JPS59204190A - 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 - Google Patents
新規なモルホリン誘導体およびその製造法Info
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- JPS59204190A JPS59204190A JP7858383A JP7858383A JPS59204190A JP S59204190 A JPS59204190 A JP S59204190A JP 7858383 A JP7858383 A JP 7858383A JP 7858383 A JP7858383 A JP 7858383A JP S59204190 A JPS59204190 A JP S59204190A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（１）：
（式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たはベンジル基である）で示されるモルホリン誘導体ま
たはその酸伺加塩およびその製造法に関する。
ルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たはベンジル基である）で示されるモルホリン誘導体ま
たはその酸伺加塩およびその製造法に関する。
本発明の化合物は一般式ＣＩ）のアルキル基としてメチ
ル、エチル、イソプロピル基などを側鎖に有する２−（
ベンゾフラン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸
ｍ、２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチルモル
ホリン塩酸塩、２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−
イソプロピルモルホリン塩酸塩などおよびアルケニル基
としてアリル基などを側鎖に有する２−（ベンゾフラン
−２−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩など、とす
る。
ル、エチル、イソプロピル基などを側鎖に有する２−（
ベンゾフラン−２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸
ｍ、２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチルモル
ホリン塩酸塩、２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−
イソプロピルモルホリン塩酸塩などおよびアルケニル基
としてアリル基などを側鎖に有する２−（ベンゾフラン
−２−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩など、とす
る。
本発明によれは、一般式（Ｉ）で示されるモルホリン誘
導体またはその酢付加塩は−ＩＪツ式：（式中、Ｘはハ
ロゲン原子である）で示される化合物と式： ％式％ （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物とを脱ＨＸ
剤（又は前記と同じ）、たとえばトリエチルアミンなど
の存在下で反応させ、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を酸、たと
えばトリフルオロ酢酸などと式：（Ｒ１）３ＳｉＨ（式
中、Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であ
る）で示されるトリアルキルシランの共存下で反応させ
て環化させることによって製造しうる。
導体またはその酢付加塩は−ＩＪツ式：（式中、Ｘはハ
ロゲン原子である）で示される化合物と式： ％式％ （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物とを脱ＨＸ
剤（又は前記と同じ）、たとえばトリエチルアミンなど
の存在下で反応させ、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を酸、たと
えばトリフルオロ酢酸などと式：（Ｒ１）３ＳｉＨ（式
中、Ｒ１は１〜８個の炭素原子を有するアルキル基であ
る）で示されるトリアルキルシランの共存下で反応させ
て環化させることによって製造しうる。
また前記式：
（式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を水素化全
域錯体、たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどで還元し
、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を脱水剤、
たとえばアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホス
フィンなどの組合せで環化させることによっても一般式
（Ｉ）のモルホリン誘導体またはその酸付加塩を製造し
うる。
域錯体、たとえば水素化ホウ素ナトリウムなどで還元し
、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を脱水剤、
たとえばアゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホス
フィンなどの組合せで環化させることによっても一般式
（Ｉ）のモルホリン誘導体またはその酸付加塩を製造し
うる。
一方、別法として式：
で示されるエボギザイドと式：ＲＮＨ２（式中、Ｒは前
記と同じ）のアミンとを反応させ、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と式： Ｙ
ＯＨ２Ｃ！０Ｙ１（式中、Ｙ ｔ３ 、Ｊ： ヒＹ１ハ
同シカマタは異なり、ハロゲン原子である）で示される
化合物とを反応させ、えられる式： （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で示される化合物を
塩基性物質の存在下に、たとえばナトリウムメトキサイ
ドなどで環化させて式：ｃ式中、Ｒは前１と同じ）で示
される化合物とし、ついで水素化金属錯体、たとえば水
素化リチウムアルミニウムなどで還元することによって
も一般式（Ｉ）で示されるモルボリン誘導体を製造しう
る。
記と同じ）のアミンとを反応させ、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と式： Ｙ
ＯＨ２Ｃ！０Ｙ１（式中、Ｙ ｔ３ 、Ｊ： ヒＹ１ハ
同シカマタは異なり、ハロゲン原子である）で示される
化合物とを反応させ、えられる式： （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で示される化合物を
塩基性物質の存在下に、たとえばナトリウムメトキサイ
ドなどで環化させて式：ｃ式中、Ｒは前１と同じ）で示
される化合物とし、ついで水素化金属錯体、たとえば水
素化リチウムアルミニウムなどで還元することによって
も一般式（Ｉ）で示されるモルボリン誘導体を製造しう
る。
さらには、式：
で示される化合物と式：Ｒ２Ｘ（式中、Ｒ２は低級アル
キル基、低級アルケニル基またはベンジル基、Ｘは前記
と同じ）で示される化合物とを脱１１Ｘ剤、たとえばト
リエチルアミンの存在下で反応させても一般式（Ｉ）で
示されるモルホリン誘導体を製造しうる。
キル基、低級アルケニル基またはベンジル基、Ｘは前記
と同じ）で示される化合物とを脱１１Ｘ剤、たとえばト
リエチルアミンの存在下で反応させても一般式（Ｉ）で
示されるモルホリン誘導体を製造しうる。
値上のごとくしてえられる一般式（Ｉ）で示される化合
物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸また
はシュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸
、酒石酸、安息香酸などの有機酸の酸付加塩とすること
ができる。
物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸また
はシュウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸
、酒石酸、安息香酸などの有機酸の酸付加塩とすること
ができる。
また一般式（１）で示されるモルホリン誘導体ならびに
その酸イ」加塩の光学異性体および（または）その混合
物を本発明はすべて包含するものである。
その酸イ」加塩の光学異性体および（または）その混合
物を本発明はすべて包含するものである。
一般式（Ｉ）で示されるモルホリン誘導体またはその酸
付加塩は藝理試験に示すように、抗レセルピン作用が公
知のピロキサジンなどと同程度であり、抗うつ剤の副作
用である］元オキントレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉ
ｎｅ）振せん作用を有さす、急性毒性も弱く、抗うつ薬
として有用である。すなわち高血圧患者の治療に用いら
れるレセルピン（ｒθｅｅｒｐｉｎｓ）がその副作用と
して、うつ病症状を誘発すること（ミュラー、Ｔ、Ｏ，
（Ｍｕｌｌｅｒ、 Ｊ、Ｏ，）ら：Ｊ、 Ａｍｅｒ、Ｍ
ｅｄ、 Ａｓｓ、、１５９．８３６ （１９７８））、
また動物実験でレセルピン誘発中枢抑制作用が典型的な
三珠系抗うつ薬のアミトリブチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔ
ｙｌｉｎｅ）やイミブラミン（１ｍ１ｐｒａｒｎｉｎｅ
χこよってよく拮抗されること（アール・エム・バート
ン（Ｒ，Ｍ、 Ｂｕｒｔｏｎ）、エム、エイ・ソツド（
Ｍ、 Ａ、 ５ｏｄｄ）、エイ・イルダン（Ａ、 Ｇｏ
ｌｄｉｍ） ：アルキープ・ザンテルナチオナーレ・ド
・ファルモコデイン（Ａｒｃｈ。
付加塩は藝理試験に示すように、抗レセルピン作用が公
知のピロキサジンなどと同程度であり、抗うつ剤の副作
用である］元オキントレモリン（ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉ
ｎｅ）振せん作用を有さす、急性毒性も弱く、抗うつ薬
として有用である。すなわち高血圧患者の治療に用いら
れるレセルピン（ｒθｅｅｒｐｉｎｓ）がその副作用と
して、うつ病症状を誘発すること（ミュラー、Ｔ、Ｏ，
（Ｍｕｌｌｅｒ、 Ｊ、Ｏ，）ら：Ｊ、 Ａｍｅｒ、Ｍ
ｅｄ、 Ａｓｓ、、１５９．８３６ （１９７８））、
また動物実験でレセルピン誘発中枢抑制作用が典型的な
三珠系抗うつ薬のアミトリブチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔ
ｙｌｉｎｅ）やイミブラミン（１ｍ１ｐｒａｒｎｉｎｅ
χこよってよく拮抗されること（アール・エム・バート
ン（Ｒ，Ｍ、 Ｂｕｒｔｏｎ）、エム、エイ・ソツド（
Ｍ、 Ａ、 ５ｏｄｄ）、エイ・イルダン（Ａ、 Ｇｏ
ｌｄｉｍ） ：アルキープ・ザンテルナチオナーレ・ド
・ファルモコデイン（Ａｒｃｈ。
ｉｎｔ 、 Ｐｈａｒｍｏｃｏｄｙｎ）、１１２．１８
８（１９５７）ｉイー・コスタ（Ｋ、 ０ｏｓｔａ）、
ニス・カラツチー＝ （Ｓ、 Ｇａｒａｔｔｉｎｉ ）
、エル・バルゼーリ（Ｌ、 Ｖａｌｚｅｌｌｉ） ：イ
クスペリエンチア（Ｅｘｐｅｒｉθｎｔｉａ）、１６．
４６１（１９６０））から抗うつ薬の評価に動物実験で
は抗レセルピン作用が古くから応用されている。また、
抗うつ薬の有する抗オキソトレモリン振せん作用や抗フ
ィゾスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）致死作
用などの中枢性抗コリン作用は抗うつ作用機序の一要素
であると考えられていたが（栗原雅直、医学のあゆみ、
５７．５０（１９６６））、今日ではあまり重要視され
ず（バイレント・ジー・イー（Ｖａｉ’１１．ｅｎｔ、
、Ｇ。
８（１９５７）ｉイー・コスタ（Ｋ、 ０ｏｓｔａ）、
ニス・カラツチー＝ （Ｓ、 Ｇａｒａｔｔｉｎｉ ）
、エル・バルゼーリ（Ｌ、 Ｖａｌｚｅｌｌｉ） ：イ
クスペリエンチア（Ｅｘｐｅｒｉθｎｔｉａ）、１６．
４６１（１９６０））から抗うつ薬の評価に動物実験で
は抗レセルピン作用が古くから応用されている。また、
抗うつ薬の有する抗オキソトレモリン振せん作用や抗フ
ィゾスチグミン（ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）致死作
用などの中枢性抗コリン作用は抗うつ作用機序の一要素
であると考えられていたが（栗原雅直、医学のあゆみ、
５７．５０（１９６６））、今日ではあまり重要視され
ず（バイレント・ジー・イー（Ｖａｉ’１１．ｅｎｔ、
、Ｇ。
Ｅ、） ： Ａｍ、、ｒ、ＰｓｙＱｈｉａｔ９．１２５
．１６００ （１９６９）） 、むしろ抗うつ薬の抗コ
リン作用は臨床での口渇、便秘、尿閉、頻脈などの副作
用に関連するとされている（伊藤斉ら：向精神薬、ツ、
医学図書出版発行（１９７３））。
．１６００ （１９６９）） 、むしろ抗うつ薬の抗コ
リン作用は臨床での口渇、便秘、尿閉、頻脈などの副作
用に関連するとされている（伊藤斉ら：向精神薬、ツ、
医学図書出版発行（１９７３））。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はががる実肩例のみに限定されるものではない
。
、本発明はががる実肩例のみに限定されるものではない
。
実施例
（２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジルモル
ポリン塩酸塩の製造） Ｎ−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ干ソエ
チル〕−トベンジルエタノーノげミン塩「シ塩５９（１
４，４６ミリモル）をトリフルオロ酢酸１７ｍ１に溶１
１γし、−１６′ｌ″Ｃに冷却してトリエチルシランＬ
８５ｇ（１５，９１ミリモル）を胸下し、−１６°Ｃで
１時間放置した。えられた反応混合物を４Ｎ力セイソー
ダ水溶液６８ｍｔに加え、酢酸エチル５０ｍ１で抽出し
、飽和食塩水で洗浄後フコ（水硫酸す１− ＩＪウムで
乾燥して減圧下で酢１１１ノエチルを留去した。残留し
た油状物を従来法によって塩酸塩に変え、メタノールと
エーテルの混合溶媒で結晶化させて目的化合物の２−（
ベンゾ７ランー２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸ｆＭ５．４． （収率： ７１．６％、ｍｐ２Ｄ４〜
２０５°０）をえた。
ポリン塩酸塩の製造） Ｎ−（２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ干ソエ
チル〕−トベンジルエタノーノげミン塩「シ塩５９（１
４，４６ミリモル）をトリフルオロ酢酸１７ｍ１に溶１
１γし、−１６′ｌ″Ｃに冷却してトリエチルシランＬ
８５ｇ（１５，９１ミリモル）を胸下し、−１６°Ｃで
１時間放置した。えられた反応混合物を４Ｎ力セイソー
ダ水溶液６８ｍｔに加え、酢酸エチル５０ｍ１で抽出し
、飽和食塩水で洗浄後フコ（水硫酸す１− ＩＪウムで
乾燥して減圧下で酢１１１ノエチルを留去した。残留し
た油状物を従来法によって塩酸塩に変え、メタノールと
エーテルの混合溶媒で結晶化させて目的化合物の２−（
ベンゾ７ランー２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸ｆＭ５．４． （収率： ７１．６％、ｍｐ２Ｄ４〜
２０５°０）をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
元素分析値：Ｃ工、Ｈ２ｏＣＩＮＯ２
理論値（支））： ａ６１．１９ Ｎ５．８１ Ｎ
４．２５実測値し）： Ｃ！６９．２５ Ｎ５．９８
Ｎ４．４０マススペクトル（ｍ／ｅ） ： ２９＋
（親ピーク）、１４６（基準ヒリ）ｍスペクトル（δ
値’ ｐｐｍ ） ： （ｏＤａｚ３中、内部際準：］
侶）２．９４〜５．６０ （ｍ、相、メチレンプロトン
）、旦 ７．１６〜７．６５ （ｍ、％、フェニルプ四トン）出
発物質として用いたＮ−Ｃ２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−オキソエチ／ｌ／）−Ｎ−ベンジルエタノー
ルアミン塩酸塩はつぎに示す方法によって製造した。
４．２５実測値し）： Ｃ！６９．２５ Ｎ５．９８
Ｎ４．４０マススペクトル（ｍ／ｅ） ： ２９＋
（親ピーク）、１４６（基準ヒリ）ｍスペクトル（δ
値’ ｐｐｍ ） ： （ｏＤａｚ３中、内部際準：］
侶）２．９４〜５．６０ （ｍ、相、メチレンプロトン
）、旦 ７．１６〜７．６５ （ｍ、％、フェニルプ四トン）出
発物質として用いたＮ−Ｃ２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−２−オキソエチ／ｌ／）−Ｎ−ベンジルエタノー
ルアミン塩酸塩はつぎに示す方法によって製造した。
ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン１０ｇ（
５１，３８ミリモル）をベンゼン１４０ｍｚに溶解し、
Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．５５９（５６，５２
ミリモル）とトリエチルアミン５．７２ （５６，５２
ミリモル）を加えて２時間還流し、１５り 分間氷冷し、生じた沈殿物を除去した。ベンゼンを減圧
下で留去し、残留した油状物をアセトン１００ｍ１に溶
解し、エタノール性塩酸（エタ／ −ル２５ｍ１に濃塩
酸５ｒＩ′Ｉｌを加え１こもの）をｊＪｔｌえて出発物
質のＮ−（２−（ベンゾフラン−２−仙し）−２−オキ
ソエチルツーＮ−ベンジルエタノールアミンｍＩｍ １
２．４７９ （収率： ７０．２％、ｍｐ １２８〜１
３６’ｆｉ）をえた。
５１，３８ミリモル）をベンゼン１４０ｍｚに溶解し、
Ｎ−ベンジルエタノールアミン９．５５９（５６，５２
ミリモル）とトリエチルアミン５．７２ （５６，５２
ミリモル）を加えて２時間還流し、１５り 分間氷冷し、生じた沈殿物を除去した。ベンゼンを減圧
下で留去し、残留した油状物をアセトン１００ｍ１に溶
解し、エタノール性塩酸（エタ／ −ル２５ｍ１に濃塩
酸５ｒＩ′Ｉｌを加え１こもの）をｊＪｔｌえて出発物
質のＮ−（２−（ベンゾフラン−２−仙し）−２−オキ
ソエチルツーＮ−ベンジルエタノールアミンｍＩｍ １
２．４７９ （収率： ７０．２％、ｍｐ １２８〜１
３６’ｆｉ）をえた。
実施例２
（２−（ペンカラン−２−イル）−４−ベンジルモルホ
製造） ｔ＋−（２−（ベンゾ７ランー２−イル）−２−ヒドロ
キシエチルツーＮ−ベンジルエタノールアミン１５．１
１ｇ（４２．１０ ミリモル）をクロロホルム１００
ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１１、０５，
（４２．１８ミリモル）を加え、水冷下でアゾジカルボ
ン酸（ ５６．０３ミリモル）のクロロホルム５Ｑｍｊ
溶液を滴下した。室温で一晩攪拌後、クロロホルムを減
圧下で留去し、残留した油状物を最少量のベンゼンに溶
かしてヘキサン中で作ったシリカゲル（シリカゲル６０
７７５４）力２ム（５．５Ｘ２６ｃｍ）に加え、ヘキ
サン、ヘキサン：酢酸エチル＝１０二１、ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１の順で溶出し、ヘキサン：酢酸エチル
＝５；１の溶出分から減圧下で溶媒を留去し、えられた
残留油状物を従来法によって塩酸塩に変え、イソプロビ
ルアルコールヲ用いて結晶化させて目的化合物の２−（
ベンゾ７ランー２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸塩３．７５９（収率： ２７．０％、ｍｐ ２０４
〜２０５°Ｃ）をえた。
製造） ｔ＋−（２−（ベンゾ７ランー２−イル）−２−ヒドロ
キシエチルツーＮ−ベンジルエタノールアミン１５．１
１ｇ（４２．１０ ミリモル）をクロロホルム１００
ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン１１、０５，
（４２．１８ミリモル）を加え、水冷下でアゾジカルボ
ン酸（ ５６．０３ミリモル）のクロロホルム５Ｑｍｊ
溶液を滴下した。室温で一晩攪拌後、クロロホルムを減
圧下で留去し、残留した油状物を最少量のベンゼンに溶
かしてヘキサン中で作ったシリカゲル（シリカゲル６０
７７５４）力２ム（５．５Ｘ２６ｃｍ）に加え、ヘキ
サン、ヘキサン：酢酸エチル＝１０二１、ヘキサン：酢
酸エチル＝５：１の順で溶出し、ヘキサン：酢酸エチル
＝５；１の溶出分から減圧下で溶媒を留去し、えられた
残留油状物を従来法によって塩酸塩に変え、イソプロビ
ルアルコールヲ用いて結晶化させて目的化合物の２−（
ベンゾ７ランー２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸塩３．７５９（収率： ２７．０％、ｍｐ ２０４
〜２０５°Ｃ）をえた。
出発物質として用いたＮ−［２−（ベンゾ７ランー２−
イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルエタノ
ールアミンはつぎに示す方法によって製造した。
イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−ベンジルエタノ
ールアミンはつぎに示す方法によって製造した。
Ｎ−（２−（ベンゾ７ランー２−イル）−２−オキソエ
チルツーＮ−ベンジルエタノールアミン１４．４８，
（４６．８１ミリモル）をメタ／−ル１５０ｍｌに溶解
し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウム８９０ｍ９（２３
．５３ミリモル）を加え、水冷下で６０分間攪拌し、つ
いで酢＠ ０．５ｍｌを加えた。えられた反応混合物に
２Ｎ力セイソーダ水溶液２００ｍｊを加え、酢酸エチル
３００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ついで減圧下で酢酸エチルを留去し、
油状物として出発物質のＮ−（２−（ベンゾ７ランー２
−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１ｇ−ヘンシルエ
タノールアミン１５．１１９（ 収率：８７、９％）を
えた。
チルツーＮ−ベンジルエタノールアミン１４．４８，
（４６．８１ミリモル）をメタ／−ル１５０ｍｌに溶解
し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウム８９０ｍ９（２３
．５３ミリモル）を加え、水冷下で６０分間攪拌し、つ
いで酢＠ ０．５ｍｌを加えた。えられた反応混合物に
２Ｎ力セイソーダ水溶液２００ｍｊを加え、酢酸エチル
３００ｍｌで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、ついで減圧下で酢酸エチルを留去し、
油状物として出発物質のＮ−（２−（ベンゾ７ランー２
−イル）−２−ヒドロキシエチル）−１ｇ−ヘンシルエ
タノールアミン１５．１１９（ 収率：８７、９％）を
えた。
実施例３
（２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン塩１ａ＜
塩の製造）実施例１または２でえられた２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−４−ベンジルモルホ１ル塩酸，塩６
．２６９（ ９．８８ミリモル）をメタノール３０ｍｌ
と水６ｍｌの混合溶液に溶解し、えられた溶液に５％パ
ラジウム炭素０、４，を加え、常温常圧の水素雰囲気中
で水素の吸収が終わるまでｍ拌し、ついで沖過した。炉
液から減圧下で溶媒を留去し、残留物をエタノールで結
晶化させて目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル
）モルホリン塩酸塩２．０８９（収率： ８７．８％、
ｍｐ ２２５ 〜２２７°Ｃ）をえた。
塩の製造）実施例１または２でえられた２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−４−ベンジルモルホ１ル塩酸，塩６
．２６９（ ９．８８ミリモル）をメタノール３０ｍｌ
と水６ｍｌの混合溶液に溶解し、えられた溶液に５％パ
ラジウム炭素０、４，を加え、常温常圧の水素雰囲気中
で水素の吸収が終わるまでｍ拌し、ついで沖過した。炉
液から減圧下で溶媒を留去し、残留物をエタノールで結
晶化させて目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル
）モルホリン塩酸塩２．０８９（収率： ８７．８％、
ｍｐ ２２５ 〜２２７°Ｃ）をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
龜
元素分析値： ０１２Ｈよ、 ＣＩ Ｎｏ２理論値（％
）： ０６０．１！ｌ Ｈ５，４７Ｎ５．８４実測値
（％）： ０６０．２５ Ｈ５，６５Ｎ５．９０マス
スペクトル（ｍ／ｅ）： ２０５ （親ヒ一り）、５７
（基準ヒ―り）ＮＭＲスペクトル（δ値：ｐｐｍ） ：
（ｄ６−ＩＭＳＯ中、内部し準：％５ｊ３）７．１２〜
７．６４ （ｍ、 ４Ｈ，フェニルゾ０）ン）実施例４ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチルモルホ
リン塩酸塩の製造） 実施例６でえられた２−（ベンゾフラン−２−イル）モ
ルホリン塩酸塩ｏ、５９（２，０８８ミリモル）をジメ
チルホルムアミド１Ｑｍｊに溶解し、無水炭酸カリウム
０．８６ｍｇを加え、水冷下でヨウ化メチル肌１６ｍ／
（２，５６５ミリモル）を加えて３０分間水冷下で攪
拌した。えられた反応混合物に酢酸エチル５Ｑｍ／を加
え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、酢酸エチルを減圧下で留去した。残留した油状物を従
来法によって塩酸塩に変え、エタノールとエーテルの混
合溶媒で結晶化させて目的化合物の２−（ベンゾ７ラン
ー２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩０．３．
（収率： ６６．２％、ｍｐ１７１〜１７２°りをえた
。
）： ０６０．１！ｌ Ｈ５，４７Ｎ５．８４実測値
（％）： ０６０．２５ Ｈ５，６５Ｎ５．９０マス
スペクトル（ｍ／ｅ）： ２０５ （親ヒ一り）、５７
（基準ヒ―り）ＮＭＲスペクトル（δ値：ｐｐｍ） ：
（ｄ６−ＩＭＳＯ中、内部し準：％５ｊ３）７．１２〜
７．６４ （ｍ、 ４Ｈ，フェニルゾ０）ン）実施例４ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチルモルホ
リン塩酸塩の製造） 実施例６でえられた２−（ベンゾフラン−２−イル）モ
ルホリン塩酸塩ｏ、５９（２，０８８ミリモル）をジメ
チルホルムアミド１Ｑｍｊに溶解し、無水炭酸カリウム
０．８６ｍｇを加え、水冷下でヨウ化メチル肌１６ｍ／
（２，５６５ミリモル）を加えて３０分間水冷下で攪
拌した。えられた反応混合物に酢酸エチル５Ｑｍ／を加
え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
、酢酸エチルを減圧下で留去した。残留した油状物を従
来法によって塩酸塩に変え、エタノールとエーテルの混
合溶媒で結晶化させて目的化合物の２−（ベンゾ７ラン
ー２−イル）−４−メチルモルホリン塩酸塩０．３．
（収率： ６６．２％、ｍｐ１７１〜１７２°りをえた
。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
―
（ｌＩＨ３
元素分析値： ０１３Ｈよ。Ｃ！ＨＯ２理論値（２））
： ０６１．５４ Ｈ５，９６Ｎ５．５２実測値（％
）： ０６１．４０ Ｈ５，８５Ｎ５．３９マススペ
クトル（ｙｎ／ｅ） ： ２１７ （親ヒ一り）、７１
（基準ヒ一り）ＮＭＲスペクトル（δ値： ｐＩ）ｍ）
： （０ＤＣＩ３中、内部標準： ’ＩＭＳ ）２．
８２ （ａＸ甜、メチルプロトン）、２．４２〜４．５
２ （ｍ、 ６Ｈ，メチレンプ四トン）、■ ７．０６〜７．５２ （ｍ、卯、フェニルプロトン）実
施例５ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチルモルホ
リン塩酸塩の製造） メチルをエチルにかえたほがは実施例４と同様にして目
的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチ
ルモルホリン塩酸塩をえた。
： ０６１．５４ Ｈ５，９６Ｎ５．５２実測値（％
）： ０６１．４０ Ｈ５，８５Ｎ５．３９マススペ
クトル（ｙｎ／ｅ） ： ２１７ （親ヒ一り）、７１
（基準ヒ一り）ＮＭＲスペクトル（δ値： ｐＩ）ｍ）
： （０ＤＣＩ３中、内部標準： ’ＩＭＳ ）２．
８２ （ａＸ甜、メチルプロトン）、２．４２〜４．５
２ （ｍ、 ６Ｈ，メチレンプ四トン）、■ ７．０６〜７．５２ （ｍ、卯、フェニルプロトン）実
施例５ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチルモルホ
リン塩酸塩の製造） メチルをエチルにかえたほがは実施例４と同様にして目
的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチ
ルモルホリン塩酸塩をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
２Ｈ５
ｍｐ１４９〜１５０°Ｏ
元素分析値： Ｃ！１４Ｈ工ａ ＯＩ ＮＯ２理論値し
）： ａ６２．８０ Ｈ６，４０Ｎ５．２３実測値（
支））：ａ６３．０４ Ｈ６，５１Ｎ５．４．ｌＳマ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：２５１ ＜親ヒ一り）、５７
（基串ヒ一り）ＮＭＲスペクトル（δ値：ｐ迦）：（Ｃ
ＤＣ１３中、内ｅｆ比・）準：］Ｓ）１．４５（ｔ、団
、メチルプロトン）、７．１５〜７−６５ （ｍ、梠、
フェニルプロトン）実施例６ （２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−アリルモルホ
リン塩酸塩の製造） メチルをアリルにがえたほかは実施例４と同様にして目
的化合物の２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−アリ
ルモルホリン塩酸塩をえた。
）： ａ６２．８０ Ｈ６，４０Ｎ５．２３実測値（
支））：ａ６３．０４ Ｈ６，５１Ｎ５．４．ｌＳマ
ススペクトル（ｍ／ｅ）：２５１ ＜親ヒ一り）、５７
（基串ヒ一り）ＮＭＲスペクトル（δ値：ｐ迦）：（Ｃ
ＤＣ１３中、内ｅｆ比・）準：］Ｓ）１．４５（ｔ、団
、メチルプロトン）、７．１５〜７−６５ （ｍ、梠、
フェニルプロトン）実施例６ （２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−アリルモルホ
リン塩酸塩の製造） メチルをアリルにがえたほかは実施例４と同様にして目
的化合物の２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−アリ
ルモルホリン塩酸塩をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
０Ｈ２０Ｈ＝ ０Ｈ２
ｎＴｐ １９０〜１９１°Ｃ
元素分析値： ０１５％％ｊＮ％
理論値ｅ％） ： ｏ６４．４Ｄ Ｈ６，１２Ｎ５．
０１実測値（％）： Ｃ！６４．６Ｄ Ｈ５，９１Ｎ
５．１４マススペクトル（ｍ／θ）？２４６（親ヒ―り
）、２４６（基準ヒ―り）ＮＭＲスペクトル（δ値：
ｐｌ）ｍ） ： （０ＤＯ１３中、内部標準： ＴＭＳ
）６．０４〜６．４７ （ｍ、ＩＨ，オレフイニツク
ブ盲トン）、７．２０〜７．６５ （ｍ、梠、フェニル
プロトン）実施例７ （２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−イソプロピル
モルホリン酢酸塩の製造） メチルをイソプロピルにかえたけがは実施例４と同様に
して目的化合Ｑ’ＪＴの２−（ベンゾフラン−２−イル
）−４−イソプロピルモルホリンｉ￥１！ ’１４をえ
た。
０１実測値（％）： Ｃ！６４．６Ｄ Ｈ５，９１Ｎ
５．１４マススペクトル（ｍ／θ）？２４６（親ヒ―り
）、２４６（基準ヒ―り）ＮＭＲスペクトル（δ値：
ｐｌ）ｍ） ： （０ＤＯ１３中、内部標準： ＴＭＳ
）６．０４〜６．４７ （ｍ、ＩＨ，オレフイニツク
ブ盲トン）、７．２０〜７．６５ （ｍ、梠、フェニル
プロトン）実施例７ （２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−イソプロピル
モルホリン酢酸塩の製造） メチルをイソプロピルにかえたけがは実施例４と同様に
して目的化合Ｑ’ＪＴの２−（ベンゾフラン−２−イル
）−４−イソプロピルモルホリンｉ￥１！ ’１４をえ
た。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
０Ｈ（ＯＨ３）２
ｆｆｉＰ １８３°Ｃ
元素分析値”１７Ｈ２３Ｎｏ４
理論値（％）： Ｈ６６，８６Ｈ７，５９Ｎ４．５９実
測値（＄）： Ｃ！６６．９５ Ｈ７，７５Ｎ４．４
３マススペクトル（ｍ／ｅル２４５（親ピーク）、７１
（基準ピーク）関スペクトル（δイｔｌ ’ ｐｐｍ）
： （ａＤａｔ３中、内部標準：ＴＭＳ）１．４５
（ｄ、甜、メチルプロトン）、７．０６〜７−３８ （
ｍ、 ４Ｈ１フエニルプロトン）実施例 （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピル
モルポリン塩酸塩の製造） ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチ
ルイソプロビルアミン２０９（９１，３１ミリモル）を
ジクロルメタン３［１０ｍ／に溶解し、トリエチルアミ
ン１４ｍ１を加え、水冷下でブロムアセチルブロマイド
２０．５． （１００，５６ミリモル）のジクロルメタ
ン５０ｍｊ溶液を滴下して室温で１７時間攪拌し、１Ｎ
塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で
溶媒を留去した。残留した油状物３５．７９をメタノー
ル２５０ｍｚに溶解し、ナトリウムメトキサイド９．９
． （１８３，２６ミリモル）を加えて６０°Ｏで一晩
攪拌し、溶媒を減圧下で留去してエーテル２５０ｍ／を
加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、ついで食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥してエーテルを減圧下で留去
した。残留した油状物１７．０．をエーテル５Ｑｍ／に
溶解シ、水素化リチウムアルミニウム２．４． （６６
，１６ミリモル）のエーテル１６ＣＪｍｌのｐω８濁液
に氷冷下で簡下し、６．５時間還流した。えられた溶液
に水冷下で水１００ｍ／とカセイソーダ１６９を加え、
エーテルを分離し、細氷硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下でエーテルを留去した。残留した油状物を最少量
のベンゼンに溶解してシリカゲル（シリカゲル６０７７
６４ ）カラム（５，５Ｘ２８ｃｍ ） （ヘキサン中
）に加え、ヘキサン、ベンゼン：エーテル−５：１、エ
ーテルの順で溶出し、エーテルの溶出外から減圧下でエ
ーテルを留去し、えられた残留油状物を従来法によって
塩酸塩に変え、イソプロピルアルコールから結晶化させ
て目的化合物の２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−
イソプロピルモルホリン塩酸塩４．６． （収率： １
７．９％、ｍｐ １９８°Ｃ）をえた。
測値（＄）： Ｃ！６６．９５ Ｈ７，７５Ｎ４．４
３マススペクトル（ｍ／ｅル２４５（親ピーク）、７１
（基準ピーク）関スペクトル（δイｔｌ ’ ｐｐｍ）
： （ａＤａｔ３中、内部標準：ＴＭＳ）１．４５
（ｄ、甜、メチルプロトン）、７．０６〜７−３８ （
ｍ、 ４Ｈ１フエニルプロトン）実施例 （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピル
モルポリン塩酸塩の製造） ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチ
ルイソプロビルアミン２０９（９１，３１ミリモル）を
ジクロルメタン３［１０ｍ／に溶解し、トリエチルアミ
ン１４ｍ１を加え、水冷下でブロムアセチルブロマイド
２０．５． （１００，５６ミリモル）のジクロルメタ
ン５０ｍｊ溶液を滴下して室温で１７時間攪拌し、１Ｎ
塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で
溶媒を留去した。残留した油状物３５．７９をメタノー
ル２５０ｍｚに溶解し、ナトリウムメトキサイド９．９
． （１８３，２６ミリモル）を加えて６０°Ｏで一晩
攪拌し、溶媒を減圧下で留去してエーテル２５０ｍ／を
加え、１Ｎ塩酸、飽和重曹水、ついで食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥してエーテルを減圧下で留去
した。残留した油状物１７．０．をエーテル５Ｑｍ／に
溶解シ、水素化リチウムアルミニウム２．４． （６６
，１６ミリモル）のエーテル１６ＣＪｍｌのｐω８濁液
に氷冷下で簡下し、６．５時間還流した。えられた溶液
に水冷下で水１００ｍ／とカセイソーダ１６９を加え、
エーテルを分離し、細氷硫酸す） ＩＪウムで乾燥後、
減圧下でエーテルを留去した。残留した油状物を最少量
のベンゼンに溶解してシリカゲル（シリカゲル６０７７
６４ ）カラム（５，５Ｘ２８ｃｍ ） （ヘキサン中
）に加え、ヘキサン、ベンゼン：エーテル−５：１、エ
ーテルの順で溶出し、エーテルの溶出外から減圧下でエ
ーテルを留去し、えられた残留油状物を従来法によって
塩酸塩に変え、イソプロピルアルコールから結晶化させ
て目的化合物の２−（ベンゾ７ランー２−イル）−４−
イソプロピルモルホリン塩酸塩４．６． （収率： １
７．９％、ｍｐ １９８°Ｃ）をえた。
出発物質として用いた２−（ベンゾフラン−２−イル）
−２−ヒドロキシエチルイソプロビルアミンはつぎに示
す方法によって製造した。
−２−ヒドロキシエチルイソプロビルアミンはつぎに示
す方法によって製造した。
ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン２８９（
０，１４４モル）をジオキサン：水＝１０：１の混合溶
媒１６５ｍ１に溶解し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム１．８． （０，０４８モル）を加え、水冷下で１０
分間攪拌した。ついで酢酸１ｍ／と水７００ｍｚを加工
、エーテル７００ｍｊ！で抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下でエーテルを留去した。残留した油状
物２Ｂ、１．をベンゼン３００＋ｎｌに溶解し、カセイ
カｌＪ１２ｇを加えて室温で６時間攪拌し、生じた不溶
物を除去し、減圧下でベンゼンを留去した。残留した油
状物にイソプロピルアミン１８０睨とエタノール３６ｍ
！を加えて６ｏ０ｃで２０時間攪拌し、えられた反応混
合物を氷水１．５ノに注ぎ、生じた沈殿をイソプロピル
アルコールから結晶化させて出発物質の２−（ベンゾ７
ランー２−イル）−２−ヒドロキシエチルイソプロビル
アミン２５．９９（収率： ７５．７％、ｍｐ １０５
〜１０７°Ｃ）をえた。
０，１４４モル）をジオキサン：水＝１０：１の混合溶
媒１６５ｍ１に溶解し、水冷下で水素化ホウ素ナトリウ
ム１．８． （０，０４８モル）を加え、水冷下で１０
分間攪拌した。ついで酢酸１ｍ／と水７００ｍｚを加工
、エーテル７００ｍｊ！で抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥して減圧下でエーテルを留去した。残留した油状
物２Ｂ、１．をベンゼン３００＋ｎｌに溶解し、カセイ
カｌＪ１２ｇを加えて室温で６時間攪拌し、生じた不溶
物を除去し、減圧下でベンゼンを留去した。残留した油
状物にイソプロピルアミン１８０睨とエタノール３６ｍ
！を加えて６ｏ０ｃで２０時間攪拌し、えられた反応混
合物を氷水１．５ノに注ぎ、生じた沈殿をイソプロピル
アルコールから結晶化させて出発物質の２−（ベンゾ７
ランー２−イル）−２−ヒドロキシエチルイソプロビル
アミン２５．９９（収率： ７５．７％、ｍｐ １０５
〜１０７°Ｃ）をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値を示す
。
。
Ｃ！Ｈ（Ｃ！Ｈ３）２
つぎに急性毒性試験および＃理試験をあげて本発明のモ
ルホリン誘導体をさらに詳しく説明するが、本発明はか
かる試験にのみ限定されるものではない。
ルホリン誘導体をさらに詳しく説明するが、本発明はか
かる試験にのみ限定されるものではない。
なお、急性毒性試験および凋理試験において供試化合物
としては、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジルモルリ
ン塩酸塩（実施例１および２の化合物、以下Ｂ１９０と
いう）、２−（ベンゾ７ランー２−イル）モルホリン塩
酸塩（実施例乙の化合物、以下Ｂ１８６という）、２−
（ベンゾ７ランー２−イル）−４−メチルモルホリン塩
酸塩（実施例４の化合物、以下Ｂ１８７という）、２−
（ベンゾ７ランー２−イル）−４−エチルモルホリン塩
酸塩（実施例５の化合物、以下Ｂ１８８という）、２−
（ベンゾフラン−２−イル）−４−アリルモルホリン塩
酸塩（実施例６の化合物、以下Ｂ１８９という）および
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピルモ
ルホリン酢酸塩または塩酸塩（実施例７または８の化合
物、以下Ｂ１８５という）を用い、比較例としては、ピ
ロキサジン（Ｖｉｌ、ｏｘａｚｉｎｅ ） 、アトロビ
ン（Ａｔｒｏｐｉｌｌｅ）を用いた。
としては、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジルモルリ
ン塩酸塩（実施例１および２の化合物、以下Ｂ１９０と
いう）、２−（ベンゾ７ランー２−イル）モルホリン塩
酸塩（実施例乙の化合物、以下Ｂ１８６という）、２−
（ベンゾ７ランー２−イル）−４−メチルモルホリン塩
酸塩（実施例４の化合物、以下Ｂ１８７という）、２−
（ベンゾ７ランー２−イル）−４−エチルモルホリン塩
酸塩（実施例５の化合物、以下Ｂ１８８という）、２−
（ベンゾフラン−２−イル）−４−アリルモルホリン塩
酸塩（実施例６の化合物、以下Ｂ１８９という）および
２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピルモ
ルホリン酢酸塩または塩酸塩（実施例７または８の化合
物、以下Ｂ１８５という）を用い、比較例としては、ピ
ロキサジン（Ｖｉｌ、ｏｘａｚｉｎｅ ） 、アトロビ
ン（Ａｔｒｏｐｉｌｌｅ）を用いた。
体重２８〜６２７．５週齢のＳｌｃ ： ｄｃｌｙ系雄
性系中性マウス、１群６匹で試験を行なった。室温２１
±１°０の室で、ニス・アービン（ｓ、工ｒｗｉｎ）
：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１３６．１２３（１
９６２）の行動観察基準にしたがって、ポリカーボネー
トケージ（１７Ｘ １４ Ｘ １２ｃｍ ）内で、供試
化合物投与後、経時的に動物の一般状態および死亡を観
察した。
性系中性マウス、１群６匹で試験を行なった。室温２１
±１°０の室で、ニス・アービン（ｓ、工ｒｗｉｎ）
：サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１３６．１２３（１
９６２）の行動観察基準にしたがって、ポリカーボネー
トケージ（１７Ｘ １４ Ｘ １２ｃｍ ）内で、供試
化合物投与後、経時的に動物の一般状態および死亡を観
察した。
投与後２４時間での６例中の死亡数を第１表に示す。
第 １ 表
〔薬理試験〕
（レセルピン体温下降に対する作用）
体重２４〜２８９．５週齢のＳｌｃ：ｄｄｙ系雄性マウ
スを用い、１群６匹で試験を行なった。室温２１士ぜＣ
の室でレセルピン５ｍ、／に９体重（蒸留水で希釈）の
皮下投与１８時間後に各供試化合物を経口投与し、 Ｒ
，Ｍ、 Ｂｕｒｔｏｎ ％エム・エイ・ソツド（Ｍ、
Ａ、５ｏｄｄ） 、エイ・イルダン（Ａ、Ｇｏｌｄｉｎ
戸アルキープ・ザンテルナチオナール・ド・ファルモコ
デイン（Ａｒｃｈ、 ｉｎｔ 、Ｆｈａｒｍｏｃｏｄｙ
ｎ）、１１２、１１８（Ｓ、 Ｇａｒａｔｔｉｎｉ ）
、エル・バルゼーリ（Ｌ、 Ｖａｌｚｅｌｌｉ） ：イ
クスペリエンチア（］！１ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）、１
６．４６１（１９６０）の方法にしたがってサーミスタ
一温度計（エイワ電子製作所、ＤＳＭ−１０２）のセン
サーを肛門より約２ａｍ挿入して直腸温度をそれぞれ投
与前、投与２時間後に測定した。結果を第２表に示す。
スを用い、１群６匹で試験を行なった。室温２１士ぜＣ
の室でレセルピン５ｍ、／に９体重（蒸留水で希釈）の
皮下投与１８時間後に各供試化合物を経口投与し、 Ｒ
，Ｍ、 Ｂｕｒｔｏｎ ％エム・エイ・ソツド（Ｍ、
Ａ、５ｏｄｄ） 、エイ・イルダン（Ａ、Ｇｏｌｄｉｎ
戸アルキープ・ザンテルナチオナール・ド・ファルモコ
デイン（Ａｒｃｈ、 ｉｎｔ 、Ｆｈａｒｍｏｃｏｄｙ
ｎ）、１１２、１１８（Ｓ、 Ｇａｒａｔｔｉｎｉ ）
、エル・バルゼーリ（Ｌ、 Ｖａｌｚｅｌｌｉ） ：イ
クスペリエンチア（］！１ｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ）、１
６．４６１（１９６０）の方法にしたがってサーミスタ
一温度計（エイワ電子製作所、ＤＳＭ−１０２）のセン
サーを肛門より約２ａｍ挿入して直腸温度をそれぞれ投
与前、投与２時間後に測定した。結果を第２表に示す。
第２表に示したように、Ｂ１８６は各投与量とも有意な
拮抗作用を示したが、８ｏｍ、／に、体重において６例
中２例が死亡した。Ｂ１８７は２０および４０ｍ、／に
、体重で有意な拮抗作用を示した。Ｂ１８８およびＢ１
８９は各投与量とも有意な拮抗作用を示した。Ｂ１９０
は２０ｍ、／に、体重では有意な拮抗は認められなかっ
たが、４０および８０ｍｇ／に、体重で有意な拮抗作用
を示した。Ｂ１８５は各投与量とも有意な拮抗作用を示
し、比較例のピロキサジンは２０および４ｏｍ、／に、
体重で有意な拮抗を示したが、８０ｍ、／に、体重で有
意な拮抗作用は認められなかった。
拮抗作用を示したが、８ｏｍ、／に、体重において６例
中２例が死亡した。Ｂ１８７は２０および４０ｍ、／に
、体重で有意な拮抗作用を示した。Ｂ１８８およびＢ１
８９は各投与量とも有意な拮抗作用を示した。Ｂ１９０
は２０ｍ、／に、体重では有意な拮抗は認められなかっ
たが、４０および８０ｍｇ／に、体重で有意な拮抗作用
を示した。Ｂ１８５は各投与量とも有意な拮抗作用を示
し、比較例のピロキサジンは２０および４ｏｍ、／に、
体重で有意な拮抗を示したが、８０ｍ、／に、体重で有
意な拮抗作用は認められなかった。
（オキソトレモリン振せんに対する作用）体重２８〜６
４７．５週齢のＳｌｅ Ｓ ｅＬｄｙ系雄性マウスを用
い、１群９匹で実験を行なった。室温２１±１°Ｃの室
で、供試化合物投与後６０分にオキソトレモリン０．２
ｍｇ／ｋｇ体重（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与し、
ジー・エム・ニブレット（Ｇ、Ｍ、Ｅｖｒθ１１）、エ
ル・イー・プロツカス（Ｌ、 Ｅ、 Ｂｌｏｃｌｃｕｓ
） 、ティー・エム・シェパード（Ｔ、 Ｍ、 ５ｈｅ
ｐｐｅｒｄ） ：サイエンス１２４．７９（１９５６）
、高木弘、上岡利春、小林習作、鈴木善雄、太刀用隆
治二日薬理誌、６６．１０７（１９７０）の方法にした
がって１０分後に振せんの有無を調べた。
４７．５週齢のＳｌｅ Ｓ ｅＬｄｙ系雄性マウスを用
い、１群９匹で実験を行なった。室温２１±１°Ｃの室
で、供試化合物投与後６０分にオキソトレモリン０．２
ｍｇ／ｋｇ体重（生理食塩水に溶解）を腹腔内投与し、
ジー・エム・ニブレット（Ｇ、Ｍ、Ｅｖｒθ１１）、エ
ル・イー・プロツカス（Ｌ、 Ｅ、 Ｂｌｏｃｌｃｕｓ
） 、ティー・エム・シェパード（Ｔ、 Ｍ、 ５ｈｅ
ｐｐｅｒｄ） ：サイエンス１２４．７９（１９５６）
、高木弘、上岡利春、小林習作、鈴木善雄、太刀用隆
治二日薬理誌、６６．１０７（１９７０）の方法にした
がって１０分後に振せんの有無を調べた。
第 ６ 表
第３表に示したごとく、典型的な抗コリン作用を示すア
トロビンの２０．４０．８０ｍｖ／ｋｇ体重は拮抗作用
を示したが、Ｂ１８６、Ｂ１８７、Ｂ１８８、Ｂ１８９
およびＢ１９０の４０．８０．１６０ｍｐ／ｋｙ体重、
またＢ１８５およびピロキサジンの２０．４０１８０ｍ
ｐ／ｋｐ体重はほとんど影響をおよぼさなかった。
トロビンの２０．４０．８０ｍｖ／ｋｇ体重は拮抗作用
を示したが、Ｂ１８６、Ｂ１８７、Ｂ１８８、Ｂ１８９
およびＢ１９０の４０．８０．１６０ｍｐ／ｋｙ体重、
またＢ１８５およびピロキサジンの２０．４０１８０ｍ
ｐ／ｋｐ体重はほとんど影響をおよぼさなかった。
第１頁の続き
０発 明 者 増田千春
守山市浮気町３２１番地の３駅前
東団地４号棟の１０３
手続補正書（ｎ４
昭和５８年６月１６日
特許庁長官 若 杉 和 夫 殿
１事件の表示
昭和５８年特許願第７８５８３号
２発明の名称
新規なモルホリン誘導体およびその製造法３補正をする
者 事件との関係 特 許 出 願 人力ワ フ
イ シ（つ 代表者 沢 啓 祥 ４代理人 〒５４０ ５補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書４頁７行の「ベンジル塩酸塩」を「ベンジ
ルモルホリン塩酸塩」と補正する。
者 事件との関係 特 許 出 願 人力ワ フ
イ シ（つ 代表者 沢 啓 祥 ４代理人 〒５４０ ５補正の対象 （１）明細書の「発明の詳細な説明」の欄６補正の内容 （１）明細書４頁７行の「ベンジル塩酸塩」を「ベンジ
ルモルホリン塩酸塩」と補正する。
（２同７頁１５行の「トリエチルアミン」を「炭酸カリ
ウム」と補正する。
ウム」と補正する。
（３）同１１頁１１行と１２行の間に「３．９８〜４．
７０ （ｎ＋ 、 ４ Ｈ，メチレンプロトン）」を
加入する。
７０ （ｎ＋ 、 ４ Ｈ，メチレンプロトン）」を
加入する。
（４）同１２頁５行の「９．５５ （Ｉ Ｊを「８．５
５ｇ」と補正する。
５ｇ」と補正する。
（５）同１３頁１行の［ボン酸＜ ５６．０３ミリモル
）」を［ボン酸ジエチル（５６，０３ミリモル）」と補
正する。
）」を［ボン酸ジエチル（５６，０３ミリモル）」と補
正する。
（６）同１４頁８行のｒ８７．９％」をｒ８９．９％」
と補正する。
と補正する。
（刀 同１９頁１４行の「６Ｈ」を「８日」と補正する
。
。
（８）同２２頁５行の「食塩水」を１飽和食塩水」と補
正する。
正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たはベンジル基である）で示されるモルホリン誘導体ま
たはその酔付加塩。 ２一般式（■）： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜４個の炭素原子を有スるアルケニル基ま
たはベンジル基である）で示される化合物を環化させる
ことを特徴とする一般式（１）： （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるモルボリン誘導体
の製造法。 ６一般式Ｑｌｌ） ： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキル基、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基ま
たはベンジル基である）で示される化合物を環化させる
ことを特徴とする一般式（１）： ζ Ｒ （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるモルホリン誘導体
の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7858383A JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7858383A JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59204190A true JPS59204190A (ja) | 1984-11-19 |
| JPH0379352B2 JPH0379352B2 (ja) | 1991-12-18 |
Family
ID=13665926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7858383A Granted JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204190A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6846817B2 (en) * | 1999-06-02 | 2005-01-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
| CN102786515A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-11-21 | 湖南大学 | 2-（2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）吗啉及其制备方法与应用 |
-
1983
- 1983-05-04 JP JP7858383A patent/JPS59204190A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6846817B2 (en) * | 1999-06-02 | 2005-01-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
| CN102786515A (zh) * | 2012-04-13 | 2012-11-21 | 湖南大学 | 2-（2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）吗啉及其制备方法与应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0379352B2 (ja) | 1991-12-18 |
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