JPS5970617A - 新規な利尿薬／血圧降下薬調合物およびその製造方法 - Google Patents
新規な利尿薬／血圧降下薬調合物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS5970617A JPS5970617A JP58167668A JP16766883A JPS5970617A JP S5970617 A JPS5970617 A JP S5970617A JP 58167668 A JP58167668 A JP 58167668A JP 16766883 A JP16766883 A JP 16766883A JP S5970617 A JPS5970617 A JP S5970617A
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- JP
- Japan
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- triamterene
- metolazone
- tablets
- weight
- tablet
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な利尿薬／血圧降下薬調合物およびその製
造方法に関する。
造方法に関する。
利尿薬メトラゾンはスルホンアミドＪう導体であって、
化学的には利尿系チアジドの群に類する。
化学的には利尿系チアジドの群に類する。
その化学名は２−メチル−３−ｏ −１−ジル−６−ス
ルフアミルーフ−クロル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−キナゾリノンであり、このものについては、米
国特許第３．３６ （１，５１８号に説示されている。
ルフアミルーフ−クロル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−４−キナゾリノンであり、このものについては、米
国特許第３．３６ （１，５１８号に説示されている。
メトラゾンの副作用の一つは、血液中のカリウム含量が
異常に低くなる低カリウム血症を惹起することである。
異常に低くなる低カリウム血症を惹起することである。
トリアムテレン、２．４．７−トリアミノ−６−フェニ
ルプテリジンはピラジン誘導体であって、カリウムの再
吸収を促進する一方、末端細管におけるナトリウムの再
吸収を抑制する。
ルプテリジンはピラジン誘導体であって、カリウムの再
吸収を促進する一方、末端細管におけるナトリウムの再
吸収を抑制する。
このトリアムテレンについては米国特許第ｓ、ｏ ｓ
１，２５０号に説示されている。トリアムテレンはまた
、それ自体穏和な利尿作用を有し、而してヒトの高血圧
症治療の際他の普通利尿系と併用されるとき相乗効果を
示すことが報告されている。文献、例えばＱｎｅｓｔｉ
の「Ｗｈｅｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ Ｃｏ
ｍｐ目ｃａｔｅｄ第６６頁〜７８頁（１９７５）では、
メトラゾンの中独使用によって生ずるカリウム減損を補
なうのにメトラゾンとトリアムテレンとを同時投与する
ことが勧められている。Ｚｅｌｌｅｒ は、メトラゾン
の使用により計課起されるカリウム減損に対してトリア
ムテレンは何ら有意１よ効果を有さ１よいと報告してい
る（ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ。
１，２５０号に説示されている。トリアムテレンはまた
、それ自体穏和な利尿作用を有し、而してヒトの高血圧
症治療の際他の普通利尿系と併用されるとき相乗効果を
示すことが報告されている。文献、例えばＱｎｅｓｔｉ
の「Ｗｈｅｎ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ｉｓ Ｃｏ
ｍｐ目ｃａｔｅｄ第６６頁〜７８頁（１９７５）では、
メトラゾンの中独使用によって生ずるカリウム減損を補
なうのにメトラゾンとトリアムテレンとを同時投与する
ことが勧められている。Ｚｅｌｌｅｒ は、メトラゾン
の使用により計課起されるカリウム減損に対してトリア
ムテレンは何ら有意１よ効果を有さ１よいと報告してい
る（ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ。
第２９巻、第４号、第４５−１〜４５−８頁）。
しかしながら、ＨｅＮｆｉｅｌｄは、トリアムテレンを
メトラゾンと一緒に投与するとき、メトラゾンによって
誘発されるカリウム含量（！ｃａｌｉｕｒｅｓｉｓ ）
が阻止されることを報告している［ ｔ−Ｓｙｓｔｅｍ
ｆｃＥｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ （抗高血圧症剤の全身効果
）」、編集者Ｍ、 Ｐ、 Ｓａ＋ｎｂｈｉ。
メトラゾンと一緒に投与するとき、メトラゾンによって
誘発されるカリウム含量（！ｃａｌｉｕｒｅｓｉｓ ）
が阻止されることを報告している［ ｔ−Ｓｙｓｔｅｍ
ｆｃＥｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎ
ｓｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ （抗高血圧症剤の全身効果
）」、編集者Ｍ、 Ｐ、 Ｓａ＋ｎｂｈｉ。
Ｓｙｍｐｏｓｉａ ５ｐｅｃｉａｌｉｓｔｓ、第１４０
頁〜１４１頁（１９７６）からの［Ｓｏｍｅ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｄｉ
ｕｒｅｔｉｃ Ｔｌ１ｅｒａｐｙ ｏｆ Ｌｏｗ Ｒｅ
ｎ１ｎＥｓｓｅｎｔｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
（低レニン本態性高血圧症の利尿系治療に閃するい
くつかの生化学的結論）」〕。
頁〜１４１頁（１９７６）からの［Ｓｏｍｅ Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌＣｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｄｉ
ｕｒｅｔｉｃ Ｔｌ１ｅｒａｐｙ ｏｆ Ｌｏｗ Ｒｅ
ｎ１ｎＥｓｓｅｎｔｉａｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ
（低レニン本態性高血圧症の利尿系治療に閃するい
くつかの生化学的結論）」〕。
メトラゾンとトリアムテレンの固体投与形態に関連した
共通聞届はそれらの劣悪な溶解特性である。本発明者け
、メトラゾンとトリアムテレンとの混合物を含む混合錠
剤が高血圧症の治療に効果的であり、しかもメトラゾン
η１独使用により生じつる低カリウム血症を軽減するこ
とを発見した。
共通聞届はそれらの劣悪な溶解特性である。本発明者け
、メトラゾンとトリアムテレンとの混合物を含む混合錠
剤が高血圧症の治療に効果的であり、しかもメトラゾン
η１独使用により生じつる低カリウム血症を軽減するこ
とを発見した。
予想外なことに、この混合錠剤は、メトラゾン、トリア
ムテレンいずれに関しても高められた溶解性を保持する
。
ムテレンいずれに関しても高められた溶解性を保持する
。
既記するに、本発明は、メトラゾン、トリアムテレンお
よび補形薬の混合物よりなる高血圧症治療用製剤を提供
する。この製剤は、圧縮混合錠剤の形状をなし得、経口
投与されつる。
よび補形薬の混合物よりなる高血圧症治療用製剤を提供
する。この製剤は、圧縮混合錠剤の形状をなし得、経口
投与されつる。
而して、この混合錠剤は、補彫薬が、組成物総量に対し
少くとも約２Ｍ、′ｆｆＩ：％の潤滑剤を含むとき、ト
ライブレンディングやＴｈ接圧縮によって製せられつる
。
少くとも約２Ｍ、′ｆｆＩ：％の潤滑剤を含むとき、ト
ライブレンディングやＴｈ接圧縮によって製せられつる
。
以下１本発明について詳述する。
本混合薬物の組成は、好も１ζ合な投与形態において、
メトラゾンによるカリウムの低減を°制御しつつ所期高
血圧征泊療をもたらす如き重量比で利尿づ：嶋メトラゾ
ンとトリアムテレンとを含有する錠剤とずべく選定され
る。各錠剤は、メトラゾン対トリアムテレンの比が約１
＝１〜１：１０００ｔｆｊｔＪＩ］と１．ｃるようメト
ラゾン約０．０２５〜２．ｓｗ景ｓおよびトリアムテレ
ン約２．５〜２５重１°％を含有すべく処方される。ｊ
尚当な佐の例は、各錠剤中トリアムテレン５０ｍ９につ
きメトラゾン約２．５１９である。６♀剤１個当りのメ
トラゾンー区は約０．１〜１０ｍ９、トリアムテレン州
′は約１０〜１００１ｉｐ範囲としうる。補形薬は組成
物の約７２．５〜９７．０重掃％を占める。補形薬は、
錠剤１００Ｔ夕の場合８９１ノ１２まで、錠剤８００
ｒｎｙの場合７７８ｍ９までの範囲とすることが好まし
い。トリアムテレン５０ ｍｇ ７錠剤およびメトラゾ
ン２． ｓ Ｉｎ９／錠剤としたときの適当な補形薬盟
の例は約３４８．５ ｍ９である。
メトラゾンによるカリウムの低減を°制御しつつ所期高
血圧征泊療をもたらす如き重量比で利尿づ：嶋メトラゾ
ンとトリアムテレンとを含有する錠剤とずべく選定され
る。各錠剤は、メトラゾン対トリアムテレンの比が約１
＝１〜１：１０００ｔｆｊｔＪＩ］と１．ｃるようメト
ラゾン約０．０２５〜２．ｓｗ景ｓおよびトリアムテレ
ン約２．５〜２５重１°％を含有すべく処方される。ｊ
尚当な佐の例は、各錠剤中トリアムテレン５０ｍ９につ
きメトラゾン約２．５１９である。６♀剤１個当りのメ
トラゾンー区は約０．１〜１０ｍ９、トリアムテレン州
′は約１０〜１００１ｉｐ範囲としうる。補形薬は組成
物の約７２．５〜９７．０重掃％を占める。補形薬は、
錠剤１００Ｔ夕の場合８９１ノ１２まで、錠剤８００
ｒｎｙの場合７７８ｍ９までの範囲とすることが好まし
い。トリアムテレン５０ ｍｇ ７錠剤およびメトラゾ
ン２． ｓ Ｉｎ９／錠剤としたときの適当な補形薬盟
の例は約３４８．５ ｍ９である。
補形薬系には、成形用具やダイ壁部への原料粘着を最小
限にとどめ且つ錠剤中油性成分の均一混合物をもたらす
べく圧縮の際圧縮性、憫渭性および流動性の如き錠剤製
造に必要な性質を示す薬埋宇土不活性１．Ｃ物質が含ま
れる。また、補形薬には、錠剤の所期崩壌やｌｌｊ解特
性に備えがあるべきである。
限にとどめ且つ錠剤中油性成分の均一混合物をもたらす
べく圧縮の際圧縮性、憫渭性および流動性の如き錠剤製
造に必要な性質を示す薬埋宇土不活性１．Ｃ物質が含ま
れる。また、補形薬には、錠剤の所期崩壌やｌｌｊ解特
性に備えがあるべきである。
適当な補形薬は、二塩基性りん酸カルシウム、糖および
微品質セルロースの如き増量剤； でん粉および（吸晶
質セルロースの如き崩壊剤； 並びにタルク、脂肪酸お
よび脂肪酸の塩の如き潤滑剤を包含する。適当な補形薬
理合物の例は、錠剤１個当り、未粉砕の二塩基性りん酸
カルシウム０〜約’ｒ５ｏｍｔ）、微晶質セル四−ス０
〜約３５０ ｍ９、でん粉０〜約１５０ｍ９およびステ
アリン酸カルシウム０〜約１２Ｔｎ９を含有する。
微品質セルロースの如き増量剤； でん粉および（吸晶
質セルロースの如き崩壊剤； 並びにタルク、脂肪酸お
よび脂肪酸の塩の如き潤滑剤を包含する。適当な補形薬
理合物の例は、錠剤１個当り、未粉砕の二塩基性りん酸
カルシウム０〜約’ｒ５ｏｍｔ）、微晶質セル四−ス０
〜約３５０ ｍ９、でん粉０〜約１５０ｍ９およびステ
アリン酸カルシウム０〜約１２Ｔｎ９を含有する。
トリアムテレンによって惹起されると信じられる劣悪な
流れ特性の故に、トリアムテレンおよび潤滑剤の一部分
を、バッチ残部に加える前に圧縮工程で前混合され且つ
粗砕される薬物圧縮方法が開発された。これは、粘着を
伴わずにタブレット成形機に供給される申分ない流れ特
性を示す混合物をもたらす。本発明者は、潤滑剤の址を
全組成物の２重量％又はそれ以上に高めることによって
、トリアムテレンの乾式圧縮工程を排除し得しかもすぐ
れた流れ特性を達成することをも発見した。
流れ特性の故に、トリアムテレンおよび潤滑剤の一部分
を、バッチ残部に加える前に圧縮工程で前混合され且つ
粗砕される薬物圧縮方法が開発された。これは、粘着を
伴わずにタブレット成形機に供給される申分ない流れ特
性を示す混合物をもたらす。本発明者は、潤滑剤の址を
全組成物の２重量％又はそれ以上に高めることによって
、トリアムテレンの乾式圧縮工程を排除し得しかもすぐ
れた流れ特性を達成することをも発見した。
驚くべきことに、本処方物中高められた量の疎水性潤滑
剤物質が存在するにもかかわらず、活性成分の向−ヒせ
る溶解特性が大いに保留される。
剤物質が存在するにもかかわらず、活性成分の向−ヒせ
る溶解特性が大いに保留される。
本発明を非制限的下記例によって更に説示する。
例１
トリアムテレンの流れを改善する前圧縮方法を例示する
。ここで、４００ｍ９錠剤を５，０００〜２５０、 Ｏ
ＯＯ個製令する全ノツチ寸法を用いた。
。ここで、４００ｍ９錠剤を５，０００〜２５０、 Ｏ
ＯＯ個製令する全ノツチ寸法を用いた。
トリアムテレン５ｏ、ｏｍ９／錠剤 １２，５
００！ｉ’ステアリン酸Ｍ ｇ ２．０ ｍｇ／錠剤
５ｏｏ１！手順： トリアムテレンと潤滑
剤ステアリン酸Ｍｇとをブレンダー内で５分間混合し、
１／２ｉｎ平面斜縁工程を用いて圧縮した。得られた「
スラッグ」を、振動子に嵌合せるステンレス鋼製篩（米
国標準篩）に通した。すなわち、初めに＃１２篩に通し
、次いで＃６０篩に通した。トリアムテレン粒子をメト
ラゾンおよび他の補形薬ど混ぜて下記混合錠剤をつくっ
た： Ｊ メトラゾン、モノ結晶質 ２．５ｍ＜）／錠剤
６２５ｇステアリン酸Ｍｇ ２．
ｏｍｇ／錠剤 ５００ｙ手順： 適当寸法の「ダ
ブルコーン」ブレンダー内で化工でん粉（Ｅｘｐｌｏｔ
ａｂ ）と５ｔａ−Ｒｘ １５００でん粉とを１０分間
混合。次いで、この化工でん粉−８ｔａ−Ｒｘ１５００
でん粉混合物中で、メトラゾン（予め、超微粉機内の１
１’ ３４６０ ＨＢ篩に通しておく）の等比級数的稀
釈を行なった。未粉砕二塩基性りん酸カルシウムと微品
質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）とをＬｏｄ
ｉ ｇｅ ミキサーに入れ、チョッパーを用いずに
５分間混合した。同じｔ、ｏｄ ｉ ｇｅミキサー内に
、トリアムテレ：／ 「Ｐｒｅ−ＭｉｘＪを加え、ここ
でもチョッパーを用いずに更に５分間混合した。次いで
、該ミキサーにでん粉−メトラシン混合物を加え、チョ
ッパーを用いずに１５分間混合した。この混合物約１に
９−をステアリン酸マグネシウムと前ブレンディングし
、＃３０メツシュステンレス鋼製篩に通し、上記ミキサ
ー内で１．５分間ブレンディングした。次いで、この最
終混合物を、５／ｓｔｎ平面斜縁工具を用いて圧縮した
。いくつかのロットについて、初期物理的パラメーター
、灰分および溶解特性を表１に示す。
００！ｉ’ステアリン酸Ｍ ｇ ２．０ ｍｇ／錠剤
５ｏｏ１！手順： トリアムテレンと潤滑
剤ステアリン酸Ｍｇとをブレンダー内で５分間混合し、
１／２ｉｎ平面斜縁工程を用いて圧縮した。得られた「
スラッグ」を、振動子に嵌合せるステンレス鋼製篩（米
国標準篩）に通した。すなわち、初めに＃１２篩に通し
、次いで＃６０篩に通した。トリアムテレン粒子をメト
ラゾンおよび他の補形薬ど混ぜて下記混合錠剤をつくっ
た： Ｊ メトラゾン、モノ結晶質 ２．５ｍ＜）／錠剤
６２５ｇステアリン酸Ｍｇ ２．
ｏｍｇ／錠剤 ５００ｙ手順： 適当寸法の「ダ
ブルコーン」ブレンダー内で化工でん粉（Ｅｘｐｌｏｔ
ａｂ ）と５ｔａ−Ｒｘ １５００でん粉とを１０分間
混合。次いで、この化工でん粉−８ｔａ−Ｒｘ１５００
でん粉混合物中で、メトラゾン（予め、超微粉機内の１
１’ ３４６０ ＨＢ篩に通しておく）の等比級数的稀
釈を行なった。未粉砕二塩基性りん酸カルシウムと微品
質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）とをＬｏｄ
ｉ ｇｅ ミキサーに入れ、チョッパーを用いずに
５分間混合した。同じｔ、ｏｄ ｉ ｇｅミキサー内に
、トリアムテレ：／ 「Ｐｒｅ−ＭｉｘＪを加え、ここ
でもチョッパーを用いずに更に５分間混合した。次いで
、該ミキサーにでん粉−メトラシン混合物を加え、チョ
ッパーを用いずに１５分間混合した。この混合物約１に
９−をステアリン酸マグネシウムと前ブレンディングし
、＃３０メツシュステンレス鋼製篩に通し、上記ミキサ
ー内で１．５分間ブレンディングした。次いで、この最
終混合物を、５／ｓｔｎ平面斜縁工具を用いて圧縮した
。いくつかのロットについて、初期物理的パラメーター
、灰分および溶解特性を表１に示す。
例２
本例は、トリアムテレンの前圧縮工程を排除した処方物
の直接圧縮方法を例示する。
の直接圧縮方法を例示する。
メトラゾン、モノ結ａｌｔ質 ２．５ｍｐ／錠剤
６２５１トリアムテレン ５００
グ／錠剤 １２，５００．９化工でん粉（Ｅｘｐｌｏ
ｔａｂ） １６．０ｍ９／Ｒ剤 ４，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ ＋ｎ＆
／ｉＷ剤 ２，０００，１ｉ１１１［適当寸法の
ダブルコーンブレンダー内で化工でん粉（Ｅｘｐｌｏｔ
ａｂ ）と５ｔａ−Ｒｘ １５００ でん粉とを１０
分間混合。次いで、この化工でん粉−８ｔａ −Ｒｘ
１５００でん粉混合物中でメトラゾン（予め、超微粉機
内の４Ｊ’ ３４６０ Ｉ−Ｉ Ｂ篩に通しておく）の
等比級数的稀釈を行なった。未粉砕二塩基性りん酸カル
シウムと微品質セルロースとをＬｏｄｉｇｅ ミキサ
ーに入れ、チョッパーを用いずに５日間混合した。同じ
Ｌｏｄｉｇｅ ミキザー内に、トリアムテレンを加え
、ここでもチョッパーを用いずに更に５分間混合した。
６２５１トリアムテレン ５００
グ／錠剤 １２，５００．９化工でん粉（Ｅｘｐｌｏ
ｔａｂ） １６．０ｍ９／Ｒ剤 ４，０００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ８．０ ＋ｎ＆
／ｉＷ剤 ２，０００，１ｉ１１１［適当寸法の
ダブルコーンブレンダー内で化工でん粉（Ｅｘｐｌｏｔ
ａｂ ）と５ｔａ−Ｒｘ １５００ でん粉とを１０
分間混合。次いで、この化工でん粉−８ｔａ −Ｒｘ
１５００でん粉混合物中でメトラゾン（予め、超微粉機
内の４Ｊ’ ３４６０ Ｉ−Ｉ Ｂ篩に通しておく）の
等比級数的稀釈を行なった。未粉砕二塩基性りん酸カル
シウムと微品質セルロースとをＬｏｄｉｇｅ ミキサ
ーに入れ、チョッパーを用いずに５日間混合した。同じ
Ｌｏｄｉｇｅ ミキザー内に、トリアムテレンを加え
、ここでもチョッパーを用いずに更に５分間混合した。
次いで、該ミキサーにでん粉−メトラシン混合物を加え
、チョッパーを用いずに１５分間混合した。この混合物
約１ ｋｙをステアリン醪マグネシウムと前ブレンディ
ングし、４Ｌ３０メツシユステンレス１１１製篩に通し
、十言己ミキサー内で５分間ブレンディングした。次い
で、この最終混合物を、５／８ｉｎ 平面斜縁工具を用
いて圧縮した。いくつかのバッチについて、初期物理的
パラメーター、灰分および溶解特性を表■に示す。
、チョッパーを用いずに１５分間混合した。この混合物
約１ ｋｙをステアリン醪マグネシウムと前ブレンディ
ングし、４Ｌ３０メツシユステンレス１１１製篩に通し
、十言己ミキサー内で５分間ブレンディングした。次い
で、この最終混合物を、５／８ｉｎ 平面斜縁工具を用
いて圧縮した。いくつかのバッチについて、初期物理的
パラメーター、灰分および溶解特性を表■に示す。
２人
重 ＃（ｍ？） ４ｏ６厚 さく
ｉｎ） ０．１６９硬度（ｋｇ−）
５．７脆砕性（％）＊１．３０ 薬 物 Ｔ十 十十Ｍ′Ｆ 灰分（％） ９９．２ １［Ｔ２．０ ９７
０．５ ｈｒ ２５．６ １
２．５ ５４１ｏ）１ｒ ５５．
８ ２０，８ ４１゜２、Ｏｈｆ
４９．６ １５，８ ４９゜３、Ｏｈｒ
５７．２ ４３，８ ５３゜４、ｏ
ｈｒ ６２．８ ５１，３ ５
７゜６．０ ）ｉｒ ６７．７
６１．９ ６５−ＩＩ’Ｌｏｃｈｅ脆砕機、１０針
、１０ｍ１ｎＢ＋ ＋ｔｔ Ｕ Ｓ Ｐ方法、９００
＋ｈｅ、 ｏ、 Ｉ Ｎ ＨＣｌ。
ｉｎ） ０．１６９硬度（ｋｇ−）
５．７脆砕性（％）＊１．３０ 薬 物 Ｔ十 十十Ｍ′Ｆ 灰分（％） ９９．２ １［Ｔ２．０ ９７
０．５ ｈｒ ２５．６ １
２．５ ５４１ｏ）１ｒ ５５．
８ ２０，８ ４１゜２、Ｏｈｆ
４９．６ １５，８ ４９゜３、Ｏｈｒ
５７．２ ４３，８ ５３゜４、ｏ
ｈｒ ６２．８ ５１，３ ５
７゜６．０ ）ｉｒ ６７．７
６１．９ ６５−ＩＩ’Ｌｏｃｈｅ脆砕機、１０針
、１０ｍ１ｎＢ＋ ＋ｔｔ Ｕ Ｓ Ｐ方法、９００
＋ｈｅ、 ｏ、 Ｉ Ｎ ＨＣｌ。
＋ トリアムテレン
＋＋ メトラゾン
表 ■
２Ｂ ２Ｃ２Ｄ５９６
４００ ３９（ＳＯ，１６５０
，１６５０，１６７ ６、６５，６５，６ １、２５１，５０１，５Ｅ１ ５０ ５４ ４
５２ ２１．８ ２１．０ １７．１ ２８
，３ １２．８２ ５０．６ ３６７ ２８
．７ ３８，４ ２７．９５ ３８．５ ４
６．５ ４５，４ ４９，３ ４３．５９
４５．２ ５１６５２．８ ５４，０
５１．８８ ５０．７ ５４．０ ６０．
５ ５Ｚ４５６．４６ ５９．３ ６ｏ、６
７０．０ ６５Ａ ６４．５５ Ｏｒ
ｐｍ 例３ 錠剤の溶解性 トリアムテレン、メトラゾンの両物質は水性溶剤中で限
定された溶解性を有する。そのため、力〕かる薬物を含
んだ現在の市販品は遅速な溶解性を示す。しかしながら
、驚くべきことに、本発明Ｃ処方物からのメトラゾンお
よびトリ了ムテレンＣ溶解性は上記市販品よりはるかに
迅速である。これは、表Ｉ■の溶解性データから］ｉＪ
ｌ！ Ｈされよう。
４００ ３９（ＳＯ，１６５０
，１６５０，１６７ ６、６５，６５，６ １、２５１，５０１，５Ｅ１ ５０ ５４ ４
５２ ２１．８ ２１．０ １７．１ ２８
，３ １２．８２ ５０．６ ３６７ ２８
．７ ３８，４ ２７．９５ ３８．５ ４
６．５ ４５，４ ４９，３ ４３．５９
４５．２ ５１６５２．８ ５４，０
５１．８８ ５０．７ ５４．０ ６０．
５ ５Ｚ４５６．４６ ５９．３ ６ｏ、６
７０．０ ６５Ａ ６４．５５ Ｏｒ
ｐｍ 例３ 錠剤の溶解性 トリアムテレン、メトラゾンの両物質は水性溶剤中で限
定された溶解性を有する。そのため、力〕かる薬物を含
んだ現在の市販品は遅速な溶解性を示す。しかしながら
、驚くべきことに、本発明Ｃ処方物からのメトラゾンお
よびトリ了ムテレンＣ溶解性は上記市販品よりはるかに
迅速である。これは、表Ｉ■の溶解性データから］ｉＪ
ｌ！ Ｈされよう。
例４
本発明の組成物を使った臨床実験を例示する。
第１図は、１２ケ月までの間、当初の１錠／日から最大
４針／日まで高めた投与量でメトラゾン錠剤に閃ｌし持
続させた患者（７５〜９８人）とメトラゾン／トリアム
テレン２．５ ／ ５ ｏ ７．Ｌ＆錠剤に関し持起“
させた患者（６１〜８９人）について観察せる平均１１
ｉ［清カリウム低下値を示す。メトラゾン／トリアムテ
レン錠剤に関する患者はメトラゾン錠剤にν１する１ω
者よりも血清カリウムの低下が少なかった。このオ目違
は申分なく有意であると認められた。
４針／日まで高めた投与量でメトラゾン錠剤に閃ｌし持
続させた患者（７５〜９８人）とメトラゾン／トリアム
テレン２．５ ／ ５ ｏ ７．Ｌ＆錠剤に関し持起“
させた患者（６１〜８９人）について観察せる平均１１
ｉ［清カリウム低下値を示す。メトラゾン／トリアムテ
レン錠剤に関する患者はメトラゾン錠剤にν１する１ω
者よりも血清カリウムの低下が少なかった。このオ目違
は申分なく有意であると認められた。
例５
２４週間の治療期間にわたって、メトラゾン／トリアム
テレン錠剤（混合剤）に関し持続させた患者と市販のト
リアムテレン５０叩／ヒト四クロルチアジド２５■カプ
セルに関し持続させた患者との収縮期血圧および拡張期
血圧の変化を比較した。メトラゾン／トリアムテレン錠
剤に関する患者はカプセルに関する患者より、収縮期血
圧の低下が有意に大きいことを示した。また、両製品に
関する患者の拡張期血圧値の低下は等しかった。
テレン錠剤（混合剤）に関し持続させた患者と市販のト
リアムテレン５０叩／ヒト四クロルチアジド２５■カプ
セルに関し持続させた患者との収縮期血圧および拡張期
血圧の変化を比較した。メトラゾン／トリアムテレン錠
剤に関する患者はカプセルに関する患者より、収縮期血
圧の低下が有意に大きいことを示した。また、両製品に
関する患者の拡張期血圧値の低下は等しかった。
例６
本例では、下記製品
ａ）メトラゾン／トリアムテレン錠剤（２，ｓ１５ｏｍ
ｐ重合剤）、ｂ）ヒドロクロルデアシト錠剤又は Ｃ）クロルタリドン錠剤 に関し８週間持続させた患者について、収縮期血圧およ
び拡張ｉυ］血圧の低下を比較した。
ｐ重合剤）、ｂ）ヒドロクロルデアシト錠剤又は Ｃ）クロルタリドン錠剤 に関し８週間持続させた患者について、収縮期血圧およ
び拡張ｉυ］血圧の低下を比較した。
メトラゾン／トリアムテレン錠剤に関する患者の収縮ν
１１血圧イ１への低下は、ヒドロクロルチアジド又はク
ロルタリドン錠剤に関し持続させた思考の場合より有意
に大きかった。
１１血圧イ１への低下は、ヒドロクロルチアジド又はク
ロルタリドン錠剤に関し持続させた思考の場合より有意
に大きかった。
以上、０．１〜１ＱＩｌ＋ノ／投与の活性メトラゾンと
１０〜１００■／投与の活性トリアムテレンとを混合し
てなる、有意なカリウム不均衡を伴わない望ましい抗高
血圧および利尿時性を示す製ｊ’ｌＪであって、しかも
迅辻な崩壊おにびｆＢ解時特性示す錠剤形状の新規な製
剤について記述してきた。なお、補形薬混合物中のより
高い潤滑剤量を用いることにより、別態様では小粒度の
トリアムテレンが路間類を惹起するｊｊ、Ｌ合直接圧縮
することのできる組成物が達せられる。これまでの説明
はメトラゾンとトリアムテレンに関してであ゛つたが、
（＞’ＩＩえば米国特許第５．５．６ ＣＩ、 ５１８
号および同第３，０８１，３２０号に記載の抗高血圧作
用をイリする、他の密接に関連したスルホンアミドおよ
びピラジン誘導体の類似混合物も本発明の範囲内と認め
られることは理解されよう。
１０〜１００■／投与の活性トリアムテレンとを混合し
てなる、有意なカリウム不均衡を伴わない望ましい抗高
血圧および利尿時性を示す製ｊ’ｌＪであって、しかも
迅辻な崩壊おにびｆＢ解時特性示す錠剤形状の新規な製
剤について記述してきた。なお、補形薬混合物中のより
高い潤滑剤量を用いることにより、別態様では小粒度の
トリアムテレンが路間類を惹起するｊｊ、Ｌ合直接圧縮
することのできる組成物が達せられる。これまでの説明
はメトラゾンとトリアムテレンに関してであ゛つたが、
（＞’ＩＩえば米国特許第５．５．６ ＣＩ、 ５１８
号および同第３，０８１，３２０号に記載の抗高血圧作
用をイリする、他の密接に関連したスルホンアミドおよ
びピラジン誘導体の類似混合物も本発明の範囲内と認め
られることは理解されよう。
第１図は、メトラゾン単独使用の場合と比較した、本発
明の混合錠剤（２，５１５０ｍｙ混合剤）使用により達
成される、穏和／中庸高血圧患者における血清カリウム
含量低下（ｍｅｑ／ｊ）の軽減を例示するグラフである
。 −−−（ ）Ａ−
明の混合錠剤（２，５１５０ｍｙ混合剤）使用により達
成される、穏和／中庸高血圧患者における血清カリウム
含量低下（ｍｅｑ／ｊ）の軽減を例示するグラフである
。 −−−（ ）Ａ−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 高血圧症の治療に有用な、メトラゾン、トリアム
テレンおよび補形蘂の混合物よりなる製剤。 ２、 メトラゾン／トリアムテレン重量比が約１：１〜
１：１０００範囲である、特許請求の範囲第１項記載の
製剤。 ３、 混合物がメトラゾン約０．０２５〜２．５重量％
、トリアムテレン約２．５〜２５重量％および補形薬約
７２５〜９７０重財％を含む、特許請求の範囲第１項記
載の製剤。 ４、 混合物がメトラゾン約０１〜１０ｍ２、トリアム
テレン約１０〜約１００ｍｇおよび１種又は２イ・を以
上の補形薬約８９〜７７８ｍ（ｉを含み、そして圧縮錠
剤形状をなず特ｇ’Ｐ ｔｆＷ求の範囲第１項記載の製
剤。 ５ 補形薬が二塩基性りん酸カルシウム約０〜３５０ｍ
ｇ、微晶質セルロース約０〜５５０ｍ９、でん粉約０〜
１５０ｍｇおよび簡滑剤約０〜１２ｍｇを含む、特許請
求の範囲第４項記載の製剤。 ６、 潤滑剤がステアリン酸マグネシウムである、特許
請求の範囲第５項記載の製剤。 Ｚ メトラゾン約２．５ｍ９、トリアムテレン約５０ｒ
７および補形薬約”、４７．５Ｔｎ９を含む特許請求の
範囲第６珀記誹の製剤。 ８ メトラゾンおよびトリアムテレンを、組成物の総重
量に苅し少なくとも約２．０重量−の潤滑剤を含む補形
桑と一緒にトライブレンディングし、次いで得られた混
合物を錠剤に圧縮することよりなる、メトラゾン／トリ
アムテレン混合錠剤のシＩ造方法。 ９、潤滑剤がステアリン１９マグネシウムである、特許
ｉｔｉ？求の範囲第８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US434302 | 1982-10-14 | ||
| US06/434,302 US4522818A (en) | 1982-10-14 | 1982-10-14 | Diuretic/antihypertensive compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5970617A true JPS5970617A (ja) | 1984-04-21 |
Family
ID=23723670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58167668A Pending JPS5970617A (ja) | 1982-10-14 | 1983-09-13 | 新規な利尿薬／血圧降下薬調合物およびその製造方法 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4522818A (ja) |
| EP (1) | EP0106028A3 (ja) |
| JP (1) | JPS5970617A (ja) |
| AT (1) | AT383272B (ja) |
| AU (1) | AU556327B2 (ja) |
| CA (1) | CA1209046A (ja) |
| DK (1) | DK471783A (ja) |
| FI (1) | FI833733A (ja) |
| IE (1) | IE55269B1 (ja) |
| IL (1) | IL69139A (ja) |
| PH (1) | PH18896A (ja) |
| ZA (1) | ZA834926B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4639458A (en) * | 1985-01-22 | 1987-01-27 | Merck & Co., Inc. | Tablet and formulation |
| US6048874A (en) * | 1999-01-26 | 2000-04-11 | Medeva Pharmaceuticals Manufacturing, Inc. | Parenteral metolazone formulations |
| US8980870B2 (en) * | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB932256A (en) * | 1959-05-04 | 1963-07-24 | Smith Kline French Lab | Diuretic compositions |
| US3081230A (en) * | 1960-09-08 | 1963-03-12 | Smith Kline French Lab | Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines |
| DE1244947B (de) * | 1965-04-15 | 1967-07-20 | Reinhausen Maschf Scheubeck | Lastumschalter fuer Stufenschalter von Regeltransformatoren |
| US3360518A (en) * | 1966-01-03 | 1967-12-26 | Wallace & Tiernan Inc | Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones |
-
1982
- 1982-10-14 US US06/434,302 patent/US4522818A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-06-30 AU AU16435/83A patent/AU556327B2/en not_active Ceased
- 1983-07-01 IL IL69139A patent/IL69139A/xx unknown
- 1983-07-06 IE IE1581/83A patent/IE55269B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-07-06 ZA ZA834926A patent/ZA834926B/xx unknown
- 1983-07-08 EP EP83106733A patent/EP0106028A3/en not_active Withdrawn
- 1983-07-14 PH PH29232A patent/PH18896A/en unknown
- 1983-08-25 CA CA000435370A patent/CA1209046A/en not_active Expired
- 1983-09-13 JP JP58167668A patent/JPS5970617A/ja active Pending
- 1983-10-13 DK DK471783A patent/DK471783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-10-13 FI FI833733A patent/FI833733A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-10-14 AT AT0367583A patent/AT383272B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA834926B (en) | 1984-03-28 |
| IE831581L (en) | 1984-04-14 |
| US4522818A (en) | 1985-06-11 |
| IE55269B1 (en) | 1990-07-18 |
| IL69139A (en) | 1986-09-30 |
| AU556327B2 (en) | 1986-10-30 |
| EP0106028A3 (en) | 1985-10-30 |
| ATA367583A (de) | 1986-11-15 |
| EP0106028A2 (en) | 1984-04-25 |
| FI833733A0 (fi) | 1983-10-13 |
| CA1209046A (en) | 1986-08-05 |
| PH18896A (en) | 1985-10-30 |
| DK471783D0 (da) | 1983-10-13 |
| DK471783A (da) | 1984-04-15 |
| AT383272B (de) | 1987-06-10 |
| FI833733A (fi) | 1984-04-15 |
| AU1643583A (en) | 1984-04-19 |
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