JPS5963195A - 高い効力をもつ菌糸不含のアボパルシンアルキルサルフェート錯体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

アボパルシン（ａｖｏｐａｒｃｉｎ）は、肉生産動物の
飼料中に使用して、その動物の成長法度を促進するため
の、商業的に入手できる重要な抗生物質である。この抗
生物質は、一般に、発酵法により製造され、そして２種
の水溶性グリコペプチド、以後アボパルシンのα成分お
よびβ成分という、から本ＪＪＪｉ的に成るこれらの成
分は次の刊行物中で考察されている：　Ｗ、　Ｊ、　Ｍ
ｃＧａｈｒｅｎ、　ｅ　ｔ　　ａ　ｌ５ｔｒｕｃｔｕｒ
ｅ　ｏｆ　Ａｖｏｐａｒｃｉｎ　Ｃｏｒｎｐｏｎｅｎｔ
ｓ。 Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔ、ｈｅ　Ａ、ｒｎｅｒｉ
ｃａｎ　　ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ、１０２．
１６７１（１９８０）およびＡｖｏｐａｒｃｉｎ、Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　ＡｍｅｒｉｃａｎＣＩ
＋ｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ、　１０１　、２２３
７（１９７９）。 アボパルシン（、ＡＶ　２９０　）の横進は次の構造式
Ｉで示される。α成分は、構造式Ｉにおいて、Ｒ１およ
びＲが各々水素である立体配置的を有し、そしてβ成分
は■しが水素であシがっＲが塩素である以外同様な立体
配蔽を有する。 動物飼料の添加剤として使用するとき、アボパルシン（
構造式Ｉの抗生物質）は、一般に、アルキルサルフェー
ト錯体の形で、それが製造された収穫マツシュ（ｈａｒ
ｖｅｓｔ　’ｒｎａｓｈ）全体の乾燥固体と結合した形
で、飼料中にあるいはそ才ｔとともに、動物に投与され
てきた。実際ＫＩｉ、この生成物は、（１）発酵法から
の抗生物質含有収穫マツシュ全体を酸性化し、（２）酸
性化さｈまた収穫マツシュ全体を沖過助剤およびアルカ
リ金Ｍアルキル硫酸填で処理ｔ、、（３１このように処
理された酸性化マツシュを濾過し、そして（４）アボパ
ルシンのアルキルサルフェート錯体、沖過助剤、菌糸お
よびａの発酵不溶性物質から々る回収された固体を乾燥
する、ことからなる方法によって７（、′られてき／こ
。このようにして製造された生成物は、望寸しくない副
作用および涌性の問題の報告もなく、はとんど１０年間
近くにわたって動物の成長速度の促進に効果的に使用さ
れてきたが、この菌糸含有生成物の比較的低い効力は、
抗生物質およびそれを投与できる物理的形態の市場性を
、ある程度、制限する。 このようなわけで、ＩＥｆｌい効力の菌糸不含アボパル
シンの実際的なかつ商業的に有効なｊ％′ｉ造方法全方
法するために、かなル広範な研究計画が開始されてきた
。 先行技術が示唆するところによると、アボパルシンのア
ルキルサルフェート錯体は、菌糸不含）最終形態で待る
ことができるが、不都合なことには、先行技術の方法は
、肉生産の産業において要求される月のアボパルシンの
アルキルザルフェートζ１団１１を供給するように大規
模化するとき、完全にＩ−Ｊ満ｈ（すべきものでけ々い
。先行技術の方法Ｈ１沢過時間が長く、かつ乾燥し７た
￥穴な生成物を提供するだめに必要な乾烈度を達成する
ために必要な、かなりな町の、エネルギーおよび７／寸
たは燃料によって制限を受ける。あるい（づ、大規模化
された先行技術の方法によって製造τＮれた７゛ボ・＜
ルシンのアルキルザルフェート錯体の！１％Ｉ　Ｊ−’
ｌｉ　歯形’ｆ”および外観に１、多少改良すべきもの
を残同。 驚ろくべへことに１ｄ：、抗生ｊＦ’）Ｂ　ｌ内のアポ
・くルシンが生産される発酵の間、前述の問題の主Ａ・
源であると思われる、暗色に着色された（］’　ｊ！誘
；；？ｉ什も製造されることが、今回発見された３、前
ｉ；１〕誘導体は、沖１ｆＱｆ阻止し、タール様凝４（
４物をアポ・ζノシ・シンのアルキルザルフェート沈殿
物中に形成させ、そして回収可能な生成物の乾燥を妨害
する。 −ヒの考察はアボパルシンを言及し７ているが、アルキ
ルサルフェート錯体として、？、ｌ！造することができ
る他の抗生物質は、塩基性抗生物質、たとえば、ＢＭ　
　１２３、１３１［ＶＩ］２３ガンマ、ゲンタマイ／ン
およびアミノグリコシド、たとえＶ［、ストレプトマイ
シンおよびネオマイシンである。これらの抗生物烈にＩ
−１開示さねた発酵的生物合成技術によって製造し、そ
してアボパルシンのアルキルサルフェート錯体の製造に
ついて本質的に上に記載したような方法により、それら
のアルキルサルフェート錯体類に転化するととができる
。しかしながら、前記抗生物質のアルキルサルフェート
錯体の製造および使用において直面する問題は、アボパ
ルシンのアルキルザルフェート錯体の別５造および使用
において直面する問題と本質的に同一である。同様に、
上に同定した抗生物質のアルキルザルフェート錯体の製
造法における改良は、それらに適用することができる。 しまたがって、本発明の目的は、抗生物ａの発酵の間に
、製造される暗色の有接誘導体を本質的に含まない、高
い効力の、菌糸不含の、抗生物伸アルキル→ノルフェー
ト錯体、および実際的なかつ商イ５的に有効なその製造
方法を提供することである。、また、本発明の目的は、
抗生物質の発酵の間に生成される暗色の有機銹導体含ま
ない、高い効力の、菌糸不含の、アボパルシンアルキル
サルフェートｇｊ体の製造方法を提供すること、および
さらに、これらの所望の効果を達成すると同時に、抗生
物質の錯体を回収するために通常要する長い沖過期間を
短縮［７、沈殿したアボパルシンのアルキルザルフェー
ト錯体中のタール様凝集物の形成全排除し、そＩ〜て所
望の生成物を乾燥するだめのエネルギーおよび／または
燃料の最小の消費のみを要する、方法を提供することで
ある。 本発明の方法によれば、抗生物質のアボパルシン、ＢＭ
１２３、ＦＭ１２３ガンマ、ゲンタマイシ；／、ストレ
プトマイシンまだはネオマイシンを含有する収穫発酵マ
ツシュ全体を、適当な鉱酸、好ましくは硫酸、塩酸また
はリン酸で、ｆ）８１．９〜２．３の範囲に酸性化する
。酸性化したマツシュを、菌糸を含む発酵マツシュの不
溶性物質から、抗生物質含有Ｐ液を分離する。沖過助剤
、たとえば、ケイソウ土、を使用して濾過を促進するこ
とができるが、これは本発明の方法にとって必須ではな
い。済過ケーキを一般に水で洗浄して捕捉された抗生物
質をケーキから除去し、そしてそれからのろ液を初期の
分離からの炉液と結合する。次いで、この混合された酸
性ｐ液に、その１を当り約５〜５０９．好ましくは７．
５〜４ｏｇの高度に吸着性の、微細な、無機の吸着−剤
を加える。前記ろ液中の抗生物質をほとんどあるいはま
ったく消耗しないで、抗生物質含有マツシュの酸性ろ液
から、暗色の有機誘導体を選択的に吸着するために廟用
な吸着剤υ、次のとおシでを）る：マグネシウムーシリ
カ組成物、ここで５ｒｏ２対ＭｇＯ比は２．２：１〜６
．５：１である、および活性炭。吸着剤を最も効率よく
利用するためには、選択した吸着剤の平均の粒度は約２
．０〜１５ミクロンであるべきであることがわかった。 本発明の方法において用いるととができるマグネシウム
−シリカ組成物には、アタパルジャイト、三ケイ酸マグ
ネシウムおよび合成水利マグネシウム−シリカ組成物、
ジョンズ・マンビル（Ｊｏｈｎｓ　Ｍａｎｖｉｌｌｅ’
）社からＣｅ１ｋａｔｅ　Ｔ　−２，１として市販され
ている、が包含される。 マツシュの酸性Ｅ液を選択した吸着剤と混合した後、こ
の混合物を沖過し、分ｌ！！「さＪｌ、た固体を、強い
鉱酸、好ましくは硫酸または塩酸でｐＨ１〜３に調整し
た水で、洗浄し、そ［〜で炉液をそれ以上の処理のため
に保持する。洗浄された固体打）、廃棄するか、あるい
は水性アンモニアで処理、水洗し、そして再循環のため
に回収することができる。 暗色の有機誘導体および吸着剤を本質的に含ま汗い、上
の一処理工程からの炉液ｔ゛、次いで約１０チ〜２０チ
の商業的等級のアルカリ全屈アルキル硫酸塩を含有する
水溶液で処理する。懸濁液・＼加えるアルカリ全屈アル
キル硫酸塩の量け、抗生％、゛＋質のＩＩ当シ０．５０
〜］、、　５　！；！、好まし、く−は０．７−０．９
ｇのアルカリ金属アルキル何酸塩の範囲である。この懸
濁液を、便利な手段により、たとえは、Ｐ迦オたは沈降
およびデカンテーションにより、濃縮して、抗生物質の
アルキルサルフェート錯体を含有する沈殿した固体を廃
液から分離する。次いで、沈殿をｐ　Ｈ７，０〜９．０
、好寸しくは約ｐＨ８，０に調整した水性アンモニアで
処理１．、子の後乾炸１．て、乾燥［、た、安定な抗生
物質のアルキルサルフェート錯体の中間体を生成し、こ
の中間体は抗生物質の発酵の間に形成した菌糸および暗
色の有機誘導体を本質的に含まずかつ３４〜４５チの抗
生物質の効力を有する。この乾燥１．た安定な生成物は
、食用担体と混合して、仕上げられた動物飼料の補助物
質を提供することができる。 仕上げられた動物飼料の補助物質を調製するために使用
できる適当な担体の例は、次のとお・シである：大豆ミ
ール、アルファルファミール、コーンミーノへ尿素、糖
蜜など。 上の方法を、第１図に示す。 本発明の方法は、アボパルシンのアルキルサルフェート
錯体の製造にとくに有効である。それは、下の構造式Ｉ
で示す抗生物質を含有する、収穫発酵マツシュ全体の酸
性化を含む。 収穫発酵マツシュ全体を、適当な無機酸、好ましくは硫
酸、で処理してｐ）１１．９〜２．３、好ましくはｐ　
Ｈ２，１〜２．３にする。他の適当な鉱酸の例は、リン
酸および塩酸で纏る。次いで酸性化マツシュを適当な手
段、たとえば、回転真空フィルターによシ濾過する。少
量の慣用の濾過助剤を酸性化マツシュに加えて流過を促
進することができるが、ここで説明する本発明の好まし
い方法において必須で１弓なくまたことに望ましいとい
うわけで２ｒい。この処理からの泥液は、マツンユの酸
性流液からの抗生９ナク質の主要部分を含有し、それ以
上の処理お・よび回収のため、保持容器へ導びかれる。 この流過からの固体を、−次ケーキと呼ぶ。固体は発酵
マツシュ不溶性物質の事実上すべてと少量の捕捉された
抗生物質を含有する。残留する捕捉された抗生物質を回
収するために、−次ケーキを水でスラリー化Ｉ〜、鉱酸
、好ま

【〜りけ硫酸で処理してスラリーのｐＨを２１〜
２．３に調整する。 らの沖液を初期の濾過からの酸性炉液と結合し７、そし
て抗生物質の発酵において形成した菌糸を含有する、得
られた固体を廃物ケーキとして廃棄する。 抗生物質と抗生物質の発酵の間に形成した可溶性の暗色
の有機誘導体を含有する、結合した酸性ｐ液に、高度に
選択的な吸着前、たとえば、アクパルジャイト、三ケイ
酸マグネシウム、または合成水利マグネシウム−シリカ
組成物、たとえば、Ｃｅ１ｋａｔｅ　Ｔ−２１（”ジョ
ンズ・マンピル社）とし、て市販されているもの、を加
える。これらの吸着前）、１：、　２．２　：　Ｉ〜Ｇ
、５：］のＳ　ｉ　０２　：　ＭｇＯ比を有し、そして
２〜１５ミクロン、好まし、くけ約２．９〜１０ミクロ
ンの範囲の平均の粒度を有する。 別法とｌ〜で、適当な等級の活性炭を吸着剤として使用
できる。しかしながら、好まし７い吸着剤は、次のとお
シである：アタパルジャイト粘土、三ケイ酸マグネシウ
ムおよび合成水和マグネシウムである。添加預け、マツ
シュの酸性ろ液の１を当り、一般に５〜５０ｇ１好寸し
くけ７．５〜４（Ｌ９の範囲である。 酸性Ｐ液−吸着剤混合′物を約１５〜４５分間、好まし
くは約３０分間かきまぜて、暗色の有機誘導体（すなわ
ち、タール様凝集物をアボパルシンアルキルサルフェー
ト沈殿物中に形成させる暗色の物体）を吸着剤により選
択的に吸着させる。必要ならば、鉱酸、好′＋ｔ、＜け
硫酸を処理された酸性炉液混合物に加えて、そのｐＩ（
を約１．９〜２．３、好オしくは約ｐＨ２，０に維持す
る。 熟成後、との混合物を流過Ｉ７、酸性化した水（ｐＨ２
，０）で洗浄し１、そして使用済みの吸着剤と有機クー
ル様成分を系から排出する。実際には、使用済みの固体
を廃物として廃棄するか、あるいけ水性アンモニアで処
理しで、暗色の有機誘導体を溶解し、そして再循環のた
め吸着剤を回収する。 菌糸および暗色の着色された有機誘導体を含有しない、
酸性炉液を、次いで約５〜１５℃、好ましくけ１０〜１
２℃の温度に冷却する。約１０〜２０″ｒｒｒ超係、好
オしくけ１４〜１５重：Ｐ係の商用銘柄のアルキル金属
アルキル硫酸塩を炉液へゆっくり加え、そしてこうして
形成ｌまた混合物を約０．５〜１．５時間かきまぜなが
ら熟成する。熟成過程の間、アルカリ金胴アルキル５／
１１酸塩−酸性炉液混合物の温度を約２０℃に加温する
。その後、固体を混合物中に沈降させ、次いで流出液を
デカンテーションまたは他の普通の手段により除去する
。 抗生物質含有酸性温液へ加えるアルカリ金属アルキル硫
酸塩の量を、マツシュの酸性沖液中で測定された（１り
造式Ｉのアボパルシン抗生物質の活性のＩμ当シ０，５
０〜１．５　！？、好ましくは０．７５〜１．０ｇの範
囲のアルカリ金属アルキル硫酸塩である。 本発明の方法において使用可能なアルカリ金属アルキル
硫酸塩は、次の一般式で表わすことができる： ＣＨｓ−（ＣＨ２）ｎＯＳＯｚ　　ＯＭ式中ｎは９〜１
．７の整数であ、す、そしてＭはナトリウムまたはカリ
ウムである。使用できる典型的なアルカリ金だアルギル
硫酸塩は、たとえば、デシル硫酸ナトリウム、ヘンデシ
ル硫酸カリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、トリデシル
硫酸カリウム、ミリスチル硫酸−トトリウム、ペンタデ
シル硫ｎ（ソカリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヘプタ
デシル硫酸カリウム、およびオクタデシル硫酸ナトリウ
ムである。また、アルカリ金属アルキル硫酸塩の混合物
、たとえば、ヘンデシル硫酸ナトリウムとオクタデシル
硫酸カリウムとの混合物、デシル（ｉ１ｉ１酸カリウム
とヘプタデシル硫酸ナトリウムとの混合物、ラウリル硫
酸カリウムとセチル硫酸カリウムとの混合物、トリデシ
ル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸カリウムおよびペン
タデシル硫酸ナトリウムの混合物などを使用できる。ア
ルカリ金属アルキル硫酸塩の混合物を使用するとき、抗
生物Ｊｇ−アルキルザルフェート錯体の対応する混合物
が仲られる。 抗生物質のアルキルサルフェート錯体を含有する、上の
処理からの沈降したスラッジを、次いで水性アンモニア
で中和し５、中和［７たスラッジを便利な手段、たとえ
ば、噴霧乾燥または凍結乾燥によシ、乾燥して生成物を
摺る。生成物は約３１〜４５憾の抗生物質の効力を有し
、そしてアボパルシン生成物を含有する生物量よシもほ
ぼ３００〜４１）　０　％だけ大きい効力を有し、イ１
て多少同様であるが、アルカリ金属アルキル硫債塩で処
理する前にアボパルシンのマツシュ酸性ｐ液からの暗色
の有機誘導体の除去を提供しない方法、から得られたア
ボパルシンのアルキルサルフェート錯体よりも効力が約
１００〜２００チだけ高い。 主としてアボパルシンのアルキルザルフェート錯体の」
ＩＪ造に関し、て、上の方法を説明１−１できたが、前
記方法は前述の塩基性抗生りｔ１質のアルキルザルフェ
ート部体の製造に同様に適用できる。 この方法を、第２図に流れ図で示す。 次の実施例により、本発明をさらに説明する。 これらの実施例は、雫なる例示であって、本発明の範囲
を限定するもので日々い。 実施例■ 抗生ｑ？り質アポパル、シンを含有する一系列の生産発
酵マツシュを、９８係の硫酸でｐｔ３２．０〜２３に調
整し、そしてディカライド（Ｄｉｃａ　Ｉ　ｉ　ｔｅ　
’＋　で予備被覆したブフナー（Ｂｕｃｌｌｎｅｔ）フ
ィルターを用いて濾過し７た。ラウリル硫酸ナトリウム
の１４係水溶液を、酸性Ｆ液の１ｔの試料にゆっくり加
えた。添加の初ｊｔｊＪの段階で、微Ｉｖ＋Ｉ′ＪＩナ
ゼラチン質沈殿が形成Ｌ−１これは濾過または遠心分離
のいずれによっても分離することが事実上不可能であっ
た。 分離娃、週間に高いレベルの流過助剤の使用によっての
み、達成することができた。また、アボパルシンのラウ
リルサルフェート錯Ｑ、の沈殿が９０チグ・レベル妬到
達するにつれて、粒子は凝集しかつ、〃−ル様コンシス
チンシーとなす始めた。沈殿が約９０係を超えたとき、
ラウリル硫酸ナトリウムをζらに加えると、粒子は凝集
し、次いで大きい、半液体のタール様塊に凝集ｔ、た。 これらのタール状塊からのラウリルサルフェート錯ｐｌ
・ヲ分離するだめの満足すべき方法は、発見されなかっ
た。 実施例Ｈ 実施例Ｉの手順を反復したが、ただしマツシュの酸性Ｆ
ｉ液の３〜５ｔの試料を使用し、そして１５〜２（ｌの
ＣａＣＯ３をｐＨ２のマツシュの酸性炉液へ加えた。Ｃ
ａＣ０，の部分的溶解が起こり、そしてこの溶液のＩ）
Ｆ（け４，１〜４．３に増加し／ζ。この混合物のｐＨ
を硫酸で２〜２１に古訓１整した。 完全な溶解が起こり、硫酸カルシウムは熟成するとかな
シゆつくシ沈殿し始めた。ラウリル硫酸ナトリウムの１
４９６水溶液を各試料に加え、硫酸カルシウムおよびア
ボパルシンのラウリルサルフェートの共沈が各試料にお
いて観察された。初め、沈殿は各試料において均質であ
ることがわかシ、各々はすぐれた濾過特性を示した。し
かしながら、すべての試料は、３０分間熟成すると、凝
離し始めることがわかつりｔ。各試料中の抗生物質の錯
体は凝集し、タール様塊中に分離し、これから錯体を容
易には回収することができなかった。 実施例■ 実施例１０手順を再び反復したが〜ただしマツシュの酸
性炉液の３〜５ｔの試料を使用し、そしてＣａ（０）１
）２をｐＨ２のマツシュの酸性Ｆ液へ加えた。マツシュ
の酸性炉液の試料を、２０係の水性石灰スラリーで処理
し、これによりｐＨ７〜９に調整した。次いで１４チの
ラウリル硫酸ナトリラム溶液を加え、そして９８チの硫
酸の添加によりＩ）Ｈを２．０に非常にゆつくシ調整し
、た。アボパルシンのラウリルザルフェート錯体を含有
する沈殿が形成し、これは均質であシ、最初に容易に流
過される。しかしながら、前の実施例におけるように、
混合物は短時間、すなわち、約３０分間静置すると、タ
ールの形の錯体の凝離が起こる。生成物を回収シフ、抗
生物質の効力について評価する。 前記生成物は１７〜２２係の範囲の効力を有することが
わかった。得られたデータを、下に報告する。 実験番号　　　　　】 一一一瞥一　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−５画アツセイ、マツシュの酸性ろ液／ｌ／ｌ
　　　　］、３．６４！？ＳＬＳ／ｇ処理した酸＋／Ｊ
：沖液中のアボパルシン　　　　　　　　　　　　　　
　　０・６９効率係 処理したろ液／噴霧乾燥した生成物　　　　９８・８全
体　　　　　　　　９０．０ ８ＬＳ；ラウリル硫酸ナトリウム ２　　３　４　　平均 １２．００　１０．４５　１．０．４５　１１．６４０
．８２　　１．０　　１．０　　０．８８９６．９　　
１（１１２，９９３，８９８，１９１，１９８，０８７
，６９１，８ ２０，６］、８，７　　１７．４５’１９．６これらの
データを本発明の方法、すなわち、実施例７〜９の方法
によって得られたデータと比較すると、本発明の方法は
、回収されたアボパルシンのラウリルサルフェート錯体
の効力を、上の処理によって得られるものよシも、１０
０〜２００係だけ改良することを、理解することができ
る。 実施例■ これらの試験において、抗生物質７ボパルシン、菌糸お
よび発酵手順において発生した成分のすべてを含有する
、収穫発酵マツシュ全体を、濾過しだ。次いで、酸性ｐ
液を等しい体積の試料に分割し、そして別々の試料を５
０１１　／　ｅの十分に粉砕したアタパルジャイト、ベ
ントナイト、モントモリロナイト、セルロース粉末、三
ケイ酸マグネシウムまたは合成水利マグネシウム−シリ
カ組成物で処理し、そしてマツシュの酸性ろ液中の測定
したアボパルシン抗生物質のＩ！！当り１．Ｏｇのラウ
リル硫酸ナトリウムを供給するために十分な量で、１４
＠量係のラウリル硫酸ナトリウムを含有する水溶液を加
えた。この混合物全３０分間かきまぜ、アボパルシンの
ラウリルサルフェートを形成させ、次いで沈降させた。 各場合において、暗かつ色のタール様凝集物が各沈殿し
た固体中に形成することが観察された。それゆえ、す、
べての処理は不満足であった。 実施例■ これらの試験において、アボパルシン抗生物質、菌糸お
よび発酵手順において発生した成分のすべてを含有する
、収穫発酵マツシュ全体を酸性化し、濾過しだ。次いで
、この酸性化したＰ液を等体積の試料に分割し、そして
別々の試料を５０９７１の微細なアタパルジャイト、ベ
ントナイト、モントモリロナイト、セルロース粉末、三
ケイ酸マグネシウムまだは合成マグネシウム−７リ力組
成物で処理した。各混合物を３０分間かきまぜ、次いで
諷過する。各混合物からの固体を回収し、色について検
査した。 この評価において、有意な量のタール形成性成分をマツ
シュの酸性ｐ液から吸着する吸着剤は、暗かつ色となる
。また、これらの吸着剤を水性アンモニアで洗浄すると
、吸着されたタール形成性成分は洗浄溶液により溶解さ
れ、暗かつ色を洗浄液に与え、固体の吸着剤はその自然
の外観となる。 これらの試験において、アタパルジャイト、三ケイ酸マ
グネシウムおよび合成水和マグネシウム−シリカ組成物
で処理した、マツシュの酸性ろ液は色が非常に有意に減
少することが観察された。 しかしながら、ベントナイト、モントモリロナイトｔた
はセルロース粉末で処理した、マツシュの酸性炉液の色
はまったく有意に変化しなかった。 さらに、上の処理から回収された、アタパルジャイト、
三ケイ酸マグネシウムおよび合成水利マグネシウム−シ
リカ組成物は暗かつ色であυ、これに対して、前記処理
から回収された、ベントナイト、モントモリロナイトお
よびセルロース粉末はそれらの自然の色から事実上変化
しなかった。 こうして、アタパルジャイト、三ケイ酸マグネシウムお
よび合成水和マグネシウム−シリカ組成物は、酸性化し
た収穫抗生物質発酵マツシュ全体中に存在するタール形
成性成分のだめの吸着剤として高度に選択性であること
が、篤ろくべきことには発見された。 次いで、上の処理したマツシュの酸性涙液の各々の一部
分を、１４重量％のラウリル硫酸ナトリウムを含有する
水溶液で処理した。マツシュの酸性ｒ液中で測定したア
ボパルシン抗生物質の１．０ｙ、、！ｌ］りに、十分な
量のラウリル硫酸ナトリウムを各試料に加えた。 アクパルジャイト、三ケイ酸マグネシウムまたは合成水
利マグネシウム−シリカ組成物で予備処理した、マツシ
ュの酸性ｐ液の各々中の沈殿した固体はクリーム色でち
ゃ、そして沈殿したアボパルシンのラウリルサルフェー
ト錯体中の凝集まだはタール形成の徴候はまったく存在
しなかった。 しかしながら、ベントナイト、セルロース粉末またはモ
ントモリロナイトで予備処理した、マツシュの酸性ｐ液
は、タール様凝集物を含有するチ□ヨコレートのかつ色
の沈殿を生じた。 上のデータから明らかなように、アタパルジャイト、三
ケイ酸マグネシウムおよび合成水和マグネシウム−シリ
カ組成物は、酸性化した抗生物質の収穫発酵マツシュ全
体の有機タール形成性成分のだめの、予期せざるほどに
効果的な選択的吸着剤でアシ、そしてベントナイト、モ
ノトモリロナイトおよびセルロース粉末はこの目的に対
して選択的ではない。 下に記載するデータから、寸だ明らかなように、選択的
吸着剤のＳ　ｉｏ２：　１１ｆｇＯ−比は２２：１〜６
５：１であり、これに対して、非選択的、無効の、吸着
剤は１６．４：ｌｔたはそれより大きいＳｉＯ。 ”、ＭｇＯ比をもつ。 抗生物質めマツシュの酸性涙液のタール形成性成分の選
択的吸着剤として有用な、アタパルジャ・イトおよび合
成水和マグネシウム−シリカ組成物の重要な物理学的性
質 ミクロン　　　　　　　　　　　　　　　（１０より小
９５襲）比重　　　　　２．４１　　、　２．４５表面
積、ゴ／ｇ　　　　　　１８０．０−　　　１２５．０
かさ密度、ポンド　　　　１２，８　　　　　１４．Ｑ
／フィート 実施例■ 剤の効果の決定 第１図の流れ図に関連して上に説明した手順に従い、ア
ボパルシンのマツシュの酸性Ｐｉ（ｐＨ２）のアリコー
トを、師々の量の評価する吸着剤の各々でかきまぜなが
ら処理した。処理したｐ液全３０分間かき捷ぜ、次いで
瀘過して吸着剤を除去し、吸着剤が有機タール形成性成
分をアボパルシンのマツシュの酸性ろ液から選択的に除
去するかどうかを決定した。 上の手順から得られるろ液の色を、光学的比較器により
・・−ゼン（Ｉｌａｚｅｎ）色標準に対して測定し、そ
してＰ液のアボパルシン含量を高圧液体クロマトグラフ
ィーＣＨＰＬＣ）により定量した。 得られた結果を、下表に記載する。 （水で２　セイ 未処理の酸性涙液　　　　　　　　５００　　１０．２
０゛アタパルジヤイト　　　１０．０　　　３５０　　
　　９゜７６粉末 ２０、０　　３　（１０９，５６ ３０，０２０’０　　　９．２２ ４０．０　１５０／２００　　９．１３アクパルジヤイ
ト　　　１０．０　　　４００’　　　９．Ｆ１９お１
体 ２０．０　　　３５０　　　　９．５９３０．０　　　
３００　　　　９．５０４０．０２００　　　　９．３
５ 合成水和マグネン　　１０．０　　４５０　　　１０．
１７物　　　　　　　　　　２０．０　　　４００　　
　　１０．２４３０、０　　　　３５０　　　　　１０
．２２４０．０　　　　３００　　　　　１０．２７活
性炭　　　　　　　　　２．５　　４００　　　１０．
１８５．０　　　　３５０　　　　　１０．０９７．５
　　　　２００　　　　　　　９．９０１０、０　　１
５０／２００　　　９．７　Ｈ実施例■ 濾過によりミセルを除去したアボパルシンのマツシュの
酸性ｒ液（ｐＨ１２）の２秤の２．５１１の試料を、合
成マグネシウム−シリカ組成物とともに１５分間かき捷
ぜた。処理した混合物の７）　、１７を２０に再調整し
、そして混合物の熟成をさらに１５分間続け−た。次い
で合成水利マグネシウム−シリカ（Ｓ　ＩＩ　Ｍ　Ｓ　
Ｃ）組成物を沢過し、そし−Ｃ７プＨ２０にＨ２ＳＯ４
でｎ周整した水の５００　ｍｅで置換洗浄しブζ。 ｒ液を結合し、１４係のラウリルイがｆ酸ナトリウムの
水溶液で処理し、これによりクリーム色の゛アボパルシ
ンのラウリルサルフェートが沈殿した。 凝離およびタール形成性凝集物は、沈殿中に■３められ
なかった。 アボパルシンーラウリルザ）５フ工−ト錯体をデカンテ
ーションによりｔＥ　ｈ宿し、そして水（キ１−アンモ
ニアでｐ　Ｈ６，５〜７０に中和したスラッジを噴霧乾
燥することにより生成物を得た。これらの試験の結果を
下表に記載する。 実験番号　　　　　　　　　１２ ＳＪＩＭＳＣ，Ｉ／／ｌ　　　　　　　４０．０　　　
５０．０アッセイ、マツシュの　　　　　　１６．６８
　　１６．６８酸性Ｆ液、　！！／１ 、！ＩＴ　　ｓＬＳ／ｇ処理し　　　　　　０．８２　
　　０．８５た酸性泥液中のアボパ ルシン 一勿麺（ マツシュの酸性涙液／　　　　　　’１００．０　　　
９９．６処理したρ液 全体　　　　　　　　　　　　　９２．３５　　９１．
９ＳＬＳ−ラウリル硫酸ナトリウム Ｓ　ＩＩ　Ａｆ　ＳＣ−合成水和マグネシウムーゾリカ
組成物 実施例■ 菌糸不含およびタール不含のアボパルシンのラウ□−−
−苧□□−□ リルサルフ土−ト錯体のｊ１１′４造方法−系列の製造
を実施して、発酵マツシュから噴霧乾燥した、菌糸不含
、タール不含生成物への、全体の方法の効率のデータを
得た。この評価において用いた方法を、第２図に流れ図
で示す。 すべての場合におい−１〜、マツシュの抽出はｐＨ２０
（９８チの硫酸）で実施し、−次廃物ケーキの二次抽出
は出発々ツシュのｌｋ！ｇ当り６００　ｍｌ！の水を用
いて実施した。得られる結合したｉｐ液（Ｃ゛Ａｐ）を
合成水和マグネシウム−シリカ組成物（ＳＨＭＳＣ）で
ｐ　ＩＩ　２．０において処理１７、そしてフィルター
残留物をｐＨ２，０（Ｈ，Ｓ□、）の水で１ｒイ換洗浄
した。 アボパルシン−ラウリルサルフェート錯体を、処理した
酸性涙液（ＴＡ’Ｐ）から、第２図の流れ図に関して説
明したのと同じ手順に従い、沈殿させた。錯体のスラリ
ーを沈降およびデカンテーションにより濃縮し、濃縮物
を水性アンモニアで中和しく　ｐ　ｉｆ　６．５〜７）
、次いで噴霧乾燥して生成物を得た。 一例の３種類についての結果を、下に要約する。 ＼ ＼ 実施例■ この訂価において、第２図に関連して上に説明の方法を
用いた。 アボパルシン収穫発酵物全体を、９８％（＋ｉｆｔ酸で
ｐ　１１２．０に酸性化し、そして回転真空フィルター
を用いて、ミセルを抗生物質含有ｐ液から分離した。 次いで、マツシュの酸性ろ液（ｐ、ＩＪ　’２．０　）
の６４の部分を、５０ｇ／ｌの合成水利マグネシウム−
シリカ組成物で処理し、ｐＨを２．０に再調整する。 使用済みの吸着剤を濾過し、そしてｐ　Ｈ２，０（Ｈ２
ｓｏ４）の水の１１で置換洗浄１．だ。ｐ液プラス回収
した洗液の合計体積は、６．６１でめった。 錯体を、８〜１０℃の６５０ｍｅの１５チ“真正の（ｒ
ｅａｌ　）　”ラウリル硫酸ナトリウムのゆっくりした
添加により、沈殿させた。生ずるスラリーを、かき咬ぜ
ながら２２℃にゆっくり加温１７た。 ３０分間沈降させた後、５．２６１の本質的に透明な」
二澄み液をデカントした。 残留するスラッジの濃縮物を水性アンモニアで中オＩＪ
シ、噴霧乾燥して生成物を回収した。 初Ａ’］のマツシュの酸性ｒ液ｔ　２７０処理した酸性
炉液　　　　　　　　　　１１４９効率郊　　　　　　
　　　　　　　　Ｊづツンユの酸性炉液／処理したＰ液
　　９９５処理したろ液／デカントした液　　　　　３
１処理した炉液／噴鍔乾燥生成物　　　　９７．８５全
体　　　　　　　　　　　　　　　　９７３６アボパル
シンのバランス　　　　　　１０１．４５ｇ　、ＳＬＳ
、＃処理したｐ液中の　　　　Ｌ２８５アボパルシン 噴霧乾燥し、た生成物、　　／ｄ、ｂ、’チ　　　　３
０．にれらの決定において、−合成水利マグネシウムー
シリカ組成物は、抗生物質マツシュの酸性Ｐ液からの有
機タール形成性成分の除去について高度に効果があるこ
とがわかった。−１だ、アルカリ金属アルキル硫酸塩で
処理する前の、炉液中の有Ｎタール形成性成分の除去は
、沈殿した抗生物質のラウリルザルフェート錯体中のタ
ールの凝集を排除ノーること、およびアボパルシンのほ
とんど定量的な回収は、本発明の方法を用いて達成でき
ることが、わかった。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は、本発明の方法の流れ図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　、　（ａ）　　収穫マツシュ全体を薬理学的に許
   容されうる酸でｐＨ１，９〜２．３に酸性化し、そして
   酸性化マツシュを濾過して菌糸および発酵の不溶性物質
   を実質的に含寸ない酸性のろ液を得ることにより発酵液
   を製造し、 ｒｂ）　　抗生物質の発酵の間に形成した、暗色の有機
   誘導体を選択的に吸着する、高度に吸着性の微細な無機
   固体を、前記菌糸不含の酸性炉液に加え、 （ｃ）　　このように形成された混合物を１５〜４５分
   間かきまぜ、そして吸着性固体および暗色の有機誘導体
   を、抗生物質含有酸性漬液から分離し、（ｄ）　　吸着
   性固体および暗色の有機誘導体が除去された、前記酸性
   化ろ液に、式：　ＣＨｓ　（ＣＨＪｎ−Ｏ−３Ｏ２０Ｍ
   　　〔式中、ｎは９〜１７の整数であり、そしてＭはナ
   トリウムまたはカリウムである〕の化合物の錯化剤また
   はそれらの混合物を、十分な量の抗生物質のアルキルサ
   ルフェート錯体が媒質中に伺与されるまで加え、 （ｅｌ　　固体をアルカリ金属アルキル硫酸塩で処理し
   ７た酸性化液中で濃縮シフ、そして抗性物質アルキルサ
   ルフェート錯体を含有する固体から廃液を分離［２、 （「）抗性物質含有固体を水性アンモニアで処理し７て
   、そのｐＨを６．５〜９．０に調整し、その後イ（＋ら
   れる混合物を乾燥して、抗生物質の発酵の間に形成した
   暗色の有機誘導体を本質的に自首ない、高い効力の、菌
   糸不含の抗生物質アルキルサルフェート錯体を回収する
   、 工程からなる、ことを特徴とする抗生物質の発酵の間に
   形成した暗色の准機誘導体を本質的に含まナイ、高い効
   力の、菌糸不含の抗生物質アルキルザルフェート錯体の
   製造方法。 ２、抗生物質が塩基性の抗生物質である特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ３　　抗性物質がアボパルシン、ＢＭ１２３、ＢＭ１２
   ３ガンマ、ゲンタマイシン、ストレプトマイシンまたは
   ネオマイシンである特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、収穫マツシュ全体を硫酸でｐｌ−１１，９〜２．３
   に調整し；吸着剤がマグネシウム−シリカ組成物〔ここ
   で、Ｓ　ｉｏ、対ＭｇＯは２．２：１〜６．５：１であ
   る〕または活性炭であり、そして前記吸着剤を、酸性炉
   液の１を当り５〜５０，９の吸着剤を１（Ｌ給するため
   に十分な量で、抗生物質を含有する菌糸不含の酸性ろ液
   と混合し；そｌ〜てアルカリ金属アルキル硫酸塩を、抗
   生物質の発酵の間に形成した暗色の有機銹導体および選
   択的吸着剤を除去したアボパルシン含有菌糸不含酸性炉
   液と混合し、アルカリ金属アルキル硫酸塩を、炉液中で
   測定したアボパルシン活性の１ｇ当ｆｉ０．５〜１．５
   ｇのアルカリ金属アルキル硫酸塩を供給する量で加える
   特許請求の範囲第３項記載の高い効力の、菌糸不含の抗
   生物質アルキルザルフェート錯体の製造方法。 ５、吸着剤が２〜１５ミクーロンの平均の粒度を有する
   、アタパルジャイト、三ケイ酸マグネシウムまたは合成
   水和マグネシウム−シリカ組成物であり、そしてアルカ
   リ金属アルキル硫酸塩がラウリル硫酸す）　ＩＪウムで
   ある特許請求の範囲第４項記載の方法。 ５、　４．Ｉ、許請求の範囲第４項記載の方法によシ製
   造された、高い効力の、菌糸不含のアボパルシンアルキ
   ルサルフｘ　−）　錯体。 ７、特許請求の範囲第５項記載の方法によシ製造された
   、高い効力の、菌糸不含のナボパルシンアルキルサルフ
   エート錯体。