, 6Н).
К раствору 4-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-илкарбоновой кислоты (соединение N, 80 мг, 0,22 ммол) в 4 мл СН2Сl2 добавляют DMAP (60 мг, 0,26 ммол), этил 2-фтор-4-аминобензоат (соединение С1, 43 мг, 0,24 ммол) и EDC (50 мг, 0,26 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (45 г). 1Н ЯМР δ 9.92 (ш.с, 1Н), 8,10 (ш.с, 1Н), 7,94 (т, J= 8,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J=12,9, 1,9 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,5, 1,8 Гц, 1Н), 5.20 (с, 2Н), 4,39 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 3,61 (с, 3Н), 1,74 (м, 4Н), 1,64 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,40 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,34 (с, 6Н).
Метил 2,6-дифтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил]бензоат (соединение М1)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил] бензоата (соединение S1), но с использованием 4-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил карбоновой кислоты (соединение N, 80 мг, 0,22 ммол), DMAP (60 мг, 0,26 ммол), метил 2,5-дифтор-4-аминобензоата (соединение Н1, 52 мг, 0,24 ммол) и EDC (50 мг, 0,26 ммол), получают обозначенное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. 1H ЯМР δ 10,01 (ш.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,42 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 5.2 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил] бензоата (соединение S1), но с использованием 4-бром-3-метоксиметокси-5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил карбоновой кислоты (соединение N, 80 мг, 0,22 ммол), DMAP (60 мг, 0,26 ммол), метил 2,5-дифтор-4-аминобензоата (соединение Н1, 52 мг, 0,24 ммол) и EDC (50 мг, 0,26 ммол), получают обозначенное в заголовке соединение в виде прозрачного масла. 1H ЯМР δ 10,01 (ш.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,42 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 5.2 (с, 2Н), 3,95 (с, 3Н), 3,63 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н).
4-Бромметил-2,6-ди-трет.-бутилпиридин (соединение А3)
К смеси 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилпиридина (Aldrich, 2,0 г, 9.73 ммол) в 25 мл сухого ССl4 добавляют перекись бензоила (24 мг, 0,097 ммол) и NBS (1,9 г, 10,7 ммол). Реакционную смесь кипятят в течение 24 часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, гексан) с получением масла (1,957 г), которое содержит 82% нужного продукта и 18% исходного вещества. 1Н ЯМР δ 7,09 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 1,35 (с, 18Н).
К смеси 2,6-ди-трет.-бутил-4-метилпиридина (Aldrich, 2,0 г, 9.73 ммол) в 25 мл сухого ССl4 добавляют перекись бензоила (24 мг, 0,097 ммол) и NBS (1,9 г, 10,7 ммол). Реакционную смесь кипятят в течение 24 часов. Затем ее охлаждают до комнатной температуры, растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, гексан) с получением масла (1,957 г), которое содержит 82% нужного продукта и 18% исходного вещества. 1Н ЯМР δ 7,09 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 1,35 (с, 18Н).
4-Гидроксиметил-2,6-ди-трет.-бутилпиридин (соединение В3)
Гетерогенный раствор 4-бромметил-2,6-ди-трет.-бутилпиридина (соединение А3, 1,743 г, 82%-ной чистоты) в 20 мл 12% NaOH в воде и 10 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 12 часов. Раствор самопроизвольно разделяется на два слоя, когда его охлаждают до комнатной температуры. Верхний слой отделяют и добавляют этилацетат. Этот органический слой затем промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. Нужный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,09 (с, 2Н), 4,67 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,3 (ш.с, 1Н), 1,36 (с, 18Н).
Гетерогенный раствор 4-бромметил-2,6-ди-трет.-бутилпиридина (соединение А3, 1,743 г, 82%-ной чистоты) в 20 мл 12% NaOH в воде и 10 мл 1,4-диоксана кипятят в течение 12 часов. Раствор самопроизвольно разделяется на два слоя, когда его охлаждают до комнатной температуры. Верхний слой отделяют и добавляют этилацетат. Этот органический слой затем промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. Нужный продукт очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/9) с получением белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,09 (с, 2Н), 4,67 (д, J=4,4 Гц, 2Н), 2,3 (ш.с, 1Н), 1,36 (с, 18Н).
2,6-Ди-трет.-бутилизоникотиновая кислота (соединение С3)
Реагент Джонса добавляют по каплям к раствору 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет. -бутилпиридина (соединение В3, 302 мг, 1,37 ммол) в 5 мл ацетона, пока раствор не изменит цвет от светло-желтого до оранжевого (необходимо 55 капель реагента Джонса). Спустя 5 минут к реакционной смеси добавляют 2 мл изопропанола, образуется зеленый осадок Сr+3-соли. Осадок отделяют фильтрованием и раствор разбавляют этилацетатом, затем промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования растворитель удаляют с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (227 мг). 1Н ЯМР δ 7,71 (с, 2Н), 1,34 (с, 18Н).
Реагент Джонса добавляют по каплям к раствору 4-гидроксиметил-2,6-ди-трет. -бутилпиридина (соединение В3, 302 мг, 1,37 ммол) в 5 мл ацетона, пока раствор не изменит цвет от светло-желтого до оранжевого (необходимо 55 капель реагента Джонса). Спустя 5 минут к реакционной смеси добавляют 2 мл изопропанола, образуется зеленый осадок Сr+3-соли. Осадок отделяют фильтрованием и раствор разбавляют этилацетатом, затем промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. После фильтрования растворитель удаляют с получением нужного продукта в виде белого твердого вещества (227 мг). 1Н ЯМР δ 7,71 (с, 2Н), 1,34 (с, 18Н).
2-Бром-4,6-ди-трет.-бутилфенол (соединение D3)
К раствору 2,4-ди-трет. -бутилфенола (Aldrich, 2,0 г, 9.7 ммол) в 2 мл НОАс добавляют Вr2 (0,5 мл, 9.7 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/20) с получением нужного продукта (2,54 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,33 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
К раствору 2,4-ди-трет. -бутилфенола (Aldrich, 2,0 г, 9.7 ммол) в 2 мл НОАс добавляют Вr2 (0,5 мл, 9.7 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/20) с получением нужного продукта (2,54 г) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,33 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,24 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
O-Метоксиметил-2-бром-4,6-ди-трет.-бутилфенол (соединение Е3)
К раствору 2-бром-4,6-ди-трет.-бутилфенола (соединение D3, 2,54 г, 8,88 ммол) и каталитического количества Bu4NI в 20 мл сухого СН2Сl2 при 0oС добавляют диизопропилэтиламин (9.51 мл, 53 ммол) и затем метоксиметилхлорид (2,02 мл, 26,6 ммол). Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 12 часов. Реакционную смесь затем промывают 10% лимонной кислотой, затем NaHCO3 (насыщенный раствор), рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (чистый гексан) с получением вышеназванного соединения (2,79 г) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 7,40 (д, J=2,44 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5.22 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
К раствору 2-бром-4,6-ди-трет.-бутилфенола (соединение D3, 2,54 г, 8,88 ммол) и каталитического количества Bu4NI в 20 мл сухого СН2Сl2 при 0oС добавляют диизопропилэтиламин (9.51 мл, 53 ммол) и затем метоксиметилхлорид (2,02 мл, 26,6 ммол). Реакционную смесь нагревают при 45oС в течение 12 часов. Реакционную смесь затем промывают 10% лимонной кислотой, затем NaHCO3 (насыщенный раствор), рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и упаривания растворителя при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (чистый гексан) с получением вышеназванного соединения (2,79 г) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 7,40 (д, J=2,44 Гц, 1Н), 7,30 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 5.22 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
O-Метоксиметил-3',5'-ди-трет.-бутилсалициловая кислота (соединение F3)
К раствору O-метоксиметил-2-бром-4,6-ди-трет. -бутилфенола (соединение Е3, 2,79 г, 8,5 ммол) в 30 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона добавляют 11 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 18,7 ммол). Эту смесь перемешивают при -78oС в течение 1 часа. Затем пропускают через раствор СО2 (газ) при -78oС в течение 1 часа. После прекращения тока СО2 реакционную смесь перемешивают дополнительно один час при -78oС. Затем добавляют 10% НСl, дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и сушат над Na2SO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/1) с получением вышеназванного соединения в виде белого твердого вещества (429 мг). 1Н ЯМР δ 7,75 (д, J=2,81 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н).
К раствору O-метоксиметил-2-бром-4,6-ди-трет. -бутилфенола (соединение Е3, 2,79 г, 8,5 ммол) в 30 мл сухого ТГФ при -78oС в атмосфере аргона добавляют 11 мл трет.-BuLi (1,7 М в гексане, 18,7 ммол). Эту смесь перемешивают при -78oС в течение 1 часа. Затем пропускают через раствор СО2 (газ) при -78oС в течение 1 часа. После прекращения тока СО2 реакционную смесь перемешивают дополнительно один час при -78oС. Затем добавляют 10% НСl, дают возможность смеси нагреться до комнатной температуры и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом и сушат над Na2SO4. После концентрирования остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан 1/1) с получением вышеназванного соединения в виде белого твердого вещества (429 мг). 1Н ЯМР δ 7,75 (д, J=2,81 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,8 Гц, 1Н), 5,07 (с, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 1,33 (с, 9Н), 1,26 (с, 9Н).
Этил 2-фтор-4-[(2', 6'-ди-трет. -бутилпирил-4'-ил)-карбамоил] бензоат (соединение 41).
Раствор 2,6-ди-трет. -бутилизоникотиновой кислоты (соединение С3, 47,3 мг, 0,20 ммол) в 2 мл SOCl2 нагревают при кипячении в течение 2 часов. Избыток SOCl2 удаляют в вакууме, остаток растворяют в 2 мл сухого CH2Cl2 и добавляют этил 2-фтор-4-аминобензоат (соединение С1, 40,4 мг, 0,22 ммол) и пиридин (0,0835 мл, 0,69 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель удаляют, остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/9) и получают обозначенное в заголовке соединение (71,2 мг) в виде белых кристаллов. 1Н ЯМР δ 8,56 (ш. с, 1Н), 7,91 (т, J=8,36 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=12,82, 2,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, J=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,37 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (с, 18Н).
Этил 4-[2', 6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензоат (соединение 43).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(2', 6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензоата (соединение 41), но с использованием 2,6-ди-трет.-бутилизоникотиновой кислоты (соединение С3, 101 мг, 0,43 ммол) и этил 4-амино-бензоата (78 мг, 0,47 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (135 мг). 1Н ЯМР δ 8,43 (ш.с, 1Н), 8,02 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,75 (д, J=8,7, Гц, 2Н), 7,48 (с, 2Н), 4,33 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,38 (т, J=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (с, 18Н).
Этил 2-фтор-4-[(3',5'-ди-трет.-бутилфенил)-карбамоил]бензоат (соединение 45).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза этил 2-фтор-4-[(2', 6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензоата (соединение 41), но с использованием 3,5-ди-трет. -бутилбензойной кислоты (60 мг, 0,26 ммол, полученной по литературной методике, см. Kagechicka et al., J. Med. Chem. 1988, 31, 2182-2192) и этил 2-фтор-4-аминобензоата (соединение С1, 51,5 мг, 0,28 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (135 мг). 1Н ЯМР δ 8,21 (ш.с, 1Н), 7,93 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,79 (дд, J= 12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,67 (д, J=1,8 Гц, 2Н), 7,65 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 7,35 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 4,36 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,36 (с, 18Н).
Этил 2-фтop-4-[(2'-мeтoкcимeтил-3', 5',-ди-тpeт.-бутилфeнил)-кapбaмoил] бeнзоaт (соединение G3).
К смеси O-метоксиметил-3',5'-ди-трет.-бутилсалициловой кислоты (соединение F3, 150 мг, 0,51 ммол), 4-диметиламинопиридина (142 мг, 0,61 ммол) и этил 2-фтор-4-аминобензоата (соединение С1, 102 мг, 0,56 ммол) в 5 мл сухого СН2Сl2 добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (117 мг, 0,61 ммол). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в этилацетате, затем промывают рассолом, водой и сушат над MgSO4. Удаляют растворитель и остаток очищают хроматографией на колонке (этилацетат/гексан 1/3) с получением обозначенного в заголовке соединения (58 мг). 1Н ЯМР δ 8,97 (ш.с, 1Н), 7,94 (т, J=8,37 Гц, 1Н), 7,78 (д, J=2,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, J=13,0 Гц, 1Н), 7,56 (д, J=2,6 Гц, 1Н), 7,35 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 5,0 (с, 2Н), 3,53 (с, 3Н), 4,38 (к, J=7,1 Гц, 2Н), 1,47 (с, 9Н), 1,39 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,33 (с, 9Н).
Этил 2-фтор-4-[(2'-гидрокси-3',5'-ди-трет.-бутилфенил)-карбамоил]-бензоат (соединение 47).
К раствору этил 2-фтор-4-[(2'-метоксиметил-3',5'-ди-трет.-бутилфенил)-карбамоил] бензоата (соединение G3, 34 мг, 0,07 ммол) в 1 мл ТГФ добавляют 10 капель НОАс. Реакционную смесь нагревают при кипячении в течение 12 часов. Растворитель удаляют и добавляют этилацетат. Раствор промывают NаНСО3 (насыщенный раствор), рассолом, водой и сушат над MgSO4. Растворитель удаляют в вакууме с получением масла. Масло выдерживают при обычной атмосфере 12 часов, в течение которых образуется кристаллическое вещество. Кристаллы собирают и промывают несколько раз гексаном, что приводит к обозначенному в заголовке соединению в виде белого твердого вещества (13,5 мг). 1Н ЯМР δ 10,73 (с, 1Н), 7,98 (д, J=2,56 Гц, 1Н), 7,88 (ш.с, 1Н), 7,75 (т, J=8,26 Гц, 1Н), 7,60 (д, J=2,44 Гц, 1Н), 7,32 (дд, J=12,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J= 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 1,37 (т, J=7,2 Гц, 3Н), 1,5 (с, 9Н).
2,6-Дифтор-4-[(2',6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензойная кислота (соединение 50).
К 2,6-ди-трет.-бутилизоникотиновой кислоте (соединение С3, 20 мг, 0,085 ммол) добавляют 1 мл SOCl2. Смесь нагревают при кипячении в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры избыток SOCl2 удаляют и остаток растворяют в 2 мл СН2Сl2. К этому раствору добавляют метил 2,6-дифтор-4-аминобензоат (соединение Н1, 16 мг, 0,085 ммол) и триэтиламин (0,015 мл, 0,1 ммол). Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 2 часов и затем концентрируют досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с использованием этилацетата/гексана (1/10) и получают метиловый эфир обозначенного в заголовке соединения. Его омыляют (гидролизуют) согласно общей методике (см. ниже) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР δ 7,44 (с, 2Н), 7,40 (д, J=11,8, 2Н), 1,37 (с, 18Н).
2,6-Дифтop-4-[(3', 5'-ди-тpeт. -бутилфeнид)-кapбaмoил] бeнзoйнaя кислота (соединение 52).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2,6-дифтор-4-[(2', 6'-ди-трет. -бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензойной кислоты (соединение 50), но с использованием 3,5-ди-трет.-бутил-бензойной кислоты (37 мг, 0,16 ммол) и метил 2,6-дифтор-4-амино-бензоата (соединение Н1, 29 мг, 0,16 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде бесцветных кристаллов. 1Н ЯМР δ 7,92 (ш.с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,42 (д, J=10,0 Гц, 2Н), 1,38 (с, 18Н).
2-Нитро-4-[(2',6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензойная кислота (соединение 54).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2,6-дифтор-4-[(2', 6'-ди-трет. -бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензойной кислоты (соединение 50), но с использованием 2,6-ди-трет.-бутилизоникотиновой кислоты (40 мг, 0,17 ммол) и метил 2-нитро-4-аминобензоата (соединение F1, 33 мг, 0,17 ммол) получают обозначенное в заголовке соединение в виде светло-желтого масла. 1Н ЯМР δ (ацетон-d6) 10,25 (ш.с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,97 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,93 (ш.с, 1Н), 7,70 (с, 2Н), 1,36 (с, 18Н).
Метил 2-нитро-4-[(4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоат (соединение 25)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза соединения 1, но с использованием соединения F и соединения F1, получают нужный продукт в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 9.24 (ш.с, 1Н), 9.23 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза соединения 1, но с использованием соединения F и соединения F1, получают нужный продукт в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР δ 9.24 (ш.с, 1Н), 9.23 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,92 (дд, J=8,4, 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,84 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,58 (с, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Общая методика получения производных бензойной кислоты гидролизом соответствующих метиловых и этиловых эфиров.
К раствору эфира (3,0 ммол) в 20 мл EtOH добавляют 5 мл 1 N NaOH в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и нейтрализуют 10% НСl до рН 5. Спирт удаляют упариванием и водный слой экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой далее промывют NaHCO3 (насыщенный раствор), рассолом и сушат над MgSO4. После концентрирования желаемую карбоновую кислоту выделяют и при необходимости перекристаллизовывают из этилацетата или ацетонитрила.
2-Фтор-4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидоо-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 2)
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 9.86 (ш.с, 1Н), 7,95 (м, 3Н), 7,75 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 1,73 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 9.86 (ш.с, 1Н), 7,95 (м, 3Н), 7,75 (дд, J=7,9, 2,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, J=8,5, 1,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 1,73 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н).
2-Фтop-4-[(4'-бpoм-5', 6', 7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтилнaфтaлин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 4)
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 9.97 (ш.с, 1Н), 8,04 (д, J=1,89 Гц, 1Н), 8,01 (д, J= 1,90 Гц, 1Н), 7,95 (т, J=8,55 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=12,28, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,67, 1,50 Гц, 1Н), 1,76 (м, 4Н), 1,58 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 9.97 (ш.с, 1Н), 8,04 (д, J=1,89 Гц, 1Н), 8,01 (д, J= 1,90 Гц, 1Н), 7,95 (т, J=8,55 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=12,28, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,67, 1,50 Гц, 1Н), 1,76 (м, 4Н), 1,58 (с, 6Н), 1,35 (с, 6Н).
2-Фтор-4-[(3'-гидрокси-5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-нафталин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 6)
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 11,3 (ш.с, 1Н), 10,2 (ш.с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,85 (дд, J= 11,4, 1,95 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=6,59, 2,08 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 2,85 (ш.с, 1Н), 1,70 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 12Н).
1Н ЯМР (ацетон-D6) δ 11,3 (ш.с, 1Н), 10,2 (ш.с, 1Н), 7,94 (м, 2Н), 7,85 (дд, J= 11,4, 1,95 Гц, 1Н), 7,53 (дд, J=6,59, 2,08 Гц, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 2,85 (ш.с, 1Н), 1,70 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 12Н).
2-Фтop-4-[(8'-бpoм-4',4'-димeтилxpoмaн-6'-ил)кapбaмoил]бeнзoйнaя кислота (соединение 8)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.87 (ш.с, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,66 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=13,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J= 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,37 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,92 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.87 (ш.с, 1Н), 8,04 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 8,03 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,66 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=13,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J= 8,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,37 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,92 (т, J=5.44 Гц, 2Н), 1,40 (с, 6Н).
2-Фтор-4-[(2', 2'-4', 4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил] бензойная кислота (соединение 10)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.87 (ш.с, 1Н), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,54 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=14,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 1,96 (с, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.87 (ш.с, 1Н), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 8,04 (д, J= 2,1 Гц, 1Н), 7,94 (т, J=8,54 Гц, 1Н), 7,91 (дд, J=14,0, 2,0 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 1,96 (с, 2Н), 1,42 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
2-Фтop-4-[(2',2'-4',4'-тeтpaмeтил-8'-тpифтоpмeтилxpoмaн-6'-ил)кapбaмoил] бeнзoйнaя кислота (соединение 12)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,02 (ш.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,92 (м, 2Н), 7,56 (д, J=7,69 Гц, 1H), 2,00 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,02 (ш.с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,92 (м, 2Н), 7,56 (д, J=7,69 Гц, 1H), 2,00 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
2-Фтор-4-[(2', 2'-4', 4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензойная кислота (соединение 14)
1Н ЯМР δ 8,03 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (ш.с, 1H), 7,79 (дд, J=13, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,66, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,91 (с, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
1Н ЯМР δ 8,03 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,87 (ш.с, 1H), 7,79 (дд, J=13, 2,0 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,32 (дд, J=8,66, 1,9 Гц, 1H), 7,22 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,91 (с, 2Н), 1,45 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
2,6-Дифтop-4-[(2', 2'-4', 4'-тeтpaмeтил-8'-тpифтopмeтилoxpoмaн-6'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 16)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=10,32 Гц, 1H), 1,954 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 8,30 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=10,32 Гц, 1H), 1,954 (с, 2Н), 1,44 (с, 6Н), 1,41 (с, 6Н).
2-Фтop-4-[(2',2'-4',4'-тeтpaмeтил-8'-иoдxpoмaн-6'-ил)кapбaмoил]бeнзoйнaя кислота (соединение 18)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,0 (ш.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,67 Гц, 1H), 1,95 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,0 (ш.с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,57 (д, J=8,67 Гц, 1H), 1,95 (с, 2Н), 1,41 (с, 12Н).
2-Фтop-4-[(2', 2'-4', 4', 8'-пeнтaмeтилxpoмaн-6'-ил)кapбaмоил] бeнзoйнaя кислота (соединение 20)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.77 (ш.с, 1H), 7,90 (м, 3Н), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J= 8,61, 2,0 Гц, 1H), 2,19 (с, 3Н), 1,90 (с, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,37 (с, 6Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.77 (ш.с, 1H), 7,90 (м, 3Н), 7,65 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,56 (дд, J= 8,61, 2,0 Гц, 1H), 2,19 (с, 3Н), 1,90 (с, 2Н), 1,38 (с, 6Н), 1,37 (с, 6Н).
4-[(5',6',7',8'-Teтрaгидро-5',5',8',8'-тетрамeтилнaфтaлин-2'-ил)тиокарбамоил]бензойная кислота (соединение 22)
1Н ЯМР δ 9,08 (ш.с, 1H), 8,17 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,95 (ш.с, 2Н), 7,77 (ш. с, 1H), 7,57 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1,72 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,31 (с, 12Н).
1Н ЯМР δ 9,08 (ш.с, 1H), 8,17 (д, J=8,61 Гц, 2Н), 7,95 (ш.с, 2Н), 7,77 (ш. с, 1H), 7,57 (дд, J=8,1, 2,1 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1,72 (с, 4Н), 1,32 (с, 6Н), 1,31 (с, 12Н).
2-Фтop-4-[(5', 6', 7', 8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтилнaфтaлин-2'-ил)тиокарбамоил]бензойная кислота (соединение 24)
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 11,1 (ш.с, 1H), 8,27 (д, J=13,2 Гц, 1H), 8,02 (т, J= 8,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,86 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,37 Гц, 1H), 1,72 (с, 4Н), 1,30 (с, 12Н).
1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 11,1 (ш.с, 1H), 8,27 (д, J=13,2 Гц, 1H), 8,02 (т, J= 8,3 Гц, 1H), 7,89 (с, 1H), 7,86 (д, J=10,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,37 Гц, 1H), 1,72 (с, 4Н), 1,30 (с, 12Н).
2-Фтор-4-[(3'-гидрокси-4'-бром-5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 30)
Раствор этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-карбамоил]бензоата (соединение S1, 45 мг, 0,084 ммол) в 1 мл EtOH добавляют 1 мл водного раствора NaOH (1M) в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и подкисляют до рН 1 10% НСl. EtOH удаляют и к раствору добавляют этилацетат и много воды. Органический слой отделяют и промывают NaHCO3, рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и концентрирования получают 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензойную кислоту в виде белого твердого вещества. Метоксиметильную группу удаляют путем растворения белого твердого вещества в 2 мл МеОН с 3 каплями НСl (конц.). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывют NaHCO3, рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и концентрирования твердый остаток очищают на миниколонке (пипетка) с помощью этилацетата/гексана (1/1) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,0 мг). 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,19 (ш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=11,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н).
Раствор этил 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)-карбамоил]бензоата (соединение S1, 45 мг, 0,084 ммол) в 1 мл EtOH добавляют 1 мл водного раствора NaOH (1M) в воде. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и подкисляют до рН 1 10% НСl. EtOH удаляют и к раствору добавляют этилацетат и много воды. Органический слой отделяют и промывают NaHCO3, рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и концентрирования получают 2-фтор-4-[(3'-метоксиметокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензойную кислоту в виде белого твердого вещества. Метоксиметильную группу удаляют путем растворения белого твердого вещества в 2 мл МеОН с 3 каплями НСl (конц.). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрируют досуха. Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и промывют NaHCO3, рассолом и сушат над MgSO4. После фильтрования и концентрирования твердый остаток очищают на миниколонке (пипетка) с помощью этилацетата/гексана (1/1) с получением обозначенного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,0 мг). 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,19 (ш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,96 (т, J= 8,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, J=11,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,61 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н).
2,6-Дифтop-4-[(3'-гидpoкcи-4'-бpoм-5', 6',7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 32)
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2-фтор-4-[(3'-гидрокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил]бензойной кислоты (соединение 30) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,23 (ш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,52 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 4,8 (ш.с, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н).
Применяя методику, аналогичную приведенной для синтеза 2-фтор-4-[(3'-гидрокси-4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметил-2'-нафталинил)карбамоил]бензойной кислоты (соединение 30) получают обозначенное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 10,23 (ш.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,52 (д, J=10,2 Гц, 2Н), 4,8 (ш.с, 1Н), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,31 (с, 6Н).
2,6-Дифтop-4-[(5', 6', 7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтилнaфтaлин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 34)
К 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой кислоте (43 мг, 0,19 ммол) добавляют 1 мл тионилхлорида. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл СН2Сl2. К этому раствору добавляют метил 4-амино-2,6-дифторбензоат (соединение Н1, 7 мг, 0,2 ммол) и затем 0,5 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/5) и получают метиловый эфир нужного продукта в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,05 (ш. с, 1H), 7,86 (дд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (м, 3Н), 3,93 1,69 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н). Это бесцветное масло гидролизуют до нужного продукта с использованием NаОН/Н2О/ЕtOН согласно общей методике. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.74 (ш.с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,70 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 1,71 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
К 5,5,8,8-тетраметил-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинкарбоновой кислоте (43 мг, 0,19 ммол) добавляют 1 мл тионилхлорида. Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Избыток тионилхлорида удаляют при пониженном давлении и остаток растворяют в 2 мл СН2Сl2. К этому раствору добавляют метил 4-амино-2,6-дифторбензоат (соединение Н1, 7 мг, 0,2 ммол) и затем 0,5 мл пиридина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают с помощью хроматографии на колонке (этилацетат/гексан (1/5) и получают метиловый эфир нужного продукта в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР δ 8,11 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 8,05 (ш. с, 1H), 7,86 (дд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 7,41 (м, 3Н), 3,93 1,69 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н). Это бесцветное масло гидролизуют до нужного продукта с использованием NаОН/Н2О/ЕtOН согласно общей методике. 1Н ЯМР (ацетон-d6) δ 9.74 (ш.с, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,70 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 3Н), 1,71 (с, 4Н), 1,29 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Н).
2-Hитpo-4-[(4'-бpoм-5', 6', 7',8'-тeтpaгидpo-5',5',8',8'-тeтpaмeтил-нaфтaлин-2'-ил)карбамоил]бензойная кислота (соединение 26)
1Н ЯМР δ (ацетон-d6): 10,16 (ш.с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
1Н ЯМР δ (ацетон-d6): 10,16 (ш.с, 1H), 8,42 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,09 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 8,06 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,6 Гц, 1H), 1,75 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,57 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
2-Фтор-4-[(2', 6'-ди-трет.-бутилпирид-4'-ил)-карбамоил]бензойная кислота (соединение 42).
1Н ЯМР δ (СD3OD) 7,92 (т, J=8,36 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=12,82, 2,0 Гц, 1H), 7,63 (с, 2Н), 7,55 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1H), 1,39 (с, 18Н).
4-[(2', 6'-Ди-тpeт. -бутилпиpид-4'-ил)-кapбaмоил] бeнзoйнaя кислота (соединение 44).
1Н ЯМР δ (CD3OD) 8,02 (д, J=8,85 Гц, 2Н), 7,85 (д, J=8,85 Гц, 2Н), 7,63 (с, 2Н), 1,40 (с, 18Н).
2-Фтop-4-[(3', 5'-ди-тpeт. -бутил)фенилкapбaмoил] бeнзoйнaя кислота (соединение 46).
1Н ЯМР δ (СD3OD) 7,92 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=12,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,79 (д, J= 1,8 Гц, 2Н), 7,69 (т, J=1,7 Гц, 1Н), 7,57 (дд, J=8,7, 2,1 Гц, 1Н), 1,37 (с, 18Н).
2-Фтop-4-[(2'-гидpoкcи-3', 5'-ди-тpeт. -бутил)фeнилкapбaмоил] бeнзoйнaя кислота (соединение 48).
1Н ЯМР δ (ацетон-d6) 12,3 (с, 1Н), 10,07 (ш.с, 1Н), 7,98 (т, J=8,48 Гц, 1Н), 7,80 (м, 2Н), 7,58 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,56 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 7,02 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 1Н), 4,35 (к, J=7,2 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,31 (с, 9Н).
Claims (26)
1. Способ лечения или профилактики болезней и состояний, которые реагируют на действие специфичных или селективных агонистов PPKα, заключающийся во введении млекопитающему ретиноидного соединения, которое связывается специфично или селективно с рецепторами PPKα примерно в 500 раз сильнее, чем с рецепторами PPKβ и РРКr.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, вводят млекопитающему для лечения или профилактики болезни и состояния, выбранных из острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальной карциномы, карциномы на шее и голове, пролиферативной витреоретинопатии (ПРВ), возрастной дегенерации желтого пятна (ВДП).
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, вводят в дозе, равной примерно 0,5-5 мг/кг веса млекопитающего в день.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, вводят млекопитающему для лечения или профилактики болезней и состояния, выбранных из лучевых кератозов, мышьяковых кератозов, воспалительных и невоспалительных угрей, псориаза, ихтиозов, экземы, атопического дерматита, болезни Даррье, плоского лихена, нарушений, вызванных глюкокортикоидами, локальной микробной инфекции, пигментации кожи, возрастных и лучевых кожных изменений, предраковых и раковых гиперпролиферативных заболеваний, саркомы Капоши, глазных болезней, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), отслоения сетчатки, сухости глаз и другой корнеопатии, сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, профилактики повторного стеноза после ангиопластики, болезней, связанных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), невоспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, нарушений функции гипофиза, недостаточного роста волос, болезней, связанных с иммунной системой, и для ускорения заживления ран.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (i)
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0 - 5, целое число;
о = 0 - 4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z обозначает О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3-положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r = 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α-положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2 и Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и, по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L - - (С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода; R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенли; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5-алкил.
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0 - 5, целое число;
о = 0 - 4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z обозначает О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3-положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r = 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α-положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2 и Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и, по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L - - (С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода; R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенли; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил, R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5-алкил.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (i).
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что в формуле ретиноидного соединения, специфичного или селективного по отношению к PPKα, Х1 - [C(R1)2]n, где n = 1.
8. Способ по п.7, отличающийся тем, что в формуле ретиноидного соединения, специфичного или селективного по отношению к PPKα, Y - фенил.
9. Способ по п.5, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (ii).
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в формуле ретиноидного соединения, специфичного или селективного по отношению к PPKα, Y - фенил.
11. Способ лечения или профилактики болезней и состояний, которые реагируют на лечение ретиноидными агонистами, специфичными или селективными по отношению к PPKα, заключающийся во введении млекопитающему ретиноидного соединения, которое связывается специфично или селективно с PPKα более предпочтительно, чем с рецепторами PPKβ и РРКr, и при определении связывания величина Кd связывания с PPKα примерно в 500 раз меньше, чем величины Кd с PPKβ и РРКr.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, вводят млекопитающему для лечения или профилактики болезни и состояния, выбранных из лучевых кератозов, мышьяковых кератозов, воспалительных и невоспалительных угрей, псориаза, ихтиозов, экземы, атопических дерматитов, болезни Даррье, плоского лихена, нарушений, вызванных глюкокортикоидами, локальной микробной инфекции, пигментации кожи, возрастных и лучевых кожных изменений, предраковых и раковых гиперпролиферативных заболеваний, саркомы Капоши, глазных болезней, пролиферативной витреоретинопатии (ПВР), отслоения сетчатки, сухости глаз и другой корнеопатии, сердечно-сосудистых заболеваний, дислипидемии, профилактики повторного стеноза после ангиопластики, болезней, связанных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), невоспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, нарушений функций гипофиза, недостаточного роста волос, болезней, связанных с иммунной системой и для ускорения заживления ран.
13. Способ по п.12, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, вводят млекопитающему для лечения или профилактики болезни и состояния, выбранного из острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальной карциномы, карциномы на шее и голове, пролиферативной витреоретинопатии (ПРВ), возрастной дегенерации желтого пятна (ВДП).
14. Способ по п.12, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (i)
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3-положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r = 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α- положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2 и Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L обозначает - (С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода, R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5 - алкил.
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3-положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r = 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α- положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2 и Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L обозначает - (С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода, R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5 - алкил.
15. Способ по п.14, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (i).
16. Способ по п.14, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (ii).
17. Способ лечения или профилактики болезней и состояний, выбранных из острого моноцитарного лейкоза, цервикальной карциномы, миеломы, овариальной карцитомы, карциномы на шее и голове, пролиферативной витреоретинопатии, возрастной дегенерации желтого пятна, заключающийся во введении млекопитающему ретиноидного соединения, которое связывается специфично или селективно с PPKα более предпочтительно, чем с PPKα, более предпочтительно, чем с PPKβ и РРКr, и при определении связывания величина связывания Кd c PPKα примерно в 500 раз меньше, чем для PPKβ и РРК, и ретиноидное соединение имеет формулу (i)
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
o = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3- положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r - 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α- положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН, при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2, Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода; R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5-алкил.
или (ii)
где Х1 - О или [C(R1)2]n, где n = 0, 1, 2;
R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
o = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Х2 - N или СН;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что (i) когда соединение соответствует Формуле (i) и Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и W1 не является фтором в 3- положении тетрагидронафталинового кольца; (ii) когда соединение соответствует Формуле (i), r - 0, р = 1 и W1 - ОН, группа ОН находится в α- положении к группе L;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, С1-С6 алкила, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, OН, при условии, что когда соединение соответствует Формуле 2, Х2 - СН и r = 0, р ≠ 0 и по меньшей мере одна группа W3 не является алкилом;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемая соль, СООR8, CONR9R10, -CH2OH, CH2OR11, CH2OCOR11, CHO, CH(OR12)2, CHOR13O, -COR7, CR7(OR12)2, CR7OR13O, где R7 - алкил, циклоалкил или алкенил, содержащий 1-5 атомов углерода; R8 - алкил, содержащий 1-10 атомов углерода, или триметилсилилалкил, где алкильная группа содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил с 5-10 атомами углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил; R9 и R10 независимо - водород, С1-С10 алкил, С5-С10 циклолалкил, или фенил, или низший алкилфенил; R11 - низший алкил, фенил или низший алкилфенил; R12 - низший алкил и R13 - двухвалентный С2-С5-алкил.
18. Способ по п.17, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (i) и Y - фенил.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, выбрано из группы, включающей
этил 2-фтор-4-[(5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин -2'- ил) карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметилнафтил-2'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил-2-фтор-4-[(5', 6', 7',8'-тетрагидро-4'-бром-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8,'8'-тетраметилнафталин-2'-ил) карбамоил]бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2,2', 4', 4'-тетраметил-8'-бромхромат-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-бромхромат-6'-ил)карбамоил]бензойную кислоту;
этил-2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхромат-6'-ил) карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхромат-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту);
этил 2-фтор-4[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4', 4'-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4,'4-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5', 5', 8', 8'-тетраметил-2-нафталинил)тиокарбамоил]бензоат, и
4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'ил)тиокарбамоил] бензойную кислоту.
этил 2-фтор-4-[(5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин -2'- ил) карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5', 5', 8',8'-тетраметилнафтил-2'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил-2-фтор-4-[(5', 6', 7',8'-тетрагидро-4'-бром-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(4'-бром-5', 6', 7',8'-тетрагидро-5',5',8,'8'-тетраметилнафталин-2'-ил) карбамоил]бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2,2', 4', 4'-тетраметил-8'-бромхромат-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-бромхромат-6'-ил)карбамоил]бензойную кислоту;
этил-2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхромат-6'-ил) карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхромат-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту);
этил 2-фтор-4[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4', 4'-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4,'4-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 4-[(5', 6', 7', 8'-тетрагидро-5', 5', 8', 8'-тетраметил-2-нафталинил)тиокарбамоил]бензоат, и
4-[(5',6',7',8'-тетрагидро-5',5',8',8'-тетраметилнафталин-2'ил)тиокарбамоил] бензойную кислоту.
20. Способ по п.17, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, имеет формулу (ii) и Y - фенил.
21. Способ по п.18, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, представляет собой
этил 2-фтор-4-[(2',6'-дитрет.бутилпирид-4'-ил)карбамоил] бензоат или
2-фтор-4-[(2',6'-дитрет.бутилпирид-4'-ил)карбамоил] бензойную кислоту.
этил 2-фтор-4-[(2',6'-дитрет.бутилпирид-4'-ил)карбамоил] бензоат или
2-фтор-4-[(2',6'-дитрет.бутилпирид-4'-ил)карбамоил] бензойную кислоту.
22. Способ лечения или профилактики злокачественного новообразования, или лейкемии, или состояния, которое реагирует на лечение специфичными или селективными по отношению к PPKα ретиноидными агонистами, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества ретиноидного соединения, которое связывается специфично или селективно с PPKα предпочтительнее, чем с PPKβ или РРКr, и имеет формулу
где R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или низший С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, J, фторзамещенного C1-C6-алкила, NO2 и OH, при условии, что когда Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и когда Z - О, р + r = 1 и Y - фенил, тогда W1 не является С1 в положении 8 хроманового кольца;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и OН;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемую соль, СООR8, где R8 - С1-С10 алкил или триметилсилилалкил, где алкил содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 5-10 атомов углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил.
где R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или низший С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанный фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, Cl, J, фторзамещенного C1-C6-алкила, NO2 и OH, при условии, что когда Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и когда Z - О, р + r = 1 и Y - фенил, тогда W1 не является С1 в положении 8 хроманового кольца;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и OН;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемую соль, СООR8, где R8 - С1-С10 алкил или триметилсилилалкил, где алкил содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 5-10 атомов углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что Y - фенил или нафтил.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что ретиноидное соединение, специфичное или селективное по отношению к PPKα, выбрано из группы, включающей
этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2', 2', 4', 4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[2', 2', 4', 4-тетраметил-8'-трифторметилхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[2', 2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2', 2',4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[2',2',4',4'-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту.
этил 2-фтор-4-[(2', 2', 4',4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2', 2', 4', 4'-тетраметил-8'-бромхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[2', 2', 4', 4-тетраметил-8'-трифторметилхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[2', 2',4',4'-тетраметил-8'-трифторметилхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2', 2',4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензоат;
2-фтор-4-[(2',2',4',4'-тетраметил-8'-азидохроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту;
этил 2-фтор-4-[(2',2',4',4-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил]бензоат;
2-фтор-4-[2',2',4',4'-тетраметил-8'-иодхроман-6'-ил)карбамоил] бензойную кислоту.
25. Способ лечения или профилактики злокачественного новообразования или лейкемии, заключающийся во введении млекопитающему эффективного количества ретиноидного соединения, которое связывается специфично или селективно с PPKα более предпочтительно, чем с PPKβ и РРКr, и при определении связывания величина связывания Кd c PPKα примерно в 500 раз меньше, чем для PPKβ и РРКr, и ретиноидное соединение имеет формулу
где R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или низший С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что когда Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и когда Z - О, р + r = 1 и Y - фенил, тогда W1 не является С1 в положении 8 хроманового кольца;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и OН;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемую соль, СООR8, где R8 - С1-С10 алкил или триметилсилилалкил, где алкил содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 5-10 атомов углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил.
где R1 независимо - Н или С1-С6 алкил;
R2 независимо - водород или низший С1-С6 алкил;
R3 - водород, низший С1-С6 алкил или F;
m = 0-5, целое число;
о = 0-4, целое число;
р = 0, 1, 2;
r = 0, 1, 2;
Y - фенил, или нафтил, или гетероарил, выбранный из группы, состоящей из пиридила, тиенила, фурила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, тиазолила, оксазолила, имидазолила, пиразолила, причем указанные фенил, нафтил и гетероарил могут быть замещены одним или двумя R2;
W1 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН, при условии, что когда Z - О, сумма р и r равна по меньшей мере 1 и когда Z - О, р + r = 1 и Y - фенил, тогда W1 не является С1 в положении 8 хроманового кольца;
W2 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и ОН;
W3 - заместитель, независимо выбранный из группы, состоящей из F, Br, C1, I, фторзамещенного С1-С6 алкила, NO2, и OН;
L - -(С=Z)-NH- или -NH-(C=Z)-;
Z - О или S;
В - СООН или фармацевтически приемлемую соль, СООR8, где R8 - С1-С10 алкил или триметилсилилалкил, где алкил содержит 1-10 атомов углерода, или циклоалкил, содержащий 5-10 атомов углерода, или R8 - фенил или низший алкилфенил.
26. Способ по п.25, отличающийся тем, что Y - фенил или нафтил.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/580,553 | 1995-12-29 | ||
US08/580,553 US5965606A (en) | 1995-12-29 | 1995-12-29 | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU98114840A RU98114840A (ru) | 2001-06-27 |
RU2191009C2 true RU2191009C2 (ru) | 2002-10-20 |
Family
ID=24321568
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU98114840/14A RU2191009C2 (ru) | 1995-12-29 | 1996-12-16 | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПОМОЩИ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СПЕЦИФИЧНОЙ ИЛИ СЕЛЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРУ РЕТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (PPKα) |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5965606A (ru) |
EP (1) | EP0869782A2 (ru) |
JP (1) | JP2000502707A (ru) |
KR (1) | KR19990076814A (ru) |
CN (1) | CN1211180A (ru) |
AU (1) | AU710483B2 (ru) |
BR (1) | BR9612318A (ru) |
CA (1) | CA2241758A1 (ru) |
CZ (1) | CZ206998A3 (ru) |
HU (1) | HUP0001643A3 (ru) |
IL (1) | IL125121A0 (ru) |
MX (1) | MX9805282A (ru) |
NZ (1) | NZ326155A (ru) |
PL (1) | PL327627A1 (ru) |
RU (1) | RU2191009C2 (ru) |
WO (1) | WO1997024116A2 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2650962C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2018-04-18 | Чилдрен'З Хоспитал Лос Анджелес | Способы лечения нейтропении с применением ретиноидных агонистов |
US10286039B2 (en) | 2014-02-18 | 2019-05-14 | Children's Hospital Los Angeles | Compositions and methods for treating neutropenia |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5977125A (en) | 1994-10-31 | 1999-11-02 | Eisai Co., Ltd. | Mono-or polyenic carboxylic acid derivatives |
JP3964478B2 (ja) * | 1995-06-30 | 2007-08-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬 |
US5965606A (en) * | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US20040266715A1 (en) * | 1999-03-31 | 2004-12-30 | Wong Liang Fong | Neurite regeneration |
US20070213290A1 (en) * | 1996-10-17 | 2007-09-13 | Kingsman Alan J | Neurite regeneration |
GB9907461D0 (en) * | 1999-03-31 | 1999-05-26 | King S College London | Neurite regeneration |
EP1025857A4 (en) * | 1997-10-22 | 2003-11-12 | Eisai Co Ltd | RETINOIC ACID AGONISTS, PREVENTIVE AND THERAPEUTIC AGENTS FOR NEPHRITES |
US6083973A (en) * | 1998-03-09 | 2000-07-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Methods for inhibiting mucin secretion using RAR α selective antagonists |
FR2776511B1 (fr) * | 1998-03-31 | 2001-05-11 | Galderma Rech Dermatologique | Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique |
US6197798B1 (en) | 1998-07-21 | 2001-03-06 | Novartis Ag | Amino-benzocycloalkane derivatives |
US6833373B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-12-21 | G.D. Searle & Co. | Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
ES2240420T3 (es) | 2000-01-18 | 2005-10-16 | Novartis Ag | Carboxamidas utiles como inhibidores de la proteina de transferencia de trigliceridos microsomicos y de la secrecion de apolipoproteina b. |
AU2001244354A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-15 | Oxford Biomedica (Uk) Limited | Retinoic acid receptor beta-2, its antagonists, and gene therapy vectors for thetreatment of neurological disorders |
TWI281911B (en) * | 2000-04-04 | 2007-06-01 | Allergan Inc | Treatment of tumors with RARalpha selective retinoid compounds in combination with other anti-tumor agents |
US6313107B1 (en) * | 2000-08-29 | 2001-11-06 | Allergan Sales, Inc. | Methods of providing and using compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6380256B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-30 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
ATE315558T1 (de) * | 2000-08-29 | 2006-02-15 | Allergan Inc | Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität |
US6252090B1 (en) | 2000-08-29 | 2001-06-26 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6369261B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6369225B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-04-09 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
US6387951B1 (en) | 2000-08-29 | 2002-05-14 | Allergan Sales, Inc. | Compounds having activity as inhibitors of cytochrome P450RAI |
RU2282616C2 (ru) | 2000-10-02 | 2006-08-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Новые ретиноиды для лечения эмфиземы |
EP1935869A1 (en) * | 2000-10-02 | 2008-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Retinoids for the treatment of emphysema |
JP2002131257A (ja) * | 2000-10-26 | 2002-05-09 | Nisshinbo Ind Inc | 熱伝導率測定方法、測定装置及び断熱材の製造方法 |
US6843595B2 (en) * | 2001-01-26 | 2005-01-18 | Waters Investment Limited | Differential scanning calorimeter accounting for heat leakage |
US7173134B2 (en) | 2001-09-25 | 2007-02-06 | Smithkline Beecham Corporation | Selective RXR ligands |
US6740676B2 (en) | 2002-03-19 | 2004-05-25 | Allergan, Inc. | 4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-benzoic and 2-[4-[(8-ethynyl, 8-vinyl or 8-ethynyl-methyl)-6-chromanoyl]-phenyl]-acetic acid, their esters and salts having cytochrome p450rai inhibitory activity |
DE10227182B4 (de) * | 2002-06-18 | 2013-01-31 | Mettler-Toledo Ag | Probenhalter für die Differenz-Thermoanalyse |
US6620963B1 (en) | 2002-09-19 | 2003-09-16 | Allergan, Inc. | TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-PHENYL AND TRICYCLO[6.2.202,7]DODECA-2(7),3,5-TRIEN-4-CARBONYLAMINO-HETEROARYL AND RELATED COMPOUNDS HAVING RARα RECEPTOR SELECTIVE BIOLOGICAL ACTIVITY |
EP1528392B1 (de) * | 2003-10-28 | 2007-08-29 | Mettler-Toledo AG | Thermoanalytischer Sensor und Verfahren zu dessen Herstellung |
US7077563B2 (en) * | 2003-11-19 | 2006-07-18 | General Electric Company | Deposition sensor based on differential heat flux measurement |
BRPI0416933A (pt) | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Novo Nordisk As | composto, composição farmacêutica, método para tratar uma doença, uso de um composto, e, métodos para aumentar a respiração mitocondrial em um paciente, e para reduzir a quantidade de espécies de oxigênio reativas em um paciente |
CN100548288C (zh) * | 2004-03-10 | 2009-10-14 | 财团法人乙卯研究所 | 记忆固定促进剂 |
EP1717566A1 (de) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Mettler-Toledo AG | Thermoanalytischer Sensor |
US20070060620A1 (en) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | John Sefton | Use of RAR retinoid agonists to increase sperm count and sperm mobility in males |
EP1937244B1 (en) | 2005-09-30 | 2018-07-25 | Io Therapeutics, LLC | Treatment of cancer with specific rxr agonists |
GB0605683D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Servomex Group Ltd | Thermal conductivity sensor |
US20080273572A1 (en) * | 2006-06-02 | 2008-11-06 | James Madison University | Thermal detector for chemical or biological agents |
JP4849961B2 (ja) * | 2006-06-05 | 2012-01-11 | エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社 | 熱分析装置 |
US7470057B2 (en) * | 2006-08-24 | 2008-12-30 | Waters Investments Limited | Differential scanning calorimeter sensor and method |
JP2008089474A (ja) * | 2006-10-03 | 2008-04-17 | Rigaku Corp | 熱分析装置のセンサユニットおよびその製造方法 |
FR2925163B1 (fr) * | 2007-12-12 | 2010-02-26 | Centre Nat Rech Scient | Procede et appareil d'analyse thermique |
ATE501433T1 (de) * | 2008-06-13 | 2011-03-15 | Mettler Toledo Ag | Wärmeanalyseinstrument mit dynamischer leistungskompensation |
EP2214005B1 (en) * | 2009-02-03 | 2019-09-18 | Mettler-Toledo GmbH | Thermo-Analytical Instrument |
US8517600B2 (en) * | 2009-10-27 | 2013-08-27 | General Electric Company | Deposition sensor based on differential heat transfer resistance |
JP5642525B2 (ja) * | 2010-02-02 | 2014-12-17 | 株式会社日立ハイテクサイエンス | 示差走査熱量計 |
KR101853882B1 (ko) * | 2011-01-10 | 2018-05-02 | 삼성전자주식회사 | 생체물질 검사장치 및 그 제어방법 |
WO2012125749A2 (en) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | Io Therapeutics, Inc. | INFLAMMATION AND AUTOIMMUNE DISORDER TREATMENT USING RARα SELECTIVE AGONISTS |
US9949996B2 (en) | 2011-06-24 | 2018-04-24 | Gri Bio, Inc. | Prevention and treatment of inflammatory conditions |
US20140155381A1 (en) * | 2011-07-29 | 2014-06-05 | Erkan Baloglu | Compounds and methods |
US10653650B2 (en) | 2011-12-13 | 2020-05-19 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of diseases by concurrently eliciting remyelination effects and immunomodulatory effects using selective RXR agonists |
AU2012352149B2 (en) | 2011-12-13 | 2017-06-01 | Io Therapeutics, Inc. | Autoimmune disorder treatment using RXR agonists |
EP2921833B1 (de) * | 2014-03-18 | 2016-12-28 | Mettler-Toledo GmbH | Thermoanalytischer Sensor und Verfahren zu dessen Herstellung |
US9463201B2 (en) | 2014-10-19 | 2016-10-11 | M.G. Therapeutics Ltd | Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction |
JP2017537984A (ja) | 2014-12-09 | 2017-12-21 | ジーアールアイ バイオ, インコーポレイテッド | 炎症性病態の予防および治療 |
EP3267969A1 (en) * | 2015-03-09 | 2018-01-17 | King's College London | Combination therapy with rar alpha agonists for enhancing th1 response |
BR122023024814A2 (pt) | 2015-03-31 | 2024-02-20 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Método ex vivo de previsão da eficácia de tamibaroteno, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
CN108472312A (zh) | 2015-09-28 | 2018-08-31 | 阿祖拉眼科有限公司 | 用于增加睑板腺脂质分泌物的含硫醇及二硫化物的药剂 |
AU2016344018B2 (en) | 2015-10-31 | 2019-02-28 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of nervous system disorders using combinations of RXR agonists and thyroid hormones |
DK3380086T3 (da) * | 2015-11-25 | 2021-11-22 | Io Therapeutics Inc | Cyp26-resistente rar-alpha-selektive agonister i behandling af cancer |
NZ745703A (en) | 2016-03-10 | 2019-10-25 | Io Therapeutics Inc | Treatment of autoimmune diseases with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
SG11201807250PA (en) | 2016-03-10 | 2018-09-27 | Io Therapeutics Inc | Treatment of muscular disorders with combinations of rxr agonists and thyroid hormones |
WO2017177167A1 (en) | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Rara agonists for the treatment of aml and mds |
US9868994B2 (en) | 2016-04-08 | 2018-01-16 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-α agonists |
EP3442519A4 (en) | 2016-04-14 | 2019-12-04 | Azura Opthalmics Ltd. | SELENIUM DISULFIDE COMPOSITIONS FOR USE IN THE TREATMENT OF MEIBOMIUS GLAND DYSFUNCTION |
CN108078966B (zh) * | 2016-11-22 | 2021-08-17 | 厦门大学 | 芳香硝基乙烯类化合物的用途 |
CN110996934A (zh) * | 2017-07-13 | 2020-04-10 | Io治疗公司 | 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的受体亚型和功能选择性类视黄醇和rexinoid化合物 |
CN111148514A (zh) * | 2017-08-31 | 2020-05-12 | Io治疗公司 | 与免疫调节剂联合应用于癌症免疫治疗的rar选择性激动剂 |
AU2018335393A1 (en) | 2017-09-20 | 2020-04-02 | Io Therapeutics, Inc. | Treatment of disease with esters of selective RXR agonists |
EP3818049B1 (en) * | 2018-07-05 | 2022-09-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted thiophenecarboxamides and analogues as antibacterials agents |
US11474054B2 (en) * | 2018-10-22 | 2022-10-18 | Equistar Chemicals, Lp | Temperature control apparatuses and methods |
US10966950B2 (en) | 2019-06-11 | 2021-04-06 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an RXR agonist in treating HER2+ cancers |
WO2020263960A1 (en) * | 2019-06-28 | 2020-12-30 | Carl Wagner | Compositions comprising a retinoid x receptor (rxr) agonist, a retinoic acid receptor (rar) agonist, or a dual rxr/rar agonist |
JP2023510499A (ja) | 2020-01-10 | 2023-03-14 | アズーラ オフサルミックス エルティーディー. | 組成物および過敏症のための指示 |
US20220316958A1 (en) * | 2021-03-30 | 2022-10-06 | Tdk Corporation | Sensor System, Sensor Array and Process of Using the Sensor System |
CA3242046A1 (en) | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an rxr agonist and taxanes in treating her2+ cancers |
WO2023108015A1 (en) | 2021-12-07 | 2023-06-15 | Io Therapeutics, Inc. | Use of an rxr agonist in treating drug resistant her2+ cancers |
WO2024006732A1 (en) * | 2022-06-27 | 2024-01-04 | Io Therapeutics, Inc. | Synthesis of tetrahydronaphthalenols and uses thereof |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4067975A (en) * | 1975-08-04 | 1978-01-10 | Yu Ruey J | Treatment of psoriasis with 6-aminonicotinamide and thionicotinamide |
US4085091A (en) | 1976-12-16 | 1978-04-18 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Thermally stable, rigid polyesters from thermally stable, rigid dibasic acids and aromatic dihydroxy compounds |
US4111717A (en) * | 1977-06-29 | 1978-09-05 | Leeds & Northrup Company | Small-size high-performance radiation thermopile |
US4326055A (en) | 1977-12-22 | 1982-04-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Stilbene derivatives |
FR2440353A1 (fr) * | 1978-11-03 | 1980-05-30 | Science Union & Cie | Nouveaux arylethanols, leurs procedes d'obtention et leur emploi comme medicament |
EP0047817A3 (de) | 1980-08-14 | 1982-05-26 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Hydrierte Naphthaline, deren Herstellung und Verwendung sowie derartige Naphthaline enthaltende Gemische |
CH651034A5 (de) | 1982-05-12 | 1985-08-30 | Hoffmann La Roche | Chroman-, thiochroman- oder 1,2,3,4-tetrahydrochinolinderivate und ihre verwendung als arzneimittel-wirkstoffe. |
DK158947C (da) | 1982-07-06 | 1991-01-21 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthalin-,benzofuran- og benzothiophenderivater, fremstilling og anvendelse deraf samt rodenticid indeholdende saadanne derivater |
US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
ATE38835T1 (de) | 1983-07-05 | 1988-12-15 | Pfizer | Karbonsaeure-derivate verwendbar bei der verhuetung der zersetzung von knorpeln. |
WO1985000806A1 (en) | 1983-08-08 | 1985-02-28 | Sri International | Benzonorbornenyl, benzopyranyl and benzothiopyranyl retinoic acid analogues |
FR2562539B1 (fr) | 1984-04-06 | 1987-04-17 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands |
US4826984A (en) | 1984-04-09 | 1989-05-02 | The Board Of Regents For The Oklahoma Agricultural And Mechanical College Acting For And On Behalf Of Oklahoma State University | Heteroarotinoid compounds as anticancer agents |
JPS60222445A (ja) | 1984-04-19 | 1985-11-07 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | フタル酸化合物 |
JPS6122046A (ja) | 1984-07-07 | 1986-01-30 | Koichi Shiyudo | スチルベン誘導体 |
EP0170105B1 (en) * | 1984-07-07 | 1990-10-17 | Koichi Prof. Dr. Shudo | Benzoic acid derivatives |
LU85544A1 (fr) | 1984-09-19 | 1986-04-03 | Cird | Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique |
DE3434947A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Isoxazolcarbonsaeure-derivate, ihre herstellung und verwendung |
DE3434946A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Diarylacetylene, ihre herstellung und verwendung |
DE3434942A1 (de) | 1984-09-22 | 1986-04-03 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tetralin-derivate, ihre herstellung und verwendung |
HU194405B (en) * | 1985-05-10 | 1988-01-28 | Magyar Optikai Muevek | Temperature control system for testing thermic phase transformations |
DE3529489A1 (de) * | 1985-08-16 | 1987-02-26 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren und einrichtung zum bestimmen der waermekapazitaet einer probe |
IL80270A0 (en) | 1985-10-11 | 1987-01-30 | Cird | Naphthalene derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
DE3602473A1 (de) | 1986-01-28 | 1987-07-30 | Basf Ag | Vinylphenolderivate, ihre herstellung und verwendung |
LU86351A1 (fr) | 1986-03-12 | 1987-11-11 | Oreal | Composes benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzoiques,leur procede de preparation et leur utilisation en cosmetique et en medecine humaine et veterinaire |
DE3615157A1 (de) | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
ZW6587A1 (en) | 1986-05-13 | 1987-12-02 | Hoffmann La Roche | Tetrahydro naphthanline derivatives |
ZW7487A1 (en) | 1986-05-23 | 1987-12-16 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
ZW10287A1 (en) | 1986-07-15 | 1988-01-13 | Hoffmann La Roche | Tetrahydronaphthaline and indane derivatives |
US4739098A (en) | 1986-09-22 | 1988-04-19 | Allergan, Inc. | Ethynylphenyl-containing retinoic acid derivatives |
NZ222968A (en) | 1986-12-24 | 1990-05-28 | Allergan Inc | Ethynylheteroaromatic derivatives and medicaments |
US4927947A (en) | 1986-12-24 | 1990-05-22 | Allergan, Inc. | Ethynylheteroaromatic-acids having retinoic acid-like activity |
US5264578A (en) | 1987-03-20 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heterobicyclic groups and heteroaromatic or phenyl groups having retinoid like activity |
US5234926A (en) | 1987-03-20 | 1993-08-10 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
CA1305480C (en) | 1987-03-20 | 1992-07-21 | Roshantha A.S. Chandraratna | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US5089509A (en) | 1988-09-15 | 1992-02-18 | Allergan, Inc. | Disubstituted acetylenes bearing heteroaromatic and heterobicyclic groups having retinoid like activity |
US4810804A (en) | 1987-03-26 | 1989-03-07 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a heterobicyclic group having retinoid-like activity |
ZA885192B (en) | 1987-08-19 | 1989-04-26 | Hoffmann La Roche | Pharmaceutical preparations |
CA1298309C (en) | 1987-11-06 | 1992-03-31 | Michael Klaus | Benzocycloheptene derivatives |
US5231113A (en) | 1988-04-11 | 1993-07-27 | Allergan, Inc. | Tetralin esters of phenols or benzoic acids having retinoid like activity |
KR0139216B1 (ko) | 1988-04-11 | 1998-05-01 | 제임스 엠. 캐내지 | 레티노이드 유사활성을 갖는 페놀 또는 벤조산의 테트랄린 에스테르 |
US5015658A (en) | 1988-06-29 | 1991-05-14 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
US4895868A (en) | 1988-06-29 | 1990-01-23 | Allergan, Inc. | Thiochroman esters of phenols and terephthallates having retinoid-like activity |
AU626881B2 (en) * | 1988-07-14 | 1992-08-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzofused heterocyclics used as pharmaceuticals |
US5068252A (en) | 1989-07-26 | 1991-11-26 | Allergan, Inc. | Methods of using phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
US4992468A (en) | 1989-07-26 | 1991-02-12 | Allergan, Inc. | Phenylethenyl compounds having retinoid-like activity |
US5162546A (en) | 1989-09-19 | 1992-11-10 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5053523A (en) | 1989-09-19 | 1991-10-01 | Allergan, Inc. | Ethynyl-chroman compounds |
US5045551A (en) | 1989-09-19 | 1991-09-03 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5248777A (en) | 1989-09-19 | 1993-09-28 | Allergan, Inc. | Process and intermediates for preparing compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5183827A (en) | 1989-09-19 | 1993-02-02 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted chromanyl, thiochromanyl or 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5023341A (en) | 1989-09-19 | 1991-06-11 | Allergan, Inc. | Compounds having a disubstituted acetylene moiety and retinoic acid-like biological activity |
US5399561A (en) | 1989-09-19 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl or heteroaryl group and a 2-oxochromanyl, 2-oxothiochromanyl or 2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolinyl group having retinoid-like biological activity |
US4980369A (en) | 1989-09-19 | 1990-12-25 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a phenyl group and a 2-substituted chromanyl or thiochromanyl group having retinoid-like activity |
US5272156A (en) | 1989-09-19 | 1993-12-21 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a 2-substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group having retinoid-like activity |
US5013744B1 (en) | 1989-12-29 | 1994-09-20 | Allegran Inc | Acetylenes disubstituted with a pyridinyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5175185A (en) | 1989-12-29 | 1992-12-29 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a heteroaromatic group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5264456A (en) | 1989-12-29 | 1993-11-23 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a furyl group and a substituted phenyl group having retinoid like activity |
US5006550A (en) | 1989-12-29 | 1991-04-09 | Allergan, Inc. | Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
US5202471A (en) | 1990-02-06 | 1993-04-13 | Allergan, Inc. | Alkyl, alkoxy and thioalkoxy substituted diphenyl acetylenes having retinoid like activity |
WO1991016051A1 (en) | 1990-04-16 | 1991-10-31 | Rhône-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit egf receptor tyrosine kinase |
LU87821A1 (fr) | 1990-10-12 | 1992-05-25 | Cird Galderma | Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique |
ES2094350T3 (es) | 1991-02-13 | 1997-01-16 | Allergan Inc | Cromano y tiocromanos con sustituyentes de feniletinilo en la posicion 7 que tienen actividad biologica de tipo retinoide. |
US5134159A (en) | 1991-03-26 | 1992-07-28 | Allergan, Inc. | 7-chromanyl esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity |
IE920949A1 (en) | 1991-03-26 | 1992-10-07 | Allergan Inc | Chromans and thiochromans with heteroarylethynyl¹substituents at the 7-position having retinoid-like¹biological activity |
FR2676440B1 (fr) * | 1991-05-15 | 1993-07-30 | Cird Galderma | Nouveaux composes aromatiques derives d'imine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique. |
AU2516092A (en) * | 1991-08-23 | 1993-03-16 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Use of selective ligands for treatment of disease states responsive to steroid or steroid-like hormones |
US5326898A (en) | 1992-02-11 | 1994-07-05 | Allergan, Inc. | Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity |
JP3499553B2 (ja) | 1992-02-11 | 2004-02-23 | アラーガン、インコーポレイテッド | レチノイド様生物学的活性を有するヘテロアリール置換フェニルエテニル化合物 |
US5420145A (en) * | 1993-03-22 | 1995-05-30 | Koichi Shudo | Carboxylic acid derivative |
US5324840A (en) | 1992-06-11 | 1994-06-28 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having retinoid-like activity and reduced skin toxicity and lacking teratogenic effects |
JPH0672866A (ja) * | 1992-07-02 | 1994-03-15 | Chugoku Igakuka Gakuin Yakubutsu Kenkyusho | 分化誘導剤 |
US5288147A (en) * | 1992-11-09 | 1994-02-22 | Ta Instruments, Inc. | Thermopile differential thermal analysis sensor |
US5455265A (en) | 1993-02-11 | 1995-10-03 | Allergan, Inc. | Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors |
US5399586A (en) | 1993-03-11 | 1995-03-21 | Allergan, Inc. | Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity |
EP0619116A3 (en) * | 1993-04-05 | 1994-11-23 | Hoechst Japan | Use of synthetic retinoids for osteopathy. |
US5344959A (en) | 1993-05-18 | 1994-09-06 | Allergan, Inc. | Tetrahydronaphthyl and cyclopropyl substituted 1,3-butadienes having retinoid-like activity |
US5475022A (en) | 1993-10-18 | 1995-12-12 | Allergan, Inc. | Phenyl or heteroaryl and tetrahydronaphthyl substituted diene compounds having retinoid like biological activity |
US5668174A (en) * | 1993-12-29 | 1997-09-16 | Kowa Tekuno Sachi Co., Ltd. | Method of treating hyperparathyroidism |
US5470999A (en) | 1993-12-30 | 1995-11-28 | Allergan, Inc. | Cyclohexene and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
US5426118A (en) | 1993-12-30 | 1995-06-20 | Allergan, Inc. | [4-(1,2-epoxycyclohexanyl)but-3-en-1-ynyl]aromatic and heteroaromatic acids and derivatives having retinoid-like biological activity |
US5451605A (en) | 1993-12-30 | 1995-09-19 | Allergan, Inc. | 1,2-epoxycyclohexanyl and bicyclic aromatic substituted ethyne compounds having retinoid-like biological activity |
CA2138000A1 (en) | 1994-01-03 | 1995-07-04 | John E. Starrett, Jr. | Retinoid-like compounds |
US5498755A (en) | 1994-08-23 | 1996-03-12 | Chandraratna; Roshantha A. | Disubstituted aryl and heteroaryl imines having retinoid-like biological activity |
US5498795A (en) | 1994-12-29 | 1996-03-12 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with hydroxyaryl and aryl or heteroaryl groups having retinoid-like biological activity |
US5489584A (en) | 1994-12-29 | 1996-02-06 | Allergan, Inc. | Acetylenes disubstituted with a 5-amino or substituted 5-amino substituted tetrahydronaphthyl group and with an aryl or heteroaryl group having retinoid-like biological activity |
EP0768084B1 (en) * | 1995-04-10 | 2002-09-11 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancerous metastasis inhibitor |
FR2733564B1 (fr) * | 1995-04-27 | 1997-06-20 | Peugeot | Agencement d'amortissement par laminage d'un fluide et systeme de suspension, notamment de vehicule automobile, equipe d'un tel agencement d'amortissement |
US5779363A (en) * | 1995-09-27 | 1998-07-14 | The Johns Hopkins University | Capillary calorimetric cell and method of manufacturing same |
US5965606A (en) * | 1995-12-29 | 1999-10-12 | Allergan Sales, Inc. | Methods of treatment with compounds having RAR.sub.α receptor specific or selective activity |
US5813763A (en) * | 1996-10-11 | 1998-09-29 | Microcal Incorporated | Ultrasensitive differential microcalorimeter |
WO1998020314A2 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Ta Instruments, Inc. | Differential scanning calorimeter |
US6079873A (en) * | 1997-10-20 | 2000-06-27 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce | Micron-scale differential scanning calorimeter on a chip |
JPH11160226A (ja) * | 1997-12-01 | 1999-06-18 | Mitsubishi Chemical Corp | 腐蝕センサーの作成方法 |
JP3137605B2 (ja) * | 1998-07-14 | 2001-02-26 | セイコーインスツルメンツ株式会社 | 熱流束型示差走査熱量計 |
-
1995
- 1995-12-29 US US08/580,553 patent/US5965606A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-12-16 WO PCT/US1996/020511 patent/WO1997024116A2/en not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 IL IL12512196A patent/IL125121A0/xx unknown
- 1996-12-16 EP EP96944978A patent/EP0869782A2/en not_active Withdrawn
- 1996-12-16 CZ CZ982069A patent/CZ206998A3/cs unknown
- 1996-12-16 RU RU98114840/14A patent/RU2191009C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 KR KR1019980704939A patent/KR19990076814A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-12-16 NZ NZ326155A patent/NZ326155A/xx unknown
- 1996-12-16 AU AU13450/97A patent/AU710483B2/en not_active Ceased
- 1996-12-16 PL PL96327627A patent/PL327627A1/xx unknown
- 1996-12-16 CA CA002241758A patent/CA2241758A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-16 BR BR9612318-4A patent/BR9612318A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-16 JP JP09524502A patent/JP2000502707A/ja not_active Ceased
- 1996-12-16 CN CN96180109A patent/CN1211180A/zh active Pending
- 1996-12-16 HU HU0001643A patent/HUP0001643A3/hu unknown
-
1998
- 1998-06-29 MX MX9805282A patent/MX9805282A/es not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-09 US US09/350,310 patent/US6534544B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-29 US US09/998,358 patent/US6610744B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-30 US US09/998,356 patent/US6508585B2/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
База данных Lexis-Nexis. Реферат, J. of Medicinal chemistry, vol. 31 (11). 1988, p. 2182-92. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2650962C2 (ru) * | 2012-06-07 | 2018-04-18 | Чилдрен'З Хоспитал Лос Анджелес | Способы лечения нейтропении с применением ретиноидных агонистов |
US10286039B2 (en) | 2014-02-18 | 2019-05-14 | Children's Hospital Los Angeles | Compositions and methods for treating neutropenia |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0869782A2 (en) | 1998-10-14 |
CZ206998A3 (cs) | 1999-04-14 |
CA2241758A1 (en) | 1997-07-10 |
BR9612318A (pt) | 1999-12-28 |
KR19990076814A (ko) | 1999-10-15 |
US20020085615A1 (en) | 2002-07-04 |
WO1997024116A2 (en) | 1997-07-10 |
AU710483B2 (en) | 1999-09-23 |
MX9805282A (es) | 1998-10-31 |
AU1345097A (en) | 1997-07-28 |
PL327627A1 (en) | 1998-12-21 |
JP2000502707A (ja) | 2000-03-07 |
US5965606A (en) | 1999-10-12 |
US6508585B2 (en) | 2003-01-21 |
HUP0001643A2 (hu) | 2001-05-28 |
WO1997024116A3 (en) | 1997-11-13 |
CN1211180A (zh) | 1999-03-17 |
US6534544B1 (en) | 2003-03-18 |
US6610744B2 (en) | 2003-08-26 |
IL125121A0 (en) | 1999-01-26 |
US20020077360A1 (en) | 2002-06-20 |
NZ326155A (en) | 2000-08-25 |
HUP0001643A3 (en) | 2003-01-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2191009C2 (ru) | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ПРИ ПОМОЩИ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ СПЕЦИФИЧНОЙ ИЛИ СЕЛЕКТИВНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПО ОТНОШЕНИЮ К РЕЦЕПТОРУ РЕТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (PPKα) | |
JP4125785B2 (ja) | レチノイド様生物学的活性を有する置換アリールまたはヘテロアリールアミド | |
RU2163906C2 (ru) | Арил- или гетероариламиды тетрагидронафталин-, хроман-, тиохроман- и 1,2,3,4-тетрагидрохинолинкарбоновых кислот, проявляющие ретиноидоподобную биологическую активность | |
DE60116642T2 (de) | Verbindungen mit cytochrom p450ra1 hemmenden aktivität | |
CA2119571A1 (en) | Retinoids and their use in treating skin diseases and leukemia |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20091217 |