JPS59148774A - アスコフラノン類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規アス］フラノン類縁体に関する０さらに
詳しくは本発明は、一般式 〔式中、Ｒ１はオ牛ソ基または低級アル＋レンジオ牛シ
基　Ｂ２　　は２−テトラしド０ヒラニルオ牛シ基、水
酸基、低級アルカノイルオ牛シ基、ハロゲン原子、基 で示されるアスクフラノン類縁体に係るＯアスクフラッ
ジは天然物から抽出され、そのイヒ学名は（Ｅ、Ｅ）　
＋　３−クロｏ　−４，６−′：ｌシト０＋シー２−メ
チルー５−〔３−メチル−７−（テトラヒトｏ　−５，
５−ジメチル−４−オ牛ソー２−フラニル）　−２，６
−オクタジェニル〕ベンスアルヅしドであって、下記構
造式 で示される化合物である（　Ｔｚｔｒａｈｔｄｒｏｎ　
ＬｅｔｔｅｒｓＡ　２５　、２５４１頁および２５４４
頁（１９７２年）を参照）。アスクフラッジは抗高脂血
症作用、抗腫瘍作用により、動脈硬化等の予防及び治療
剤、制カン剤として有用な化合物である（　Ｔｔｔｒａ
ｈｔｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒ　、２５．２５４１〜２５４
４（＋９７２）、Ｈ８５ｔｔｓａｉｉ　ｅｔ、　ａｌ、
、　／、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　、　２６　。

６７６（＋９７３）、／１Ｍａｑａｚ　ｚｔ、ａｌ、、
　／。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｔｓ　、　３５　、１５４７　（１
９８２）、Ｋ。

Ａｎｄｏ　ｔｔ、ａｌ、　、　Ｔｔｔｒａｈｔｄｒｏｎ
　Ｌｅｔｔｅｒｓ　、　ｇ　８７（１９７５）参照〕。

とのアスクフラノンは、分子内に不斉炭素原子を有して
おシ、光学活性の観点から言えば（へ）体である。而し
て上記アスクフラノンとその光学異性体とのうｔＥ体（
以下これを「（至）−アスクフラノン」という）も、同
様の薬理活性を有していると考えられている。本発明の
上記一般式（１）で表わされるアスクフラノン類縁体は
、斯かる（至）−アスクフラノンを合吸するための中間
体として有用である。

前記一般式（Ｉ）においてＲ１で示される低級アル十し
ンジオ十シ基としては、代表的にはエチレンジオ牛シが
挙けられる。Ｒ２で示される低級アルカノイルオ牛シ基
としては、具体的にはホルミルオ十シ１アセチルオ牛シ
１″ｊＯじオニルオ牛シ、プチリルオ牛シ基等を例示で
きる。またハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子を示す。

本発明の化合物は種々の方法で製造され得るが、好まし
い方法としては以下の反応式で示される方法がおる。

〔式中Ｔ　ＨＰは２−テトラしドロピラニル基、Ｒ３は
低級アルカノイル基、Ａは低級アル牛しン基、Ｘはハロ
ゲン原子を意味する。〕まず、式（ト）で表わされる公
知の化合物に不活性溶媒中、リチウム−へ十すメチルー
ジシラザイドないしは、リチウムージ（低級アル牛ル）
アミドなどの存在下、式（転）で示される公知の化合物
を反応させて、式（Ｖ）で示される縮合物が得られる。

式（２）の化合物と式（財）の化合物との使用割合とし
ては、特に制限されず広い範囲内で適宜選択することが
できるが、通常前者に対して後者を１〜５倍モル量、好
ましくは２倍モル量程度とするのがよい。

ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば塩化メチ
レン、り［］［］ホルムなどのハロゲン化炭化水素類１
メチルエーテル１エチルエーテル１テトラヒトＯフラン
などのエーテル類が挙げられる。

上記反応は、特に限定されないが、通常−１００〜０°
Ｃ程度、好ましくは−９０〜−６０゛Ｃにて行なわれ、
一般に１〜５時間程度で反応は完了する。

次に適当な不活性溶媒中触媒及びオルト蟻酸アルシル類
の存在下で式（Ｖ）の縮合物を反応させることによシ環
化物（Ｉａ）　　が得られる。ここで用いられる不活性
溶媒としては、例えばメチルエーテル−エチルエーテル
などのエーテル類、ベシゼン、トルエン、牛シレシなど
の芳香族炭化水素、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化
水素類が挙げられ、また、触媒としては、例えばｐ−ト
ルエンスルホンｍ、ｔｏ−カシファスルホン酸１ピリジ
ニウム−ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸やメタノ
ール、エタノールなどのアルクール類が挙げられる０オ
ルト蟻酸エステル類としては例えばオルト蟻酸メチル、
オルト蟻酸エチルが挙げられ、これらは化合物（Ｖ）に
対して通常大過剰量用いられる。

化合物（Ｖ）に対する触媒の使用量としては特に制限さ
れず、広い範囲内で適宜選択することができるが、通常
化合物（至）に対して触媒を通常１七ル量以下、好まし
くは１／２゜。〜１／４゜。モル量とするのがよい。上
記反応は通常０〜６０°Ｃ程度、好ましくは２０〜４０
℃にて行なわれ、該反応は一般に５〜１０時間程度で完
了する。

上記で得られた化合物（Ｉｇ）　　を適当な不活性溶媒
中で酸性触媒下に処理すると水酸化物（１ｂ）　　が得
られる。ここで用いられる不活性溶媒としては、例えば
水〜メタノール１エタノールなどの低級アルコール類為
テトラしドロフラン１ジオ牛サンなどのエーテル類など
が挙げられる。

酸性触媒としては、例えば塩酸、硫酸などの無機酸、酢
酸、戸−トルエンスルホン酸などの有機酸が含まれ、そ
れらの使用量はとくに限定されないが、化合物（Ｉａ）
　　に対して通常触媒量〜過剰量が用いられる。上記反
応は、通常室温〜７０°Ｃ程度、好ましくは３０〜６０
°Ｃにて行なわれ、該反応は一般に１〜５時間程度で完
了する。

上記で得られた化合物（Ｕ）　　を低級アルカノイル化
して対応する化合物（ＩＣ）を得る。との反応は通常の
アシル化反応の条件下に行なわれ、例えば不活性溶媒中
または無溶媒下、塩基性化合物の存在下に低級アルカン
酸の反応性誘導体、例えば低級アルカン酸無水物または
ハライドを作用させるとよい。不活性溶媒としては、例
えば塩化メチレン、り００ホル乙などのハロゲン化炭化
水素類、ピリジンなどが挙げられ、また塩基性化合物と
しては酢酸ナトリウムなどのアルカリ金属化合物、トリ
エチルアミン、ピリジンなどの第３級アミン類が挙げら
れる。塩基性化合物の使用量としては、通常化合物（Ｉ
ｂ）　　に対してｌＯ〜５０モルｐ１好ましくは１５〜
２５七ル量とするのがよい。用いられる低級アルカン酸
の反応性誘導体の使用量としては、化合物（Ｉｂ）に対
し少なくとも等モル量、通常過剰量で使用するのがよい
。上記反応は通常０〜５０°Ｃ１好ましくは室温付近に
て１〜１８時間程度で完了する。

化合物（ＩＣ）　　を無溶媒下にまだは例えばクロロホ
ルム１塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、ベンセ
ン、トルエン、牛ケトンなどの芳香族炭化水素などの適
当な不活性溶媒中、トリ（低級アル牛ル）シリルトリフ
ルオロメタンスルホン酸などの強酸の存在下にエチレン
タリコールジートリ（低級アル＋ル）シリルエーテルを
作用させると対応するケタール体（Ｉｄ＞　　が得られ
る。上記強酸は、化合物（ＩＣ）に対して通常０．５モ
ル量以下、好ましくは１／１０ｏ〜１４５モル量使用す
るのがよい。またエチレングリクールジートリ（低級ア
ル牛ル）シリルエーテルは、化合物（Ｉｃ）　　に対し
て通常１〜５七ル量、好ましくは１〜１．５モル量使用
するのがよい。上記反応温度は通常−３０〜４０°Ｃ１
好ましくは０〜Ｉ５°ｃ１厘応時間は通常３〜１５時間
、好ましくは５〜８時間とするのがよい。

上記で得られる化合物Ｃ１ｄ＞　　を通常のエステル加
水分解反応の条件下に加水分解にょシ水酸化物（Ｉｆ）
が得られる。すなわち、化合物（Ｉｄ）　　を通常の不
活性溶媒中、塩基性化合物で処理する。□不活性溶媒と
しては、例えば水、メタノールＡエタノールなどの低級
アルコール類が挙げられ、塩基性化合物としては、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金
属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムな
どのアルカリ土類金属水酸化物、またはアルカリ金属も
しくはアルカリ土類金属の炭酸塩などの弱酸塩が挙げら
れる。塩基性化合物の使用量としては特に制限されず広
い範囲内で適宜選択することができるが、通常化合物（
Ｉｄ）に対して０．３〜５倍℃ル量、好ましくは０．５
倍〜等七ル量使用するのがよい。上記反応は、通常０〜
５０°Ｃ１好ましくは室温付近にて・、一般に１〜１８
時間程度で行なわれる。

化合物（１ｄ）から化合物（１／）　　を得るには、上
記加水分解方法の他に、例えば水素化アルミニウムリチ
ウムを作用させる通常のエステル還元方法、またはクリ
二セール試薬を用いるアルコール製造方法の反応条件を
適用することもできる。

化合物（１＃）　　の水酸基を活性化したのち、適当な
不活性溶媒中、塩基性化合物存在下にハロゲン化剤を作
用させればハロゲン化物（１ｆ）　が得られる。

化合物（Ｉｆ）　　の水酸基の活性化は、例えば／’−
トシルハライド為ベンゼンスルホニルハライドなどの活
性化剤を用い、メチルエーテル１エチルエーテル、テト
ラしドロフランなどのエーテル類、へ牛すメチルリシ酸
トリア三ド（ＨＭＰＡ）などの溶媒中、通常０〜５０°
Ｃにて３０分〜６時間程度反応させることにより行なわ
れる。次にハロゲン化に用いられる不活性溶媒としては
、例えばメチルエーテル、エチルエーテル、テトラしド
ロフランなどのエーテル類が挙げられる。塩基性化合物
としては、例えばブチルリチウムなどのアル牛ルリチウ
ム、水素化ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は化
合物（Ｉｌ）　　に対して少なくとも等七ル程度とする
のがよい。またハロゲン化剤としては、中性または塩基
性下で用いることのできる塩化リチウム、臭化リチウム
、ヨウ化リチウムなどのハロゲン化リチウムなどが挙げ
られ、その使用量は化合物（Ｉｆ）　　に対して少なく
とも等七ル、好ましくは１〜２倍ｔル程度とするのがよ
い。上記反応は通常０〜５０℃にて１〜１８時間程度で
完了する。

上記で得られる化合物（１／）　　に通常の脱ハロゲン
化水素反応の条件下に化合物（カを反応させて対応する
化合物（Ｉｐ）　　が得られる。すなわち、化合物（１
／）　　に不活性溶媒中、塩基性化合物の存在下に化合
物（至）を反応させる。用いられる不活性溶媒・とじて
は、例えばテトラヒトＤフラン１へ十寸メチリル酸トリ
ア三ドなどが挙げられ、塩基性化合物としては例えばづ
チルリチウムなどのアル牛ルリチウム、水素化ナトリウ
ムなどが挙げられる。

塩基性化合物の使用量としては特に制限されず広い範囲
内で適宜選択することができるが、通常化合物（１／）
　　に対して０．５〜５倍モル量、好ましくは０．５〜
１．５倍℃ル量用いるのがよい。化合物（６）は通常化
合物＜Ｉｆ）　　に対して少なくとも等モル量、好まし
くは１〜２倍七ル量程度用いるのがよい。

上記反応は通常−ｔ５ｏ’ｃ〜室温、好ましくは−１０
０〜−５０°Ｃにて、ｌＯ分〜３時間程度で完了する。

上記で得られる化合物（Ｉｒ）　　にハロゲン化剤を作
用させれば対応するハロゲン化化合物（ｍＡ）　　が得
られる。すなわち、化合物（Ｉｆ）　　を例えば水、ア
セトンＳジメト牛シエタ？／Ｓジメチルスルホ＋サイド
などの不活性溶媒、好ましくはりメチルホルムア三ドー
水の混合溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カルシウムなどの塩基性化合物の存在下に、Ｎ−
クロ０コハク酸イ三ドなどのりＯル化剤を通常化合物（
ｉｐ）　　に対して少なくとも２倍七ル量、好ましくは
２〜２．５倍七ル量作用させることによシ化合物（ＩＡ
）　　が得られる。

化合物（Ｉｐ）　　に対する塩基性化合物の使用量とし
ては特に制限されず広い範囲内で適宜選択することがで
きるが、通常１〜２０倍モル、好ましくは３〜１０倍モ
ル全モル量使用がよい。この反応は、通常０〜７０°Ｃ
１好ましくは０°Ｃ〜室温付近にて、６〜１８時間程時
間表われる。なお、この方法で得られる化合物（ＩＡ）
　　にはケト−エノール互変異性が存在し、３，５−ジ
クｏｏ−４−メチルー２．６−ジオ牛ソシクロへ牛シル
基を有するもの（ケト体）と、２−ヒト０＋シー３．５
−ジクロｏ−４−メチル−６−オ中ソー１−シフ０へ牛
を二゛ル基を有するもの（エノール体）とがあシ、いず
れも本発明の範囲に包含される。

上記で得られる化合物（ＩＡ）　　を例えばテトラしド
Ｏフラ・ン、ジメト＋シエターンなどの適当な不活性溶
媒中、強塩基性化合物で処理して対応する本化合物（Ｉ
ｉ）が得られる。強塩基性化合物としては、例えば１．
８−ジアザじシフｏ　（５，４，０）ウンデセ：／−７
（ＤＢＵ）、１，５−ジアザじシクロ〔４゜３．０〕ノ
ネシー５（ＤＢＮ）などが挙げられ、斯かる強塩基性化
合物は化合物（ＩＡ）　　に対して少なくとも等℃ル量
、好ましくは５Ｆニル量程度用いられる。この反応は通
常５０〜１００°ｃ１好ましくは６０〜８０℃にて１〜
５時間程度、好ましくは３時間前後行われる。

次に化合物（Ｉｉ）を適当な不活性溶媒中でクリ二セー
ル試薬と反応させたのちへホルミル化剤と反応させると
化合物（ＩＩ）が得られる。化合物（Ｉｉ）　　とクリ
二ヤール試薬との反応は、例えばメチルエーテル、エチ
ルエーテル、テトラしドロフランなどのエーテル類など
の不活性溶媒中にて、エチルマグネシウムブロマイドな
どのタリニセ〜ル試薬を化合物（Ｉｉ＞　　に対して少
なくとも２倍しル量用い、０〜５０°Ｃ１好ましくは室
温付近にて、１時間程度、好ましくはｌＯ〜３０分程度
行なわれる。ついでこれに化合物（Ｉｉ）　　に対して
少なくとも等モル量のホル三ル化剤、衡えばトリエト＋
ジメタ：Ｊ駕トリメト士ジメタンなどを加えて５０〜１
５０°Ｃ程度、好ましくは１００°Ｃ前後で約５〜６０
分加熱してホルミル化物（ＩＩ）　　を得る。

上記各工程で得られる本発明の化合物は通常の単離方法
、例えばシリカゲルクロマドクラフィー、再結晶等によ
シ容易に単離、精製される。

本発明の化合物のうち化合物（Ｉｊ）　　を脱ケタール
化することによシ（至）−アスコフラノン（■）に誘導
することができる。

〔式中Ａは前記に同じ。〕

化合物（Ｉｊ）　　の脱ケタニル化は、通常の条件下、
酸性触媒下、不活性溶媒にて加熱還流によシ行なわれる
。上記脱ケタール化の不活性溶媒としては、例えばアセ
トン島メチルエチルケトンなどのカルボニル化合物やテ
トラしドロフラン）メチルエーテル１エチルエーテルな
どのエーテル類、水鳥酢酸の混合溶媒が挙げられ。酸性
触媒としては塩酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸や酢酸
、パラトルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。

反応温度は通常０〜１５０°Ｃでよく、一般にｌＯ分〜
１５時間、好ましくは３０分〜２時間反応を行なうのが
よい。

以下に参考例及び実施例を掲げて本発明をよシ一層間ら
かにする。

参考例　！ １０−ケト−８，１１−ジハイドロ士シー３，７．１１
−トリメチル−２Ｅ、　６Ｅ−ドデカジエン−１−オー
ル−（２−テトラハイドＯじラニル）エーテル（Ｙ）の
製法： へ牛すメチルジシラザシ５８．５屑ｌと〃−ブチルリチ
ウム１７７ｇＪ（１，５７Ｎへ牛サン溶液）をＴＨＦに
溶解し６５０ゴとし、４等量のリチウムへ牛すメチルジ
シラザイドとし、アルコン気流下１−２０〜−３０℃で
３−しドロ士シー３−メチルー２−ブタノン１４．１６
９　（０，１３９モル）を溶解した１５０ゴテトラしド
ロフラン溶液を滴下した後、同温にて１時間攪拌する。

その後−７８°Ｃまで冷却後、１７．５１　（０，０６
９ｅル）の（Ｅ、Ｅ’）　−８−テトラしドロじラニル
オ士シー２．６−　”；メチル−２，６−ジェナール（
ＩＩＩ）を溶解したテトラハイドロフラン２５０πｅ溶
液を９０分かけて滴下したのち、３０分同温で攪拌する
。反発後塩化ア：Ｊ′ｆ、ニウムで反応を停止し、食塩
水に注ぎエチルエーテルにて抽出する。食塩水にて洗浄
しＭｆＳ０４　　で乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣
をカラム゛り０マドタラフイー（担体；５ＩＬＩＣＡＲ
［Ｆ］　ｃｃ−ＩＳＰＥＣＩＡＬ　、　Ｍａｌｌｉｎｃ
Ａｒｔｐｄｔ社製（以下”　ＣＣ−７”と略記する）″
３００ｆ、溶出液；へ牛サン：酢酸エチル＝１００：５
〜１００）により分離すれば、ＩＯ−ケト−８，１１−
ジしドＯ牛シー３，７’、１．１−トリメチル−２Ｅ、
　６Ｂ−ドデカジエン−１−オール−（２−テトラしド
ロピラニル）エーテル１８．０ｆ（７３，２％）（Ｖ）
を得た。

ｆｆ２１＝　　１．４８５９ ＮＭＲδ（ＣＣＩＩ４）：　　１．２６（Ｅ、６Ｎ）１
．６２Ｃｂｒ１．１２Ｍ） １．９０−２．３５（ｍ、６ｊ’／） ３．１０−４．４０（ｖｌ、５Ｈ） ４．５５（ｊ、１Ｈ） ５．００〜５．６０Ｃｍ、２Ｎ） 実施例　１ ５−　（１，５−ジメチル−７−（２−テトラしド０じ
ラニル）才子シーＩＢ、５Ｅ−へブタジェニル〕−ジし
ド゛ｏ　−２，２−ジメチル−３Ｃ２Ｈ＞−フラノン゛
（Ｉａ）　　の製法： 上記参考例１で得られたｌＯ−ケトーＳ、ｔｔ−ジへイ
ド０＋シー３，７．１１　−）ジメチル−２Ｅ。

６Ｅ−ドデカジエン−１−オール−（２−テトラしドロ
ピラニル）エーテル１７．５１　（０，０４９七ル）（
ト）をトリメト士ジメタン１６０　ｙｘｌに溶解し、メ
タノールｌ　、９８　ｔｌｌ　（０，０４９七ル）と、
戸−トルエン□スルホン酸水和物２４〜（０，１２三り
七ル）を加え室温にて８時間攪拌する。途中戸−トルエ
ンスルホン酸水和物２４〜を２回、メタノール０．５ｄ
を１回追加する。反応終了後飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後エ
チルエーテル及びオルト蟻酸メチルを減圧留去する。残
渣をりＯマドクラフィー（シリカゲル３５ｏｆ　へ牛サ
ン：酢酸エチル＝１００＝５〜２０）すれば標記化合物
８．８９　（５２，９％）を得る。

１ ’　　＝１．４８５４ ＮＭＲδＣＣＣｌ１１．＞’、１．１５（５，３Ｈ）１
．２２＜１．３Ｈ’） １．６４ＣｂｒＥ、１２Ｈ） １．９０〜２．４０（ｍ、６Ｈ） ３．１４〜４．０９Ｃｍ、今Ｈ） ４．３４〜４．５７（ｆｆｉ、２Ｈ） ５．１０〜５．６２（ｆｆｉ、２／／）実施例　２ ５−（７−ヒドＤ＋シー１．５−ジメチル−ＩＥ。

５Ｅ−へブタジェニル）−ジしドＤ　−２，２−ジメチ
ル−３（２Ｈ）−フラノン（１ｂ）の製法：上記実施例
１で得られた化合物８．６１　（２５，６ミリモル）を
＃酸：テトラヒドロフラン：水（３：１：１）２００＋
を中に加え、２時間５０’Ｃで加熱攪拌する。反応終了
後、水に注ぎエチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素
ナトリウム、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾
燥する。溶媒を減圧留去後、残渣をり０マドクラフイー
（シリカゲル７０ｆ１へ牛すン：酢酸エチルミ１００：
ｌＯ〜１００）すれば標記化合物６．２１　（９６，１
％）を得る。

”Ｄ＝　１．４６０６ ＮＭＲδ（ＣＣＩ４）：　１−１５（ｓ、３Ｈ）１．２
０（ｊ、３／／） １．６１（ｊ、６＃） １．８６−２．４３（ｍ、６／／） ２．６８Ｃ’ｈｒｌ　、　ＩＮ） ３．９４（ｄ、２Ｈ，ＪエフＨｚ） ４．４２（ｔ　、ＩＮ、Ｊ＝７Ｈ１） ５．０９〜５．７０（ｆｆＪ、２／／）実施例　３ ５−（７−アセト牛シー１．５−ジメチル−１Ｅ。

５Ｅ−へブタジェニル）−ジしドロー２．２−ジメチル
−３’（２Ｈ）−”）５）ｙＣ（Ｉｃ）、Ｒ３＝’Ｐｔ
ｆル〕の製法： 上記実施例２で得られた化合物２７１ｗ＃ｙをピリジン
１．４ｍｌに溶解し無水酢酸０．１５ｔｘｔを加え、室
温にて終夜攪拌する。反応後、希塩酸に注ぎｐＨを４と
した後、エチルエーテルにて抽出する。水、食塩水洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、エチルエーテルを減
圧留去する。残渣を９０マドタラフイー（シリカゲル５
９．へ牛サン：酢酸エチル＝Ｉ００：８）すれば上記目
的化合物を２８５ｑ（９０，０％）得る。

１ ｎＤ＝　１．４７６Ｏ ＮＭＲδ（ＣＣＩ４）　　：　１．１４（ｆ、３Ｈ）１
．２０（ｊ、３＃） １．６２（ｔ、３Ｈ） １．６９（ｊ、３＃） １．９５（ｊ、３／／） １．８６〜２．４５（ｆｆｉ、６＃） ４．４２（１、ＩＮ、Ｊ＝７Ｈ１） ４．４６　（ｄ　、２Ｈ，Ｊ＝７ＨＥ　）５．１０〜５
．６９（ｍ、２／／） 実施例　４ ８−（７−アセト＋シー１．５−ジメチルーーＥ。

５Ｅ−へブタジェニル）　−６，６−シメチルー１゜４
．７−トリオ十サスじＯ（４，４）ノナン（（Ｉｄ）、
Ｒ’５　＝＝アｔチル、Ａ＝エチレン〕の製法：トリメ
チルシリルトリフル才０メタンスルボシ酸のジクロルメ
タン２．２πｌ（４七ル％）に、水冷下上記実施例３で
得られた化合物１．６５９　（５，６三り七ル）とエチ
レングリコールジトリメチルシリルエーテル１．５８　
ｇ（７，６Ｅり七ル）のジクロルメタン２ＷＪｌ溶液を
アルゴン気流下で滴下する。同温にて７時間反応後、ピ
リジン２２耐を加え、反応を停止し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注ぐ０エチルエーテルにて抽出し、食塩
水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をりＯマドタラフィー（ＣＣ−７６０ｆ、へ十
サン：酢酸エチル＝１００：２〜３０）すれ゛ば、上記
の目的物を１．５２５１　（８０，４％）得る。

’　　＝１．４８３２ ＮＭＲδ（ＣＣ〜）：　１．１２（ｊ、６＃）１−５５
　（Ｓ＋　３Ｈ／ １、ｔｏ（ｓ、３．Ｈ＞ １．９７（ｊ、３／／） １．９０〜２．３５（ｍ、６Ｈ） ３．８６＜５．４Ｈ”） ４．２２（ｔ　、’Ｄ１．Ｊ＝７１１ｇ＞４．４９（ｄ
、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ１’） ５．１０−５．５５（ｍ、２／／） 実施例　５ ８−（７−しドロ＋シー１．５−　Ｅ、メチル−ＩＥ。

５Ｅ−へブタジェニル）　−６，６−シメチルー１゜４
．７−１−り才子サスヒ［］　（４，４〕ノナン（Ｃ１
ｔ＞、Ａ＝エチレン〕の製法： 実施例４で得られた化合物６９１〜（２，０４三り七ル
）をメタノール２．３ｔｔｔｌに溶解し、メタノール０
゜７ｓｌｚ水３．５ｘｌに炭酸カルシウム１．４１９を
溶解させたものを滴下する。室温にて終夜攪拌し、反応
終了後、水に注ぎエチルエーテルにて抽出する。食塩水
洗浄後、炭酸カリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。

残渣をり０マドクラフイー（ＣＣ−７１５ｆ　　ヘ＋”
ｊン：ｕｍエチｎｔ＝１００：ｌＯ）すれは上記の目的
化合物を５６３り（９３，１％）得る。

ｎ　　　＝１．４９３７ ＮＭＲδ（ＣＣ〜）：　　１．１１（ｊ、６７／）１．
５３（ｊ、３＃） １．６２（Ｊ、３Ｈ） １．８０−２．２１　（ｒｎ、６Ｈ） ３．８５（ｊ、４７７） ３、．７０−４．４０（ｍ、３Ｈ） ５．１０−５．６０（ｍ、２＃） 実施例　６ ８−（７−プ０Ｅ−１，５−ジメチル−ＩＥ、５Ｅ−へ
ブタジェニル）　−６，６−シメチルー１．４．７−ト
リオ十サス１：０　（４，，４）　／す：／　（（１／
）、Ａ＝エチレン）ｘ＝臭素原子〕の製法： 上記実施例５で得られた化合物５５７１！Ｉｆ　（１，
８８五り七ル）のへ＋サメチルリン酸トリア三ド０．６
６　　ｍｌ）エチルエーテル１．９コ溶液に氷冷下ｎ−
ブチＬ　’）　チウム１，２５　ｘｉ　（１，８８，１
：す七）Ｌｔ、１．５ＯＮ１へ牛サン溶液）を滴下した
後、塩化を一トルエンスルホン酸３７６１三ｇ（１，９
７ミリ七ル）のエチルエーテル１．９ｇ／溶液を滴下す
る。５分後臭化リチウム３３０　＃　（３，８ミリ七ル
）を加え、室温に戻し、終夜攪拌する。反応後、エチル
エーテル希釈炭酸水素ナトリウム溶液を加え、エチルエ
ーテル層を分離後水、食塩水にて洗浄し炭酸カリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去すれば上記の目的化合物６０
０Ｍｇが得られる。

ＮＭＲδ（ＣＣＩ４）：　１．１０（５，６＃）１　；
５３（ｊ　、３／／） １．７０（ｆｆ、３Ｈ） １．８９−２．３１（ｍ、６＃） ３．８２（、ｔ、４Ｈ） ３．８０〜４．４０（ｍ、３７／） ５．２０〜５．７０（ｆｆｉ、２Ｈ） 実施例　７ ８−　［７−（２，６−ジメト牛シー４−メチル−２．
５−シフ０へ士シジエニル）−１，５−ジメチル−ＩＥ
、５Ｅ　　−へブタジェニル）　−６，６−シフチルー
　１．４．７−　トリオ士サスピロ（４，４）ノナン（
（Ｉｐ）、Ａ＝エチレン〕の製法： ｔｔｒｔ−づチルリチウム０．９　ｍｌ　（２，３三り
七ル１２．６Ｍへ牛サン溶液）のテトラしドロフラン８
　ｍｌ溶液中に一７８°Ｃアルゴン気流下で１．５−ジ
メト牛シー３−メチルー１．４−シクＤへ＋ｔ、；エン
３１９’ｔｔｉ　（２，０７ミリモル）のテトラしＮｏ
フラン１．５πを溶液を徐々に滴下する。同温にて４５
分攪拌後へ＋サメチルリシ酸トリアミド０・＋２ｔｘｔ
を加えさらに１０分同温にて攪拌する。このものに、上
記実施例６で得られた化合物６００■のテトラしドロフ
ラン２　ｍｌ溶液を徐々に滴下し同温で３０分攪拌後、
−２０°Ｃに昇温し、飽和塩化アｙｅニウム水溶液で反
応を停止する。食塩水に注ぎエチルエーテルにて抽出後
、食塩水で洗浄し、炭酸カリウムで乾燥する。溶媒を減
圧留去し、残渣をり０マドタラフイー（ＣＣ−７２５ｙ
、へ牛すン：酢□醗エチル＝１００：Ｉ〜４）すれば上
記の目的物を２７０〜（３３，２％）を得る。

１ ｎ　　＝　１．５０４０ 実施例　８ ８−　［７−（３，５−ジクロロ−４−メチル−２，６
−ジオ牛ソシク０へ牛シル）−１，う−ジメチル−ＩＥ
、５Ｅ　　−へブタジェニル）　−６，６−シメチルー
１．４．７−　）り才子サスピロ（４，４〕ノナン（（
ＩＡ）、Ａ＝エチレン〕の製法： 実施例７で得られた化合物２５６■（０，５９三り七ル
）をジメチルホルムア三Ｆ３　ｍｌ、　水０．２７ｔｔ
ｔｌ中に溶解し、炭酸カルシウム３３１’１ｇ（０，３
３三り七ル）を加え、アルゴンガスを１０分吹き込む。

氷冷下、アルゴン気流中、Ｎ−りｏｏコハク酸イ三ド１
７＋Ｍｇ（１，３ミリ七ル）を徐々に加えた後、室温に
て終夜攪拌する。反応終了後、水に注ぎＩＮ塩醸で戸Ｈ
を４〜５とした後為エチルエーテルにて抽出し、水、食
塩水洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去し、残渣をり０マドタラフイー（ＣＣ−７９ｆ、へ
士すン：酢酸工±ルー１００：２〜５０）すれば上記の
目的物１７７〜（６３，２％）を得る。

ＩＲ（νｍａｒ　）　：　　３２０００．２９８０（ｊ
）、２９４０（ｊ）、２８９０（＠、１６２０（５）、
１４５０（ｍ）、１３７０（ｊ）、＋３００（→、１２
４０（ｊ）、１　１７０（ｍ）、　１１４０（す、　Ｉ
　　Ｉ　　Ｉ　ＯＮ、１０８０（Ｗ）、＋０３０（ｊ）
、１０００（Ｗ）、９８０（Ｐ）、９４５（→、８８０
（Ｗ）実施例　９ ８−（７−（３−クロ［］　−２，６−−Ｊシトロ士シ
ー４−メチルフェニル）−１，５−ジメチル−１Ｅ。

５Ｅ−へブタジェニル）　−６，６−シフチルー１゜４
．７−トリオ十サスじｏ　（４，４）ノナン（（Ｉｉ）
、Ａ＝エチレン〕の製法： 実施例８で得られた化合物１７７１１１ｉ’をテトラし
ドロフラン０．９１中に溶解し、１．８−ジアザじシク
ロ（５，４，０）ウンデセン−７０，２８＊ｌを加え、
アルゴシ気流下４時間加熱還流する。反応後、放冷し、
水に注ぎ１７Ｖ塩酸で戸Ｈを４〜５としエチルエーテル
にて抽出する。水、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。

残渣をりＯマドタラフィー（ＣＣ−７５９、へ＋サン：
酢最エチル＝１００：２）すれば上記の目的物８０〜（
５０，０％）を得る。

ＮＭＲδ（ＣＣ〜）：　１．１９（ｙ、６＃）１．５１
（ｊ、３／／） １．６８（ｆ、３＃） １．７５−２．２０（ｍ、６＃） ２゜２０（ｆ、３＃） ３．２３（ｄ、２Ｈ９Ｊ−７Ｈｚ） ３．８５（５，４Ｈ） ４．２９（４、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ’） ４．９１−５．５１（ｍ、２Ｈ） ５．６５（ｂｒｊ、ｌ＃） ６．１６（ｊ、１／／） ６．３６（ｂｒ、、ＩＢ＞ 実施例１０ ８−（７−１−りｏｏ−５−ホルＥ　ルー　２．６−”
しド０牛シー４−メチルフェニル”）　−１，５−ジメ
チル−（Ｅ、５Ｂ−へづタジエニル）　−６，６−ジメ
チル−１，４，７−トリオ牛サスごｏ　（４，４）ノナ
ッ（（ｌ〕）、Ａ＝エチレン）の製法：２等量のエチル
臭化マグネシウムのエチルエーテル溶液中に室温で実施
例９で得られた化合物７９ｍ！Ｐ（０，１８三り七ル）
のエチルエーテルＩ　ｍｅ溶液を滴下する。滴下後、同
温で３０分攪拌ののちトリエト牛ジメタン０．１２　ｍ
ｌ　（０，７２ミリモル）を加え、加熱し、まずエチル
エーテルを留去後１１００℃にて１０分間反応する。反
応終了後、放冷し、１Ｎ塩酸を加えエチルエーテルで抽
出する。

水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、エ
チルエーテルを減圧留去後、残渣をり０マドタラフイー
（ＣＣ−７３，５９へ牛サン：酢酸エチル＝１００：う
）すれば上記の化合物を７３ｑ得る。

参考例　２ （至）−アスコフラノン（ＶＩ［＞の製法：実施例１Ｏ
で得られた化合物７３１１１を酢酸：水（２：１）２ｍ
７中で０．５時間加熱還流する。放冷抜水に注ぎエチル
エーテルで抽出し、水、着炭酸水素ナトリウム、食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留
去し調製用薄層クロマトクラフィー（へ士サン：酢酸エ
チル＝２＝１）で精製して３８りのオイルを得る。この
ものをエチルエーテルに溶解し不溶物を戸別したのち、
エチルエーテルを留去して３３〜のオイルを得る。

このオイルは、へ＋サンエチルエーテルで結晶化させ粗
結晶２４４　（２１，０％）の上記の目的物の゛結晶を
得る。

無色針状晶、ｍＪ、８１〜９ピＣ ＮＭＲδ（ＣＤＣｇ３）： １．２２０（５，３Ｈ）、１．２８０（ｆ、３／／）１
．６２５（ｊ、３／／）、１．７８５（ｊ、３／／）２
．００〜２．０９（ｍ、２１１） ２．１０〜２．２１（ｍ、２＃） ２．３５（ｄｄ　、　ｌ／／、／＝１８＃ｚ　、Ｊ＝ｌ
ＱＨｘ）２．４２（ｄｄ　、　ｌＨ，／＝１８／／Ｊ、
／　＝７Ｈｚ　）２．６０（５，３Ｍ） ３．３９（ｄ、２１ｆ、Ｊ＝７．０Ｈ１”）４．５２（
ｄｄ　、　ｌ＃　、Ｊ＝ＩＱｌｌｘ　、Ｊ−＝７Ｈｚ　
）５．２１（１，ＩＨ，Ｊ犀７／／Ｊ） ５．５０５Ｃ１、ＩＨ，Ｊ＝７．０ＨＸ）６．４６（ｊ
、１／／）、１０．１４（ｊ、ｌ／／）１２．７０（Ｊ
　、　１＃） （以　上） 手続補正書（白側 昭和５８年２月１７日 １　事件の表示　　　ｆＪ’−、ｔ）Ｑ　／　）　Ｏ：
１昭和５８年２月１０日提出の特許願（２）２　発明の
名称 アスコフラノン類縁体 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 自　　　発 ６　補正の対象 明細車中発明の詳細な説明の項 補正の内容 １　明細書第６頁に記載の化合物（Ｉｅ）の化学構造式
を下記の通り訂正する。

［ Ｏ〃 （Ｉｅ）　　　　　Ｊ ２　明細書第１５頁第６〜７行「ヘキサメチルリン酸ト
リアミド」とあるを「ヘキサメチルリン酸」と訂正する
。

３　明細書第１８頁第３行「化合物（Ｉｉ　）が得られ
る。」とあるを「化合物（Ｉｊ）が得られる。」と訂正
する。

４　明細書第１８頁下から第４行「ホルミル化物（ＩＩ
　）Ｊとあるを「ホルミル化物（Ｉｊ）Ｊと訂正する。

５　明細書第１９頁に記載のく±）−アスコフラノン（
■）の化学構造式を下記の通り訂正する。

υ （■）　　　　　」 ６　明細書第２１頁第６行「２．６−ジェナール」とあ
るを［２，６−オクタジェナール」と訂正する。

７　明細書第２２頁最下行「トリメトキシメタン」とあ
るを「オルト蟻酸メチル」と訂正す″る。

８　明細書第２８頁第１２行「炭酸カルシウム」とある
を「炭酸カリウム」と訂正する。

９　明細書第３６頁下から第２行［粗結晶２４１１１ｇ
」とあるを下記の通り訂正する。

［粗結晶２４１１！Ｉ＋＜３１．５％）を得る。ヘキサ
ン−アセトンより再結晶すれば１６１１ｇＪ（以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 オ十シ基、水酸基、低級アルカノイルオ＋シ基、ハロゲ
   ン原子、基 ない。〕 で示されるアスコフラノン類縁体。