JPS59500055A - 三置換ジアザ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 三置換ジアザ誘導体 本発明は新規な置換ジアザ化合物、特に一般式■：（式中、Ｒ１，Ｒ２は互に独 立に、炭素環式アリール及び／又はへテロアリールを表わし、Ａは２価の炭化水 素基を表わし、Ｒ５はホルミル又はアセタール化ホルミル基を表わす。）で示さ れる化合物、その異性体及びその塩、特に医薬として使用可能な塩と、それらの 製造方法、これらの化合物を含有する医薬用調製物、例えば医薬活性物質又は医 薬用調製物の調製用の式（ｌによる化合物、その異性体及びその塩の使用に関す る。

炭素環式アリールとしては、例えば、必要に応じて置換されたフェニルのような 単環を有する化合物がある。

ヘテロアリールとしては、例えば単環の、特に５員又は６員のへテロアリールが あり、その少くとも１つの環員はへテロ原子例えば躍素原子、酸素原子又は硫黄 原子であり、窒素原子は必要ならば酸化された形で存在してもよい。これらの５ 負猿の基の例としてピロリル（例えば２−ピロリル）、フリル（例えば２−フリ ル）、チェニル（例えば２−又は３−チェニル）がアル。

６員猿のへテロアリールとしては、例えば、２−１３−又は４−ビリツル等のピ リツル、１−オキシド−３−ビリジル又は１−オキシド−４−ピリジル等の１− オキシドビリツル及び２−ピリミジル等のピリミジルが誉けられる。

炭素環式アリールとしては例えばフェニル又はヘテロアリール（例えばピリジル 又は１−オキシド−ピリツル）が挙げられ、それらの置換基としては、例えばノ ・ログン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び（又は）アシルオキ シが挙げられる。アシルオキシは例えば有機カルゴンｒＲ誘導体（例えば低級ア ルカノイルオキシ）を意味する。

炭化水素基Ａとしては、例えば、２価の脂肪族系、脂環族又は脂環族−脂肪族系 の炭化水素基が挙けられる。

２価の脂肪族系炭化水素基としては、例えば、低級アルキレン、低級アルキリデ ン、低級アルケニレン又は低級アルキリデンを用いることができる。２価の脂環 式炭化水素としては、例えば、単環３〜８負７クロアルキレン又はシクロアルキ リデンが用いらｎる。脂環族−脂肪族系炭化水素基の例としては、脂環族基とし て単環の３負ないし８員の脂環族基を有し脂肪族基として低級アルキリデン（例 えばシクロアルキル−低級アルキリデン）を有するものがある。

アセタール化ホルミルの例としては、脂肪族アルコール例えば低級アルカノール 、低級アルケンジオール又は好１しくは低級アルカノール、並びに低級アルカン ソオール、アセタール化ホルミル等、例えばジメトキシ−、メトキシ−エトキシ −、ソエトキシホルミル又はメチレンジオキシ−、エチレンジオキシ−メチルが ある。

本明細曹に２いて、「低級」Ｍ根基及び化合物とは、７個以下、好ましくは、４ 個以下の炭素原子（Ｃ原子）を含むものを意味する。

本明細曹において用いらｎるいくつかの用語は次のように一義的に定義される。

ハロゲンは、原子番号３５以下のハロゲン例えば弗素、塩素スは臭素および沃素 を意味する。

低級アルキルとは例えばメチル、エチル、ｎ−ゾロピル、インゾロビル、ｎ−ブ チル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル 又はヘプチルの各基である。

従って、低級アルコキシとしては例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−ゾロピルオキ シ、イソｆロピルオキシ、ａｅｃ−ブチルオキシ、又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ がある。

低級アルキルチオとしては例えはメチル−、エチル−１ｎ−プロピル−、インゾ ロピルー、ｎ−ブチル−、インブチル−１ｓｅｅ−ブチル−又はｔｅｒｔ−ブチ ルチオがある。

フェニル低級アルコキシとしては例えばフェニルメトキシ、フェニルエトキシ又 はフェニルゾロピルオキシがある。

フェニル低級アルキルチオとしては例えはベンジル−、フェニルエチル−又は　 フェニルグロピルチオカアル。

ヒドロキシ低級アルコキシとしては例えはヒドロキシエトキシ、ヒドロキシゾロ ビルオキシ又は１，２−ジヒドロキシプロピルオそシがおる。

低級アルコキシ低級アルコキシとしては例えばメトキシエトキシ、エトキシエト キシ、メトキシーゾロビルオキシ又はメトキシブチルオキシがある。

フェニル低級アルコキシ低級アルコキシとしては例えば２−ベンジルオキシエト キシ又は２−（２−フェニルエトキシ）−エトキシがある。

また、低級アルカノイルオキシとしては例えばアセチル−、プロピオニル−、ツ チリＭ１イソ−１Ｂｅｅ−又はｔｅｒｔ−ブチリルオキシがある。

低級アルキレンは、メチレン、エチレン、１，３−プロピレン又は１，４−ブチ レンのように直鎖状であっても、１，２−プロピレン、１，２−又は１．３−（ ２−メチルンープロピレン又は１．２−ブチレンのように分枝を有していてもよ い。

低級アルキリデンは３級炭素原子、好ましくは、４級炭素原子を有し、例えばエ チリデン又は１，１−もしくは２，２−プロピリデン、更に１，１−もしくは２ ．２−ブチリデン又は１，１−もしくは３，３−ペンチリデンである。

低級アルケニレンとしては、例えばエテニレン、１゜２−もしくは１，３−ゾロ ペニレン又は１，２−１ｌ。

３−もしくは１．４−２テン−２−イレンがある。

低級アルケニリデンとしては、例えばエテリニデン、１．１−プロペン−２−イ リデン、更にグテリニデン例えば１．１−ブテン−３−イリデンがある。

シクロアルキレンとしては例えばシクロプロピレン、１．２−もしくは１，３− シクロブチレン、１，２−１１．３−４Ｌ、＜は１．４−シクロブチレン、更ニ ジクロヘキシレンがある。

シクロアルキリデンとしては例えばシクロプロピリデン、シクロブチリデン、シ クロペンチリデン又はシクロヘキシリデンがある。

シクロアルキル−低級アルキリデンとしては例えばシクロプロピル−、シクロブ チル−、シクロペンチル−又はシクロヘキシル−メチレン、−エチリデン又は− ゾロビリデン、更にシクロヘキシル−ブチリデンがある。

カルがキシ低級アルコキシは例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキ シ、２−１３〜カルがキシプロピルオキシ、１−力ルビキシー２−ｆロピルオキ シ、２−１３−又は４−プロピルオキシ、１−カルボキシ−２−カルボキシ−ｎ −ブチルオキシ、１−カルボキシ−２−メチル−プロピル−３−オキシ又は１− カルボキシ−２−メテルーゾロビルー２−オキシである。

低級アルコキシカルボニル−低級アルコキシの、それぞれの低級アルコキシ部は 、互に独立に、低級プルコキシについて上述した意義を有する。

式Ｉによる本発明に従う化合物の塩は特に医薬として使用可能な塩、例えば薬理 学的に使用可能な酸付加塩例えば無機酸（例えば鉱酸）、スルファミノ酸〔例え ばシクロヘキシルスルファミン酸）、１ｒ機カルがン酸Ｃ例、ｔば低級アルカン カルビン酸、不飽和とし得るソヵルボン酸、水酸基及び（又は）オキソ基により 　を換されたカルがン酸〕又はスルホン酸を含む塩（例えば体酸塩）、ハロゲン 化水素酸塩（例えば臭化水素酸塩或いは壌化水素酸塩）、蓚酸塩、マロン酸塩、 ンマル酸塩又はｉレイン酸塩、酒石酸基、ピルビン酸塩又はくえん酸塩、スルホ ン酸塩（例えばメタン−、ベンゼン　−又Ｂｐ−トルｘンスルホン酸塩）である 。

式■の化合物及びその薬理学的に使用可能な塩は、有用な薬理学的性質を備えて いる。特にこれらのものは、例えば局所的に使用した場合に、顕著な消炎作用を 発現する。

この特性は、正常なラットに、例えば、ブテン・Ｇ・トネリ及びＬ−チボー共著 、「エンドクリノロソー」１〜１００■／ゴ投与すると、クロトン面によって誘 発されたラットの耳の浮腫が抑制されるという事央によって実証される。例えば 化合物２〜［４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミダゾー ル−２−イル〕−７セトアルデヒドーソメチルアセタールの場合、上記の試験に おいて、ＥＤ、。値が１８＋＋＋ｒ／１ｎ１．であることが確かめられている。

本発明に従って使用可能な式Ｉの化合物は、医薬、特に、種々の原因による炎症 性皮膚疾患例えば軽度の皮膚炎、接触性皮膚疾患、発疹、火傷などの外用（局所 ）皮膚疾患治療剤として、また眼、鼻、唇、口、生殖器、肛門域などの粘膜の炎 症を治療するための粘膜疾患治療剤として用いるのに適している。上記化合物は 日光保護剤としても使用される。

本発明は、炎症の処置、例えば種々の原因による炎症性疾患を処置するための化 合物及びその塩の使用方法を提供する。

また、本発明は、具体的には、式ＩにおいてＲ１及びＲ２が互に独立にフェニル ；及び（又は）ハロｒン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び（又 は）低級アルカノイルによシ置換されたフェニルを表わし、あるいはまた基Ｒ８ 、＆の一方は、ピロリル、フリル、チェニル、ピリツル、ｌ−オキシドビリツル 又はピリミゾルを表わし、これらの基は置換されていなくてもよく、又は、ハロ ゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイ ルオキシによって置換されていてもよく、他方はフェニル、ピロリル、フリル、 チェニル、ピリジル、１−オキシドビリツル又はピリミゾルを表わし、これらの 基は置換されていなくてもよく、又は、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、 低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシにより置換されていてもよ く、Ａは低級アルキレン、低級アルキリデン、低級アルケニレン、低級アルケニ リデン、シクロアルキレン、シクロアルキリデン又はシクロアルキル−低級アル キリデンを表わし、Ｒ９はホルミル又は脂肪族アルコールによってアセタール化 されたホルミルを表わす化合物、その異性体及び塩、特に、薬理学的に使用可能 な塩を提供する。

また、本発明は、具体的には、式■において、鳥、＆が互に独立に、フェニル及 び（又は）ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び（又は） 低級アルカノイルオキシによ多置換されたフェニルを表わし、Ａは４個以下の炭 素原子を有する低級アルキレン（例えばメチレン）、７個以下の炭素原子を有す る低級アルキリデン（例えば２，２−プロピリデン）、４個以下の炭素原子を有 する低級アルケニレン（例えば１，３−プロ被ンー２−イレン）、７個以下の炭 素原子を有する低級アルケニリデン（例えば１．１−ブテン−３−イリデン）、 ３〜８員のシクロアルキレン（例えばシクロプロピレン）、３〜８員のシクロア ルキリデン（例えばシクロペンチリデン）、又はアルキリデン部に７個以下の炭 素原子を有し、シクロアルキル部が３〜８員であるシクロアルキル低級アルキリ デン（例えば２−シクロヘキシル−１，１−エチリデン）を表わし、Ｒ８がホル ミル又は低級アルカノール、低級アルクノール、低級アルカンジ　オール又ハ低 級アルケンジオールによジアセタール化されたホルミルを表わす化合物、その異 性体及び塩、特に薬理学的に使用可能な塩を提供する。

本発明は式■において、基Ｒ１、＆の一方がピリミジル又は１−オキシド−ピリ ジルを表わし、これらの基は置換されていなくてもよく、又は、ハロゲン、ヒド ロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシに よ多置換されていてもよく、他方はフェニル、ピリジル又は１−オキシドピリジ ルを表わし、これらの基は置換されていなくてもよく、又は、ハロゲン、ヒドロ キシ、低級アルキル、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシにょ 多置換されていてもよく、八は４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン（例 えばメチレン）、７個以下の炭素原子を有する低級アルキリデン（例えば２．２ −プロピリデン）、７個以下の炭素原子を有する低級アルケニレン（例えハ１． ．．３−　ｆ。

ペン−２−イレン）、４個以下の炭素原子を有する低級アルケニリデン（例えば １．１−ブテン−３−イリデン）、３〜８員のシクロアルキレン（例えばシクロ プロピレン）、３〜８員のシクロアルキリデン（例えばシクロペンチリデン）、 又はアルキリデン部に７個以下の炭素原子を有し、シクロアルキル部が３〜８員 であるシクロアルキル−低級アルキリデンを表わし、Ｒ８はホルミル又は低級ア ルカノール、低級アルケニル、低級アルカンジオール又は低級アルケンジオール によってアセタール化されたホルミルを表わす化合物、その異性体及び塩特に薬 理学的に使用可能な塩を提供する。

本発明は式■において、Ｒ１、Ｒ２が互に独立にフェニル；及び（又は）原子番 号３５までのハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ、４個以下の炭素原子を有す る低級アルキル（例えばメチル）及び（又は）４個以下の炭素原子を有する低級 アルコキシ（例えばメトキシ）にょっ−ｃ−置換すれたフェニルを表わし、Ａは ４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン（例えばメチレン）、７個以下の炭 素原子を有する低級アルキリデン（例えば２．２−ｆロビリデン）、７個以下の 炭素原子を有する低級アルキリデン（例えば１，１−ブテン−３−イリデン）、 又は３〜８員環のシクロ低級アルキリデン（例えば１．１−シクロペンチリデン ）を表わし、Ｒ５はホルミル、低級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を有する ジ低級アルコキシ−メチル（例えばソメトキシーメトキシーメチル）、又は低級 アルキレン部に４個以下の炭素原子を有する低級アルケンジオキシ−メチル（例 えば１，３−ジオキソ２ン−２−イル）を表わす化合物、その異性体及び塩、特 に薬理学的に使用可能な塩を提供する。

本発明は、式■において基Ｒ１、Ｒ２の一方がフェニル又は原子番号３５以下の ハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ、４個以下の炭素原子を有する低級アルキ ル（例えばメチル）及び（又は）４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ（ 例えばメトキシ）によって置換されたフェニルを意味し、他方はピリジル（例え ば３−ピリジル）又は１−オキシド−ピリジル（例えば１−オキシド−３−ピリ ジル）を表わし、これらの基は置換されていなくてもよく、又は原子番号３５以 下のハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ及び（又は）４個以下の炭尖原子全有 する低級アルコキシ（例えばメトキシ）（てＪ：って置換すれていてもよく、Ａ は４個以下の炭素原子を肩する低級アルキレン（例えばメチレン）、７個以下の 炭素原子を有する低級アルキリデン（例えば２，２−プ”！＋）−ｒン）、７個 以下の炭素原子を有する低級アルケニリデン（例えば１，１−ブテン−３−イリ デン）、又は３〜８員のシクロ低級アルキリデン（例えば１，１−シクロペンチ リデン）を表わし、Ｒ１はホルミル、低級アルキル部に４個以下の炭素原子を有 するジ低級アルコキシメチル（例えばジメトキシメチル）又は低級アルキレン部 に４個以下の炭素原子を有する低級アルキレンツオキシ−メチル（例工ば１，３ −ジオキソラン−２−イル）を表わす化合物、その異性体及び塩特に薬理学的に 使用可能な塩を提供する。

本発明は、式ＩにおいてＲ３、馬が互に独立に、フェニル及び（又は）４個以下 の炭素原子を有する低級アルコキシ（例えばメトキシ）によって置換されたフェ ニルを表わし、Ａは４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン（例えばメチレ ン〕又は特に４個以下の炭素原子を有する低級アルキリデン（例えば２．２−プ ロピリデン）を表わし、Ｒ３は低級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を有する ジ低級アルコキシ−メチル（例えばジェトキシ−メチル）、又は低級アルキレン 部に４個以下の炭素原子を有する低級アルキレンジオキシルメチル（例工ば１゜ ３−ジオキソラン−２−イル）を表わす化合物、その異性体及び塩特に薬理学的 に使用可能な塩を提供する。

本発明は、第一に、式Ｉにおいて、基Ｒ８、＆の一方がフェニル又は原子番号が ３５以下のハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ、又は４個以下の炭素原子を有 する低級アルコキシ（例えばメトキシ）によって置換されたフェニルを表わし、 他方はピリジル（例えば３−もしくは４−ビリノル）、又は１−オキシドピリジ ル（例えば１−オキシド−３−ピリジル或いは１−オキシド−４−ピリジル）を 表わし、Ａは４個以下の炭素原子を有する低級アルキリデン（例えば２．２−プ ロピリデン）を表わし、Ｒ１はホルミル、低級アルコキシ部に４個以下の炭素原 子を有するジ低級アルコキシ−メチル（例えばジェトキシメチル）、又は低級ア ルキレン部に４個以下の炭素原子を有する低級アルキレンジオキシ−メチル（例 工ば１．３−ジオキソラン−２−イル）を表わす化合物、その異性体及び塩特に 薬理学的に使用可能な塩を提供する。

本発明は、第一に、式Ｉにおいて、基Ｒ１、＆の一方がフェニル又は原子番号３ ５以下のハロゲン（例えば塩素）、ヒドロキシ又は４個以下の炭素原子を有する 低級アルコキシ（例えばメトキシ）によって置換されたフェニルを表わし、他方 はピリジル（例えば３−もしくは４−ビリツル）又はｌ−オキシドビリツル（例 えばｌ−オキシド−３−ピリジル又は１−オキシド−４−ピリジル）を表ゎし、 Ａは４個以下の炭素原子を有し且つイミダゾール環に＠接結合された４級炭素原 子を有する低級アルキリデン（例えば２，２−プロピリデン）を意味し、Ｒ３は ホルミル又は低級アルキル部に４個以下の炭素原子を有するジ低級アルコキシ− メチルを表わす化合物、その異性体及び塩特に薬理学的に使用可能な塩を提供す る。

本発明はまた第一に、式■において、基舅、＆の一方がフェニルを表わし、他方 がピリジル（例えば３−ピリジル）又はｌ−オキシドピリジル（例えば１−オキ シド−３−ピリジル）を表わし、Ａは２．２−プロピリデンを表わし、Ｒ３はホ ルミル又は低級アルコキシ部に４個以下の炭素原子を有するジ低級アルコキシメ チル（例工ばジェトキシメチル）を表わす化合物、その異性体及び塩特に薬理学 的に使用可能な塩を提供する。

本発明は、更に具体的に、実施例に示された新規な化合物及び塩、特に塩形成基 を含むこれらの化合物の薬理学的に使用可能な塩、並びに、実施例に示された局 所的に適用可能な医薬調製物を提供する。

本発明は、式夏の化合物及びその塩、特に酸形成基を有するそうした化合物の薬 理学的に使用可能な塩の製造方法、並びに、実施例に示された製造方法を提供Ｔ る。

式Ｉの化合物又はその塩は、それ自体として既知の方法によって製造することが できる。

１つの製造方法は、例えば、式： （式中、基Ｙ１、Ｙ６の一方はヒドロキシ又はアミンを表わし、他方及びＹ２は 水素を表わし、Ｙ、はＹ６、Ｙｌと共に基＝Ｎ−を表わし、あるいはまたＹｌは Ｙ６と共に１つの結合を表わし、Ｙ２は水素であ、９　、ＹＢはヒドロキシ又は アミンを老わし、Ｙ４はＹ、と共に−ＮＨ−基を表わし、あるいはまたＹ、はＹ ６と共に１つの結合を表わし、Ｙ２はＹＢと共に１つの結合を表わし、残シのＹ ４とＹ、の一方はアミノを、他方は別のアミノ、ヒドロキシ又は反応性のエステ ル化ヒドロキシ、好マしくは、ハロゲン又はスルホニルオキシラ表わし、あるい はまたＹ、はヒドロキシであ’ｒ　、ＹｌはＹ、と共に水素を表わし、Ｙ４はヒ ドロキシ又はアミノを表わし、Ｙ、はＹ６と共に、＝ＮＨ基を、しかしＹ４が７ ミノである場合にオキソ或いはイミノを表わす。）で示される化合物、及び（又 は）その互変異性体及び（又は）その塩において、用いる補足的結合Ｈ−Ｚ　を 分解し、又は、所望ならば、該方法に従って得られる化合物を、式Ｉの別の化合 物に転化させ、この方法に従って得られる遊離化合物を塩に転化させ、あるいは またこの方法に従って得られる塩を遊離化合物又は別の塩に転化させ、また所望 ならば、本発明に従って得られる式Ｉの化合物の異性体の混合物を別々の異性体 に分離することからなる。

ここに２はヒドロキシ又はアミンでおるＹ、ないしＹ６、Ｙ、又はＹ４ないしＹ Ｂ、又はハロゲンないしスルホニルオキシであるＹ４ないしＹＢを表わす。

反応性のエステル化ヒドロキシは例えば無機鉱酸（例えばハロゲン化水素酸）又 は有機スルホン酸（例えば低級アルカンスルホン酸）又は置換基を有することの おるベンゼンスルホン酸によってエステル化されたヒドロキシであｐ、好適には 、ハロゲン（例えば塩素又は臭素）及びスルホニルオキシ（例えばメタン−又は ｐ−）ルエンスルホニルオキシ）を意味する。

弐Ｈの化合物の互変異性体は、例えば次式において、Ｙ。

１　（…ａ） 式中、ＹｌはＹ６と共に、補足的結合を表わし、右はヒドロキシ又はアミンを表 わされるような部分的エノール−エナミンの組が、Ｙ、が水素であ’＞　Ｙｆｉ がＹ６と共にオキシ又はイミノを表わす対応した互変異性ケト−ケチミン形と共 存する異性体及び（又は）式： ２ １ 式中、Ｙ２はＹ３と゛共に１つの結合を表わし、Ｙ４はヒドロキシないしアミン を表わす部分的エノール−エナミンの組が、Ｙ２が水素であシＹ３がＹ４と共に オキソ又はイミノを表わす対応した互変異性形と共存する異性体（なお上記互変 異性体は互に平衡している）であるっ式■の化合物及び（又は）互変異性体及び （又（マ）塩からＨ−Ｚを分解するには、特に同種の反応について文献に知られ た普通のしかたで、必要ならば加熱し、約２０〜２３０℃の温度範囲で、圧力下 で、必要ならば触媒物質、好ましくけ、酸を加えて行う。酸としては例えば無機 酸例えば硫酸或いは燐酸、ハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸のような鉱酸及び 有機酸〔例えば低級アルカンカルボン酸（例えば酢酸）〕が適切である。この場 合、不活性溶剤（例えば必要に応じて、ハロゲン化された炭化水素）例えばクロ ロホルム、クロロベンゼン、ヘキサン、或いはトルエン、低級アルカノール例え ばメタノール或いはエタノール、カルボン酸アミド例えば低級アルカンカルピン 酸アミド、例えばジメチルホルムアミド或いはホルムアミド、又は低級アルカン カルざン酸’ＩＡＬｔば蟻酸或いは酢酸、及び（又は）不活性ガス（例えば窒素 ）中において行う。

式■の出発物質及び（又は）その互変異性体及び（又は）塩は、それ自体として 既知の方法で大部分はもとの場所で生成され、反応条件の下に、単離することな く、更に反応させ、式Ｉの化合物とする。Ｈ−Ｚの分解は、直接環化の下に、又 は先行された環化工程に続いて行わせることができる。

本発明の好適な実施例によれば、式： によるアシル化α−アミノケトン又はその塩をアンモニアと反応させる。例えば 約５０°〜２５０℃の温度範囲で不活性条件の下に加熱することによシ行う。

式（Ｉ［ｌａ）の出発物質は既知であυ、それ自体既知の方法で製造される。例 えば、式： で示される化合物又はその塩を出発物質とし、これを式Ｒ３−Ａ　−Ｃ０ＯＨ（ ＩＩｌｃ）の酸誘導体例えば対応する無水物（例えばハロゲンカルがニル化合物 ）と反応させる。

本発明の別の好適な実施例による製造方法によれば、式： （式中、２．は反応性のエステル化されることのある水酸基を意味する）で示さ れる化合物又はその塩を式：％式％（） （式中、ｚ２はアミジノ基又はカルメン酸アンモニウムを表わす。）で示される 化合物又はその塩及び必要ならはアンモニアと反応させる。

式（Ｉ［Ｉｅ）のアミジンとの反応は、常法によシ例えば約５０゜〜２５０℃の 温度範囲に加熱することによって行う。

式（Ｉｌｌｅ）のカルボン酸アンモニウムと式ＣＩ［Ｉｄ）の化合物との反応は 、式（ｌｉｆｅ　）の化合物のアンモニウム塩の少くとも３モルの過剰量におい て、式（Ｉ［ｌｄ）の化合物が塩形の場合は少くとも４モルの過剰量で、必要な らば例えば約５０゜〜約２５０℃、好ましくは、約９０°〜１２０℃の温度範囲 で加熱して行う。この際に式（Ｉｄｌｅ）の化合物は溶剤としても使用し得る。

この実施例の変法によれば、式Ｉ［１ｅ　のアンモニウム塩を反応性エステル２ ．に対するほぼ等モル螢において使用し、必要ならばＲ，−Ｃ０ＯＨよシも弱い 酸の塩の形で、余分のアンモニアを、特に３〜５倍の過剰量添加する。

反応性のエステル化された水酸基Ｚ、は例えば無機又は有機の強酸例えば強鉱酸 例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸或いは英化水素酸又は有機強スルホン 酸例えば対応する低級アルカン酸又はアリールスルホン酸例えばメタン−又は置 換基を有することあるベンゼンスルホン酸、によってエステル化された水酸基で あシ、例えばハロゲン例えば塩素又は臭素、低級アルキルスルホニルオキシ例え ばメチル−又はエチルスルホニルオキシ又ハアリールスルホニルオキシ例えばｐ −ｈルエンー又ハベンゼンスルホニルオキシを表わしている。

式（ｍｅ）のアンモニウム塩は、式（Ｄｉｅ　）の遊離酸を反応混合物中に存在 させ、液体状又は気体状のアンモニアと反応させることによシ、反応条件下、も との場所で生成はせることもできる。この実施例によればアンモニアは塩の形に おいても、ＲＳ−Ａ　−Ｃ０ＯＨに比べて弱い酸例えば炭酸と共に添刀０するこ とができる。適切な溶剤は、場合によってハロゲン化される炭化水素例えばハロ ゲン化されることのある脂肪族、脂環族又は芳香族系炭化水素例えばヘキサン、 シクロヘキサン、トルエン、クロロホルム或いはクロロベンゼン、アルカノール 例えばプロパツール、インプロパツール、ブタノール、ペンタノール又ハオクタ ノール、エーテル例えばジメトキシヘキサン、エチレンダリコールモノエチルエ ーテル、ソオキサン或いはテトラヒドロフラン、低級アルカンカルがン酸例工ば 蟻酸或いは酢酸又は特に式（ｎｌｃ）の酸、アミド例えば低級アルカンカルがン 酸アミド例えばホ、ルムアミド又はジメチルホルムアミド、又はラクタム例えば Ｎ−メチルピロリドン、スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、又は水であ る。

式■の化合物を経て式Ｉの化合物を製造する本発明による製造方法の好適な実施 例によれば、式Ｉ’ｄの化合物（但し２．は例えばハロゲン例えば臭素を表わす ）を式（Ｉ［ｌｅ）のアンモニウム塩と、約１００℃の反応温度で反応させる。

式Ｃｍｅ　）の化合物は、過剰量で、例えば式（Ｉｌｌｄ）のエステルに対する 約４：工ないし６：１の比率で添加され、対応の酸を反応条件の下に液状アンモ ニアと反応させることによって、元の場所で生成させる。

式（Ｉ［ｌｄ）の化合物は既知であり、又はそれ自体として既知の方法で製造さ れる。

この化合物は、例えば、式Ｒ，−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨ又は烏−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨの エステル化された酸と式Ｒ，−Ｃ０ＯＨ又はＲ，−Ｃ０ＯＨのエステル化でれた 酸とを特に塩基の存在下でエステル縮合することによって得られる。式：を有す る結果α−メチレンケトンを例えば臭化し、式（ｌｌｌｄ）の化合物又はその塩 例えばハロゲン化水素酸塩（式中ｚ１は臭素を表わす）とする。

本発明の別の好適な実施例によれば、式のオキサゾールをアンモニアと反応させ 、式■の化食物を経て式Ｉの化合物とする。

この反応は必要ならば圧力下で、例えば１８５気圧（グーゾ）下で、また必要な らば約１００〜２５０℃の温度に加熱して行う。

式（Ｉｌｌｇ）の化合物は、例えば式：（成田、Ｚｌは反応性のエステル化され ることのある水酸基を表わす。）で示される化合物を、穴馬−Ａ　−Ｃ００Ｈ（ ｉｌｌｃ）　のカルボン酸、その官能性誘導体又は坦例えば対応する無水物（例 えばハロゲンカルボニル誘導一体）及ヒアンモニアと反応させることによシ、式 ：％式％（） で示される化合物を経て、それ自体としては既知の方法で生成される。

式■の化合物がこの場合に生成され、この化合物は本発明に従って特にもとの場 所で式Ｉの化合物を生ずるように更に反応させる。

本発明の更に別の有利な冥加態様によれに、例えば式：のノヶトンを式＆−Ａ− Ｃ（＝Ｏ）　（１１１１）のアルデヒド又はその塩及び過剰量のアンモニアと加 熱の下に反応させる。

この場合に式（ｎ）の化合物、例えば、式（Ｉｔ）中Ｙ１が水酸基、Ｙ２、Ｙ６ が水素、Ｙ、がＹ４、Ｙ５と共に基＝Ｎ−を表わす化合物、例えば 又はその互変異性体が中間的に生成し、その中間生成物を本発明に従って更に反 応させる。

これによυ式■の化合物が生成し、この化合物は不発上述した種々の実施態様に 従った製造方法のいくつかは、よシ緩和な条件の使用によシ、式■の化合物及び （又は）その互変異性体及び（又は）その塩が単離され得るように冥加すること ができる。

式Ｉの化合物又にその塩は、式 の化合物又はその＠を還元して式Ｉの化合物とし、必要ならば、本発明に従って 得られた遊離化合物を塩とし、又は本発明に従って得られた塩を遊離化合物又は 別の塩とすることによって製造される。

還元はそれ自体として既知の方法によって行う。即ち式（■）の化合物又はその 塩を水添触媒の存在の下に水素によυ、又はニチオン酸例えばニチオン酸ナトリ ウム又はハロゲン比隣（例えば三基比隣）によって処理する。

水添触媒には例えば第■亜族元素又はその誘導体、例えば白金、パラジウム或い は塩化パラジウム（必要ならば慣用のね体物質、例えば、活性炭又はアルカリ土 類金属化合物例えば戻酸バリウム上に担持させてもよい）又はラネーニッケルが 使用さｎる。

還元は必要ならば約００〜１５０℃の温度範囲に冷却又は加熱して、不活性溶剤 例えばハロダン化炭化水素例えハクロロホルム、四塩化炭素或いはクロロベンセ ン、又はエーテル例えばジメトキシエタン、ジメチルエーテル、ソオキサン或い はテトラヒドロ７ラン中において、必要ならば不活性ガス例えば窒素存在下で行 う。

上述した製造方法は、第一には、Ｒ３がアセタール化ホルミルを表わす式（ＩＶ ）の化合物を用いて実施される。

弐■の出発物質又はその塩は、それ自体既知の方法で、式： の化合物、その互変異性体又はその塩を元の場所で式＆−Ａ−Ｃ（＝０）　−Ｈ （Ｉ［ｌ　Ｉ）のアルデヒド及びアンモニアの過剰量と高温で反応させることに よシ得られる。

式■の化合物は、式： （式中、ＲｘはＲ８とすることのできる基を表わす。）’ｃ　Ｎ　Ｔる化合物に おいて、基Ｒｘを基Ｒ５とし、所望ならば、当該製造方法に従って得られる遊離 化合物を塩とし、あるいはまた当該製造方法に従って取得される塩を遊離化合物 又は別の塩とすることによっても製造される。

これらの基Ｒｘ　は例えば還元によって基Ｒ３とすることのできる基、例えば官 能的に変更されることのあるカルボキシである。特にカルボキシ、ハロダン刀ル ボニル、低級アルコキシカルボニル又はカル・々モイルＲ；　ｉ４ホルミルＲ３ に還元さｎる。

上記の基Ｒｚ　の還元は、そ几目体として既知の方法で、必要ならば冷却又は刃 口熱し、例えば不活性溶剤中において適切な還元剤を用いて行う。例えｉ−ｆ、 ”ログンカルビニルは、貴金属融媒例えばパラジウム（担体物質例えば硫酸バリ ウムに担持させてもよい）′ｆ用いて、ホルミルに還元され、カルがキシからホ ルミルへの辻元は例えば蟻酸、所望ならば錯水素化物例えは水素化アルミニウム リチウム又はリチウム−トリーｔｃｒｔ−ブトキン−又はリチウム−トリエト印 シーアルミン酸塩によって生じさせる。

同様に供級アルコキシカルボニル又はカルノ々モイルは、適切な錯水素化物によ りホルミルに還元することができる。

Ｒ３に移行させ得る別の基は、例えば酸化によシＲ８に転化可能な基例えばエス テル化又はエーテル化されることのあるオキシメチルである。

エステル化オキシメチルの例は、鉱酸例えはノ）ログン化炭化水素（例えば塩化 水素酸）、カルボン酸例えば低級アルカンカルボン酸（例えは酢酸又は置換基を 有することのある安息香酸）によってエステル化されたオキシメチルでるる。エ ーテル化オキシメチルは例えば低級アルカ／−ルによりエーテル化でれる。

これらの基Ｒ３′の酸化は、適当な酸化剤中の反応によって、適当な不活性溶剤 例えば低級アルキルカルデン酸（例えば酢酸）、ケトン（例えばアセトン）、エ ーテル（例えばテトラヒドロフラン）、複素環式芳香族化合物（例えばピリジン ）、又は水又はその混合物中において、必要ならば例えば約０°〜１５０℃の温 度に冷却又は力ロ熱して行う。酸化剤の例は、酸化性遷移金属化合物特に第１、 ＩＶ、■又は■亜族の元素を含む化合物であシ、例えば銀化合物（例えば硝酸銀 、酸化銀或いはピコリン酸銀）、クロム化合物（例えば三酸化クロム又は重クロ ム酸カリウム）、マンガン化合物（例えはテトラブチルアンそニウム−又ハヘン ソル（）　ＩＪエチル）−過マンガン酸アンモニウム）又は鉄化合物（例えば鉄 酸カリウム）である。

好ましくは、選択性の酸化剤（例えば塩化マンガン酸ビリゾウム）、適当なケト ン（例えばシクロヘキサノン）カアルミニウムーｔｅｒｔ−ブチラードの存在の 下に使用され、オキシメチルがｐ−）ルエンスルホン酸によって反応性エステル 化されていれば、ツメチルスルホキシドが用いられる。

一例としてオキシメチルＲｚハピスーテトラプチルアンモニウムー重クロム酸塩 によって酸化され、例えば塩化水素酸によりエステル化されたオキシメチルＲｚ 　は、４−ジメチルアミノ−ピリジン−Ｎ−酸化物によジホルミルＲ３に酸化さ れる。

Ｒ１に転化させ得る他の基は、官能的に変更されたホルミル基又は保護基によっ て保詐されたホルミルである。

官能的に変更されたホルミルは、官能的に変更されたオキソとして、例えばチオ キシ、Ｎ−置換されることのあるイミノ例えばＮ−低級アルキルー或いはＮ−フ ェニル−イミノ、オキシイミノ、置換基を有することのあるヒドラジノ（例えば Ｎ−１シル−又ｉ″ｌ：Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキル低級アルキル−ヒドラゾ−る。

これらの官能的に変更されたホルミルは常法によシ必要ならプロトン酸の存在の 下に加水分解してホルミルＲ８に移行させる。保護基によって保護されたホルミ ルは、−例として、メルカプタン例えば低級アルカンジオール或いは低級アルキ レンジオール又ハメルカブタン及びアルコール例えば低級アルカノール及び低級 アルカンチオール又はメルカプタン低級アルカノールによジアセタール化された ホルミルである。またホルミルは、ノーもしくはテトラヒドロ−１゜３−オキサ ジン（例えば３，３；５−）ジメチル−１゜３−オキサジン−２−イル）として 、又はイミダゾリジン（例えばＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジ置換されることの おるイミダゾリジン−２−イル）として、又はアルコール（例えば低級アルカノ ール）又はメルカプタン（例えば低級アルカンチオールを含むセミアセタール） として存在してもよい。対応する保護基は酸化又は加水分解によシ、必要ならば プロトン酸の存在下で分離させることができる。特に対応のチオアセタールもし くは一セミアセタールは、酸化により、例えばＮ−プロムスクシニミド、クロル −アミン−Ｔ１タリウム−（ＩＩＩ）−亜硝酸塩、重金属化合物例えば酸化水銀 （■）、酸化銅（ＩＩ）パルクロリドの作用の下に、又は電気化学的に、ホルミ ルに転化させることができ、ホルミル基は対応のオキサジン−又はイミダゾリジ ン誌導体及び低級アルカノールを含むセミアセタールから、強プロトン酸例えば 鉱酸（例えば硫酸、ハロゲン化水素酸或いは燐酸）、スルホン酸（例えばＰ−ト ルエンスルホン酸）又はカルボン酸（例えば木酢［）の存在下で分離させる。

式■の出発物質はそれ自体既知の方法によってＭ造される。例えば式 のジケトンを出発物質とし、これ全アンモニア及び式Ｒ；−Ａ−ｃ＜＝ｏ＞＞の アルデヒドと、不活性溶剤中において反応させ、式■の化合Ｗを元の場所で生成 させ、それ以上の単離は行わない。

弐Ｒ３−Ａ−Ｃ（＝０）　−Ｈ（Ｉｎｌ）のアルデヒドは、上述した化合物■、 ■の製造方法において、例えは反応条件下のオキサジン誘導体から分離させるこ とができる。式（至）の化合物は、２−メチル−２，４−ペンタジオールｅ［酸 の存在下で、弐Ｒ，−Ａ−ＣＮのニトリルと反応させることによシ製造される。

このようにして得られた、対応する置換基を有するジヒドロ−１，３−オキサソ ンは、テトラヒドロフラン及びエタノールから成る混合物中において、−４５℃ 、−値約７で、水酸化ナトリウムを作用させつつ式■のナト２ヒドロー１，３− オキサジンに還元される。

式■、Ｖ及びＶの化合物の上述した製造方法において、主に過剰量添加されるア ンモニアは、アンモニア発生剤の形で用いてもよく、この場合のアンモニアの発 生は高温で、必要ならば圧力下で行わせる。アンモニア発生剤としては例えば低 級アルカンカルがン酸のアンモニウム塩、好ましくは、酢酸アンモニウム、弐Ｒ ８−Ａ　−Ｃ０ＯＨのカルボン酸、及び適切な低級アルカンカルがン酸アミド、 好ましくは、ホルムアミドが挙けられる。

本発明に従って得られる化合物は常法によシ式Ｉの別の化合物に転化させること ができる。

当該製造方法に従って得られる式Ｉ（但しＲ１はアセタール化ホルミル）のアセ タールは、常法によシ、必要ならば適切な加水分解剤の存在の下に、式■のアル デヒド（Ｒｓ　は水加されることのあるホルミルである）に加水分解することが できる。適当な加水分解剤は例えばプロトン酸例えば鉱酸（例えば塩化水素酸又 は臭化水素酸、硫酸、又は燐酸）、有機カルボン酸又はスルホン酸例えば低級ア ルカンスルホン酸例えば酢酸、又は低級アルキル酸又はアリールスルホン酸！Ａ ｌｔはｐ−トルエンスルホン酸である。その逆に、当該製造方法に従って得られ るアルデヒド（１，Ｒ，’＝ホルミル）を、常法により、例えば対応のアルコー ルとの反応によｐ、酸性縮合剤例えば鉱酸又は有機スルホン酸の存在下で、有利 には蒸留或いは共沸蒸留による反応水の除去の下に、又はオ′ルトカルがン酸エ ステル例えばオルト蟻酸低級アルキルエステル又はアセタール或いはケタール例 えばペンズアルデヒドソ低級アルキルアセタールないしは一低級アルキレンアセ タールないしはアセトフェノン−ジ低級アルキルケタールないしは一低級アルキ レンケタールと、有利には触媒量の鉱酸又はスルホン酸例えば塩化水素酸又はｐ −）ルエンスルホン酸の存在下で反応させることによシ、アセタ　＃（１，＆− アセタール化ホルミル）に転化させることもできる。

置換基Ｒ８、＆、Ｒ，のうち少くとも１つが別の置換基として水酸基を含む場合 には、この基は、それ自体既知の方法でエーテル化される。アルコール成分例え ば低級アルカノール例えばエタノールと酸例えば鉱酸例えば硫酸又は脱水剤例え ばソシクロへキシルカルボジイミドの存在下で反応させると、低級アルコキシが 生成される。フェノール又仁その塩は例えば塩基例えばアルカリ金属の水酸化物 又はその炭酸塩例えば水酸化す）　ＩＪウム又は炭酸カリウムの存在下で、低級 アルキル硫酸塩、ジアゾ低級アルカン又はハロゲン化アルキル又はアリールによ って、対応する低級アルキルフェニルエーテル又はアリールフェニルエーテルに 転化される。その逆にエーテルを分解してアルコールとすることもできる。この ように、酸例えば鉱酸例えば／・ログン化水素酸例えば臭化水素酸又はルイス酸 例えは第３族元累のノ１０ｒン化物例えば三臭化硼素、又は塩基例えば低級アル キルアミン（例えばメチルアミン）によってエーテル分解を行うことによシ、例 えばアルコキシアリール化合物から芳香族アルコールが生成される。

また水酸基（ヒドロキシ）は、所望の低級アルカンカルがン酸例えば酢酸或いは その反応性誘導体と、例えば酸例えばプロトン酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、燐ｉｆｆ又ｉｄベンゼンスルホン酸、ルイス酸例えば三部（ｔ［素エーテル錯 化合物又は親水剤の存在下で反応させるこトニより、低級アルカノイルオキシに 変換される。その逆ニ、エステル化ヒドロキシを例えは塩基触媒によシカ０溶媒 分解しヒドロキシとすることもできる。

得られた式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法によって塩に転化させることがで きる。ヒドロキシを有する基Ｒ１又は良は、上述した酸付加塩を形成せしめる酸 付加塩による処理によって、対応の塩基例えばアルカリ金属水酸化物でもって証 述した塩基を含む塩に転化させることができる。

得られた塩は、それ自体既知の方法によって、酸性試薬例えば鉱酸又は塩基例え ばアルカリ水酸化物にて処理することによシ、遊離化合物とすることができる。

遊離形の塩形と新規な化合物に密接な関係があるため、本明細書の説明において 、遊離化合物又はその塩は、対応する塩又は遊離化合物をも合目的的に含むよう に解釈されるものとする。

式（１）の化合物は、出発物質及び操作方法の選択に従って、その可能な異性体 又はその塩の形で存在してもよい。

塩を含む式（１）の化合物は、水和物の形で得てもよく、また晶出のために用い られる他の溶剤を含有していてもよい。

式（１）の化合物は、出発物質及び操作形態の選択に従って、可能な異性体又は その混せ物の形で、例えばアシメ炭素原子の数によって純粋な光学異性体例えば 対掌体又は異性体混合物例えばラセミ化合物、ジアステレオ異性体混合物、ラセ ミ化合物混合物又は互変異性体として存在してもよい。

ｉられたジアステレオ異性体混合物及びラセミ化合物混合物は、例えばクロマト グラフィー及び（又は）分別晶出によシ谷成分間の物理的−化学的な差異に基づ いて、純粋な異性体、ジアステレオ異性体又はラセミ化合物に分離することがで きる。また得らｎたラセミ化合物は、公知の方法に従って、微生物を用いて、光 学活性溶剤からの晶出によって、又はラセミ酸と共に塩を生成する光学活性塩基 と酸性生成物とを反応させて得た垣を溶解度の差に基づいてジアステレオ異性体 に分離し、これらの異性体に適切な試薬を作用させ対掌体を分離することによっ て、光学対掌体に分離することができる。

２種の対掌体のうちのよｐ有用なものを単離することが望ましい。

本発明は、製造方法の任意の工程から中間生成物として得られる化合物を出発物 質として使用し、欠如している工程を実施し、又は塩の形の出発物質を使用し、 又は特に反応条件の下に生成させる方法を提供する。

本発明の化合物を製造するために特別に開発された式■、■、■の出発物質、そ の製造方法並びにその使用も、本発明の範囲に含まれる。

本発明による化合物又はその薬理学的に使用可能な塩から成る本発明による医薬 用調製物において、薬理学的活性物質が単独に、又は薬理学的に使用可能な担体 物質と共に含まれている、温血動物に対して局所使用されるものが特に問題とな る。活性物質の１日の用量は、年令及び個人の状態と、適用形態とに依存する。

例えばクリーム、軟膏又は溶剤の形の、濃度が約１〜１０％Ｇ／Ｇの範囲にある 対応する薬剤は、例えば１日２〜３回適用してもよい。

局所使用される医薬用調製物は、第一に、約０．１〜約１０％の活性物質を含む クリーム、軟膏、パスタ、泡沫、チンキ或いは溶液である。

クリームは、５０％以上の水を含む水中油形エマルジョンでおる。油性基体には 第一に、脂肪族アルコール例エバラウリルアルコール、セチルアルコール或いハ ステアリルアルコール、脂肪酸例えばノ（′ルミチン酸或いはステアリン酸、液 状から固体状のろう例えばミリスチン酸インゾロビル、羊毛ろう或いは蜜ろう、 及び（又は）炭化水素例えばワセリン（ベトロラータム）又はパラフィン油を使 用し得る。乳化剤には、主に親水性の界面活性剤例えば非イオン性乳化剤（例え ば多価アルコールの脂肪酸エステル）又はその酸化エチレン付加体（例えばポリ グリセリン脂肪酸エステル）又はポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル （トウエーンズ）、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル又は−脂肪酸 エステル、又は対応するイオン性乳化剤例えば脂肪族アルコールの硫酸塩のアル カリ金属塩（例えばラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム又はステア リル硫酸ナトリウム）があり、これらは通常脂肪族アルコール（例えばセチルア ルコール又はステアリルアルコール）の存在下で使用される。水相への添加物に は、特にクリームの乾燥を阻止する薬剤、例えば多価アルコール〔例えばグリセ リン、ソルビット、プロピレンアルコール及び（又は）ポリエチレングリコール 〕と、保存料、香料などがある。

軟膏は、７０チ以下、好適には約２０〜５０％の水成杓は水相を含有する油中水 形エマルジョンである。脂肪相には第一に炭化水素飼えばワセリン、パラフィン 油及び（又は）頴質・ぐラフインがちり、これらは親水能力を高くするための好 ましくは適切なオキシ化合物例えば脂肪族アルコール又はそのエステル例えばセ チルアルコール又は羊毛ろうアルコール又は羊毛ろうを含有している。

乳化剤には対応の親油性物質例えばソルビタン脂肪酸エステル（スパンズ）例え ば油脂ソルビタン及び（或いは）イソステアリン酸ソルビタンがある。水相への 添加物には、水分保留剤例えば多価アルコール〔例えばグリセリン、ポリプロピ レングリコール、ソルビット及び（又は）ポリエチレングリコール〕並びに保存 料、香料などがおる。

油性軟膏に（仮、７＋（を含有せず、基体として特に炭化水素例えばパラフィン 、ワセリン及び（又は）液状パラフィン、天然又は半合成油脂例えばココ脂肪酸 トリグリでリド、又は硬化油例えば水添落花生油又はリツイヌス油、グリセリン の脂肪酸部分エステル例えばモノ−又はジステアリン酸グリセリン、並びに、軟 膏について上述した吸水能力を高くする脂肪族アルコール、乳化剤及び（又は） 添加物がある。

パスタとしては、存在している水分又は分泌物と結合するための分泌吸収性粉末 成分例えば金属酸化吻（例えば酸化チタン又は酸化亜鉛）、メルク及び（又は） 珪酸アルミニウムを含有した軟埋が挙げられる。

泡沫は、圧力容器から供給されるエアロゾル形の液状の油中水形エマルジョンで アシ、ハロゲン化炭化水素例えばクロロフルオロ低級アルカン例えばジクロリド フルオロメタン及びノクロロテトラフルオロエタンが噴進剤として使用される。

油相には特に炭化水素例えばノｆラフイン油、脂肪族アルコール例えばセチルア ルコール、脂肪酸エステル例えばミリスチン酸イソプロピル及ヒ（又は）その他 ロウが挙げられ乳化剤には、特に親水性の高い乳化剤例えばポリオキシェチレン ーンルビタンー脂肪酸エステル（トウエーンズ）及び特に親油性の高い乳化剤例 えばソルビタン−脂肪酸エステル（スパンズ）との混合物が用いられる。これに は慣用の添加物例えば保存料を添加することができる。

チンキ及び溶液は、多くの場合、エタノール水溶液の基体を有し、この基体は特 に蒸発を阻止する水分保留剤としての多価アルコール例えばグリセリン、グリコ ール及び（又は）ポリエチレングリコールと、油性に戻す薬剤例えばポリエチレ ングリコール分の少い脂肪酸エステル、即ち水性混合物中に可溶の収油性物質と を、エタノールによって皮膚から運び去られる脂肪物質を皮膚に補給するために 含有すると共に、必要ならば他の助剤も含有している。

局所使用可能な医薬用調製物は、それ自体既知の方法によって、例えば必要なら ば基体又はその一部分中に活性物質を溶解又は懸濁させることによって製造され る。

活性物質は、これを溶液として調製する場合は、普通は乳化前に２相のうちの１ 相中に溶解させ、懸濁体として調製する場合は、乳化後に基体の一部と混合した 後、生成物の残シに添加される。

次に、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。尚、温度は摂氏温夏により示されている。

実施例１ 水を含まないヅメチルホルムアミド中に溶がシタα−ブロム−ベンジル−（３− ピリジル）−ケトン−ヒドロプロミド３０．Ｏｒ及びマロンアルデヒド酸−ジメ チルアセタールのアンモニウム塩５０．Ｏｆとを、かき混ぜ及び窒素ガスの供給 下で４時間１ｏｏ０に虎熱した。次に混合物を冷却し、７ｏ０において１１　Ｔ ｏｒｒで蒸発乾燥させた。

残渣物は水１００−及び酢酸エチル４００ｆｆ１１！と反応させた。高濃度のア ンモニア水溶液を添加して−を８．０に調節した。有機相を分離し、水３ｏ−に て洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、１１　Ｔｏｒｒで蒸発乾燥させた。

残液物はシリカグル５００’Ｐを用いてクロマトグラフィーによって分離した。

、フラクション１〜４（各々クロロホルム６００−にて溶離）は廃棄した。フラ クション５〜１６（各々クロロホルム−メタノ−ｋ　（９８：　２　）６００− にて溶離）を、一つにし、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣物Ｎ−〔α−（３−ビ リノル）−フェナシルクーマロンアルデヒド−酸−ジメチルアセタール−アミド は黄色の油性物質として得られた。

フラクション１９〜２４（各々クロロポルム−メタノール（９７：３）６００− にて溶離）は、一つにし、減圧下で蒸発乾燥させた。残渣物はエーテル−石油エ ーテル上に晶出させた。

２−　Ｃ４−（’５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミダゾー ルー２−イル〕−アセトアルデヒド−ジメチルアセタールの融点は１４２〜１４ ５°であった。

出発物質は次のようにして製造することができた。

Ｎ−〔α−（３−ピリジル）−７エナシル〕−マロンアルデヒド−酸−ソメチル アセタールーアミド１０Ｆ、酢酸アンモニウム３０．Ｏｒ及び氷酢酸１００−の 混合物を、氷２００ｆと高濃度のアンモニア水溶液１５０ｍ／との混合物に、強 くかき混ぜつつ注いだ。晶泥を各１５０−の酢酸で２回抽出し、有機相は水で中 性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥させ、１１　Ｔｏｒｒ、４ｏ０ で蒸発乾燥させた。残渣物はシリカグル５００Ｆを用いてクロマトグラフィーに よシ分離した。フラクション１〜４（各３００ｄのクロロホルム−メタノール（ ９９：１）にて溶離）は廃棄した。フラクション５〜１５（各々３００−のクロ ロホルム−メタノール（９９：２）Ｋて溶離Ｎ−１，、一つにし、減圧下で蒸発 乾燥させた。残渣物はエーテル−石油エーテルから晶出させた。２−〔４（５） −フェニル−５（４）　−（３−ビリツル〕−イミダゾール　−　２−イルシー アセトアルデヒド−ツメチルアセタールの融点は１４２〜１４３であった。

出発物質：２次のようにして製造した。マロンアルデヒド酸−ジメチルアセター ル（Ｖ、Ｖ、シキンズほか、Ｊ、Ｇｅｎ。

Ｃｈｅｍ、Ｕ、　Ｓ、　Ｓ、Ｒ，２５、７２３〜７２５　（１９５５）　）　１ ９．７　？を、水を含まないエーテル３００ゴに溶がした。この溶液にアンモニ アガスをθ°で１時間導いた。次に混合物を減圧下で蒸発乾燥させた。マロンア ルデヒド−酸−クメチルアセタールのアンモニウム塩は油性物質として得ら塩化 メチレン１２〇−中に２−　Ｃ４（５）−フェニル＝５　（４）　−（３−ピリ ツル）−イミダゾール−１２−イルクーアセトアルデヒド−ジメチルアセタール ５：９ｇを溶解させて得た溶液を、０〜５°に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸３ ５１と反応させた。混合物を室温で２４時間かき混ぜた。黄色の溶液を各２０− の炭酸水素カリウム２規定液で２回洗浄し、次に３０−の水で１回洗浄し、硫酸 マグネシウム上で乾燥させ、４０°、減圧下で濃縮１、した。

残渣物は少量のメタノールに溶解させた。水を添加した後、２−　Ｃ４（５）− フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジル）−イミダゾール−２− イルクーアセトアルデヒド−ジメチルアセタールを晶出させた。

実施例３ 水を含まないベンゼン７ｏ−中に２−　［４（５）−フェニル−５（４）　−（ ３−ピリジル）−イミダゾール−２−イルツー２−メチルーグロピオン酸−ナト リウム塩３，２９２を懸濁させた悪濁体に塩化オキサリル３．２−を１０分間３ °でかき混ぜつつ滴下した。この混合物を１時間５°で、次に１５時間室温でか き混ぜ、冷却し、減圧下で煮沸乾燥させた。残渣物を水を含まないベンゼン７０ ｍと反応させ、再び減圧下で濃縮し乾燥さ・せた。油状の２−〔４（５）−フェ ニル−５（４）　−（３−ピリツル〕−イミダゾールー２−イル〕−２−メチル −ゾロピオン酸−塩化物が生成した。酸塩化物は不安定であり、すみやかに逆反 応を受けた。

新しく製造さ几た２−口４（５）−フェニル−８（４）　−（３−ピリジル）− イミダゾール−２−イルシー２−メチル−ゾロピオン酸塩化物３．４２を、ソエ テレングリコールージメチルエステル６０−に溶ｐＡテせた。溶液を一７５°に 冷却し、かき混ぜ及び窒素ガス導入の下に、リチウム−トリーｔｅｒｔ−ブトキ シー水酸化アルミニウム２．５４　ｒのヒ濁体と３０分間反応さぞた。滴下終了 後に懸濁体を更に３０分間−７０°で、仄に冷却せずに１時間かき混ぜ、この際 に内部温度はθ°に上昇した。混合物を氷水５００−上に注き゛、／Ｓイフロス ーノそ−Ｃｄ層？経て濾過した。濃縮アンモニア水溶液により戸液のＰＩ（を８ ，０に調節した。混合物を塩化メチレン１００−によシ振盆した。水−塩化メチ レン混合物をハイフロスコパーＣｄ層を経て濾過した。Ｆ液を各々４０−の塩化 メチレンによ９３回抽出した。有截抽出物を一つにし、水５０−にて洗浄し、減 圧下で濃縮し乾燥させた。次に５０°で帆１瞑以下のソエチレングリコールジメ チルエーテルを分離させた。次に低圧−液体クロマトグラフィー用のロパール・ フエルテイダゾイレ（大きさＣ１メルク社製）を用いて残渣物をクロマトグラフ ィーによシ分離した。フラクション１〜１４（各々クロロホルム−インプロパツ ール（９５：’５）１０ｍによって溶離）は廃棄した。フラクシＥ　７１５〜２ ９（Ｇ々ジクロロルム−イソゾロパノール（８５：１５）Ｌｏｗ／！にて溶離） は一つにし、減圧下で、蒸発乾燥させた。油性の残液物２−　（４（５）−フェ ニル−５（４）　−（３−ピリツル）−イミダゾール−２−イＡ、　：］　−］ ’ｌ−メチルーゾロピオンアルデヒが得られた。

ＮＭＲ（ＣＤＣ４）　：　９　、７０　（ｓ　、　ＣＨＯ）　、　８　、６８　 （ｂｒ　、Ｈ−２’）　。

８．３４（ｄｂｒ、Ｈ−６’）　、７．８５（ｄｍ、Ｈ−４’）　、７１１−７ ，５（ｍ。

他の芳香族ｆｋ　Ｈ）、１．６０（ｓ、ＣＨｓ）。

実施例４ 本明細書中及び実施例１〜３に説明したようにして、油状の２−　［４（５）− フェニル−５（４）、−（３ピリジル）−イミダゾール−２−イルシープロパツ ールジメチルアセタール ＮＭＲ（ＣＤＣｔｓ）、８．７２（ｂｒ、Ｈ−２’）、８．４５　（ｄｂｒ、Ｈ −６′）、７．８４（ｄｒｎ、Ｈ−４’）　、　７．１−７．５　（ｍ、他の芳 香族ｆｆｉ　Ｈ）、４．６１（ｄ、ＣＨ−Ｏ）、３．４（ＱＣ迅）　、　３．５ １　（ｄｑ、　ＣＨ−ＣＨ，）、１．６３（ｄ、Ｃ−ＣＨ，）；油状の２−　Ｃ ４（５）−フェニル−５（４）　−（３’−ピ１リジル）〜イミダゾールー２− イル〕−２−メチループロノやノール−ジメチルアセタール ＮＭＲ（ＣＤＣ４）：８，７３（ｂｒ、Ｈ−２’）、８．４１（ｄｂｒ、Ｈ−６ ’）。

７．８５（ｄｍ、Ｈ−４’）１７．１−７．５（ｒｎ、他の芳香族’ｆｌｉＨ） 。

４．６０（ｓ、ＣＨ）、３．４７（８，０ＣＨ３）、１．６５（ＣＣＨ，ｊ　； 油状の２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジ ル）−イミダゾール−２−イル〕−プロパノールージメチルアセトール； 油状の２−　［４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリツ ル）−イミダゾール−２−イル〕−２−メチルーグロパノールージメチルアセト ール；油状の２−　［４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イ ミダゾール−２−イルシー２−メチル−１゜１−メチレンーソオキシプロパン； 油状の２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリツル）−イミダゾ ール−２−イルシー２−メチル−１゜１−エチレン−ジオキシゾロ／やン： 油状の２−　［４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリツル）−イミダゾ ール−２−イル〕−ブチルアルデヒド；油状の２−　Ｃ４（５）−フェニル−５ （４）−（３−ピリジル）−イミダゾール−２−イル〕−アセトアルデヒドＮＭ Ｒ（ＣＤＣＬ、）：９．７０（ｇ、ＣＨＯ）　、８．７１（ｂｒ、Ｈ−２’）　 。

８．３５（ｄｂｒ、Ｈ−６’）　、７，８４（ｄｍ、Ｈ−４′）　、７．１−７ ．５（ｍ。

他の芳香族環　Ｈ）　、４．０３（ｓ　、ＣＨ２）　；油状の２−　Ｃ４（５） −フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミダゾール−２−イル〕−プロ ピオンアルデヒドＮＭＲ（ＣＤＣＬ、）　：９．７２（ｓ、ＣＨＯ）　、８．７ ３（ｂｒ、Ｈ−２’）　。

８．４０（ｂｒ、Ｈ−６’）、７．８５（ｄｂｒ、Ｈ−４’）、７．１−７５． （ｍ。

他の芳香族環　Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｃ旦Ｃル）、１．６５（ｄ、ＣＨａ）；油 状の２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）−（１−オキシド−３−ピリジル） −イミダゾール−２−イル〕−アセトアルデヒド；油状の２−　Ｃ４（５）　− フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリツル）−イミダゾール−２− イル〕−プロピオンアルデヒド； 油状の２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリツ ル）−イミダゾール−２−イル）　−”、２−メチル−プロピオンアルデヒド； 及び油状の２−　（４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピ リジル）−イミダゾール−２−イルシーブチルアルデヒド が、当該塩の対応するナトリウム塩から当該酸塩化物を経て生成した。

実施例５ ２−　［４（５）−フェニルー５（４）−（１−オキシドー＝３−ピリジル）− イミダゾール−２−イル〕−２−メチルゾロノやノール−ツメチルアセタール５ チを含有する軟膏の製造 組成 活性物質　５．０％ ワセリン　４５．０％ ノ七ラうイン油　１９．６％ モテルアルコール　５．０　％ 蜜ロウ　５．０％ ソルビタン−セスキオリアート　５．０％ｐ−オキシ安息香酸エステル　０．２ ％−まで脱塩した水　１００．０％ 脂肪物質と乳化剤とをいっしょに溶融させた。保存料を水に溶解させ、溶液を高 温で脂肪溶融物中に乳化させた。冷却後に脂肪溶融物の一部中の活性物質の懸濁 体をエマルジョン中に合体させた。

活性物質　１０．０％ パルミチン酸イソゾロビル　８．０％ パルミチン酸セチル　１．５％ シリコーン油１００　０．５％ モノステアリン酸ソルビタン　３．０％ポリツルベイト６０　３．５％ １．２−７’ロビレングリコールｐＨ２０，０％アクリル酸重合体　０゜５〜 トリエタノールアミン　０．７％ −まで脱塩した水　１００．０％ 脱塩した水と１，２−プロピレングリコールとノ混合物中にアクリル酸重合体を 恩濁させた。この懸濁体にトリエタノールアミンをかき混ぜつつ加えスライムと した。

パルミチン酸インゾロビル、パルミチン酸セチル−シリコーン油、モノステアリ ン酸ソルビタン及びポリツルベイトから成る混合物を約７５°に゛加温し、やに り約７５°に加温したスライムにかき混ぜつつ合体させた。呈温まで放冷したク リーム基体を＠細物の調製のために活性物質と共に使用した。濃縮物を貫流型ホ モジナイザーにより均質化し、基体に少しずつ添フロした。

実施例７ ２−　ｃ４（５）−フェニル−５（４）〜（１−オキシド−３−ピリジル）−イ ミダゾール−２−イルツー２−メチルグロΔノールージメチルアセタール５％を 含有するクリームの製造 組成 活性物質　５．０％ ノ’？ルミチン酸セチルＰｉ−４２，０％セチルアルコールｐＨ２、０％ 中間脂肪の飽和脂肪酸のトリグリセリド混合物　５．０％ステアリン酸　３．０ ％ ステアリン酸グリセリンＰＨ４，０％ セトマクロゴル１０００　１．０係 微細結晶状セルロース　０．５％ １．２−ｆ＋）ピレングリコール、ｄｅｓｔ−２０，０１−まで脱塩した水　１ ００．０チ セチルアルコール、パルミチン酸セチル、トリグリセリド混合物、ステアリン酸 及びステアリン酸グリセリンをいっしょに溶融させた。微小結晶状のセルロース は水の一部中に分散させた。水の残９部分にはセトマクロゴルを溶解させ、プロ ピレングリコール及びスライムをこれに混合した。次に脂肪相をかき混ぜつつ水 相に添加し、常温でかき混ぜた。次に活性物質を基体の一部にすシ込与、そのす シ込んだものを、クリームの残り部分に合体させた。

一部」ｌ凱旦 ２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−Ｃ４−ピリツル）−イミダゾール− ２−イルシーアセトアルデヒド−ジメチルアセタール５％を含有する透明なヒド ロゲルの製造亙羞 活性物質　５％ グゾロレングリコール　１０−２０％ インプロノ七ノール　２０％ オキシプロピル−メチルセルロース　２％水　合計　１００％ オキシプロピル−メチルセルロースを水中に膨潤させた。インプロパノールとプ ロピレングリコールとの混合物中に活性物質を溶解させた。次に活性物質溶ｔｉ 、を膨潤させたセルロース誘導体と混合させ、所望によって、香料（０，１％） を添加した。

実施例９ ２〜［４，（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジル）− イミダゾール−２−イルシー２−メチルゾロバナールーツメチルアセクール５％ を含有する透明なヒドロゲルの製造 組成 活性物質　５％ ｆロビレングリコール　２０％ インプロパツール　２０％ アクリル酸重合体　２％ トリエタノールアミン　３チ 水　合計１００チ アクリル酸重合体と水とを分散させ、トリエタノールアミンで中和した。インプ ロパノールとプロに！ｌ’ｚＬｙ　ンｆ　リコールとの混合物中に活性物質を溶 解させた。次に活性物質溶液をグルと混合し、この際に所望に従って香料（０， １チ）を添加した。

実施例１０ ２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジル）− イミダゾール−２−イル〕−２−メチルグロパナールージメテルアセタール１％ を含有する泡沫スプレーの製造 組成 活性物質　１．００％ セチルアルコールＰＨ１゜７０％ 濃粘状パラフィン油　１．００％ ミリスチン酸イングプロル　２．００　％セトマクロゴル１０００　２．４０チ モノステアリン酸ンルビタン　１．５０％１．２−プロピレングリ：Ｉ−ルＰＨ ５，００％メチルパラベン　０．１８％ グロプロパラペン　０．０２チ ケモデルム３１４　０．１０％ −まで脱塩した水　１００．００％ セチルアルコール、ノ母うフイン油、ミリスチン酸インプロビル、セトマクロゴ ル及びステアリン酸ソルビタンをいっしょに溶融させた。メチルノ七うペンとプ ロピルパラベンとを熱水中に溶解させた。溶融物と溶液とを次に混合させた。プ ロピレングリコール中に懸濁させた活性物質を基体中に合体させた。次にケモデ ルムを供給し、最終重量ｌで水を補光した。

取出し 混合物２０−をアルミニウムブロックドーズに満タシた。ドーズは弁を備えたも のとし、噴進ガスは圧力の下に供給した。

１ｆｉｌｅ＋ｎｍｏｎａｌＡ１１１１１ｉｃａｌｉｏｉＮａＰｃＴ、ｃ、８２． ｏｏｎ、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ｒ，、Ｒ，は互に独立に炭素環式アリール及び（文は）へテロアリール を表わし、Ａは２価の炭化水素基全表わし、Ｒｓｕホルミル又はアセタール化ホ ルミルを表わす。） で示される置換基を有する新規なジアザ化合物、その異性体及び塩。 ｚ　Ｒ１及びＲ２は互に独立にフェニル及び（又は）ハロケン、低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ及び（或いは）低級アルカノイルによ！ｌｌ置換さ れたフェニルを表わし、あるい１−ｊ：また基Ｒ１、Ｒｇの一方は、ピロリル、 フリル、チェニル、ピリジル、１−オキシドピリジル又はピリミジルを表わし、 これらの基は置換されていｌ〈てもよく、また、ハロゲン、低級アルキル、ヒド ロキシ、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシによって置換きれ ていてもよく、他方はフェニル、ピロリル、フリル、チェニル、ピリジル、１− オキシドピリジル又はピリミジルを表わし、これらの基は置換されていなくても よく、また、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及び（又は ）低級アルカノイルオキシによって置換されていてもよく、Ａは低級アルキレン 、低級アルキリデン、低級アルケニレン、低級アルケニリデン、シクロアルキレ ン、シクロアルキリテン又ハシクロアルキル−低級アルキリデンを表わし、Ｒ３ はホルミル又は脂肪族アルコールによってアセタール化されたホルミルを表わす 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物、その異性体及び塩。 ３、Ｒ１，Ｒ２は互に独立にフェニル及び（又は）ハロゲン、ヒドロキシ、低級 アルキル、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシによって＠換さ れたフェニルを表わし、Ａｔ−ｊ：４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン 例えはメチレン、７個以下の炭素原子を有する低級アルキリデン例えば２，２− プロピリチン、４個り、下の炭素原子を有する低級アルケニレン例えば１，３− プロペン−２−イレン、７個以下の炭素原子を有する低級アルケニリデン例えば １，１−ブテン−３−イリデン、３〜８員のシクロアルキレン例えはシクロプロ ピレン、３〜８員のシクロアルキリデン例えばシクロペンチリデン、又はアルキ リデン部に７個り、下の炭素原子を有しシクロアルキル部が３〜８員であるシク ロアルキル低級アルキリデン例えは２−シクロヘキシル−１，１−エチリデンを 表わし、Ｒ３がホルミル又は低級アルカノール、低級アルクノール、低級アルカ ンジオール又ｉ’ｆｆ低Ｍフルケンジオールによってアセタール化されたホルミ ルを表わ−ｊ節求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物、その異例体及び垣。 ４　基Ｒ＋　、Ｒ２の一方がピリジル又は】−オキシド−ピリジルを表わし、こ れらの基に置換されていなくてもよく、またハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ ル、低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシにより置換されていて も工く、他方はフェニル、ピリジル又ハ】−オキシドピリジルを表わし、これら の基に置換されていなくてもよく、またハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、 低級アルコキシ及び（又は）低級アルカノイルオキシによって置換されていても よく、Ａは４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン例えばメチレン、７個以 下の炭素原子含有する低級アルキリデン例えば２，２−グロビリテン、７個以下 の炭素原子？有する低級アルケニレン例えば１．３−プロペン−２−イレン、４ 個以下の炭素原子を有する低級アルケニリデン例えば１，１−ブテン−３−イリ デン、３〜８員のシクロアルキレンｆｌＪ　、ｔ　（４シクロプロピレン、３〜 ８員のシクロアルキリデン例えばシクロペンチリデン、又はアルキリデン部に７ 個以下の炭素原子？有しシクロアルキル部が３〜８員であるシクロアルキル−低 級アルキリデンを表わし１、Ｒ３ｉ”Ｃホルミル又は低級アルカノール、低級ア ルケニル、低級アルカンジオール又１２低級アルクンジオールによｐアセタール 化芒れたホルミルを表わす請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物、その異 性体及び塩。 ５、ＲＩｓ　Ｒ２が互に独立にフェニル及び（又は）原子番号３５までの７・ロ ゲン例えば塩素、ヒドロキシ、４４固以下の炭素原子を有する低級アルキル例え はメチル及び（又は）４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えはメトキ シにより置換されたフェニルを表わし、Ａは４個以下の炭素原子を有する低級ア ルキレン例えばメチレン、７個以下の炭素原子？有する低級アル干すデン例えは ２．２−プロピリチン、７＠以下の炭素原子を有する低級アルケニリデン例えば 】、１−ブテン−３−イリデン、又は３〜８員のシクロ低級アルキリテン例えは １゜１−シクロペンチリデンを表わし、Ｒ３１’Ｊホルミル、低級アルコキシ部 に４個ゆ、下の炭素原子を有するジ低級アルコキシ−メチル例えばジメトキシ− メチル、又１グ低級アルキレン部ＶｒＬ４個以下の炭素原子を有する低級アルケ ンジオキシ−メチル例えば】、３−ジオキソラン−２−イル全表わｆ請求の範囲 第１項に記載の式（１）の化合物、その異性体及び塩。 ６　基Ｒ１、Ｒ２の一方がフェニル又は原子番号３５以下のハロゲン例えは塩素 、ヒドロキシ、４個以下の炭素原子を有する低級アルキル例えはメチル及び（又 は）４個以下の炭素原子を有する低級アルコキシ例えばメトキシによって置換さ れたフェニルを表わし、他方にピリジル例えは３−ピリジル又は】−オキシド− ピリジル９ｒｔば１−オキシド−３−ピリジルを表わし、これらの基は置換され ていなくてもよく、また原子番号３５以下のノ・ロゲン例えは塩素、ヒドロキシ 及び（又は）４個以下の炭素原子全有する低級アルコキシ例えはメトキシによっ て置換されていてもよく、八は４個以下の炭素原子を有する低級アルキレン例え はメチレン、７個以下の炭素原子を有する低級アルキリデン例えば２，２−プロ ピリデン、フィト以下の炭素原子含有する低級アルクこりテン例えば１．】−ブ テン−３−イリデン、又は３〜８員のシクロ低級アルキリテン例えば〕、〕１− シクロベンチリチを表わし、Ｒ３（・ゴホルミル、低級アルキル部に４個以下の 炭紫原子ヲ有するジ低級アルコキシメチル例えばジメトキシメチル、又は低級ア ルキレン部に４個り、下の炭素原子を有する低級アルキレンジオキシ−メチル例 えば］。 ］３−ジオキソランー２−イを表わす請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合 物、その異性体及び垣。 ”　Ｒ１％　Ｒ２が互に独立に、フェニル及び（又に）４＠以下の炭素原子を有 する低級アルコキシ例えばメトキシにより置換されたフェニルを表わし、Ａｌグ ４做り下の炭素原子を有する低級アルキレン例えはメチレン又は特に４個以下の 炭紫尿子ヲ翁テる低級アルキリデン例えば２．２−プロピリチンを表わし、Ｒ３ は低級アルコキシ部に４個以下の炭素原＋？有するジ低級アルコキシ−メチル例 えはジェトキシ−メチル、又は低級アルキレン部に４飴以下の炭素原子を有する 低級アルキレンジオキシーメチル例えは１．３−ジオキソラン−２−イルを表わ す請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物、その異性体及び塚。 ８　基Ｒ＋　、　Ｒ２の一方がフェニル又に原子番号が３５以下のハロゲン例え ば塩素、ヒドロキシ、又は４個以下の炭素原子會有する低級アルコキシ例えばメ トキシによって置換はれたフェニル７表わし、他方はピリジル例えは３−もしく （グ４−ピリジル、又は］−オキシドピリジル例えばＪ−オキシド−３−ピリジ ル又に］−オキシド−４−ピリジルを表わし、Ａは４４ｆ−’以下の炭素原子を 有する低級アルキリデン例えｉ’ｆ　２　、２−　ｆロビリデン？表わし、Ｒ３ にホルミル、低級アルコキン部に４個り下の炭素原子を有するジ低級アルコキシ −メチル例えばジェトキシメチル、又Ｃグ低級アルキレン部に４イ１が以下の炭 素原子を有する低級アルキレンジオキシ−メチル９”＋Ｊ工ｌｉ　１．３−ジオ キソラン−２−イル全表わす請求の（ｒ囲第１項に記載の式（１）の化合物、そ の異性体及び壌。 ９　基Ｒ１、Ｒ２の一方がフェニル又は原子番号３５以下のハロゲン例え１４塩 素、ヒドロキシ又は４個以下の炭素原子を有する低級アルコキンｆ１−１えはメ トキシによって置換づ九だフェニルを表わ（−１他方はピリジル例えば３−もし く（グ４−ピリジル又は］−オキシドピリジル例えは１−オキシド−３−ピリジ ル又は］−］オキシドー４−ピリジル七わし、Ａは４個以下０炭素原子孕有し且 つイミダゾール環に直＆結合さｔ′Ｌ′ｆＣ，第４炭素原子全有する低級アルキ リデン例えは２，２−プロピリチンを表わし７、Ｒｓ（グホルミル又は低級アル キル部１ｃ　４個以下の炭素原子ヲ有するジ低級アルコキシ−メチルを表わ請求 の範囲第１項に記載の式（１）の化合物、その異性体及び塩。 １０．　基Ｒ＋　、Ｒ２の一方がフェニル全表わし、他方がピリジル例えば３− ピリジル又は１−オキシドピリジル例え１グ１−オキシド−３−ピリジルを表わ し、Ａは２，２−グロビリデン？表わし、Ｒ３１ｑホルミル又は低級アルコキシ 部に４個以下の炭素原子を有するジ低級アルコキシメチル例えはジェトキシメチ ルを表わす請求の範囲第１項に記載の式（１）の化合物。 １１．２−［：４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミダゾ ール−２−イル〕アセトアルテヒドジメチルアセタールである請求の範囲第１項 に記載の化合物。 １２、　２−　Ｃ４（５）−フェニル−５（４）　−（］−］オキシドー３−ピ リジルイミダゾール−２−イル〕アセトアルデヒドジメチルアセチルである請求 の範囲第１項に記載の化合物。 １３．２−（：４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミター ゾールー２−イル〕プロパンジメチルアセタールである請求の範囲第１項に記載 の化合物。 １４．２−（：４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）−イミダゾ ール−２−イル〕メチルゾロノ４ナールジメチルアセタールである請求の範囲第 １項に記載の化合物。 １５．２−［：４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジ ル）イミダゾール−２−イル〕プロノやナールジメチルアセタールである請求の 範囲第１項に記載の化合物。 １６．２−［４（５）−フェニル−５（４）　−（］−］オキシドー３−ピリジ ルイミダゾール−２−イルシー２−メチルプロｉ＋ナールジメチルアセタールで ある請求の範囲第１項に記載の化合物。 レンジオキシグロノ４ンである請求の範囲第１項に１載の化合物。 １８．２−［４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ビ１ノジル）イミダゾー ル−２−イルクー２−メチル−１，１−エチレンジオキシプロ・ぞンである請求 の範囲第１頂にε記載の化合物。 １９．２−（４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）イミダゾール −２−イルクー２−メチルゾロピオンアルデヒドである請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ２０．２−［：４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）イミダゾー ル−２−イルツー２−メチルブチルアルデヒドでおる請求の範囲第１順に記載の 化合物。 ２ｔ、２−［４（５）−フェニル−５（４）　−（３−ピリジル）イミダゾール −２−イル〕プロピオンアルデヒドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２２．２−４４（５）−フェニル−５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジル ）イミダゾール−２−イル〕アセトアルテヒドである請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ２３２−［４（５）−フェニル−５（４）　−（］−］オキシドー３−ピリジル イミダゾール−２−イル〕プロピオンアルデヒド、２−　Ｃ４（５）−フェニル −５（４）　−（１−オキシド−３−ピリジル）イミダゾール−２−イルクー２ −メチルゾロピオンアルデヒド、又１ｒ１２−Ｃ４Ｃ５）−フェニル−５（４） 　−（１−オキシド−３−ピリジル）イミダゾール−２−イルコブチルアルデヒ ドである請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２４　酸付加塩の刑の請求の範囲第１１〜２３項のいずれかＶこ記載の化合物。 ２５　皮膚扶患治療剤としての作用を有する請求の範囲第１〜２４項のいずれた に記載の化合物。 ２６、請求の範囲第１〜２５項のいずれかに記載の少なくとも１種類の化合物を 含有する医薬用調製物。 （式中、基Ｙ＋　、　Ｙｓの一方はヒドロキシ又はアミンを表わし、他方及びＹ ２ｎ水素？表わし、ＹｓにＹ４　、Ｙｓと共に基＝Ｎ−全表わし、あるいはまた ＹｔはＹｓと共に１つの結合を表わし１、Ｙ２は水素であり、Ｙｓはヒドロキシ 又はアミンを表わし、Ｙ４にＹｓ　と共に−ＮＨ−基を表わし、あるい（グまた ＹｌにＹｓ　と共に１つの結合を表わし、Ｙ２はＹｓと共ｐこ１つの結合又は反 応性のエステル化ヒドロ千シ％にハロゲン又（グスルホニルオキシ會表わし、あ るいにまたＹｌはヒドロキシてあり、￥２にＹｓと共に水素？表わし、Ｙ４はヒ ドロキシ又はアミンを表わし、ＹｓはＹｓと共に、＝ＮＨ基ｒ１　しかしＹ４が アミノである場合にオキソ或いはイミノ全表わす。） に工って示される化合物、及び（又は）七の互変異性体及び（又に）その塩に２ いて、用いる補足的結合Ｒ−Ｚ全分解し、又は式： によって示される化合物又はその基音還元して式（１）の化合物とし、又は式： （式中、Ｒ−はＲ３に転化可能な基を表わす。〕で示される化合物又は七の塩に おいて、Ｒ’ｓ’ｋＲｓに転化芒ゼ、必振ならは、肖該製造方法に促って得らｎ る化合物を式（１）の別の化合物に移行させ、当該製造方法に従って得られる化 合物？壇に、又は当該製造方法に従って得られる塩を遊離化合物或いに別の垣に それぞれ転化さぞ、ｌた所望ならは、本発明に従って得られる式（１）の化合物 の異性体の混合物を別々の叡性体に分島嘩することを特釦こする誼刃くのＥ囲軛 １項に８−載の式（１）で示きれる化合物の製造方法。 ２８　製造方法のいずれかの工程において得られる化合物イ出発物質として使用 し、欠如している工程を実施し、あるいにでた、塩、異性体及び（又ｔ、ｉ　） ラセミ化合物もしくＵ対掌体の形の呂発物質を使用し、又に反応条件の下に生成 苫せることを特徴とする請求の範囲第２７項に記載の製造方法。 ２９話木の範囲第１〜２５項のいすｉｔ力・に記載の少くとも１秤類の化合物を 慣用される医薬用助剤及び担体物質と混合芒せること？′４徴とする医薬用調製 物の製造方法。 ３０　人体又は動物の治療処置ＶＣ使用する請求のし囲第１〜２５項のいずれか に記載の化侶物。 ３〕　炎症件支膚扶患の処置過程に使用するｔｈ氷の範囲第１〜２５項のいずれ かに記載の化合物。 ３２　夾泥例・１〜４　Ｋ示した新規な化合物。 ３３　実施例］〜１（Ｊｆ／ｌ：示した方法及びそれ（Ｃよって得られる工程生 成物。 ３４＃：氷の範囲第２７．２８又は３２項に記わの方法に領用宴りる新規な出発 後ｉ３を及び中間生成物・。 （１）