JPS59206331A - アルカン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルカン酸の工業的製造方法に関する、特に一
般式 ％式％ 〔式中Ｒは水素原子または０１〜Ｃ４アルキル基を表わ
し、Ａｒは２−チェニル基、２−メトキシ−１−ナフチ
ル！、３．４−メチレンジオキシフェニル基および一般
式 （式中Ｒ１は一水索原子または０１〜Ｃ４アルキル基を
表わし、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、
アルコキシ基またはヒドロキシ基を表わす）を有する置
換フェニル基からなる群から選択した芳香族性の基を表
わす〕を有するアリ−ル酢酸として以後表わす置換酢酸
の製造法に関する。一般式（１１を有するアリール酢酸
は文献に広（記載されている。それらは特に活性医薬物
質の合成に関係する原材料である。

従ってできる限り合理的にそれらを作ることができるこ
とに大きな関心がもたれている。

置換酢酸の製造のため非常に多くの方法が知られている
。中でもアリールアルキルケトンのアリールアルキルカ
ルボン酸への変換を行なうウイルゲロットーキンドラ°
−反応は最も知らｎた反応の一つである。しかしながら
そわば一般に中程度または劣った収率しか与えず、また
現在では許容し得ない汚染の原因となる二次的硫黄含有
生成物をもた品す。かかる不都合を克服するため、相応
する芳香族誘導体へのある場合にはグリアキシル酸の縮
合から生ずるアリールグリコール酸、アリールグリコー
ル−０−アシル化酸または２−アリール−２−ハロゲノ
アルカン酸の化学的または触媒的水素添加分解の如き幾
つかの反応工程の使用を必要とするよりむづかしい方法
が開発された（ヨーロッパ特許出願第００３２３７４号
、および第００２８３７５号およびヨーロッパ特許第０
００３８２５号）、また四級化された適当基こ置換され
たベンジルアミンについてシアンイオンを反応させて得
らゎるアリールアルキルアセトニトリルの加水分解の如
きむずかしい方法も開発さ、Ｉ−した（ヨーロッパ特許
出願第００６２４４０号）。〃）かる方法は確立された
のは最近であり、出発原料として、市場で殆ど入手でき
ない生成物を必要とし、これによってそれらの予め製造
を必要としてオリ、これがため欠点が含まれている。

しかしながら本発明者は、赤りんおよび触媒量の沃素ま
たは沃化水素酸の存在下、酸媒体中で一般式 ％式％ （式中Ｒは前述した意味を有する）を有するα−カルボ
ニル化カルボン酸を、チオフェン、２−メドキシーナフ
タレン、１，２−メチレンジオキシベンゼンまたは１．
３−ベンゾジオキソール、および一般式 （式中Ｒ工およびＲ２は前述したとおりであり）を有す
る置換芳香族炭化水素からなる群から選択した芳香族性
不飽和生成物と熱反応させることによって一工程で一般
式ＣＩ）を有するアリール１ｇ１：酸を得ることができ
ることを驚いたことに見出した。

このクラスの芳香族性不飽和生成物を以後Ａで表わす。

相関関係的に、一般式（ｌｌを有する了り−ル酢酸１モ
ルの形成について水１モルが形成されるが、時には本発
明の方法を補助的少量の水の存在下に実施すると有利で
ある。

更に詳細には本発明による方法は、できる限り酢酸の如
き相溶性有機溶媒体内で、０．５〜５原子ｇの赤りん、
０．５〜２モルの水および０，０１〜０．１モルの沃素
または沃化水素酸の存在下に、クラスＡに）属する誘導
体１〜１０モルと、一般式（■）を有するα−カルボニ
ル化カルボン酸１モルを、酸媒体中で３０〜１００℃の
温度で反応させ、次いでそれ自体知られている方法で一
般式ｆｌｌを有する目的の酸を分離することからなる。

有利をこは本発明方法は、できる限り酢酸内で、０．５
〜３原子ｇの赤りん、０．５〜２モルの水、および０．
０２５〜０．０５モルの沃素または沃化水素酸の存在下
に、クラスＡ＆こ属する誘導体１〜１０モルとグリオキ
シル酸またはピルビン酸の１モルを酸媒体中で５０〜８
０℃の温度で反応させ、次いでそれ自体知られている方
法で式（ｌを有する目的の酸を分離することからなる。

沃化水素酸は、７５重量％で水溶液の形の市販の沃化水
素酸である。

改変した実施態様によｎば本発明方法は、一般式（ｌｌ
を有するα−カルボニル化カルボン酸１モル番こついて
メタンスルホン酸の如き有機スルホン酸０．００１〜１
モル、有利には０．００５−〇、３モルの存在下に実施
する。本発明の方法の反応時間は、使用する材料によっ
て決るが１１通通常上かる時間は４〜２０時間である。

一般式（１「）を有するα−カルボニル化カルボン峻は
グリオキシル酸またはピルビン酸であるのが好ましい。

使用するグリオキシル酸は一般に８０重量％で水溶液中
のグリオキシル酸である。

反応児了時に、一般式（Ｉ）を有する所望のアリール酢
酸をそれ自体知られている方法で反応媒体から分離する
。一般に濾過によって変換されなかったりんは、常温に
戻さｎた反応媒体から除去し、次いでｐ液を酢酸ナトリ
ウムで処理して、存在する沃化水素酸２よび／または有
機スルホン酸を中和する。

次にｆ液を制御さｎ′た温度で′減圧上濃縮して反応媒
体のみおよび／または反応しなかった出発生成物を除去
する。かくして得、−られた濃縮物を相溶性の水非混和
性有機溶媒中に溶解し、得られた溶液を先ず溶液の形の
ピロ亜硫酸すＩ−ＩＪウムを含有する水で洗い、次いで
水で洗い、最後に減圧上濃縮乾燥する。かくして一般式
中を有する所望のアリール酢酸を分離する、こｎは必要
に応じて再結晶によって精製できる。

ある種の物質を用い、時にはソーダ塩の形で所望のアリ
ール酢酸を分離するのが有利であり、次にかかる塩を濃
塩酸で除去する。

本発明方法は中でも下記の度を得ることができる： ２−チオフェン酢酸± ｐ−メトキシフェニル酢酸； ３．４−ジメトキシフェニル酢酸； ３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸；３．４−メ
チレンジオキシフェニル酢酸；（２−メトキシ−１−ナ
フタレン）−酢酸；２−メチル−２−ｐ−ヒドロキシフ
ェニル酢酸；チオフェン−２−メチル酢酸。

かかる酸は全て治療的に活性な物質の製造のための高価
な原料である。

下記実施例を例示のため示し、本発明を限定するための
ものではない。

実施例　１ ４６、３　ｇ（０，５モル）の水中８５重量％のグリオ
キシル酸、２１０ｇ（２，５モル）のチオフェン、１．
６５ｃｃ（０，０１２５モル）の沃化水素酸（５７％、
ｄ＝１．７）、０．２５　ｇＣ０，００２５モル）のメ
タンスルホン酸（９８％）、２３．３ｇ（０，７５原子
ｇ）の赤りん、２５０ｃｃの純粋の結晶化性酢酸の懸濁
液を攪拌下５０℃で６時間加熱した。

次に常温に冷却した反応媒体を濾過して未反応りんを除
去した。Ｆ液を１．２３ｇ（０，０１５モル）の純粋の
乾燥酢酸す）　ＩＪウムで処理し、６０℃の温度に達す
るまで２０　ａｕｇの減圧上濃縮した。常温に冷却後、
この濃縮媒体中に１２５ｃｏのジクロロエタンを導入し
１、それを傾瀉し、有機相を、１５ｇの塩化ナトリウム
および３ｇのピロ亜硫酸ナトリウムを含有する水８０ｇ
の溶液で洗った。次いで有機相を減圧上乾燥まで濃縮し
、油状残渣（３６，５ｇ）を減圧蒸溜した（　０．６　
ＨＨｇ　）。かくして、９４℃で蒸溜して３５、５　ｇ
　（０，２５モル）の２−チオフェン酢酸を集めた、融
点６２±１°Ｃであった。収率は使用したグリオキシル
酸に対して計算して理論値の５０％となった。

実施例　２ 水中８０重量％のグリオキシル酸２７７．５ｇ（３モル
）、アニソール９７２ｇ（９モル）、純粋の昇華させた
沃素２１ｇ（０，０８２７モル入赤りん２７９ｇ（９原
子ｇ）、純粋な結晶性酢酸６００ｃｃの懸濁液を攪拌下
７０℃で３９０分加熱した。

次に反応媒体を常温に冷却し、濾過し未反応りんを除去
した。ｐ液を１４　ｇ　（０，１７モル）の純粋乾燥酢
酸ナトリウムで処理し、次いで２０ｍｍ　Ｈｇの減圧上
濃縮した。残渣を再び４ｏｏｃｃの水および６００ｃｃ
のエチルエーテルで抽出した。

傾瀉して、エーテル相をピロ亜硫酸ナトリウム５重量％
の水溶液で先ず洗い、次いで水洗した。

次に有機相を減圧上濃縮し、油状残渣（４５５ｇ）を減
圧下に蒸溜した。かくして３＋ｕ＋Ｈｇの減圧で１８０
±３°Ｃで蒸溜して３６８．８　ｇ　（２，２２モル）
のｐ−メトキシフェニル酢酸を集めた、融点８５±１℃
を有していた。収率は使用したグリオキシル酸に対して
計算したとき理論値の７４％であった。

実施例　３ 水中８０重量％で、４６．３ｇ（０，５モル）のグリオ
キシル酸、１８３ｇ（１，５モル）の１゜２−メチレン
ジオキシベンゼン、４６．５　ｇ　（１，５原子ｇ）の
赤りん、３．３ｃｃ（０，０２５モル）の沃化水素酸（
５７％でｄ＝１．７）、１０ｇ（０、１０２モル）のメ
タンスルホン酸（９８％）、２５０ｃｃの酢酸の懸濁液
を撹拌下７０°Ｃで１６時間加熱した。

その後反応媒体を常温に冷却し、濾過して未反応りんを
除去した。ｐ液を１０．５　ｇ　（０，１２８モル）の
純粋乾燥酢酸ナトリウムで処理し、次いで減圧上濃縮乾
燥した。油状残渣を水および硫酸エーテルの混合物で再
び抽出し、傾瀉し、エーテル相を重亜硫酸ナトリウムの
水溶液で、次い水で洗浄した。

有機相の減圧ド乾燥濃縮し、８４．５ｇの部分結晶した
生成物を得た、これを１／４（容量／容量）の酢酸と水
の混合物６倍容量中で加熱し、冷却して結晶化した。か
くして、１２７±１　’Ｃの融点を有する結晶化した３
、４−メチレンジオキシフェニル酢酸５３．６　ｇ（０
，２９７６モル）を分離した。収率は使用したグリオキ
シル酸に対して計算して理論の５９．５％であった。

実施例　４ 水中で８０重量％のグリオキシル酸４６．３　ｇ（０，
５モル）、Ｏ−クロロフェノール８０．３５ｇ（０，６
２５モル）、５７％でｄ　＝　１．７の沃化水素酸１．
６５ｃｃ（０，０１２５モル）、９８％のメタンスルホ
ンＭ５ｇ（ｏ、ｏ５モル）、赤りん１９ｇ（０，６原子
ｇ）の懸濁液を攪拌下８０℃で４時間加熱した。

その後反応媒体を１００ｇの氷水中に注入し、得られた
懸濁液を濾過し、ｐ液を３０ｃｃの３０％ＮａＯＨ（０
，３モル）で処理し、次いで水蒸気蒸溜し、未反応０−
クロロフェノールを除去した。

かくして３２ｇ即ち０．２５モルのＯ−クロロフェノー
ルを回収した。水蒸気蒸溜残渣は３０％ＮａＯＨでｐＨ
７４こした。３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸
のナトリウム塩が結晶化した。

これを絞り、１００℃で減圧下一定重量まで乾燥した。

かくして結晶化した３−クロロ−４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸ナトリウム６６ｇを分離した。かかる塩を５０℃
で水中に懸濁させ、濃塩酸を入れてｐＨ１にした。油が
形成され、これは徐々に結晶化した。結晶生成物を絞り
、一定重量まで、７０℃で減圧下乾燥した。結晶化した
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸５３．５ｇ（
０，２８６モル）を得た、融点１０８±１℃を有してい
た。収率は使用したグリオキシル酸に対して計算して理
論の５７．３％であった。

実施例　５ 水中で８０重量％のグリオキシルｆｉ４６．３ｇ（０，
５モル）、ベラトロール６９ｇ（０，５モル入５７％で
ｄ　＝　１．７の沃化水素酸３．３ｃｃ（０，０２５モ
ル）、９８％のメタンスルホン酸１０ｇ（０，１モル）
、赤りん４６．５ｇ（１，５原子ｇ）、酢酸２５０ｃｃ
の懸濁液を７０°Ｃで１６時間攪拌加熱した。

次いで反応媒体を実施例２に記載した如く処理した。か
くして６８．７　ｇの粗製３．４−ジメトキシフェニル
酢酸を得た、これを１７．５ｇ（７）水酸化ナトリウム
を含有する５２５ｃｃの水中に溶解して精製した、得ら
れた水溶液を硫酸エーテルで洗浄し、次いで所望の酸を
、濃塩酸を加えてｐＨ１にして沈澱させた。かくして融
点９７±１℃を有する結晶化した３、４−ジメトキシフ
ェニル酢酸４８．１　ｇ（０，２４５モルフを得た。

収率は使用したグリオキシル酸に対して計算して理論の
４９優であった。

実施例　６ 水中８０重量％でグリオキシル酸４６．３ｇ（０，５モ
ル）、２−メトキシナフタレン２３７．５ｇ（１，５モ
ル）、昇華した沃素５ｇ（０，０２モル〕、赤りん４６
．５ｇ（１，５原子ｇ〕、純粋結晶性酢酸１７５ｃｃの
懸濁液を７５℃で攪拌し８時間加熱した。

次に反応媒体を常温まで冷却した。それは固化した。そ
れを再び酢酸エチル６５０ｃｃで還流Ｆｖ＋ひ抽出した
。それを熱濾過し、ｐ液を減圧上濃縮乾燥した。残液を
再び硫酸エーテルで、そして重炭酸すｌ−ＩＪウムで飽
和した水溶欣で抽出した。傾瀉し、水性相を濃塩酸でｐ
Ｈ１に酸性番こした。目的生成物が晶出した。絞り、次
いで一定重量まで１００℃で減圧下乾燥した。かくして
融点２１６±１℃の結晶２−メトキシナフタレン酢酸２
０ｇ（０，０９２５モル）を得た。

収率は使用したグリオキシル酸に対して計算して理論の
１８．５％であった。

実施例　７ ピルビンｆｉ４＋ｇ（０，５モル）、チオフェン４２０
ｇ（５モル）、５７％ｄ＝１．７の沃化水素酸３．３ｃ
ｃ（０，０２５モル）、９８ｑ６のメタンスルホン酸１
３　ｇ　（０，１３モルフ、赤りん４６５ｇ（１，５原
子ｇ）、純粋の結晶化性酢酸２００ｃｃ、水１０ｇの懸
濁液を攪拌して７５℃で１０時間加熱した。

次に反応媒体を常温に冷却し、濾過した。ｐ液を乾燥し
た純粋の酢酸ナトリウム１３．２ｇ（０、１６１モル）
で処理し、次いで減圧Ｆ濃縮乾燥した。

油状残渣を再び硫酸エーテルで抽出し、次いでかかる溶
液を３ｆｆｉｔ％のピロ亜硫酸ナトリウムの溶液を含有
する水で洗い、次いで減圧上濃縮乾燥した。かくして６
５ｇの油を得た、これを減圧下蒸溜した。１４４±２℃
で８ｗＨｇの減圧下４８．９　ｇの２−メチル−２−（
２−チェニル）酢酸を得た。収率は使用したピルビン酸
に対して計算して理論値の６２．６％であった。

実施例　８ ピルビン酸４４ｇ（０，５モル）、フェノール７０、５
　ｇ　（０，７５モル）、ｄ　＝　１．７の５７％沃化
水素酸３．３ｃｃ（０，０２５モル）、９８％のメタン
スルホン酸４．９ｇ（０，０５モル入赤りン２３ｇ（０
，７４原子ｇ）、純粋の結晶化性酢酸５０ｃｃ、水１０
ｇの懸濁液を攪拌下７５℃で７時間加熱した。

次いで反応媒体を常温に冷却し、瀘過した。

ｒ液を乾燥酢酸ナトリウム６、５　ｇ　（０，０８モル
）で処理し、次いで濃縮乾燥した。残渣を４００ｇの水
および２０重遺影のＮａＯＨになるに充分な量で抽出し
、ｐＨ６の溶液を得た。かかる溶液をエチルエーテルで
洗浄し、次いで濃塩酸でｐＨ１，５にした。

目的の酸をエチルエーテルで抽出し、次いで抽出溶媒を
減圧除去して粗製生成物を分離した。

かくして４０ｇの粗製結晶酸を得、こわを減圧下蒸溜し
て精製した（ＥＱ、＝１５０±４°Ｃ）。

溜出物を冷却して結晶化した。かくして１３０±２℃の
融点を有する２−ｐ−ヒドロキシフェニル−２−メチル
酢酸を得た。

本発明は例示のため番このみ示したのであり、限定する
ものではない。そして本発明の範囲を逸脱することなく
有用な改変をなしうろことは判るであろう。

（ｇ少

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、できる限り相溶性有機溶媒内で、酸性媒体中で、赤
   りんおよび触媒量の沃素または沃化水素酸の存在下、加
   熱して、一般式 ％式％ （式中Ｒは１個の水素原子および０１〜Ｃ，アルキル基
   力らなる群から選択する）を有するα−カルボニル化カ
   ルボン酸をチオフェン、２−メトキシナフタレン、１．
   ２−メチレンジオキシベンゼン、および一般式 （式中Ｒ１は水素および０１〜Ｃ４アルキル基からなる
   群から選択し、Ｒ２は水素、ハロゲン、アルキル基、ア
   ルコキシ基およびヒドロキシ基からなる群から選択する
   ）を有する置換芳香族炭化水素からなる群から選択した
   芳香族性不飽和誘導体と反応させることを特徴とする一
   般式％式％ 〔式中Ｒは前述したとおりであり、　Ａｒは２−チェニ
   ル基、２−メトキシ−１７ナフル基、３．４−メチレン
   ジオキシフェニル基、および一般式（式中Ｒ１およびＲ
   ２は前述したとおりである）の置換フェニル基から選択
   した芳香族性の基からなる群から選択する〕を有する置
   換酢酸の製造法。 ２、できる限り酢酸丙で、０．０１〜０．１モルの沃素
   または沃化水素酸および０．５〜２モルの水の存在下、
   一般式（１）を有するα−カルボ〜ニル化カルボン酸１
   モルを芳香族性不飽和誘導体１〜１０モルと酸媒体中で
   ３０〜１００℃の温度で反応させる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３、できる限酢酸内で、０．０２５〜０゜０５モルの沃
   素または沃化水素酸および０．５〜２モルの水および０
   ．５〜３原子ｇの赤りんの存在下に、グリオキシール酸
   およびピルビン酸からなる群から選択した酸１モルを芳
   香族性の不飽和誘導体１〜１０モルと酸媒体中で５０〜
   ８０℃の温度で反応させる特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ４、　　（Ｉｌｌ−カルボニル化カルボン酸１モルにつ
   いて有機スルホン酸０．００１−１モルの存在下に行な
   う特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、有機スルホン酸がメタンスルホン酸テアル特許請求
   の範囲第４項記載の方法。 ６、芳香族性不飽和誘導体がチオフェンであり、α−カ
   ルボニル化カルボン酸がグリオキシル酸であり、これに
   よって２−チオフェン酢酸を得る特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ７、芳香族性不飽和誘導体がチオフェンであり、α−カ
   ルボニル化カルボン酸がピルビン酸であり、これによっ
   て２−チオフェン−２−メチル酢酸を得る特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ８、芳香族性不飽和誘導体がアニソールであり、α−カ
   ルボニル化カルボン酸がグリオキシル酸であり、これに
   よってｐ−メトキシフェニル酢酸を得る特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ９、芳香族性不飽和誘導体が０−クロロフェノ／ｌ／　
   テアリ、α−カルボニル化カルボン酸がグリオキシル酸
   であり、これによって３−クロロ−４−ヒドロキシフェ
   ニル酢酸を得る特許請求の範囲第１項記載の方法。 １０、芳香族性不飽和誘導体がフェノールであり、α−
   カルボニル化カルボン酸がピルビン酸であり、これによ
   って２−メチル−ｐ−ヒドロキシフェニル酢酸を得る特
   許請求の範囲第１項記載の方法。