JPS60145096A - Ｄ‐２‐（６‐メトキシ‐２‐ナフチル）‐プロピオン酸の製造法 - Google Patents
Ｄ‐２‐（６‐メトキシ‐２‐ナフチル）‐プロピオン酸の製造法Info
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- JPS60145096A JPS60145096A JP59259400A JP25940084A JPS60145096A JP S60145096 A JPS60145096 A JP S60145096A JP 59259400 A JP59259400 A JP 59259400A JP 25940084 A JP25940084 A JP 25940084A JP S60145096 A JPS60145096 A JP S60145096A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
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- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
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- C12N9/16—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1)
- C12N9/18—Carboxylic ester hydrolases (3.1.1)
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次式：
のＤ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−ゾロピオ
ン酸を得る方法に関する。
ン酸を得る方法に関する。
従来の技術
この化合物は、Ｄ＋制−ナデロキセン（Ｎａｐｒｏ−ｘ
ｅｎ ）なる名称で、抗炎症活性を有する治療剤として
公知である。
ｅｎ ）なる名称で、抗炎症活性を有する治療剤として
公知である。
ラセミ性り、Ｌ−混合物から光学活性アミン塩基例えば
シンコニシンを用いて、ラセミ分割の慣用方法で光学的
に純粋なり一形を得ることは公知である（西ドイツ特許
出願公告第２１５９０１１号明細書参照）。ここには、
光学活性ナプロキセンエステルの化学的分解も記載され
゛ており、これはメタノール中の水酸化ナトリウムと
共に５０℃に１８時間加熱することにより６０〜７０％
の収率で実施される。更に、相応するメチルエステルを
アスペルギルス・ソヤエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ５
ｏｊａｅ ） （ＩＡＭ ２ ［Ｊ ３１ ）を用いて
、選択的に分解（この際有利にこのエステルのＬ−（−
１−形が分解される）する方法でラセミ混合物を分離す
ることは公知である（ Ａｇｒｉｃ。
シンコニシンを用いて、ラセミ分割の慣用方法で光学的
に純粋なり一形を得ることは公知である（西ドイツ特許
出願公告第２１５９０１１号明細書参照）。ここには、
光学活性ナプロキセンエステルの化学的分解も記載され
゛ており、これはメタノール中の水酸化ナトリウムと
共に５０℃に１８時間加熱することにより６０〜７０％
の収率で実施される。更に、相応するメチルエステルを
アスペルギルス・ソヤエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ５
ｏｊａｅ ） （ＩＡＭ ２ ［Ｊ ３１ ）を用いて
、選択的に分解（この際有利にこのエステルのＬ−（−
１−形が分解される）する方法でラセミ混合物を分離す
ることは公知である（ Ａｇｒｉｃ。
Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、４ ５ （６） 、１６８９〜１
６９２（１９８１）参照）。この悪収率（６２％）で進
行するエステル分解により、Ｌ−１−１−形が生じ、Ｉ
Ｎ剖−形の取得は記載さ」１．ていない。
６９２（１９８１）参照）。この悪収率（６２％）で進
行するエステル分解により、Ｌ−１−１−形が生じ、Ｉ
Ｎ剖−形の取得は記載さ」１．ていない。
発明が解決しようとする問題点
これに反して、本発明の課題は、選択的にかつ公知方法
よりも簡単に進行し、ラセミ体を所望のＤ ｆ＋Ｉ−形
に実際に完全に変じることのできる方法でＤ出−ナゾロ
キセンを得る方法を吃って けること〜ある。
よりも簡単に進行し、ラセミ体を所望のＤ ｆ＋Ｉ−形
に実際に完全に変じることのできる方法でＤ出−ナゾロ
キセンを得る方法を吃って けること〜ある。
問題を解決するための手段
この課；岨は、本発明により、Ｄ−及びＬ−２−（６−
メドキシー２−す７チル）−プロピオン酸−低級アルキ
ルエステルの混合物から、微生物からの酵素を用いるＬ
−エステルの不整加水分解、２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−ゾロピオン酸からのＤ−２−（６−メドキ
シー２−す７チル）−ゾロピオン酸低級アルキルエステ
ルの分離及び後者の鹸化によりＤ −２’ −（６−メ
ドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸を製造する方法
で解決され、この方法は、鹸化をブタ肝臓又はひらたけ
（ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｏｓｔｒｅ−ａｔｕθ）からの
エステラーゼを用いて実施することを特徴とする。
メドキシー２−す７チル）−プロピオン酸−低級アルキ
ルエステルの混合物から、微生物からの酵素を用いるＬ
−エステルの不整加水分解、２−（６−メドキシー２−
ナフチル）−ゾロピオン酸からのＤ−２−（６−メドキ
シー２−す７チル）−ゾロピオン酸低級アルキルエステ
ルの分離及び後者の鹸化によりＤ −２’ −（６−メ
ドキシー２−ナフチル）−プロピオン酸を製造する方法
で解決され、この方法は、鹸化をブタ肝臓又はひらたけ
（ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｏｓｔｒｅ−ａｔｕθ）からの
エステラーゼを用いて実施することを特徴とする。
本発明は、ナゾロキセンのＤ−低級アルキルエステルは
ブタ肝臓エステラーゼにより定泄的に分解され従って、
ラセミ性ナプロキセンの低級アルキルエステルから出発
して、直接、所望の生成物を生じる完全な酵素的方法が
可能となる事実の意想外の発見に基づく。同じ特性は、
ひらたけからのエステラーゼも示す。他の起源からのエ
ステラーゼは不適当であることが判明した。本発明によ
れば、９８％の光学的純度で、Ｄ＋利−ナゾロキセンが
得られる。
ブタ肝臓エステラーゼにより定泄的に分解され従って、
ラセミ性ナプロキセンの低級アルキルエステルから出発
して、直接、所望の生成物を生じる完全な酵素的方法が
可能となる事実の意想外の発見に基づく。同じ特性は、
ひらたけからのエステラーゼも示す。他の起源からのエ
ステラーゼは不適当であることが判明した。本発明によ
れば、９８％の光学的純度で、Ｄ＋利−ナゾロキセンが
得られる。
シタ肝ｌ藏エステラーゼ又はひもたけエステラーゼは、
本発明の方法では、不動態化された形で使用するのが有
利である。この不動態化のためには、当業者にとって公
知の担体固定法を使用することができ、例えば尚分子敵
の炭水化物例えばデキストラン、デンプン、セルロース
等を基礎とするブロムシアン活性化された担体での固定
、２官能性架橋剤例えばゲルタールジアルデヒド、ジエ
ボキシドを用いる網状化及び不溶性担体への同様な吸着
を、又は例えば、西ドイツ特許第２１２８７４６号及び
西ドイツ萌、許第２２６［Ｊ１８５号明細書に記載のよ
うに酵素共屯合法で使用することができる。最後の方法
カ有利である。ブタ肝臓エステラーゼは公知テあり、公
知方法で単離し、精製することができる。
本発明の方法では、不動態化された形で使用するのが有
利である。この不動態化のためには、当業者にとって公
知の担体固定法を使用することができ、例えば尚分子敵
の炭水化物例えばデキストラン、デンプン、セルロース
等を基礎とするブロムシアン活性化された担体での固定
、２官能性架橋剤例えばゲルタールジアルデヒド、ジエ
ボキシドを用いる網状化及び不溶性担体への同様な吸着
を、又は例えば、西ドイツ特許第２１２８７４６号及び
西ドイツ萌、許第２２６［Ｊ１８５号明細書に記載のよ
うに酵素共屯合法で使用することができる。最後の方法
カ有利である。ブタ肝臓エステラーゼは公知テあり、公
知方法で単離し、精製することができる。
本発明方法の第１工程は、公知方法で、アスペルギルス
・ンヤエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｅｏｊａｅ ）
（ＩＡＭ２０６１）からの酵素を用いて実施することが
できる。しかしながら、アスペルギルスオリず工（ Ａ
ｅｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｅａｅ ） ＤＳＭ ２
８ ０８（ ＡＴＣＣ １ １ ４ ９ ２ ） 、ア
スペルギルス・フラプス（ Ａｅｐｅｒｇｉｌｌｕ８
ｆｌａＶθｅ ） ＤＳＭ ２ ８ ０ ７、アスペル
ギルス・ツヤよりＳＭ ２ ８ ０ ９又はバシルス・
スブチリス（ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
）ＤＡＭ ２ ８ ０ ６からの酵素を用いて良好な結
果が得られる。これらの酵素は、分解反応の良好な選択
性を生じ、茜い活性を有する。これらの酵素は、純粋な
形で又は、完全な微生物の形でも使用できる。殊に、ア
スペルギルス載置のミセルを直接、ラセミ性エステル混
合物と接触させることができる。予め精製されたエステ
ラーゼも使用され、しかも、同様に担体同定された形で
使用するのが有利である。ブタ肝臓エステラーゼの担体
固定のための前記記載は、同様に、第１反応工程の微生
物エステラーゼにもあてはまる。微生物エステラーゼの
取得は有利に常法で界面活性剤等の存在での微生物の崩
壊により、より有利には界面活性剤を用いる前処理の後
に行なう。崩壊された微生物の可溶性クラクションは、
常法で、例えばクロマトグラフィにより、弱塩基性アニ
オン交換体を介して予備精製することができる。
・ンヤエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｅｏｊａｅ ）
（ＩＡＭ２０６１）からの酵素を用いて実施することが
できる。しかしながら、アスペルギルスオリず工（ Ａ
ｅｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｅａｅ ） ＤＳＭ ２
８ ０８（ ＡＴＣＣ １ １ ４ ９ ２ ） 、ア
スペルギルス・フラプス（ Ａｅｐｅｒｇｉｌｌｕ８
ｆｌａＶθｅ ） ＤＳＭ ２ ８ ０ ７、アスペル
ギルス・ツヤよりＳＭ ２ ８ ０ ９又はバシルス・
スブチリス（ Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ
）ＤＡＭ ２ ８ ０ ６からの酵素を用いて良好な結
果が得られる。これらの酵素は、分解反応の良好な選択
性を生じ、茜い活性を有する。これらの酵素は、純粋な
形で又は、完全な微生物の形でも使用できる。殊に、ア
スペルギルス載置のミセルを直接、ラセミ性エステル混
合物と接触させることができる。予め精製されたエステ
ラーゼも使用され、しかも、同様に担体同定された形で
使用するのが有利である。ブタ肝臓エステラーゼの担体
固定のための前記記載は、同様に、第１反応工程の微生
物エステラーゼにもあてはまる。微生物エステラーゼの
取得は有利に常法で界面活性剤等の存在での微生物の崩
壊により、より有利には界面活性剤を用いる前処理の後
に行なう。崩壊された微生物の可溶性クラクションは、
常法で、例えばクロマトグラフィにより、弱塩基性アニ
オン交換体を介して予備精製することができる。
不整加水分解で、前記のように、ナプロキセンの低級ア
ルキルエステルを生じる。ここで、低級アルキルエステ
ルとは、炭素原子数１〜４のアルコールのエステルを意
味スる。メチル−又はエチルエステルを使用するのが有
利である選択的加水分解時に生じるＤ ｌ＋１−ナプロ
キセンエステル及びＬ Ｈ−ナプロキセンの混合物は、
容易に分離でき、ここでは、ナプロキセン酸の塩を不溶
性エステルから定量的に分離する。
ルキルエステルを生じる。ここで、低級アルキルエステ
ルとは、炭素原子数１〜４のアルコールのエステルを意
味スる。メチル−又はエチルエステルを使用するのが有
利である選択的加水分解時に生じるＤ ｌ＋１−ナプロ
キセンエステル及びＬ Ｈ−ナプロキセンの混合物は、
容易に分離でき、ここでは、ナプロキセン酸の塩を不溶
性エステルから定量的に分離する。
この分離は、最も簡単には濾過又は遠心分離により行な
う。こうして得られた純粋なり（＋）−エステルをブタ
肝１藏エステラーゼ又はひらたげからのエステラーゼと
接触させると、遊離の酸が約９８％の光学的純度で生じ
る。
う。こうして得られた純粋なり（＋）−エステルをブタ
肝１藏エステラーゼ又はひらたげからのエステラーゼと
接触させると、遊離の酸が約９８％の光学的純度で生じ
る。
本発明の方法の有利な実施形によれば、Ｄ（利−ナプロ
キセンの取得を連続的に行ない、この際、ラセミ性エス
テル混合物を微生物エステラーゼを用いて選択的に分解
し、Ｄ田１−エステル及びＬＨ−酸を有利に連続的に分
離し、分離されたＬ Ｈ−酸をラセミ化し、得られるラ
セミ体を低級アルキルエステルに変じ、ラセミ性エステ
ル混合物を微生物エステラーゼを用いる分離のために再
循環させる。エステルと酸の分離の際に溶液中に残るＤ
ｌ−１−１−エステルは、立体構造を変えることな（
、ＤＨ−１−酸の遊離下に、ブタ肝臓又はひらたけから
のエステラーゼと接触させる。本発明方法のこの有利な
実施形は、酵素を双方の工程で、不動態化された形で使
用するのが有利である。この際、第１工程では、２官能
性網状化剤で処理したアスペルギルス ミセルの使用が
効を奏し、第２工程の反応器中では、酵素共重合により
得られる不溶性の形のエステラーゼを使用するのが有利
である。
キセンの取得を連続的に行ない、この際、ラセミ性エス
テル混合物を微生物エステラーゼを用いて選択的に分解
し、Ｄ田１−エステル及びＬＨ−酸を有利に連続的に分
離し、分離されたＬ Ｈ−酸をラセミ化し、得られるラ
セミ体を低級アルキルエステルに変じ、ラセミ性エステ
ル混合物を微生物エステラーゼを用いる分離のために再
循環させる。エステルと酸の分離の際に溶液中に残るＤ
ｌ−１−１−エステルは、立体構造を変えることな（
、ＤＨ−１−酸の遊離下に、ブタ肝臓又はひらたけから
のエステラーゼと接触させる。本発明方法のこの有利な
実施形は、酵素を双方の工程で、不動態化された形で使
用するのが有利である。この際、第１工程では、２官能
性網状化剤で処理したアスペルギルス ミセルの使用が
効を奏し、第２工程の反応器中では、酵素共重合により
得られる不溶性の形のエステラーゼを使用するのが有利
である。
本発明のこの実施形の特別な利点は、この連する分解さ
れたアルコール−ｂｔＫ＼Ｘ＆％連続的に分離され、同
時に高い基質＃度を保持することができることにあり、
このことは、反応の終り頃に、低下性基質濃度によりＬ
−エステルがもはや定量的に分離されない危険をさける
。
れたアルコール−ｂｔＫ＼Ｘ＆％連続的に分離され、同
時に高い基質＃度を保持することができることにあり、
このことは、反応の終り頃に、低下性基質濃度によりＬ
−エステルがもはや定量的に分離されない危険をさける
。
第１工程の酵素は、エステルのＬ−形を定域的に分解す
るが、Ｄ−エステルの少量分にも作用する。しかしなが
ら、引続くラセミ化によって、このＤ−エステルは消失
せず、改めて、分解に戻され、ラセミ性ナゾロキセ／の
実際の定肘的なり（利−ナプロキセンへの変換が達成さ
れる。
るが、Ｄ−エステルの少量分にも作用する。しかしなが
ら、引続くラセミ化によって、このＤ−エステルは消失
せず、改めて、分解に戻され、ラセミ性ナゾロキセ／の
実際の定肘的なり（利−ナプロキセンへの変換が達成さ
れる。
エステル化は、常法で、例えば、酸触媒例えばドルオー
ルスルホン酸の存在で、その都度選択されたアルコール
中での加熱により行なうことができる。生じるエステル
はアルコール中に難浴性であるから、これは、容易に分
離でき、選択的エステル分解の工程に導入することがで
きる。前記の有利に使用されるアスペルギルスの酵素は
、完全に有利な２官能性試薬例えばゲルタールジアルデ
ヒドで網状化されたミセルの形で、又はｔＳ形で使用す
ることができる。精製のためには界面活性剤の存在での
、殊にこれでの前処理の後の溶解が有利であることが立
証された。好適な溶解法は、例えば超音波、振動ミル、
力学ミル、乳鉢中での磨滅又は尚速ミキサーの使用であ
る。好適な界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレン
誘導体例えばジンルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン
モノオレエート、グリセリンモノラウレート、ラノリン
アルコール誘導体、オキシル化されたラウリルアルコー
ルのスルホコハク酸半エステル、ラウリルエーテル硫酸
塩及び類似物である。
ルスルホン酸の存在で、その都度選択されたアルコール
中での加熱により行なうことができる。生じるエステル
はアルコール中に難浴性であるから、これは、容易に分
離でき、選択的エステル分解の工程に導入することがで
きる。前記の有利に使用されるアスペルギルスの酵素は
、完全に有利な２官能性試薬例えばゲルタールジアルデ
ヒドで網状化されたミセルの形で、又はｔＳ形で使用す
ることができる。精製のためには界面活性剤の存在での
、殊にこれでの前処理の後の溶解が有利であることが立
証された。好適な溶解法は、例えば超音波、振動ミル、
力学ミル、乳鉢中での磨滅又は尚速ミキサーの使用であ
る。好適な界面活性剤は、例えば、ポリオキシエチレン
誘導体例えばジンルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン
モノオレエート、グリセリンモノラウレート、ラノリン
アルコール誘導体、オキシル化されたラウリルアルコー
ルのスルホコハク酸半エステル、ラウリルエーテル硫酸
塩及び類似物である。
有利な微生物アスペルギルス・オリデより５Ｍ２８０８
（ＡＴＣＣ１１４９２）から得られる酵素は、ＰＨ８
で至適活性を有し、ｐＨ５で、なお至適ＰＨ時の活性の
約６５％を有する。〜は２．２ｘ ｉ ｏ−’と測定さ
れた。凍結乾燥されたミセルの特異活性は、約５．５ｕ
／ｇである。酵素活性は、基質Ｄ 、 Ｌ−ナプロキセ
ンメチルエステルを用い、２５℃ｐＨ７，８で、自動滴
定器で測定する。１Ｕは１μモル／ｍｉｎの変換率に相
当する実施例 次の実施例で本発明を詳述する二 例 １ Ａ）エステルの製造 ラセミ性ナプロキセン２０ｇを、メタノール２００ｍ／
中のドルオールスルホン酸０．５ｇと共に、４時間加熱
還流させる。４″Ｃに冷却の後に、生じる結晶泥を吸引
濾過し、少量の冷メタノールで後洗浄する。収叶１９．
５ｇ。
（ＡＴＣＣ１１４９２）から得られる酵素は、ＰＨ８
で至適活性を有し、ｐＨ５で、なお至適ＰＨ時の活性の
約６５％を有する。〜は２．２ｘ ｉ ｏ−’と測定さ
れた。凍結乾燥されたミセルの特異活性は、約５．５ｕ
／ｇである。酵素活性は、基質Ｄ 、 Ｌ−ナプロキセ
ンメチルエステルを用い、２５℃ｐＨ７，８で、自動滴
定器で測定する。１Ｕは１μモル／ｍｉｎの変換率に相
当する実施例 次の実施例で本発明を詳述する二 例 １ Ａ）エステルの製造 ラセミ性ナプロキセン２０ｇを、メタノール２００ｍ／
中のドルオールスルホン酸０．５ｇと共に、４時間加熱
還流させる。４″Ｃに冷却の後に、生じる結晶泥を吸引
濾過し、少量の冷メタノールで後洗浄する。収叶１９．
５ｇ。
Ｂ）選択的エステル分解
アスペルギルス・オリずよりｓｕ ２８０８ （ＡＴＣ
Ｃ１１４９２）の凍結乾燥ミセルろ、Ｏｇを水５０ｍ１
中に懸ｌ蜀させ、ｐＨ一定＜ ７．８ ＞になるまで攪
拌する。ポリエチレングリコール−モノブチルエーテル
１ｍｌの添加の後に、Ａ）で得られたり、Ｌ−ナプロキ
センメチルエステル４ｇを添加する。、＋１−値をＮａ
ＯＨＯ，２１ｎｅの添加により７．８で一定に保持する
。形成されるＬ−ナプロキセンは、塩として溶解し、連
続的に濾過により反応浴液かも分離される。温度＆ｉ４
０’０゜反応の終了後に、Ｄ−ナプロキセンメチルエス
テルを、ｎ−ペンタン各５［］ｉＪで反応？昆合物から
抽出し、溶剤を溜去し、残分を水５ＱｍＪ甲に再懸濁さ
せる。
Ｃ１１４９２）の凍結乾燥ミセルろ、Ｏｇを水５０ｍ１
中に懸ｌ蜀させ、ｐＨ一定＜ ７．８ ＞になるまで攪
拌する。ポリエチレングリコール−モノブチルエーテル
１ｍｌの添加の後に、Ａ）で得られたり、Ｌ−ナプロキ
センメチルエステル４ｇを添加する。、＋１−値をＮａ
ＯＨＯ，２１ｎｅの添加により７．８で一定に保持する
。形成されるＬ−ナプロキセンは、塩として溶解し、連
続的に濾過により反応浴液かも分離される。温度＆ｉ４
０’０゜反応の終了後に、Ｄ−ナプロキセンメチルエス
テルを、ｎ−ペンタン各５［］ｉＪで反応？昆合物から
抽出し、溶剤を溜去し、残分を水５ＱｍＪ甲に再懸濁さ
せる。
ブタ肝＋＊かものエステラーゼ（ＥＣろ、ｉ 、１．１
）５００Ｉｎｇを水４０ｍＪ中に浴かし、Ｄ−ナプロキ
センエステルの懸濁液を添加する。次イテ、懸濁液を３
２”Ｃ，ｐ）１７．２で完全に分解するまで攪拌する。
）５００Ｉｎｇを水４０ｍＪ中に浴かし、Ｄ−ナプロキ
センエステルの懸濁液を添加する。次イテ、懸濁液を３
２”Ｃ，ｐ）１７．２で完全に分解するまで攪拌する。
この−値の保持のために、０．Ｉ ＮＮａＯＨ合計９ｄ
を供給する。次いで、２ Ｎ ＨＣｌでＰＨを１．５に
調節し、沈殿したＤ−ナプロキセンを分離する。沈殿を
エタノールで抽出する。
を供給する。次いで、２ Ｎ ＨＣｌでＰＨを１．５に
調節し、沈殿したＤ−ナプロキセンを分離する。沈殿を
エタノールで抽出する。
純粋なり（−Ｈ−ナプロキセン１．５２Ｆが得られる例
２ Ａ）アスペルギルス・オリずよりＡＭ ２８０８ （Ａ
ＴＣＣ１１４９２）の培養 培地： カゼインからのペプトン（Ｍｅｒｃｋ） Ｏ−５％肉か
らのペプトン（Ｍｅｒｃｋ） ０．５％グルコース ２
％ マルトース １チ 脱鉱質水（ｐｉ（５，４） 培養温度： 温度＝２８℃ 回転数＝３００ ｕｐｍ 通気： １０ ｇ−（ＪＨａ槽で３００１／ｈ、Ｈ−安
定化：１０チＫＯＨで岐低ｐＨ４，０消ｍ ： ｉ ｏ
％ワツカーシリコン（ＷａｃｋθｒＳｉｌｉｃｏｎ ＞ 第１予備培養 ザブロー培地５ｍｌ中の傾斜寒天（回転培養）から、２
８”Ｃで４８時間恒温保持。
２ Ａ）アスペルギルス・オリずよりＡＭ ２８０８ （Ａ
ＴＣＣ１１４９２）の培養 培地： カゼインからのペプトン（Ｍｅｒｃｋ） Ｏ−５％肉か
らのペプトン（Ｍｅｒｃｋ） ０．５％グルコース ２
％ マルトース １チ 脱鉱質水（ｐｉ（５，４） 培養温度： 温度＝２８℃ 回転数＝３００ ｕｐｍ 通気： １０ ｇ−（ＪＨａ槽で３００１／ｈ、Ｈ−安
定化：１０チＫＯＨで岐低ｐＨ４，０消ｍ ： ｉ ｏ
％ワツカーシリコン（ＷａｃｋθｒＳｉｌｉｃｏｎ ＞ 第１予備培養 ザブロー培地５ｍｌ中の傾斜寒天（回転培養）から、２
８”Ｃで４８時間恒温保持。
８１＜２予備培養
第１予備培養物をサブロー培地１００ｍ／に接種する（
１シカーネ（５ｃｈｉｋａｎｅ ）を有する５００番エ
ルレンマイヤー）。２８°ＣＣ１１８０ｕｐで４８時間
恒温保持。
１シカーネ（５ｃｈｉｋａｎｅ ）を有する５００番エ
ルレンマイヤー）。２８°ＣＣ１１８０ｕｐで４８時間
恒温保持。
第６予備培養
第２予備培養物をサブロー培地９ Ｄ ＯｍＪに接種（
磁気攪拌機を有する２０００番エルレンマイヤー）。２
８℃で撹拌下に７０時間恒温保持この予備培養物は、１
０／−＋ｌ）酵槽に添加するのに好適であった。
磁気攪拌機を有する２０００番エルレンマイヤー）。２
８℃で撹拌下に７０時間恒温保持この予備培養物は、１
０／−＋ｌ）酵槽に添加するのに好適であった。
培養時間２９６〜１２０時間
収 獲二目幅１００座の織布を有する濾過器を通す
収 量：湿潤物質８７０．ｌｉ’＝乾燥物質１２ｇ
Ｂ） アスペルギルス・オリず工からの担体固定された
エステラーゼの製造 Ａ）で得たミセルに、ポリオキシエチレンンルビタンー
モノオレエートを最終濃度０．０４ ％まで加え、６時
間後に、高圧圧縮器（Ｍａｎｔｏｎ／ Ｇａｕｌｉｎ
）中で可溶化する。不浴分を分離し、上澄みを弱塩基性
カチオン交換体（ＤＥＡＥセファデックスＧ５０）を通
してクロマトグラフィにかける。活性フラクションを集
めると、６Ｕ／尻ｌを含有する。
エステラーゼの製造 Ａ）で得たミセルに、ポリオキシエチレンンルビタンー
モノオレエートを最終濃度０．０４ ％まで加え、６時
間後に、高圧圧縮器（Ｍａｎｔｏｎ／ Ｇａｕｌｉｎ
）中で可溶化する。不浴分を分離し、上澄みを弱塩基性
カチオン交換体（ＤＥＡＥセファデックスＧ５０）を通
してクロマトグラフィにかける。活性フラクションを集
めると、６Ｕ／尻ｌを含有する。
この予め精製したエステラーゼ製剤５ｍｌを、ジオキサ
ン１．２ｄ中に溶かしたメタクリル酸−Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミｒエステル６．０ｍ９と共に１０″Ｃで６
０分攪拌する。次いでアクリルアミド１’８ ／ｉ、Ｎ
Ｉ Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミド０．３ ｇ
、０．２ Ｍ ＴＲＡＰ−緩衝剤（ｐｌ（８−０） １
５ｍｌより成る溶液を加える。５℃までの冷却及びベル
オキシジ硫酸アンモニウム（１０％）１ｍＡ’及び６−
シメチルアミノゾロビオニトリル（水中１０％）１ｍｌ
の添加の後に、重合開始まで窒素を吹込む。
ン１．２ｄ中に溶かしたメタクリル酸−Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミｒエステル６．０ｍ９と共に１０″Ｃで６
０分攪拌する。次いでアクリルアミド１’８ ／ｉ、Ｎ
Ｉ Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミド０．３ ｇ
、０．２ Ｍ ＴＲＡＰ−緩衝剤（ｐｌ（８−０） １
５ｍｌより成る溶液を加える。５℃までの冷却及びベル
オキシジ硫酸アンモニウム（１０％）１ｍＡ’及び６−
シメチルアミノゾロビオニトリル（水中１０％）１ｍｌ
の添加の後に、重合開始まで窒素を吹込む。
得られるｒルを６時間後に目幅０．３ｍｍの篩を通して
押し出し、０．５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，５）及び次
いで蒸溜水で洗浄し、凍結乾燥させる特異活性６．６Ｕ
ｌ＆の担体結合エステラーゼが得られる。
押し出し、０．５Ｍ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，５）及び次
いで蒸溜水で洗浄し、凍結乾燥させる特異活性６．６Ｕ
ｌ＆の担体結合エステラーゼが得られる。
３０分の予備添置をしないで前記方法を繰り返すと、特
異活性１．８Ｕ／、！ｉ’の担体固定されたエステラー
ゼが得られる。
異活性１．８Ｕ／、！ｉ’の担体固定されたエステラー
ゼが得られる。
メタクリル酸−Ｎ−ヒーロキシスクシンイミドエステル
の代りにアクリル酸りロリ１’（ジエチルエーテルｉ
ｍｌ中の６Ｕμｌ）の使用下に前記方法を繰り返す。生
じる担体固定されたエステラーゼは、２．４Ｕ／ｇの特
異活性を有する。
の代りにアクリル酸りロリ１’（ジエチルエーテルｉ
ｍｌ中の６Ｕμｌ）の使用下に前記方法を繰り返す。生
じる担体固定されたエステラーゼは、２．４Ｕ／ｇの特
異活性を有する。
Ｃ）担体固定されたブタ肝臓エステラーゼの製造
ブタ肝１臓エステラーゼ（Ｃ＝１０）４０ｍ／！、Ｑ
、 ２ Ｍ ＴＲＡ／）（ＣＡ！−緩衝液（ｐＨ８−４
） ２０−及びメタクリル１ｌｆｆ−Ｎ−ヒげロキシス
クシンイミドエステル４００Ｉｎ？（ジオキサンＺ ｒ
ｎｌ中に沼かした）の使用下に、Ｂ）に記載と同様に実
施する。６０分の予備添置の後に、アクリルアミド１ｏ
ｇ、Ｎ、Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミド２．５ｇ
、０．２ Ｍ ＴＲＡＰ／ＨＣｌ−緩衝液（ｐＨ８，４
）４３ｍ６、ベルオキシジ硫酸アンモニウム（２０％）
６ｍｌ及びジメチルアミンプロピオニトリル溶液（２０
％）６Ｆ！Ｌｌよりなる溶液を加え、Ｂ）Ｋ記載のよう
に反応させる。
、 ２ Ｍ ＴＲＡ／）（ＣＡ！−緩衝液（ｐＨ８−４
） ２０−及びメタクリル１ｌｆｆ−Ｎ−ヒげロキシス
クシンイミドエステル４００Ｉｎ？（ジオキサンＺ ｒ
ｎｌ中に沼かした）の使用下に、Ｂ）に記載と同様に実
施する。６０分の予備添置の後に、アクリルアミド１ｏ
ｇ、Ｎ、Ｎ−メチレン−ビス−アクリルアミド２．５ｇ
、０．２ Ｍ ＴＲＡＰ／ＨＣｌ−緩衝液（ｐＨ８，４
）４３ｍ６、ベルオキシジ硫酸アンモニウム（２０％）
６ｍｌ及びジメチルアミンプロピオニトリル溶液（２０
％）６Ｆ！Ｌｌよりなる溶液を加え、Ｂ）Ｋ記載のよう
に反応させる。
得られる担体固定されたブタ肝１藏エステラーゼは２０
Ｕ／、＠の特異活性を有する。
Ｕ／、＠の特異活性を有する。
Ｄ）例１の記載のようにして＃遺したラセミ性ナプロキ
センメチルエステルを、０．１．＆／ｈの速度で２％の
水浴ｉ （ｐｉ４７．８ ） ノ形テ、Ｂ）テ得た担体
同定されたアスペルギルス・オリデエからのニステラー
ぜを有する１ｏｏｄ反応器に供給する。このｐＨ値をＯ
−２Ｎ ＮａＯＨの冷加により一定に保持する。生じる
Ｌ−ナゾロキセンーナトリウム塩を連続的にｄＷ 過し
、ラセミ化及びエステル化の後に、再び反応器に供給す
る。濾過した反応混合物を担体同定された酵素の分離の
後ＶＣ，Ｂ＞で得た担体固定されたブタ肝臓エステラー
ゼ１ｇをＨｚ０５０ｍ／中に懸濁させ第２の反応器に供
給する。ｐＨ値を０．２ Ｎ ＮａＯＨの供給により７
．６で一定に保持する。生じるＤ−ナゾロキセンをこの
反応溶液から（１，５Ｎ ＨＣＩで沈殿させ、２回洗浄
し、乾燥させる。収率９８チ、〔α］、、２＝ ６６．
１ （クロロホルム中ｃ ＝ ０．５ ）例 ６ ひらたけ（Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｏｓｔｒｅａｔｕｓ
： Ａｕｓｔｅｒｎｓｅ−ｉｔｌｉｎｇ ）からのエス
テラーゼ（抽出物）の製ひらたけ（乾燥）１１を粉砕し
、１００ ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，３） ５０ｍｌ
Ｑｍ出り、、１０幅燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，５）に対し
て１２時間透析させ、凍結乾燥させる。
センメチルエステルを、０．１．＆／ｈの速度で２％の
水浴ｉ （ｐｉ４７．８ ） ノ形テ、Ｂ）テ得た担体
同定されたアスペルギルス・オリデエからのニステラー
ぜを有する１ｏｏｄ反応器に供給する。このｐＨ値をＯ
−２Ｎ ＮａＯＨの冷加により一定に保持する。生じる
Ｌ−ナゾロキセンーナトリウム塩を連続的にｄＷ 過し
、ラセミ化及びエステル化の後に、再び反応器に供給す
る。濾過した反応混合物を担体同定された酵素の分離の
後ＶＣ，Ｂ＞で得た担体固定されたブタ肝臓エステラー
ゼ１ｇをＨｚ０５０ｍ／中に懸濁させ第２の反応器に供
給する。ｐＨ値を０．２ Ｎ ＮａＯＨの供給により７
．６で一定に保持する。生じるＤ−ナゾロキセンをこの
反応溶液から（１，５Ｎ ＨＣＩで沈殿させ、２回洗浄
し、乾燥させる。収率９８チ、〔α］、、２＝ ６６．
１ （クロロホルム中ｃ ＝ ０．５ ）例 ６ ひらたけ（Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ ｏｓｔｒｅａｔｕｓ
： Ａｕｓｔｅｒｎｓｅ−ｉｔｌｉｎｇ ）からのエス
テラーゼ（抽出物）の製ひらたけ（乾燥）１１を粉砕し
、１００ ｍＭ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，３） ５０ｍｌ
Ｑｍ出り、、１０幅燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，５）に対し
て１２時間透析させ、凍結乾燥させる。
収線 ４００Ｉｎｇ。
この抽出物は、ブタ肝臓からのエステラーゼの代りに、
例１及び２に詳述されているように使用することができ
る。
例１及び２に詳述されているように使用することができ
る。
第１頁の続き
［相］発 明 者 デートレフ・フォノ・ ドヘルシエ
ルマン り ０発 明 者 ヤン・シュトレイツエ ドク ラ ［相］発明者 セバスチャン・ハイメ ドルシル イツ連邦共和国ヴイーレンバツハ・ファーザネンヴエー
フ イツ連邦共和国イツフエルドルフφアウフ・デルΦライ
′ン ６ベー
ルマン り ０発 明 者 ヤン・シュトレイツエ ドク ラ ［相］発明者 セバスチャン・ハイメ ドルシル イツ連邦共和国ヴイーレンバツハ・ファーザネンヴエー
フ イツ連邦共和国イツフエルドルフφアウフ・デルΦライ
′ン ６ベー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、Ｄ−及びＬ−２−（／Ｓ−メトキシ−２−ナフチル
）−プロピオン酸低級アルキルエステルの混合物から、
微生物からの酵素を用いるＬ−エステルの不整加水分解
、２−（６−メドキシー２−ナフチル）−ゾロピオン酸
からのＤ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−ノロ
ピオン酸−低級アルキルエステルの分＋ＩｊＫ及び後者
の鹸化によりＤ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）
−プロピオン酸を蜆Ｊ貨才るために、鹸化をブタ肝臓又
はひらたけからのエステラーゼな用いて酵素法で実施す
ることを特許とする、Ｄ−２−（６−メドキシー２−ナ
フチル）−ゾロピオン酸の製造法。 ２、 ブタ肝ｌ關又はひらたけからの担体固定されたエ
ステラーゼを使用する、′特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ６、アスペルギルス・オリずよりＳＭ ２８０８ （Ａ
ＴＣＣ１１４−９２）、アスペルギルス・フラデスＤＳ
Ｍ２８０７、アスペルギルス・ツヤよりＳＭ ２８０９
又はバシルス・スデチリスＤＳＭ２８０６からのエステ
ラーゼを用いて不整加水分解を特徴する特許請求の範囲
第１項又は第２項記載の方法。 ４、微生物をまず界面活性剤で処理し、次いで崩壊させ
る、特許請求の範囲第６項記載の方法。 ５、Ｄ−２−（６−メドキシー２−す７チル）−プロピ
オン酸低級アルキルエステル及びＬ−２−（６−メドキ
シー２−す７チル）−ゾロピオン酸を連続的に分離し、
Ｌ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸をラセミ化し、生じるラセミ体をエステル化し、ラセ
ミ性エステル混合物を微生物エステラーゼを使用する分
解に再循環させる、特許請求の範囲第１項から第４項ま
でのい１′れか１項に記載の方法。 ６．２官能性網状化剤で処理したアスペルギルス−ｔリ
ゾ：ｒ−ＤＡＭ ２８０８ （ＡＴＣＣ１１４９２）の
ミセルを特徴する特許請求の範囲第６頃から第５項まで
のいずれか１項に記載の方法。 ７４〜９有利に７〜８．５のＰＨ値で実施する、特許請
求の範囲第５項又は第６項に記載の方法。 ８、１０〜５０℃有利に６０〜４５°Ｃの温度で実施す
る、特許請求の範囲第５項から第７項までのいずれか１
項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3345660.7 | 1983-12-16 | ||
| DE19833345660 DE3345660A1 (de) | 1983-12-16 | 1983-12-16 | Verfahren zur gewinnung von d(+)naproxen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60145096A true JPS60145096A (ja) | 1985-07-31 |
| JPH0134039B2 JPH0134039B2 (ja) | 1989-07-17 |
Family
ID=6217206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59259400A Granted JPS60145096A (ja) | 1983-12-16 | 1984-12-10 | Ｄ‐２‐（６‐メトキシ‐２‐ナフチル）‐プロピオン酸の製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4857462A (ja) |
| EP (1) | EP0153474B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60145096A (ja) |
| AT (1) | ATE48644T1 (ja) |
| DE (2) | DE3345660A1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6345234A (ja) * | 1986-01-07 | 1988-02-26 | ギスト ブロカデス ナ−ムロ−ゼ フエンノ−トチヤツプ | ２−アリ−ルプロピオン酸の製造方法 |
| US4904593A (en) * | 1986-04-22 | 1990-02-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel microorganism, a novel esterase and method for preparing the same |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8514489D0 (en) * | 1985-06-07 | 1985-07-10 | Shell Int Research | Producing 2-arylpropionic acids |
| US5322791A (en) * | 1985-12-20 | 1994-06-21 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Process for preparing (S)-α-methylarylacetic acids |
| HU197942B (en) * | 1985-12-20 | 1989-06-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Process for producing (s)-alpha-methyl-aryl-acetic acids |
| AU599438B2 (en) * | 1986-12-01 | 1990-07-19 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 2-arylpropionic acids |
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| US5316931A (en) * | 1988-02-26 | 1994-05-31 | Biosource Genetics Corp. | Plant viral vectors having heterologous subgenomic promoters for systemic expression of foreign genes |
| US6284492B1 (en) | 1988-02-26 | 2001-09-04 | Large Scale Biology Corporation | Recombinant animal viral nucleic acids |
| US6054566A (en) | 1988-02-26 | 2000-04-25 | Biosource Technologies, Inc. | Recombinant animal viral nucleic acids |
| US20030150019A1 (en) * | 1988-02-26 | 2003-08-07 | Large Scale Biology Corporation | Monopartite RNA virus transformation vectors |
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| IL89848A (en) * | 1988-04-07 | 1997-08-14 | Sepracor | Chiral ester derivatives |
| DE3919029A1 (de) * | 1989-06-10 | 1990-12-13 | Hoechst Ag | Verfahren zur enzymatischen spaltung von 2-arylpropionsaeure-vinylester |
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| US5198561A (en) * | 1989-06-22 | 1993-03-30 | Monsanto Company | Ruthenium-BINAP asymmetric hydrogenation catalyst |
| US5233084A (en) * | 1989-06-22 | 1993-08-03 | Monsanto Company | Method for preparing α-arylpropionic acids |
| US5175100A (en) * | 1990-02-26 | 1992-12-29 | Rhone-Poulenc, Inc. | Stereospecific resolution by hydrolysis of esters of 2-arylpropionic acids by liver enzymes |
| ATE151813T1 (de) * | 1990-02-26 | 1997-05-15 | Rhone Poulenc Inc | Stereospezifische trennung durch hydrolyse von 2- arylpropionsäureestern mit leberenzymen |
| IT1247533B (it) * | 1991-04-26 | 1994-12-17 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Processo per la separazione degli isomeri ottici di acidi carbossilici alfa-sostitutivi |
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| EP0678579A1 (fr) * | 1994-04-21 | 1995-10-25 | MIDY S.p.A. | Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs |
| EP0683236B1 (fr) * | 1994-04-21 | 2000-08-09 | Sanofi-Synthelabo | Procédé enzymatique pour la préparation de dérivés tétraliniques optiquement actifs |
| US5750764A (en) * | 1995-11-17 | 1998-05-12 | Aeci Limited | Synthesis and resolution of propionic acid derivatives |
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| US6080888A (en) * | 1997-01-08 | 2000-06-27 | Albemarle Corporation | Preparation of olefinic compounds and carboxylic derivatives thereof |
| US5792886A (en) * | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| US5874614A (en) * | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| US5859292A (en) * | 1997-12-11 | 1999-01-12 | Albemarle Corporation | Preparation of high purity sodium (S)-2(6-methoxy-2-naphthyl)propionate |
| DE60044276D1 (de) * | 1999-06-04 | 2010-06-10 | Sumitomo Chemical Co | Esterase Gene und Verwendungen davon |
| EP2003211A4 (en) * | 2006-03-28 | 2010-12-01 | Sumitomo Chemical Co | PROCESS FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE (S) -7-HYDROXY-6-METHYLHEPTANE-2-ONE AND PRECURSOR THEREOF |
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-
1983
- 1983-12-16 DE DE19833345660 patent/DE3345660A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-12-10 JP JP59259400A patent/JPS60145096A/ja active Granted
- 1984-12-14 AT AT84115446T patent/ATE48644T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-14 EP EP84115446A patent/EP0153474B1/de not_active Expired
- 1984-12-14 DE DE8484115446T patent/DE3480719D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-10-27 US US06/924,140 patent/US4857462A/en not_active Expired - Fee Related
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| JP2702915B2 (ja) * | 1986-01-07 | 1998-01-26 | ギスト ブロカデス ナ−ムロ−ゼ フエンノ−トチヤツプ | ２−アリールプロピオン酸の製造方法 |
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| DE3480719D1 (de) | 1990-01-18 |
| ATE48644T1 (de) | 1989-12-15 |
| EP0153474B1 (de) | 1989-12-13 |
| JPH0134039B2 (ja) | 1989-07-17 |
| EP0153474A3 (en) | 1987-05-06 |
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