JPH0379352B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0379352B2 JPH0379352B2 JP7858383A JP7858383A JPH0379352B2 JP H0379352 B2 JPH0379352 B2 JP H0379352B2 JP 7858383 A JP7858383 A JP 7858383A JP 7858383 A JP7858383 A JP 7858383A JP H0379352 B2 JPH0379352 B2 JP H0379352B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzofuran
- formula
- hydrochloride
- acid
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 34
- -1 2-(benzofuran-2-yl)-4-methylmorpholine hydrochloride Chemical compound 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 6
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical compound O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N hydron;morpholine;chloride Chemical compound Cl.C1COCCN1 JXYZHMPRERWTPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=CC=C1 XNIOWJUQPMKCIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 2-(propan-2-ylamino)ethanol Chemical compound CC(C)NCCO RILLZYSZSDGYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 101100004166 Mus musculus Bag4 gene Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N [Na].OB(O)O Chemical compound [Na].OB(O)O CZCSLHYZEQSUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式（）：
（式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基またはベンジル基である）で示され
るモルホリン誘導体またはその酸付加塩およびそ
の製造法に関する。 本発明の化合物は一般式（）のアルキル基と
してメチル、エチル、イソプロピル基などを側鎖
に有する２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メ
チルモルホリン塩酸塩、２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−エチルモルホリン塩酸塩、２−（ベ
ンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピルモル
ホリン塩酸塩などおよびアルケニル基としてアリ
ル基などを側鎖に有する２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩など、さ
らにベンジル基などを側鎖に有する２−（ベンゾ
フラン−２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸塩などを示すものとする。 本発明によれば、一般式（）で示されるモル
ホリン誘導体またはその酸付加塩は一般式： （式中、Ｘはハロゲン原子である）で示される
化合物と式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
を脱HX剤（Ｘは前記と同じ）、たとえばトリエ
チルアミンなどの存在下で反応させ、えられる
式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
酸、たとえばトリフルオロ酢酸などと式：（R1）3
SiH（式中、R1は１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル基である）で示されるトリアルキルシラン
の共存下で反応させて環化させることによつて製
造しうる。 また前記式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
水素化金属錯体、たとえば水酸化ホウ素ナトリウ
ムなどで還元し、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
脱水剤、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルとト
リフエニルホスフインなどの組合せで環化させる
ことによつても一般式（）のモルホリン誘導体
またはその酸付加塩を製造しうる。 一方、別法として式： で示されるエポキサイドと式：RNH2（式中、Ｒ
は前記と同じ）のアミンとを反応させ、えられる
式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
式：YCH2COY1（式中、ＹおよびY1は同じかま
たは異なり、ハロゲン原子である）で示される化
合物とを反応させ、えられる式： （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で示される
化合物を塩基性物質の存在下に、たとえばナトリ
ウムメトキサイドなどで環化させて式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
し、ついで水素化金属錯体、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウムなどで還元することによつても
一般式（）で示されるモルホリン誘導体を製造
しうる。 さらには、式： で示される化合物と式：R2Ｘ（式中、R2は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基またはベンジル基、
Ｘは前記と同じ）で示される化合物とを脱HX
剤、たとえば炭酸カリウムの存在下で反応させて
も一般式（）で示されるモルホリン誘導体を製
造しうる。 叙上のごとくしてえられる一般式（）で示さ
れる化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸またはシユウ酸、フマール酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、安息香酸などの
有機酸の酸付加塩とすることができる。 また一般式（）で示されるモルホリン誘導体
ならびにその酸付加塩の光学異性体および（また
は）その混合物を本発明はすべて包含するもので
ある。 一般式（）で示されるモルホリン誘導体また
はその酸付加塩は薬理試験に示すように、抗レセ
ルピン作用が公知のビロキサジンなどと同程度で
あり、抗うつ剤の副作用である抗オキソトレモリ
ン（oxotremorine）振せん作用を有さず、急性
毒性も弱く、抗うつ薬として有用である。すなわ
ち高血圧患者の治療に用いられるレセルピン
（reserpine）がその副作用として、うつ病症状を
誘発すること（ミユラーJ.C.（Muller，J.C.）
ら：J.Amer.Med.Ass.、159、836（1978））、また
動物実験でレセルピン誘発中枢抑制作用が典型的
な三環系抗うつ薬のアミトリプチリン
（amitriptyline）やイミプラミン（imipramine）
によつてよく拮抗されること（アール・エム・バ
ートン（R.M.Burton）、エム・エイ・ソツド
（M.A.Sodd）、エイ・ゴルダン（A.Goldin）：ア
ルキーブ・ザンテルナチオナーレ・ド・フアルモ
コデイン（Arch.int.Pharmocodyn）、112、188
（1957）；イー・コスタ（E.Costa）、エス・ガラ
ツチーニ（S.Garattini）、エル・バルゼーリ（L.
Valzelli）：イクスペリエンチア（Experientia）、
16、461（1960））から抗うつ薬の評価に動物実験
では抗レセルピン作用が古くから応用されてい
る。また、抗うつ薬の有する抗オキソトレモリン
振せん作用や抗フイゾスチグミン
（physostigmine）致死作用などの中枢性抗コリ
ン作用は抗うつ作用機序の一要素であると考えら
れていたが（栗原雅直、医学のあゆみ、57、30
（1966））、今日ではあまり重要視されず（バイレ
ント・ジー・イー（Vaillent、G.E.）：Am.J.
Psychiat.、125、1600（1969））、むしろ抗うつ薬
の抗コリン作用は臨床での口渇、便秘、尿閉、頻
脈などの副作用に関連するとされている（伊藤斉
ら：向精神薬、128、医学図書出版発行（1973））。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩の製造） Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩
酸塩５ｇ（14.46ミリモル）をトリフルオロ酢酸
17mlに溶解し、−16℃に冷却してトリエチルシラ
ン1.85ｇ（15.91ミリモル）を滴下し、−16℃で１
時間放置した。えられた反応混合物を4Nカセイ
ソーダ水溶液68mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下で酢酸エチルを留去した。残留した
油状物を従来法によつて塩酸塩に変え、メタノー
ルとエーテルの混合溶媒で結晶化させて目的化合
物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩3.4ｇ（収率：71.3％、mp204
〜205℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C19H20ClNO2 理論値（％）：C61.19 H5.81 N4.25 実測値（％）：C69.25 H5.98 N4.40 マススペクトル（ｍ／ｅ）：293（親ピーク）、146
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.94〜3.60（ｍ、4H、メチレンプロトン）、 3.98〜4.70（ｍ、4H、メチレンプロトン）、 5.55（dd、1H、【式】）、 6.74（ｓ、1H、【式】）、 7.13〜7.65（ｍ、9H、フエニルプロトン） 出発物質として用いたＮ−〔２−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−ベンジル
エタノールアミン塩酸塩はつぎに示す方法によつ
て製造した。 ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン
10ｇ（51.38ミリモル）をベンゼン140mlに溶解
し、Ｎ−ベンジルエタノールアミン8.55ｇ
（56.52ミリモル）とトリエチルアミン5.72ｇ
（56.52ミリモル）を加えて２時間還流し、15分間
氷冷し、生じた沈殿物を除去した。ベンゼンを減
圧下で留去し、残留した油状物をアセトン100ml
に溶解し、エタノール性塩酸（エタノール25mlに
濃塩酸５mlを加えたもの）を加えて出発物質のＮ
−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ
エチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩酸塩
12.47ｇ（収率：70.2％、mp128〜136℃）をえた。 実施例 ２ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩の製造） Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミ
ン13.11ｇ（42.10ミリモル）をクロロホルム100
mlに溶解し、トリフエニルホスフイン11.05ｇ
（42.18ミリモル）を加え、氷冷下でアゾジカルボ
ン酸ジエチル（56.03ミリモル）のクロロホルム
50ml溶液を滴下した。室温で一晩攪拌後、クロロ
ホルムを減圧下で留去し、残留した油状物を最少
量のベンゼンに溶かしてヘキサン中で作つたシリ
カゲル（シリカゲル60 7734）カラム（5.5×26
cm）に加え、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の順で溶
出し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の溶出分か
ら減圧下で溶媒を留去し、えられた残留油状物を
従来法によつて塩酸塩に変え、イソプロピルアル
コールを用いて結晶化させて目的化合物の２−
（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジルモルホ
リン塩酸塩3.75ｇ（収率：27.0％、mp204〜205
℃）をえた。 出発物質として用いたＮ−〔２−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−Ｎ−ベン
ジルエタノールアミンはつぎに示す方法によつて
製造した。 Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン
14.48ｇ（46.81ミリモル）をメタノール150mlに
溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム890mg
（23.53ミリモル）を加え、氷冷下で30分間攪拌
し、ついで酢酸0.5mlを加えた。えられた反応混
合物に2Nカセイソーダ水溶液200mlを加え、酢酸
エチル300mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下で酢酸エ
チルを留去し、油状物として出発物質のＮ−〔２
−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン13.11ｇ
（収率：89.9％）をえた。 実施例 ３ （２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン
塩酸塩の製造） 実施例１または２でえられた２−（ベンゾフラ
ン−２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩酸塩
3.26ｇ（9.88ミリモル）をメタノール30mlと水６
mlの混合溶液に溶解し、えられた溶液に５％パラ
ジウム炭素0.4ｇを加え、常温常圧の水素雰囲気
中で水素の吸収が終わるまで攪拌し、ついで過
した。液から減圧下で溶媒を留去し、残留物を
エタノールで結晶化させて目的化合物の２−（ベ
ンゾフラン−２−イル）モルホリン塩酸塩2.08ｇ
（収率：87.8％、mp225〜227℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C12H14ClNO2 理論値（％）：C60.13 H5.47 N5.84 実測値（％）：C60.25 H5.65 N5.90 マススペクトル（ｍ／ｅ）：203（親ピーク）、57
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（d6−DMSO
中、内部標準：TMS） 2.95〜4.03（ｍ、7H、メチレンプロトンと
【式】）、 5.06（dd、1H、【式】）、 6.94（ｓ、1H、【式】）、 7.12〜7.64（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ４ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル
モルホリン塩酸塩の製造） 実施例３でえられた２−（ベンゾフラン−２−
イル）モルホリン塩酸塩0.5ｇ（2.088ミリモル）
をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、無水炭酸
カリウム0.86mgを加え、氷冷下でヨウ化メチル
0.16ml（2.535ミリモル）を加えて30分間氷冷下
で攪拌した。えられた反応混合物に酢酸エチル50
mlを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下で留去した。
残留した油状物を従来法によつて塩酸塩に変え、
エタノールとエーテルの混合溶媒で結晶化させて
目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４
−メチルモルホリン塩酸塩0.3ｇ（収率：66.2％、
mp171〜172℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C13H16ClNO2 理論値（％）：C61.54 H5.96 N5.52 実測値（％）：C61.40 H5.83 N5.39 マススペクトル（ｍ／ｅ）：217（親ピーク）、71
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.82（ｄ、3H、メチルプロトン）、 2.42〜4.52（ｍ、6H、メチレンプロトン）、 5.34（dd、1H、【式】）、 6.70（ｓ、1H、【式】）、 7.06〜7.52（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ５ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチル
モルホリン塩酸塩の製造） メチルをエチルにかえたほかは実施例４と同様
にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−４−エチルモルホリン塩酸塩をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp149〜150℃ 元素分析値：C14H18ClNO2 理論値（％）：C62.80 H6.40 N5.23 実測値（％）：C63.04 H6.51 N5.43 マススペクトル（ｍ／ｅ）：231（親ピーク）、57
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 1.45（ｔ、3H、メチルプロトン）、 2.66〜4.67（ｍ、8H、メチレンプロトン）、 5.50（dd、1H、【式】）、 6.81（ｓ、1H、【式】）、 7.15〜7.63（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ６ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−アリル
モルホリン塩酸塩の製造） メチルをアリルにかえたほかは実施例４と同様
にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−４−アリルモルホリン塩酸塩をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp190〜191℃ 元素分析値：C15H18ClNO2 理論値（％）：C64.40 H6.12 N5.01 実測値（％）：C64.60 H5.91 N5.14 マススペクトル（ｍ／ｅ）：243（親ピーク）、243
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.52〜4.69（ｍ、8H、メチレンプロトン）、 5.44〜5.64（ｍ、3H、オレフイニツクプロトン
と【式】）、 6.04〜6.47（ｍ、1H、オレフイニツクプロト
ン）、 6.81（ｓ、1H、【式】）、 7.20〜7.65（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ７ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプ
ロピルモルホリン塩酸塩の製造） メチルをイソプロピルにかえたほかは実施例４
と同様にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−
２−イル）−４−イソプロピルモルホリン塩酸塩
をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp 183℃ 元素分析値：C17H23NO4 理論値（％）：C66.86 H7.59 N4.59 実測値（％）：C66.95 H7.75 N4.43 マススペクトル（ｍ／ｅ）：245（親ピーク）、71
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 1.43（ｄ、6H、メチルプロトン）、 2.12（ｓ、3H、酢酸のメチルプロトン）、 2.27〜4.70（ｍ、7H、メチレンプロトンと
【式】）、 5.52（dd、1H、【式】）、 6.72（ｓ、1H、【式】）、 7.06〜7.38（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ８ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプ
ロピルモルホリン塩酸塩の製造） ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキ
シエチルイソプロピルアミン20ｇ（91.31ミリモ
ル）をジクロルメタン300mlに溶解し、トリエチ
ルアミン14mlを加え、氷冷下でブロムアセチルブ
ロマイド20.3ｇ（100.56ミリモル）のジクロルメ
タン50ml溶液を滴下して室温で17時間攪拌し、
1N塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧下で溶媒を留去した。残留した油状物35.7
ｇをメタノール250mlに溶解し、ナトリウムメト
キサイド9.9ｇ（183.26ミリモル）を加えて60℃
で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で留去してエーテル
250mlを加え、1N塩酸、飽和重曹水、ついで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
エーテルを減圧下で留去した。残留した油状物
17.0ｇをエーテル50mlに溶解し、水素化リチウム
アルミニウム2.4ｇ（63.16ミリモル）のエーテル
150mlの懸濁液に氷冷下で滴下し、3.5時間還流し
た。えられた溶液に氷冷下で水100mlとカセイソ
ーダ16ｇを加え、エーテルを分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下でエーテルを留去し
た。残留した油状物を最少量のベンゼンに溶解し
てシリカゲル（シリカゲル60 7734）カラム（5.5
×28cm）（ヘキサン中）に加え、ヘキサン、ベン
ゼン：エーテル＝５：１、エーテルの順で溶出
し、エーテルの溶出分から減圧下でエーテルを留
去し、えられた残留油状物を従来法によつて塩酸
塩に変え、イソプロピルアルコールから結晶化さ
せて目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）
−４−イソプロピルモルホリン塩酸塩4.6ｇ（収
率：17.9％、mp198℃）をえた。 出発物質として用いた２−（ベンゾフラン−２
−イル）−２−ヒドロキシエチルイソプロピルア
ミンはつぎに示す方法によつて製造した。 ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン
28ｇ（0.144モル）をジオキサン：水＝10：１の
混合溶媒165mlに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素
ナトリウム1.8ｇ（0.048モル）を加え、氷冷下で
10分間攪拌した。ついで酢酸１mlと水700mlを加
え、エーテル700mlで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下でエーテルを留去した。残留
した油状物28.1ｇをベンゼン300mlに溶解し、カ
セイカリ12ｇを加えて室温で３時間攪拌し、生じ
た不溶物を除去し、減圧下でベンゼンを留去し
た。残留した油状物にイソプロピルアミン180ml
とエタノール36mlを加えて60℃で20時間攪拌し、
えられた反応混合物を氷水1.5に注ぎ、生じた
沈殿をイソプロピルアルコールから結晶化させて
出発物質の２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−
ヒドロキシエチルイソプロピルアミン23.9ｇ（収
率：75.7％、mp105〜107℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 つぎに急性毒性試験および薬理試験をあげて本
発明のモルホリン誘導体をさらに詳しく説明する
が、本発明はかかる試験にのみ限定されるもので
はない。 なお、急性毒性試験および薬理試験において供
試化合物としては、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジル
モルリン塩酸塩（実施例１および２の化合物、以
下B190という）、２−（ベンゾフラン−２−イル）
モルホリン塩酸塩（実施例３の化合物、以下
B186という）、２−（ベンゾフラン−２−イル）−
４−メチルモルホリン塩酸塩（実施例４の化合
物、以下B187という）、２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−エチルモルホリン塩酸塩（実施例
５の化合物、以下B188という）、２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩
（実施例６の化合物、以下B189という）および２
−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピル
モルホリン酢酸塩または塩酸塩（実施例７または
８の化合物、以下B185という）を用い、比較例
としては、ビロキサジン（Viloxazine）、アトロ
ピン（Atropine）を用いた。 〔急性毒性試験〕 体重28〜32ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群３匹で試験を行なつた。室温21±
１℃の室で、エス・アービン（S.Irwin）：サイエ
ンス（Science）、136、123（1962）の行動観察基
準にしたがつて、ポリカーボネートケージ（17×
14×12cm）内で、供試化合物投与後、経時的に動
物の一般状態および死亡を観察した。 投与後24時間での３例中の死亡数を第１表に示
す。 【表】 〔薬理試験〕 （レセルピン体温下降に対する作用） 体重24〜28ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群６匹で試験を行なつた。室温21±
１℃の室でレセルピン５mg／Kg体重（蒸留水で希
釈）の皮下投与18時間後に各供試化合物を経口投
与し、R.M.Burton、エム・エイ・ソツド（M.A.
Sodd）、エイ・ゴルダン（A.Goldin）：アルキー
ブ・ザンテルナチオナール・ド・フアルモコデイ
ン（Arch.int.Pharmocodyn）、112、118（1957）、
イー・コスタ（E.Costa）、エス・ガラツチーニ
（S.Garattini）、エル・バルゼーリ（L.
Valzelli）：イクスペリエンチア（Experientia）、
16、461（1960）の方法にしたがつてサーミスター
温度計（エイワ電子制作所、DSM−102）のセン
サーを肛門より約２cm挿入して直腸温度をそれぞ
れ投与前、投与２時間後に測定した。結果を第２
表に示す。 【表】 第２表に示したように、B186は各投与量とも
有意な拮抗作用を示したが、80mg／Kg体重におい
て６例中２例が死亡した。B187は20および40
mg／Kg体重で有意な拮抗作用を示した。B188お
よびB189は各投与量とも有意な拮抗作用を示し
た。B190は20mg／Kg体重では有意な拮抗は認め
られなかつたが、40および80mg／Kg体重で有意な
拮抗作用を示した。B185は各投与量とも有意な
拮抗作用を示し、比較例のビロキサジンは20およ
び40mg／Kg体重で有意な拮抗を示したが、80mg／
Kg体重で有意な拮抗作用は認められなかつた。 （オキソトレモリン振せんに対する作用） 体重28〜34ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群９匹で実験を行なつた。室温21±
１℃の室で、供試化合物投与後60分にオキソトレ
モリン0.2mg／Kg体重（生理食塩水に溶解）を腹
腔内投与し、ジー・エム・エブレツト（G.M.
Evrett）、エル・イー・ブロツカス（L.E.
Blockus）、テイー・エム・シエパード（T.M.
Shepperd）：サイエンス124、79（1956）、高木弘、
上岡利春、小林晋作、鈴木善雄、太刀川隆治：日
薬理誌、66、107（1970）の方法にしたがつて10分
後に振せんの有無を調べた。 結果を第３表に示す。 【表】 【表】 第３表に示したごとく、典型的な抗コリン作用
を示すアトロピンの20，40，80mg／Kg体重は拮抗
作用を示したが、B186、B187、B188、B189お
よびB190の40，80，160mg／Kg体重、またB185
およびビロキサジンの20，40，80mg／Kg体重はほ
とんど影響をおよぼさなかつた。
有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基またはベンジル基である）で示され
るモルホリン誘導体またはその酸付加塩およびそ
の製造法に関する。 本発明の化合物は一般式（）のアルキル基と
してメチル、エチル、イソプロピル基などを側鎖
に有する２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メ
チルモルホリン塩酸塩、２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−エチルモルホリン塩酸塩、２−（ベ
ンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピルモル
ホリン塩酸塩などおよびアルケニル基としてアリ
ル基などを側鎖に有する２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩など、さ
らにベンジル基などを側鎖に有する２−（ベンゾ
フラン−２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩
酸塩などを示すものとする。 本発明によれば、一般式（）で示されるモル
ホリン誘導体またはその酸付加塩は一般式： （式中、Ｘはハロゲン原子である）で示される
化合物と式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
を脱HX剤（Ｘは前記と同じ）、たとえばトリエ
チルアミンなどの存在下で反応させ、えられる
式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
酸、たとえばトリフルオロ酢酸などと式：（R1）3
SiH（式中、R1は１〜８個の炭素原子を有するア
ルキル基である）で示されるトリアルキルシラン
の共存下で反応させて環化させることによつて製
造しうる。 また前記式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
水素化金属錯体、たとえば水酸化ホウ素ナトリウ
ムなどで還元し、えられる式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物を
脱水剤、たとえばアゾジカルボン酸ジエチルとト
リフエニルホスフインなどの組合せで環化させる
ことによつても一般式（）のモルホリン誘導体
またはその酸付加塩を製造しうる。 一方、別法として式： で示されるエポキサイドと式：RNH2（式中、Ｒ
は前記と同じ）のアミンとを反応させ、えられる
式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
式：YCH2COY1（式中、ＹおよびY1は同じかま
たは異なり、ハロゲン原子である）で示される化
合物とを反応させ、えられる式： （式中、ＲおよびＹは前記と同じ）で示される
化合物を塩基性物質の存在下に、たとえばナトリ
ウムメトキサイドなどで環化させて式： （式中、Ｒは前記と同じ）で示される化合物と
し、ついで水素化金属錯体、たとえば水素化リチ
ウムアルミニウムなどで還元することによつても
一般式（）で示されるモルホリン誘導体を製造
しうる。 さらには、式： で示される化合物と式：R2Ｘ（式中、R2は低級ア
ルキル基、低級アルケニル基またはベンジル基、
Ｘは前記と同じ）で示される化合物とを脱HX
剤、たとえば炭酸カリウムの存在下で反応させて
も一般式（）で示されるモルホリン誘導体を製
造しうる。 叙上のごとくしてえられる一般式（）で示さ
れる化合物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸な
どの無機酸またはシユウ酸、フマール酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、安息香酸などの
有機酸の酸付加塩とすることができる。 また一般式（）で示されるモルホリン誘導体
ならびにその酸付加塩の光学異性体および（また
は）その混合物を本発明はすべて包含するもので
ある。 一般式（）で示されるモルホリン誘導体また
はその酸付加塩は薬理試験に示すように、抗レセ
ルピン作用が公知のビロキサジンなどと同程度で
あり、抗うつ剤の副作用である抗オキソトレモリ
ン（oxotremorine）振せん作用を有さず、急性
毒性も弱く、抗うつ薬として有用である。すなわ
ち高血圧患者の治療に用いられるレセルピン
（reserpine）がその副作用として、うつ病症状を
誘発すること（ミユラーJ.C.（Muller，J.C.）
ら：J.Amer.Med.Ass.、159、836（1978））、また
動物実験でレセルピン誘発中枢抑制作用が典型的
な三環系抗うつ薬のアミトリプチリン
（amitriptyline）やイミプラミン（imipramine）
によつてよく拮抗されること（アール・エム・バ
ートン（R.M.Burton）、エム・エイ・ソツド
（M.A.Sodd）、エイ・ゴルダン（A.Goldin）：ア
ルキーブ・ザンテルナチオナーレ・ド・フアルモ
コデイン（Arch.int.Pharmocodyn）、112、188
（1957）；イー・コスタ（E.Costa）、エス・ガラ
ツチーニ（S.Garattini）、エル・バルゼーリ（L.
Valzelli）：イクスペリエンチア（Experientia）、
16、461（1960））から抗うつ薬の評価に動物実験
では抗レセルピン作用が古くから応用されてい
る。また、抗うつ薬の有する抗オキソトレモリン
振せん作用や抗フイゾスチグミン
（physostigmine）致死作用などの中枢性抗コリ
ン作用は抗うつ作用機序の一要素であると考えら
れていたが（栗原雅直、医学のあゆみ、57、30
（1966））、今日ではあまり重要視されず（バイレ
ント・ジー・イー（Vaillent、G.E.）：Am.J.
Psychiat.、125、1600（1969））、むしろ抗うつ薬
の抗コリン作用は臨床での口渇、便秘、尿閉、頻
脈などの副作用に関連するとされている（伊藤斉
ら：向精神薬、128、医学図書出版発行（1973））。 つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はかかる実施例のみに限定され
るものではない。 実施例 １ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩の製造） Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩
酸塩５ｇ（14.46ミリモル）をトリフルオロ酢酸
17mlに溶解し、−16℃に冷却してトリエチルシラ
ン1.85ｇ（15.91ミリモル）を滴下し、−16℃で１
時間放置した。えられた反応混合物を4Nカセイ
ソーダ水溶液68mlに加え、酢酸エチル50mlで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾
燥して減圧下で酢酸エチルを留去した。残留した
油状物を従来法によつて塩酸塩に変え、メタノー
ルとエーテルの混合溶媒で結晶化させて目的化合
物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩3.4ｇ（収率：71.3％、mp204
〜205℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C19H20ClNO2 理論値（％）：C61.19 H5.81 N4.25 実測値（％）：C69.25 H5.98 N4.40 マススペクトル（ｍ／ｅ）：293（親ピーク）、146
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.94〜3.60（ｍ、4H、メチレンプロトン）、 3.98〜4.70（ｍ、4H、メチレンプロトン）、 5.55（dd、1H、【式】）、 6.74（ｓ、1H、【式】）、 7.13〜7.65（ｍ、9H、フエニルプロトン） 出発物質として用いたＮ−〔２−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−オキソエチル〕−Ｎ−ベンジル
エタノールアミン塩酸塩はつぎに示す方法によつ
て製造した。 ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン
10ｇ（51.38ミリモル）をベンゼン140mlに溶解
し、Ｎ−ベンジルエタノールアミン8.55ｇ
（56.52ミリモル）とトリエチルアミン5.72ｇ
（56.52ミリモル）を加えて２時間還流し、15分間
氷冷し、生じた沈殿物を除去した。ベンゼンを減
圧下で留去し、残留した油状物をアセトン100ml
に溶解し、エタノール性塩酸（エタノール25mlに
濃塩酸５mlを加えたもの）を加えて出発物質のＮ
−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソ
エチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン塩酸塩
12.47ｇ（収率：70.2％、mp128〜136℃）をえた。 実施例 ２ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジ
ルモルホリン塩酸塩の製造） Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミ
ン13.11ｇ（42.10ミリモル）をクロロホルム100
mlに溶解し、トリフエニルホスフイン11.05ｇ
（42.18ミリモル）を加え、氷冷下でアゾジカルボ
ン酸ジエチル（56.03ミリモル）のクロロホルム
50ml溶液を滴下した。室温で一晩攪拌後、クロロ
ホルムを減圧下で留去し、残留した油状物を最少
量のベンゼンに溶かしてヘキサン中で作つたシリ
カゲル（シリカゲル60 7734）カラム（5.5×26
cm）に加え、ヘキサン、ヘキサン：酢酸エチル＝
10：１、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の順で溶
出し、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の溶出分か
ら減圧下で溶媒を留去し、えられた残留油状物を
従来法によつて塩酸塩に変え、イソプロピルアル
コールを用いて結晶化させて目的化合物の２−
（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジルモルホ
リン塩酸塩3.75ｇ（収率：27.0％、mp204〜205
℃）をえた。 出発物質として用いたＮ−〔２−（ベンゾフラン
−２−イル）−２−ヒドロキシエチル〕−Ｎ−ベン
ジルエタノールアミンはつぎに示す方法によつて
製造した。 Ｎ−〔２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−オ
キソエチル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン
14.48ｇ（46.81ミリモル）をメタノール150mlに
溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウム890mg
（23.53ミリモル）を加え、氷冷下で30分間攪拌
し、ついで酢酸0.5mlを加えた。えられた反応混
合物に2Nカセイソーダ水溶液200mlを加え、酢酸
エチル300mlで抽出し、飽和食塩水で洗浄後無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧下で酢酸エ
チルを留去し、油状物として出発物質のＮ−〔２
−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエ
チル〕−Ｎ−ベンジルエタノールアミン13.11ｇ
（収率：89.9％）をえた。 実施例 ３ （２−（ベンゾフラン−２−イル）モルホリン
塩酸塩の製造） 実施例１または２でえられた２−（ベンゾフラ
ン−２−イル）−４−ベンジルモルホリン塩酸塩
3.26ｇ（9.88ミリモル）をメタノール30mlと水６
mlの混合溶液に溶解し、えられた溶液に５％パラ
ジウム炭素0.4ｇを加え、常温常圧の水素雰囲気
中で水素の吸収が終わるまで攪拌し、ついで過
した。液から減圧下で溶媒を留去し、残留物を
エタノールで結晶化させて目的化合物の２−（ベ
ンゾフラン−２−イル）モルホリン塩酸塩2.08ｇ
（収率：87.8％、mp225〜227℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C12H14ClNO2 理論値（％）：C60.13 H5.47 N5.84 実測値（％）：C60.25 H5.65 N5.90 マススペクトル（ｍ／ｅ）：203（親ピーク）、57
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（d6−DMSO
中、内部標準：TMS） 2.95〜4.03（ｍ、7H、メチレンプロトンと
【式】）、 5.06（dd、1H、【式】）、 6.94（ｓ、1H、【式】）、 7.12〜7.64（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ４ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−メチル
モルホリン塩酸塩の製造） 実施例３でえられた２−（ベンゾフラン−２−
イル）モルホリン塩酸塩0.5ｇ（2.088ミリモル）
をジメチルホルムアミド10mlに溶解し、無水炭酸
カリウム0.86mgを加え、氷冷下でヨウ化メチル
0.16ml（2.535ミリモル）を加えて30分間氷冷下
で攪拌した。えられた反応混合物に酢酸エチル50
mlを加え、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧下で留去した。
残留した油状物を従来法によつて塩酸塩に変え、
エタノールとエーテルの混合溶媒で結晶化させて
目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）−４
−メチルモルホリン塩酸塩0.3ｇ（収率：66.2％、
mp171〜172℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 元素分析値：C13H16ClNO2 理論値（％）：C61.54 H5.96 N5.52 実測値（％）：C61.40 H5.83 N5.39 マススペクトル（ｍ／ｅ）：217（親ピーク）、71
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.82（ｄ、3H、メチルプロトン）、 2.42〜4.52（ｍ、6H、メチレンプロトン）、 5.34（dd、1H、【式】）、 6.70（ｓ、1H、【式】）、 7.06〜7.52（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ５ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−エチル
モルホリン塩酸塩の製造） メチルをエチルにかえたほかは実施例４と同様
にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−４−エチルモルホリン塩酸塩をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp149〜150℃ 元素分析値：C14H18ClNO2 理論値（％）：C62.80 H6.40 N5.23 実測値（％）：C63.04 H6.51 N5.43 マススペクトル（ｍ／ｅ）：231（親ピーク）、57
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 1.45（ｔ、3H、メチルプロトン）、 2.66〜4.67（ｍ、8H、メチレンプロトン）、 5.50（dd、1H、【式】）、 6.81（ｓ、1H、【式】）、 7.15〜7.63（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ６ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−アリル
モルホリン塩酸塩の製造） メチルをアリルにかえたほかは実施例４と同様
にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イ
ル）−４−アリルモルホリン塩酸塩をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp190〜191℃ 元素分析値：C15H18ClNO2 理論値（％）：C64.40 H6.12 N5.01 実測値（％）：C64.60 H5.91 N5.14 マススペクトル（ｍ／ｅ）：243（親ピーク）、243
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 2.52〜4.69（ｍ、8H、メチレンプロトン）、 5.44〜5.64（ｍ、3H、オレフイニツクプロトン
と【式】）、 6.04〜6.47（ｍ、1H、オレフイニツクプロト
ン）、 6.81（ｓ、1H、【式】）、 7.20〜7.65（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ７ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプ
ロピルモルホリン塩酸塩の製造） メチルをイソプロピルにかえたほかは実施例４
と同様にして目的化合物の２−（ベンゾフラン−
２−イル）−４−イソプロピルモルホリン塩酸塩
をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 mp 183℃ 元素分析値：C17H23NO4 理論値（％）：C66.86 H7.59 N4.59 実測値（％）：C66.95 H7.75 N4.43 マススペクトル（ｍ／ｅ）：245（親ピーク）、71
（基準ピーク） NMRスペクトル（δ値：ppm）：（CDCl3中、内
部標準：TMS） 1.43（ｄ、6H、メチルプロトン）、 2.12（ｓ、3H、酢酸のメチルプロトン）、 2.27〜4.70（ｍ、7H、メチレンプロトンと
【式】）、 5.52（dd、1H、【式】）、 6.72（ｓ、1H、【式】）、 7.06〜7.38（ｍ、4H、フエニルプロトン） 実施例 ８ （２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプ
ロピルモルホリン塩酸塩の製造） ２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−ヒドロキ
シエチルイソプロピルアミン20ｇ（91.31ミリモ
ル）をジクロルメタン300mlに溶解し、トリエチ
ルアミン14mlを加え、氷冷下でブロムアセチルブ
ロマイド20.3ｇ（100.56ミリモル）のジクロルメ
タン50ml溶液を滴下して室温で17時間攪拌し、
1N塩酸で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
て減圧下で溶媒を留去した。残留した油状物35.7
ｇをメタノール250mlに溶解し、ナトリウムメト
キサイド9.9ｇ（183.26ミリモル）を加えて60℃
で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で留去してエーテル
250mlを加え、1N塩酸、飽和重曹水、ついで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して
エーテルを減圧下で留去した。残留した油状物
17.0ｇをエーテル50mlに溶解し、水素化リチウム
アルミニウム2.4ｇ（63.16ミリモル）のエーテル
150mlの懸濁液に氷冷下で滴下し、3.5時間還流し
た。えられた溶液に氷冷下で水100mlとカセイソ
ーダ16ｇを加え、エーテルを分離し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧下でエーテルを留去し
た。残留した油状物を最少量のベンゼンに溶解し
てシリカゲル（シリカゲル60 7734）カラム（5.5
×28cm）（ヘキサン中）に加え、ヘキサン、ベン
ゼン：エーテル＝５：１、エーテルの順で溶出
し、エーテルの溶出分から減圧下でエーテルを留
去し、えられた残留油状物を従来法によつて塩酸
塩に変え、イソプロピルアルコールから結晶化さ
せて目的化合物の２−（ベンゾフラン−２−イル）
−４−イソプロピルモルホリン塩酸塩4.6ｇ（収
率：17.9％、mp198℃）をえた。 出発物質として用いた２−（ベンゾフラン−２
−イル）−２−ヒドロキシエチルイソプロピルア
ミンはつぎに示す方法によつて製造した。 ベンゾフラン−２−イル−クロルメチルケトン
28ｇ（0.144モル）をジオキサン：水＝10：１の
混合溶媒165mlに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素
ナトリウム1.8ｇ（0.048モル）を加え、氷冷下で
10分間攪拌した。ついで酢酸１mlと水700mlを加
え、エーテル700mlで抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して減圧下でエーテルを留去した。残留
した油状物28.1ｇをベンゼン300mlに溶解し、カ
セイカリ12ｇを加えて室温で３時間攪拌し、生じ
た不溶物を除去し、減圧下でベンゼンを留去し
た。残留した油状物にイソプロピルアミン180ml
とエタノール36mlを加えて60℃で20時間攪拌し、
えられた反応混合物を氷水1.5に注ぎ、生じた
沈殿をイソプロピルアルコールから結晶化させて
出発物質の２−（ベンゾフラン−２−イル）−２−
ヒドロキシエチルイソプロピルアミン23.9ｇ（収
率：75.7％、mp105〜107℃）をえた。 つぎにえられた目的化合物の構造式および特性
値を示す。 つぎに急性毒性試験および薬理試験をあげて本
発明のモルホリン誘導体をさらに詳しく説明する
が、本発明はかかる試験にのみ限定されるもので
はない。 なお、急性毒性試験および薬理試験において供
試化合物としては、 ２−（ベンゾフラン−２−イル）−４−ベンジル
モルリン塩酸塩（実施例１および２の化合物、以
下B190という）、２−（ベンゾフラン−２−イル）
モルホリン塩酸塩（実施例３の化合物、以下
B186という）、２−（ベンゾフラン−２−イル）−
４−メチルモルホリン塩酸塩（実施例４の化合
物、以下B187という）、２−（ベンゾフラン−２
−イル）−４−エチルモルホリン塩酸塩（実施例
５の化合物、以下B188という）、２−（ベンゾフ
ラン−２−イル）−４−アリルモルホリン塩酸塩
（実施例６の化合物、以下B189という）および２
−（ベンゾフラン−２−イル）−４−イソプロピル
モルホリン酢酸塩または塩酸塩（実施例７または
８の化合物、以下B185という）を用い、比較例
としては、ビロキサジン（Viloxazine）、アトロ
ピン（Atropine）を用いた。 〔急性毒性試験〕 体重28〜32ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群３匹で試験を行なつた。室温21±
１℃の室で、エス・アービン（S.Irwin）：サイエ
ンス（Science）、136、123（1962）の行動観察基
準にしたがつて、ポリカーボネートケージ（17×
14×12cm）内で、供試化合物投与後、経時的に動
物の一般状態および死亡を観察した。 投与後24時間での３例中の死亡数を第１表に示
す。 【表】 〔薬理試験〕 （レセルピン体温下降に対する作用） 体重24〜28ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群６匹で試験を行なつた。室温21±
１℃の室でレセルピン５mg／Kg体重（蒸留水で希
釈）の皮下投与18時間後に各供試化合物を経口投
与し、R.M.Burton、エム・エイ・ソツド（M.A.
Sodd）、エイ・ゴルダン（A.Goldin）：アルキー
ブ・ザンテルナチオナール・ド・フアルモコデイ
ン（Arch.int.Pharmocodyn）、112、118（1957）、
イー・コスタ（E.Costa）、エス・ガラツチーニ
（S.Garattini）、エル・バルゼーリ（L.
Valzelli）：イクスペリエンチア（Experientia）、
16、461（1960）の方法にしたがつてサーミスター
温度計（エイワ電子制作所、DSM−102）のセン
サーを肛門より約２cm挿入して直腸温度をそれぞ
れ投与前、投与２時間後に測定した。結果を第２
表に示す。 【表】 第２表に示したように、B186は各投与量とも
有意な拮抗作用を示したが、80mg／Kg体重におい
て６例中２例が死亡した。B187は20および40
mg／Kg体重で有意な拮抗作用を示した。B188お
よびB189は各投与量とも有意な拮抗作用を示し
た。B190は20mg／Kg体重では有意な拮抗は認め
られなかつたが、40および80mg／Kg体重で有意な
拮抗作用を示した。B185は各投与量とも有意な
拮抗作用を示し、比較例のビロキサジンは20およ
び40mg／Kg体重で有意な拮抗を示したが、80mg／
Kg体重で有意な拮抗作用は認められなかつた。 （オキソトレモリン振せんに対する作用） 体重28〜34ｇ、５週齢のSlc：ddy系雄性マウ
スを用い、１群９匹で実験を行なつた。室温21±
１℃の室で、供試化合物投与後60分にオキソトレ
モリン0.2mg／Kg体重（生理食塩水に溶解）を腹
腔内投与し、ジー・エム・エブレツト（G.M.
Evrett）、エル・イー・ブロツカス（L.E.
Blockus）、テイー・エム・シエパード（T.M.
Shepperd）：サイエンス124、79（1956）、高木弘、
上岡利春、小林晋作、鈴木善雄、太刀川隆治：日
薬理誌、66、107（1970）の方法にしたがつて10分
後に振せんの有無を調べた。 結果を第３表に示す。 【表】 【表】 第３表に示したごとく、典型的な抗コリン作用
を示すアトロピンの20，40，80mg／Kg体重は拮抗
作用を示したが、B186、B187、B188、B189お
よびB190の40，80，160mg／Kg体重、またB185
およびビロキサジンの20，40，80mg／Kg体重はほ
とんど影響をおよぼさなかつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基またはベンジル基である）で示され
るモルホリン誘導体またはその酸付加塩。 ２ 一般式（）： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基またはベンジル基である）で示され
る化合物を環化させることを特徴とする一般式
（）： （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるモルホリ
ン誘導体の製造法。 ３ 一般式（）： （式中、Ｒは水素原子、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基、２〜４個の炭素原子を有する
アルケニル基またはベンジル基である）で示され
る化合物を環化させることを特徴とする一般式
（）： （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるモルホリ
ン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7858383A JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7858383A JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59204190A JPS59204190A (ja) | 1984-11-19 |
| JPH0379352B2 true JPH0379352B2 (ja) | 1991-12-18 |
Family
ID=13665926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7858383A Granted JPS59204190A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 新規なモルホリン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59204190A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000073269A2 (en) * | 1999-06-02 | 2000-12-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Nicotine receptor ligands |
| CN102786515B (zh) * | 2012-04-13 | 2014-07-23 | 湖南大学 | 2-（2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基）吗啉及其制备方法与应用 |
-
1983
- 1983-05-04 JP JP7858383A patent/JPS59204190A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59204190A (ja) | 1984-11-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4496557A (en) | Tricyclic ethers, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them | |
| JP3061747B2 (ja) | 新規なベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| US3766180A (en) | 3-heterocyclicamino-4-chloro-1,2,5-thiadiazoles | |
| FR2569404A1 (fr) | Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation | |
| US5710152A (en) | Benzoazine derivative or salt thereof and pharmaceutical compostion comprising the same | |
| JPS62175458A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPH07503461A (ja) | カルシウムチャンネル拮抗薬としての化合物 | |
| EP1238973A1 (en) | Novel substituted tricyclic compounds | |
| US4540691A (en) | Dopamine agonists and use thereof | |
| JPS6028972A (ja) | ジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン誘導体 | |
| US4607033A (en) | Morpholine derivatives, compositions and medicinal use | |
| JPH057389B2 (ja) | ||
| GB1571242A (en) | 3,3 - dichloro - 2 - azetidinone derivatives | |
| JPH0379352B2 (ja) | ||
| US4675334A (en) | Tetrazolyl compounds and their use as anti allergic agents | |
| US4490292A (en) | 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof | |
| EP0765323B1 (en) | 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-one derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety | |
| JPS6011901B2 (ja) | 新規の脂肪族置換された４−フエニル−ピペリジン | |
| US4177272A (en) | Disubstituted piperazines | |
| JPS6014032B2 (ja) | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 | |
| Skaletzky et al. | Relation between structure, stereochemistry, and diuretic activity in the 2-amino-. alpha.-phenylcyclohexanemethanol series, a new class of diuretic agents. II | |
| JPH0676325B2 (ja) | オキサジアジン誘導体を有効成分として含有する抗血栓剤 | |
| US4665072A (en) | Morpholine derivatives, compositions and method of use | |
| JPS62111990A (ja) | ジオキソロベンゾイソオキサゾ−ル誘導体 |